JP2016527253A - 立体構造的に安定化されたrsv融合前fタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立アレルギー感染症研究所(NIAID)によって与えられた認可番号1R43AI112124−01A1の下で政府支援で行われた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
[配列表]
当該の出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2014年7月24日に作成された前記ASCII写しは、Avatar_007_WO1_Sequence_Listing.txtと命名され、サイズが196,452バイトである。
[著作権および参照による組込み]
本特許文書の開示の一部は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権所有者は、それが特許商標庁の特許ファイルまたはレコードにおいて発表されるように、誰かによる特許文書または特許開示の複写による複製に反対しないが、そうでなければ全ての著作権の権利を一切留保する。
85および427;または187および427に位置している1つ以上の対合チロシンアミノ酸残基間に位置している。いくつかの態様では、RSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体は、1つを超えるジチロシン架橋を含む。いくつかの態様では、RSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体は、2つ、3つ、4つ、5つ以上のジチロシン架橋を含む。いくつかの態様では、RSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体は、アミノ酸位置77および222、ならびに33および469に位置している対合チロシンアミノ酸残基でのジチロシン架橋を含む。
本明細書では、「約」および「およそ」という用語は、数値と関連して使用される場合、示された値の+または−20%以内を意味する。
RSV融合または「F」タンパク質は、呼吸器合胞体ウイルスのエンベロープ糖タンパク質である。RSV Fタンパク質は、可溶性(膜貫通ドメインを有さない)型または膜結合性(膜貫通ドメインを有する)型のいずれかである単一のポリペプチド前駆体として翻訳されてもよい。このポリペプチドは、三量体を形成し、これは、場合によって、保存フューリンコンセンサス切断部位で1つ以上の細胞プロテアーゼによってタンパク分解性に切断されて、F1(C末端)およびF2(N末端)断片として既知である2つのジスルフィド結合断片をもたらしてもよい。F2断片は、RSV F前駆体の最初のおよそ83アミノ酸を含む。切断されていない前駆体タンパク質または切断されたF2およびF1断片のヘテロ二量体のいずれかは、RSV Fプロトマーを形成することができる。3つのかかるプロトマーは、集合して、最終RSV Fタンパク質複合体を形成し、これは、3つのプロトマーのホモ三量体である。
いくつかの態様では(上記に記載したもの、およびここで列挙した特定のアミノ酸配列のいずれかを有するRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体を伴うもの、およびここで提供した特定のアミノ酸配列との100%未満の同一性を有する、かかるRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体の変異体または断片を伴うものの全てを含めて)、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、1つ以上の望ましい特性、たとえば(1)前F立体構造を形成する、(2)架橋結合によって前F立体構造において「ロックされる」、(3)前F特異的抗体に結合する、(4)部位φに結合する抗体に結合する、(5)中和抗体に結合する、(6)広域中和抗体に結合する、(7)D25、AM22、5C4、101Fからなる群から選択される抗体に結合する、(8)パリビズマブ(シナジス)に結合する、(9)B細胞受容体に結合するかつ/またはこれを活性化する、(10)動物における抗体応答を引き出す、(11)動物における保護抗体応答を引き出す、(12)動物における中和抗体の産生を引き出す、(13)動物における広域中和抗体の産生を引き出す、(14)動物における4要素中和エピトープ(QNE)を認識する抗体の産生を引き出す、および/または(15)動物における保護免疫応答を引き出す能力があることを有するべきである。
ここで記載したある特定のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体を提供することに加えて、本発明は、かかるRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体をコードする核酸、ならびにかかる核酸を含む組成物およびベクターも提供する。かかる核酸は、当技術分野で既知の任意の適した方法を使用して取得または作製することができる。たとえば、RSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体をコードする核酸分子は、クローン化DNAから取得することができるかまたは化学的合成によって作製することができる。いくつかの態様では、核酸は、当業者に既知の方法のいずれか、たとえばランダムまたはポリA−プライムド逆転写(poly A-primed reverse transcription)によって調製されたRNAを逆転写することによって取得してもよい。供給源が何であっても、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体をコードする核酸分子は、任意の適したベクター、たとえば核酸分子の増殖に使用されるものまたは核酸分子の発現に使用されるもの中にクローニングすることができる。核酸は、必要な場合、様々な制限酵素を使用して、特定の部位で切断されてもよい。発現を必要とする態様では、核酸は、望ましい細胞型、たとえば哺乳類細胞または昆虫細胞における発現を方向付けるのに適したプロモーターに作動可能に連結することができ、任意の適した発現ベクター、たとえば哺乳類または昆虫発現ベクター中に組み込まれてもよい。
いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチドおよび/またはタンパク質は、集合して、望ましい立体構造的構造、たとえば前F立体構造を有するタンパク質複合体を構築し、その立体構造を安定化させるために架橋される。架橋され得るRSV Fタンパク質の特定の領域、およびかかる架橋結合を促進するように設計されている特定のRSV変異体の詳細は、本出願の他の節に記載されている。いくつかの態様では、架橋は、RSV融合前Fタンパク質の三次および/または四次構造を安定化させるために使用してもよい。いくつかの態様では、架橋結合は、分子内および/または分子間架橋結合であってもよい。いくつかの態様では、使用される架橋は、標的架橋である。いくつかの態様では、使用される架橋は、生理的条件下で安定である。いくつかの態様では、使用される架橋は、たとえば発現中におよび/または保管(たとえば高濃度のRSV融合前Fタンパク質を含む組成物の保管)中に、RSV融合前Fタンパク質の凝集体形成につながらない。いくつかの態様では、かかる架橋の導入は、免疫原、たとえばワクチン免疫原としての本発明のRSVポリペプチド、タンパク質およびタンパク質の有効性を増強してもよい。いくつかの態様では、かかる架橋の導入は、エピトープが特定の抗体によって認識され、抗体の産生を引き出し、かつ/または抗体結合時にB細胞受容体を活性化することができるように、RSV Fタンパク質内のエピトープ(たとえばφエピトープ)を安定化させてもよい。
いくつかの態様では、本発明は、ジチロシン(DT)架橋を含むRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体、ならびにかかるDT架橋RSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体を作製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体を作製するための方法を提供する。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、当技術分野で既知の任意の適した手段によって作製することができる。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、組換え手段によって作製することができる。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体、またはその任意の部分は、化学的合成手段によって作製することができる。たとえば、ここで記載したタンパク質またはタンパク質複合体の部分に相当するペプチドは、ペプチドシンセサイザーの使用によって合成することができる。
本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体が組換え手段によって作製される態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体をコードする核酸は、哺乳類細胞および昆虫細胞(たとえば、バキュロウイルス発現系を使用した、SF9またはHi5細胞)を含むが、これらに限定されない任意の適した細胞型において発現され得る。核酸分子からポリペプチドおよびタンパク質を発現させるための方法は、通例であり、当技術分野で既知であり、当技術分野で既知の任意の適した方法、ベクター、系、および細胞型を使用することができる。たとえば、典型的に、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体をコードする核酸配列は、適したプロモーターを含有する適した発現構築物中に配置されることになり、次いでこれは、発現のための細胞に送達されることになる。
いくつかの態様では、たとえばここで記載したRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体の分析および/または単離および/または精製を促進するためにキメラタンパク質/融合タンパク質を生成するために、ここで記載したRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体にキメラドメインを付加することが望ましいことがある。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、リーダー配列、前駆体ポリペプチド配列、分泌シグナル、局在化シグナル、エピトープタグなどを含んでもよい。使用することができるエピトープタグは、FLAGタグ、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)タグ、緑色蛍光タンパク質(GFP)タグ、赤血球凝集素A(HA)タグ、ヒスチジン(His)タグ、ルシフェラーゼタグ、マルトース結合性タンパク質(MBP)タグ、c−Mycタグ、タンパク質Aタグ、タンパク質Gタグ、ストレプトアビジン(strep)タグなどを含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、ここで記載したRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、翻訳後修飾を付加することまたは除去することによって、化学的修飾または付加物を付加することまたは除去することによって、および/または当業者に既知の任意の他の修飾を導入することによって改変されてもよい。たとえば、グリコシル化(または脱グリコシル化)、アセチル化(または脱アセチル化)、リン酸化(または脱リン酸化)、アミド化(または脱アミド)、ペグ化、既知の保護/ブロック基による誘導体化、タンパク質切断によって、または当技術分野で既知の任意の他の手段によって翻訳もしくは合成中または後に修飾されるRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、本発明の範囲内に含まれる。たとえば、いくつかの態様では、RSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、ツニカマイシンなどの存在下でのブロモシアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、代謝的合成による化学的切断に供されてもよい。いくつかの態様では、かかる翻訳後修飾を使用して、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体を、より免疫原性、より安定、かつ/または中和および広域中和抗体に結合する能力がよりあるもしくは中和および広域中和抗体の産生を引き出す能力がよりある状態にすることができる。
いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチドおよび/またはタンパク質は、集合して望ましい立体構造的構造、たとえば前F立体構造を有するタンパク質複合体を構築し、その立体構造を安定化させるために架橋される。本出願において他で記載したように、RSV Fタンパク質の前F立体構造は、3つのプロトマーから形成された三量体を含む。いくつかの態様では、酵素的架橋結合反応の前および/または間に、RSV Fタンパク質は、たとえば架橋結合が行われる間に、前F立体構造において取得されてもよい(かつ/または維持されてもよい)。いくつかの態様では、RSV Fタンパク質は、RSV F分子の大部分または実質的に全てが前F立体構造において存在するように、産生かつ/または単離されてもよい。いくつかの態様では、前F立体構造におけるRSV F分子は、前F立体構造にあるいくつかおよび他の立体構造にあるいくつかを含むRSV Fタンパク質分子の混合された集団から分離されてもよい。いくつかの態様では、RSV Fタンパク質は、細胞において発現され(たとえばその膜結合性または可溶性型として)、自発的に集合してその正常な前F立体構造を構築する。いくつかの態様では、さらなる安定化は、その前F型におけるRSV Fタンパク質を保持するために必要ではなくてもよい。いくつかの態様では、発現されたかつ集合した/折り畳まれたRSV Fタンパク質は、前F立体構造の形成および/または維持を支持する特定の条件下でまたは特定の組成物において保持されてもよい。たとえば、いくつかの態様では、RSV融合前Fタンパク質は、それとの接触がさもなければ後F立体構造へのスイッチをトリガーする細胞の非存在下で維持されてもよい。RSV融合前Fタンパク質は、標準的なタンパク質精製方法、たとえばイオン交換クロマトグラフィー、分子ふるいクロマトグラフィー、および/またはアフィニティークロマトグラフィー方法を含むが、これらに限定されない当技術分野で既知の任意の適した方法を使用して、前F立体構造において取得かつ/または単離かつ/または維持されてもよい。いくつかの態様では、RSV融合前Fタンパク質は、抗体、小分子、ペプチド、および/またはペプチド模倣体を含むが、これらに限定されない、RSV Fタンパク質に結合し、その前F立体構造においてそれを安定化させる分子の存在下で発現されても、これと共発現されても、またはこれと接触させられてもよい。融合前RSV Fタンパク質に結合する抗体の非限定的な例は、5C4、AM22、およびD25抗体を含む(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、McLellanet al.(2013) Science 342:592−598を参照されたい)。いくつかの態様では、RSV Fタンパク質は、タンパク質が存在する培地/緩衝液のイオン強度を制御することによって(たとえば高または低イオン強度培地を使用することによって)、その前F立体構造において取得、単離、または維持されてもよい。いくつかの態様では、RSV Fタンパク質は、前F立体構造の保存を支持する1つ以上の温度で取得、単離、または維持されてもよい。いくつかの態様では、RSV Fタンパク質は、前F立体構造が損なわれる程度を減らす期間にわたって、取得、単離、または維持されてもよい。
いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体を作製するための方法は、製造プロセスにおける1つ以上の工程の前、中、または後にRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体を精製することを含んでもよい。たとえば、いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、製造工程の全ての完了後に精製されてもよい。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、架橋結合プロセスを開始する前にまたはプロセスにおける中間方法工程の1つ以上の後に、たとえば、RSV Fポリペプチドまたはタンパク質の発現後に、タンパク質複合体の集合後に、その前F立体構造におけるRSV Fタンパク質を取得した後に、または架橋結合反応中もしくはこれを行った後に精製されてもよい。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、当技術分野で既知の任意の適した方法を使用して、単離または精製されてもよい。かかる方法は、クロマトグラフィー(たとえばイオン交換、親和性、および/またはサイジングカラムクロマトグラフィー)、硫安塩析、遠心分離、差次的溶解性、またはタンパク質の精製のための当業者に既知の任意の他の技法によるものを含むが、これらに限定されない。特定の態様では、十分に架橋されなかったもの、または前F立体構造が十分に安定化されなかったものから、本発明の望ましいインフルエンザRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体を分離することが必要であってもよい。これは、当技術分野で既知の任意の適した系を使用して行うことができる。たとえば、前F立体構造におけるRSVタンパク質は、前Fまたは後F特異的抗体を使用する抗体に基づく分離方法を使用して、前F立体構造ではないものから単離することができる。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、それらを作製するために使用した任意の供給源から精製されてもよい。たとえば、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、昆虫、原核、真核、単細胞、多細胞、動物、植物、真菌、脊椎動物、哺乳類、ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、ウマ、イヌ、トリ、もしくは組織培養細胞、または任意の他の供給源を含めた供給源から精製されてもよい。純度の程度は、変動してもよいが、様々な態様では、本発明の精製されたRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、それらが最終組成物における総タンパク質の約10%、20%、50%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.9%より多くを構成する形で提供される。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、クロマトグラフィー、グリセロール勾配、アフィニティークロマトグラフィー、遠心分離、イオン交換クロマトグラフィー、分子ふるいクロマトグラフィー、およびアフィニティークロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない標準的な方法によって、またはタンパク質の精製のための当技術分野で既知の任意の他の標準的な技法によって、他のタンパク質、または任意の他の望ましくない産物(たとえば非架橋または非前F RSV F)から単離および精製されてもよい。単離されるRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、高または低イオン性培地において発現されても、または高もしくは低イオン性緩衝液もしくは溶液において単離されてもよい。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、望ましい立体構造の保存を支持する1つ以上の温度でも単離されてもよい。それらは、調製物が望ましい立体構造を失う程度を減らす期間にわたっても単離されてもよい。タンパク質の調製物が1つ以上の望ましい立体構造(たとえば前F立体構造および/または中和抗体への結合、もしくは他の望ましい特性を支持する立体構造)を保持する程度は、たとえば、生化学的、生物物理学的、免疫的、およびウイルス学的分析を含むが、これらに限定されない当技術分野で既知の任意の適した方法によってアッセイされてもよい。かかるアッセイは、たとえば、免疫沈降法、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、または酵素免疫スポット(ELISPOT)アッセイ、結晶学的分析(抗体での共結晶化を含めた)、遠心沈降、分析超遠心分離法、動的光散乱法(DLS)、電子顕微鏡法(EM)、クライオEM断層撮影法、熱量測定法、表面プラズモン共鳴(SPR)、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)、円二色性分析、およびX線小角散乱分析、中和アッセイ、抗体依存性細胞傷害アッセイ、および/またはin vivoウイルス学的負荷研究を含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明は、その融合前立体構造において安定化されたRSV Fタンパク質を生成するための方法であって、(a)その前F立体構造におけるRSV Fタンパク質を取得すること、(b)1つ以上の架橋の導入が前F立体構造を安定化させる、RSV融合前Fタンパク質の三次および/または四次構造における1つ以上の領域を同定すること、および(c)工程(b)において同定された領域の1つ以上でRSV融合前Fタンパク質中に1つ以上の架橋を導入して、その融合前立体構造においてロックされた操作されたRSV Fタンパク質を形成することを含む方法を提供する。いくつかの態様では、工程(b)において同定される領域は、ここで記載した特定の領域または特定のアミノ酸残基の1つ以上を含む。いくつかの態様では、架橋は、標的架橋である。いくつかの態様では、架橋は、標的DT架橋である。いくつかの態様では、架橋は、生理的条件下で安定である。いくつかの態様では、その融合前立体構造において安定化された操作されたRSV Fタンパク質は、ワクチン免疫原として有用である。いくつかの態様では、その融合前立体構造においてロックされた操作されたRSV Fタンパク質は、以下の特性の1つ以上を有する:(i)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して(すなわち架橋の導入を有さないまたは架橋の導入前のRSV Fタンパク質と比較して)、中和抗体に結合する増強された能力、(ii)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、広域中和抗体に結合する増強された能力、(iii)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、B細胞受容体に結合し、これを活性化する増強された能力、(iv)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における抗体応答を引き出す増強された能力、(v)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における保護抗体応答を引き出す増強された能力、(vi)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における中和抗体の産生を引き出す増強された能力、(vii)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における広域中和抗体の産生を引き出す増強された能力、(viii)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における保護免疫応答を引き出す増強された能力、および(ix)そのように操作されていないRSV Fタンパク質と比較して、動物における4要素中和エピトープを認識する抗体に結合し、この産生を引き出す増強された能力。いくつかの態様では、ここで記載したその融合前立体構造において安定化されたRSV Fタンパク質を生成するための方法は、その融合前立体構造において安定化された操作されたRSV Fタンパク質が上記に列挙した特性の1つ以上を有するかどうかを決定するためのアッセイを行うことも含む。
いくつかの態様では、特にここで記載したように架橋されたものを含めた、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、ある特定の構造的、物理的、機能的、および/または生物学的特性を有する。かかる特性は、以下のものの1つ以上、または以下のものの任意の組合せを含んでもよい:前F立体構造の存在、RSV前F立体構造の安定性;RSV前F立体構造の改善された安定性(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);RSV前F立体構造の改善された半減期(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);改善された熱安定性(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);延長された有効期間(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);対象の身体内での延長された半減期(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);凝集体を形成することなく溶液中で保管される能力(溶液中で高濃度で存在する場合を含めて);溶液中での減少した凝集(架橋されていないRSV Fタンパク質と比較して);抗体への結合;中和抗体への結合;広域中和抗体への結合;前F特異的抗体への結合;部位φを認識する抗体への結合;立体構造的に特異的な抗体への結合;準安定性エピトープを認識する抗体への結合;D25、AM22および5C4からなる群から選択される抗体への結合(その抗体は、そのそれぞれの内容がその全体が参照により本明細書に組み込まれる、McLellanet al.,2013,Science,340,p.1113;Kwakkenboset al.,2010,Nature Medicine,16,p.123;Spits&Beaumont,米国特許出願第12/600,950号;Beaumont,Bakker&Yasuda,米国特許出願第12/898,325号において報告されている);パリビズマブ(シナジス)への結合;中和抗体101Fへの結合;B細胞受容体への結合;B細胞受容体の活性化;動物における抗体応答を引き出すこと;動物における保護抗体応答を引き出すこと;動物における中和抗体の産生を引き出すこと;動物における広域中和抗体の産生を引き出すこと;動物における4要素中和エピトープ(QNE)を認識する抗体の産生を引き出すこと;動物における保護免疫応答を引き出すこと;および/または動物における体液性免疫応答を引き出すこと。抗体分子への結合の場合、いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体は、高特異性でおよび/または高親和性で抗体(たとえば前F特異的抗体、部位φに結合する抗体、および/またはD25、AM22もしくは5C4)に結合する。
いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体、またはそれらの製造における任意の中間体は、それらが望ましい特性、たとえば望ましい構造的、物理的、機能的、および/または生物学的特性−たとえば上記で列挙したまたは本特許明細書において他で同定した特性を有することを確認するために分析されてもよい。たとえば、いくつかの態様では、in vitroまたはin vivoアッセイを行って、RSV Fタンパク質の立体構造的構造、安定性(たとえば熱安定性)、半減期(たとえば対象の身体内の)、溶液中での凝集、抗体(たとえば中和抗体、広域中和抗体;前F特異的抗体;部位φを認識する抗体、立体構造的に特異的な抗体、準安定性エピトープを認識する抗体、D25、AM22、5C4、101Fまたはパリビズマブ)への結合、B細胞受容体への結合、B細胞受容体の活性化、抗原性、免疫原性、抗体応答を引き出す能力、保護抗体/免疫応答を引き出す能力、中和抗体の産生を引き出す能力、または広域中和抗体の産生を引き出す能力を評価することができる。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体がin vivoで動物において試験される態様では、動物は、哺乳類(たとえばげっ歯類種(たとえばマウスまたはラット)、ウサギ、ケナガイタチ、ブタ種、ウシ種、ウマ種、ヒツジ種、または霊長類種(たとえばヒトまたは非ヒト霊長類)、またはトリ種(たとえばニワトリ)を含むが、これらに限定されない任意の適した動物種であってもよい。
いくつかの態様では、本発明は、ここで記載したRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体のいずれかを含む組成物を提供する。いくつかの態様では、かかる組成物は、免疫原性組成物、ワクチン組成物および/または治療的組成物であってもよい。いくつかの態様では、かかる組成物は、対象に投与してもよい。
いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、研究ツールとして、診断用ツールとして、治療薬として、抗体試薬もしくは治療用抗体の作製のための標的として、および/またはワクチンもしくはワクチン組成物の成分として有用であってもよい。たとえば、いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、動物対象、たとえばヒトを含めた哺乳類対象におけるワクチン免疫原として有用である。本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体のこれらのおよび他の使用は、以下でより完全に記載されている。当業者は、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体がいろいろな他の適用にも有用であってもよく、全てのかかる適用および使用が本発明の範囲内にあることが意図されていることを理解することになる。
一態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、たとえばELISAアッセイ、Biacore/SPR結合アッセイ、および/または当技術分野で既知の抗体結合に関する任意の他のアッセイにおいて、抗RSV F抗体の結合および/または力価をアッセイするかつ/または測定するための分析物として有用であってもよい。たとえば、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、抗RSV F抗体の有効性を分析するかつ/または比較するために使用される。
本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、治療用抗体および/または研究ツールとして使用することができる抗体の産出にまたは任意の他の望ましい使用にも有用であってもよい。たとえば、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、研究ツールとしておよび/または治療学としての使用のためのRSV Fタンパク質に対する抗体を取得するための免疫化に使用することができる。いくつかの態様では、抗体を産出するために、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体を使用して、非ヒト動物、たとえばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヤギ、非ヒト霊長類などを含むが、これらに限定されない脊椎動物を免疫化することができる。次いで、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよいかかる抗体および/またはかかる抗体を産生する細胞は、動物から取得することができる。たとえば、いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体を使用して、マウスを免疫化してもならびにモノクローナル抗体、および/またはかかるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製かつ取得してもよい。かかる方法は、ハイブリドーマ産生のための標準的な方法を含めたマウスモノクローナル抗体の産生のための当技術分野で既知の標準的な方法を使用して行うことができる。いくつかの態様では、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体は、たとえば、CDR移植方法、ファージディスプレイ方法、トランスジェニックマウス方法(たとえば完全なヒト抗体の産生を可能にするために遺伝子改変されたマウス、たとえばXenomouseを使用する)および/または当技術分野で既知の任意の他の適した方法を含むが、これらに限定されない、キメラ、ヒト化および完全なヒト抗体の産生のための現在当技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、キメラ(たとえば部分ヒト)、ヒト化、または完全なヒト抗体の産生に使用してもよい。かかる系を使用して作製された、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体に対する抗体は、本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質およびタンパク質複合体自体を好ましくは含むいくつかの抗原の1つまたはセットを使用して、抗原性に特徴付けることができる。かかる抗体のさらなる特徴付けは、ELISAに基づく方法、SPRに基づく方法、生化学的方法(たとえば、これらに限定されないが、等電点決定)、ならびにたとえば前臨床および臨床研究における抗体の体内分布、安全性、および有効性を研究するための当技術分野で既知の方法を含むが、これらに限定されない当業者に既知の任意の標準的な方法によって行ってもよい。
いくつかの態様では、本発明は、対象に本発明のRSV Fポリペプチド、タンパク質および/またはタンパク質複合体(またはかかるRSV Fポリペプチド、タンパク質および/もしくはタンパク質複合体を含む組成物)を投与することを含む方法を提供する。かかる方法は、RSVを有する個体を治療するための方法(すなわち治療方法)および/またはさらなるRSV感染から個体を保護するための方法(すなわち予防的方法)を含んでもよい。
本発明は、本発明のRSVポリペプチド、タンパク質もしくはタンパク質複合体、またはかかるポリペプチド、タンパク質もしくはタンパク質複合体を含有する組成物を含むキットをさらに提供する。本発明の方法および組成物の使用を促進するために、ここで記載した成分および/または組成物のいずれか、および実験または治療またはワクチン目的に有用なさらなる成分をキットの形でまとめることができる。典型的に、キットは、上記の成分に加えて、たとえば、成分を使用するための説明書、包装材料、容器、および/または送達デバイスを含むことができるさらなる材料を含有する。
[実施例]
RSV Fタンパク質変異体E222Y(配列番号13)、K226Y(配列番号15)、V469Y(配列番号16)、N88Y/S255Y(配列番号18)、V185Y/K427Y(配列番号20)を以下で記載したようにジチロシン結合の導入によって改変されたヒト細胞において発現させた。
Claims (19)
- 配列番号1(RSV A型)のアミノ酸残基1〜513または配列番号3(RSV B型)のアミノ酸残基1〜513、と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体であって、前記アミノ酸配列がアミノ酸位置77、88、97、147、150、155、159、183、185、187、220、222、223、226、255、427または469の1つ以上でのチロシンへの点変異を含むRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が前F立体構造に折り畳まれており、少なくとも1つのジチロシン架橋を含み、前記少なくとも1つの架橋の一方または両方のチロシンがチロシンへの点変異から生じ、前記架橋が、アミノ酸位置:147および286;198および220;198および222;198および223;198および226;33および469;77および222;88および255;97および159;183および427;185および427;88および255;または187および427に位置している1つ以上の対合チロシンアミノ酸残基間に位置している、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、29、30、31または32の配列のアミノ酸残基1〜513を含む、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が前記前F立体構造に折り畳む能力がある、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が1つ以上のシステインへの点変異をさらに含む、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が1つ以上のキャビティ充填疎水性アミノ酸置換をさらに含む、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が三量体形成ドメインをさらに含む、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記三量体形成ドメインがフォールドンドメインである、請求項7に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が対象におけるRSV特異的抗体の産生を引き出す能力がある、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 前記ポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体が抗原性部位φを認識する抗体に結合する能力がある、請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体。
- 請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体をコードする核酸分子。
- 請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体を含む組成物。
- 前記組成物がワクチン組成物である、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物がアジュバント、担体、免疫賦活剤、またはその任意の組合せをさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 対象にRSVに対するワクチン接種を施す方法であって、対象に有効量の請求項1に記載のRSV Fポリペプチド、タンパク質またはタンパク質複合体を含む組成物を投与することを含む方法。
- 前記対象が、年齢が24ヶ月未満のヒトである、請求項15に記載の方法。
- 前記対象が、年齢が50歳を超えるヒトである、請求項15に記載の方法。
- 前記投与することが前記組成物の単回用量を投与することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記投与することが、前記組成物の第1の「プライミング」用量および前記組成物の1回以上のその後の「ブースティング」用量を投与することを含む、請求項15に記載の方法。
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