JP2016526050A - 酸性スフィンゴミエリナーゼ障害のマーカーおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
lyso−SPMの化学構造の検討については、Itoら、J. Biol. Chem. 270:24370−4(1995)を参照;Caymen Chemical Co.のカタログ:https://www.caymanchem.com/app/template/Product.vm/catalog/10007947に提示されている、Caymen Chemical Co. Item Number 10007947も参照。
様々な実施形態では、ASM障害の治療法の一部としてlyso−SPMレベルを測定することができる。例えば、ASM障害は、ニーマン・ピック病(NPD)、例えば、NPD−A、NPD−BまたはNPD−Cである。ASM障害の治療法は、患者の組織中のSPMのレベルを減少させる1つまたはそれ以上の治療薬の投与(例えば、ERT、シャペロン療法、および/または基質減少療法)を含むことができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第2011/0052559号に開示されているASM用量漸増法(例えば、用量漸増プロトコールを記載する段落[0063]〜[0075]を参照)などの、患者内用量漸増酵素補充療法(ERT)を使用することもできる。
様々な実施形態では、本明細書で開示されるのは、ASM障害をスクリーニングおよび/または診断する方法である。一部の実施形態では、ASM障害は、ニーマン・ピック病(NPD)である。一部の実施形態では、ASM障害は、NPD A型、B型および/またはC型である。一部の実施形態では、ASM障害(例えば、NPD)は、対象から採取した生体サンプル中のlyso−SPMレベルを測定することによってスクリーニングおよび/または診断することができる。
様々な実施形態では、lyso−SPMおよび/またはASM障害の他のマーカーを含有する生体サンプルを採取するためのデバイスと、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルおよび/または他のマーカーを測定するキットを使用するための指示書とを含むキットが本明細書で開示される。一部の実施形態では、生体サンプルを採取するためのデバイスは、試験管、シリンジおよび/もしくは液体サンプルを保管するための他の容器、ならびに/または試験片、尿試験紙などを含むことができる。当技術分野で周知の生体サンプルを採取するための任意の他のデバイスも使用することができる。一部の実施形態では、生体サンプルは、血漿、全血(例えば、乾燥血液スポット)、血清、皮膚および/または尿などの末梢組織からのサンプルである。例えば、脾臓、肺、心臓、肝臓、腎臓および/または脳組織など、他の組織からの生体サンプルも採取することが可能であり、キットは列挙した組織からサンプルを採取するためのデバイスを含む。2つ以上の組織の組合せからのサンプルを使用することができる。
様々な実施形態では、本明細書で使用される対象は、ASM障害についてスクリーニングされているヒトである。様々な実施形態では、本明細書で使用される対象は、本明細書に提供されている方法に従ってASM障害について診断または処置を受ける対象であって、1つまたはそれ以上の病変臓器においてリソソームSPMの過剰蓄積をきたすASM障害を有するもしくは有すると診断されているヒトである。一部の実施形態では、対象は、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に1つまたはそれ以上の変異、例えば、欠失、フレームシフト、ミスセンス変異および/またはナンセンス変異を有する。特定の実施形態では、対象はNPDを有している。一実施形態では、対象はNPD−A、NPD−BまたはNPD−Cを有している。
以下の実施例は、本開示を説明する役割を果たし、決して制限するものではない。
本研究で使用される全血を、書面によるインフォームドコンセント後、20例の以前にNPD−Bと診断された対象および20例の健常成人から入手した(ProMedDx,
LLC, Norton, MAから購入)。静脈血を、EDTA入りVacutainer(登録商標)採血管(Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ)で採血し、一晩冷凍パックで輸送し、4℃で保存した。採血後48時間以内に、複数回にわたり採血管を反転させて血液を混ぜ合わせ、スポット当たり75μlの血液をWhatman903(登録商標)検体採取紙上に置き、室温で少なくとも4時間乾燥させた。
SPMレベルは、NPD−B対象の肝臓および脾臓において10倍超上昇することが知られているが、NPD−B対象の血漿中のSPMレベルは、認識できるほどに上昇せず、正常な対照のSPMレベルと重複する。図1Aに示すように、NPD−AおよびNPD−B患者の乾燥血液スポット(DBS)中のSPM濃度と正常な対照サンプルのDBS中の平均濃度値の比によって示されるように、NPD−AおよびNPD−B患者のSPMのレベルは、有意に上昇しなかった。SPMは、細胞膜およびリポタンパク質の主要成分であり、NPD対象のDBS中のSPMのわずかな上昇は、循環におけるSPMのすでに高レベルおよび急速な代謝回転に関係している可能性がある。
ASMノックアウトマウス(ニーマン・ピックモデルマウス)における以前の研究は、10mg/kg以上の単回用量が使用されるまで毒性の臨床症状が観察されなかったことを示した。Nickersonら、「Dose Responsive Toxicological Findings Following Intravenous Administration of Recombinant Human Acid Sphingomyelinase (rhASM) to Acid Sphingomyelinase Knock−out (ASMKO) Mice」、American Society of Human Genetics 2005;および、Murrayら、「Elevations of Pro−Inflammatory Cytokines and Decreases in Cardiovascular Hemodynamics Following Intravenous Administration of Recombinant Human Acid Sphingomyelinase (rhASM) to Acid Sphingomyelinase Knock−out (ASMKO) Mice」、Society of Toxicology 2006。
rhASMの単回用量または減量投与レジメンの投与後の野生型(C57BL/6)またはASMノックアウト(ASMKO)マウスから乾燥血液スポットを採取した。5例のASMKOマウスに10mg/kgのrhASMの単回用量を投与した。5例のC57BL/6および5例のASMKOマウスを3mg/kgのrhASMの減量レジメンを使用して処置し、その後20mg/kgの用量を与えた。血液サンプルを、以下の時点:投与から5分、4時間、6時間、24時間および72時間後で採取した。10mg/kg投与群の動物は、24時間後に安楽死させた。
rhASMを用いて処置中のニーマン・ピック患者から血液サンプルを採取した。代表的な例を図4に示す。26週間にわたり(初日、第2、4、6、8、10、12、14および26週について)rhASMの投与前および指定用量(0.1、0.3、0.6、1、2もしくは3mg/kg)のrhASMの投与から24、48および72時間後にサンプルを採取した。第26週では、投与前、および投与から24および48時間後にのみサンプルを採取した。lyso−SPMのレベルは、ng/mlで測定した。データは、投与前と各各投与から72時間後の時点との間でlyso−SPMレベルに増減はあるものの、高濃度での反復投与後のlyso−SPMレベルの全般的な低下傾向を示す。早期の投与後のサンプルは、24時間後に採取し、その時点まで、投与後のlyso−SPM濃度の急上昇は観察されなかった可能性がある。投与された投与量もまた、投与後のlyso−SPMレベルの有意な急上昇が観察されるために必要とされる濃度未満であった可能性がある。
Claims (87)
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)障害を有するヒト対象を処置する方法であって、
(a)対象に、第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬を投与すること;および
(b)対象が第1の用量の投与後、参照レベル以下のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを有することが決定された場合、対象に、第1の濃度以上の第2の濃度を有する第2の用量の治療薬を投与すること
を含む前記方法。 - 対象が参照レベルよりも高いlyso−SPMのレベルを有することが決定されるまで、用量濃度を増加させて工程(a)〜(b)の方法を反復することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 対象におけるlyso−SPMのレベルを決定することが、
(a)対象から生体サンプルを採取すること;
(b)生体サンプル中のlyso−SPMのレベルを測定すること;および
(c)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること
を含む、請求項1または2に記載の方法。 - 対象におけるlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高いことが決定される場合、治療薬の用量を維持すること、用量を減少させること、または投与を中止することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前回の用量から1、2、3、4、5、6もしくは7日後、または1、2、3もしくは4週間後に、それぞれの後続のより高い濃度用量の治療薬が投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬療法の各用量が少なくとも2回投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約100〜700ng/mlの参照レベルよりも高い、または参照レベルよりも少なくとも約1.1〜10倍高いもしくは少なくとも3倍高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約400ng/mlの参照レベルよりも高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約500ng/mlの参照レベルよりも高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが全血である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 全血が乾燥血液スポットである、請求項10に記載の方法。
- 生体サンプルが血清である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が、静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 高lyso−SPMレベルを検出することなく対象が忍容性を示す治療薬の最高濃度用量以下の用量を含む維持用量の治療薬を投与することをさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 維持用量が、忍容性が示された最高用量よりも低い濃度の治療効果のある用量である、請求項15に記載の方法。
- 維持用量が、2〜4週毎に対象に投与される、請求項15または16に記載の方法。
- ASM障害がNPD A型またはNPD C型である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ASM障害がNPD B型である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 変異が、L302P、H421YまたはR496Lである、請求項20に記載の方法。
- 対象が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を有し、変異がΔR608である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- ASM障害を有するヒト対象を処置する方法であって、
(a)ヒト対象に、約0.03〜約1.0mg/kgの第1の用量の組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMを投与すること;
(b)対象から生体サンプルを採取すること;
(c)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること;
(d)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること;
(e)第1の用量のrhASMまたは修飾rhASMの投与後、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベル以下である場合、第1の濃度以上の濃度を有する第2の用量のrhASMまたは修飾rhASMを投与すること;および
(f)前記用量のrhASMまたは修飾rhASMの投与後、lyso−SPMのレベルが参照レベルを超えるまで、用量濃度を増加させて工程(a)〜(e)の方法を反復すること
を含む前記方法。 - lyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、rhASMまたは修飾rhASMの用量を維持すること、用量を減少させること、または投与を中止することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前回の用量から1、2、3または4週間後に、それぞれの後続のより高い濃度用量が投与される、請求項23または24に記載の方法。
- rhASMまたは修飾rhASMの各用量が少なくとも2回投与される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約100〜700ng/mlの参照レベルよりも高い、または参照レベルよりも少なくとも約1.1〜10倍高い、もしくは少なくとも約3倍高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約400ng/mlの参照レベルよりも高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約500ng/mlの参照レベルよりも高い場合、高lyso−SPMレベルが検出される、請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが全血である、請求項23〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 全血が乾燥血液スポットである、請求項30に記載の方法。
- 生体サンプルが血清である、請求項23〜29のいずれか1項に記載の方法。
- rhASMまたは修飾rhASMが、静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項23〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 高lyso−SPMレベルを検出することなく対象が忍容性を示す最高濃度用量以下のrhASMまたは修飾rhASMの用量を含む維持用量を投与することをさらに含む、請求項23〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 維持用量が、忍容性が示された最高用量よりも低い濃度のrhASMまたは修飾rhASMの治療効果のある用量である、請求項34に記載の方法。
- 維持用量が、2〜4週毎に対象に投与される、請求項34または35に記載の方法。
- ASM障害がNPD A型またはNPD C型である、請求項23〜36のいずれか1項に記載の方法。
- ASM障害がNPD B型である、請求項23〜36のいずれか1項に記載の方法。
- ASM障害を処置する治療法の間、有害な副作用について対象をモニタリングする方法であって、
対象に、ASM障害を処置するある用量の治療薬を投与すること、
ある用量の治療薬の投与後、対象から生体サンプルを採取すること、
サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、
サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること、および
サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用を検出すること
を含む前記方法。 - サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約100〜700ng/mlよりも高い、または参照レベルよりも少なくとも約1.1〜10倍高い、もしくは少なくとも約3倍高い場合、有害な副作用が検出される、請求項39に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約400ng/mlよりも高い場合、有害な副作用が検出される、請求項39または40に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約500ng/mlよりも高い場合、有害な副作用が検出される、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが全血である、請求項39〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 全血が乾燥血液スポットである、請求項43に記載の方法。
- 生体サンプルが血清である、請求項39〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 濃度を増加させて連続用量で治療薬を投与し、各用量の投与後、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルを測定することにより有毒な副作用について対象をモニタリングする、請求項39〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前回の用量の投与後、参照レベルよりも高いlyso−SPMのレベルが検出される場合、高濃度用量の治療薬を投与しない、請求項46に記載の方法。
- ある用量の治療薬の投与から約1、6、12、18もしくは24時間、1〜7日、または1もしくは2週間超が経過した後、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用が検出される、請求項39〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMである、請求項39〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるASM障害を診断する方法であって、
対象から生体サンプルを採取すること、
サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、
サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること、および
サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、ASM障害を診断すること
を含む前記方法。 - ASM障害がNPD A型またはNPD C型である、請求項50に記載の方法。
- ASM障害がNPD B型である、請求項50または51に記載の方法。
- 対象が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を有する、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 変異が、L302P、H421YまたはR496Lである、請求項53に記載の方法。
- 対象が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を有し、変異がΔR608である、請求項50〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが全血である、請求項50〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 全血が乾燥血液スポットである、請求項56に記載の方法。
- 生体サンプルが血清である、請求項50〜56のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約200〜2000ng/mlの参照レベルよりも高い、もしくは約200、400、525、575、700、900もしくは2000ng/mlの参照レベルよりも高い、または参照レベルよりも少なくとも約1〜10倍高い場合、ASM障害が検出される、請求項50〜58のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約575ng/mlよりも高い場合、ASM障害が検出される、請求項50〜59のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約900ng/mlよりも高い場合、ASM障害が検出される、請求項50〜59のいずれか1項に記載の方法。
- ASM障害が診断された場合、対象に酵素補充療法を投与することをさらに含む、請求項50〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 酵素補充療法が、対象にrhASMまたは修飾rhASMを投与することを含む、請求項62に記載の方法。
- lyso−SPMを含有する生体サンプルを採取するためのデバイスと、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルを測定するキットを使用するための指示書とを含むキット。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルを測定するためのデバイスをさらに含む、請求項64に記載のキット。
- 生体サンプルが血清または全血である、請求項64または65に記載のキット。
- 全血が乾燥血液スポットである、請求項66に記載のキット。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較し、ASM障害を診断する、またはASM障害の処置の間、サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用を検出するための指示書をさらに含む、請求項64〜67のいずれか1項に記載のキット。
- ASM障害を有するヒト対象を処置する方法であって、
(a)対象に、第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬を投与すること;
(b)対象から生体サンプルを採取すること;
(c)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること;
(d)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること;および
(e)生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベル以下である場合、第1の濃度以上の濃度を有する第2の用量の治療薬を投与すること
を含む前記方法。 - 対象におけるASM障害を処置するための治療薬の投与量を検量する方法であって、
(a)第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬の投与後、対象から生体サンプルを採取すること、
(b)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、および
(c)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベル以下もしくは参照レベルよりも1.1〜10倍超低い場合、治療薬の投与量を増量することができ、または参照レベルよりも高いもしくは参照レベルよりも少なくとも1.1〜10倍超高い場合、減量することができる、前記方法。 - 生体サンプルが、血液サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、および/または乾燥血液スポットである、請求項70に記載の方法。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベル以下である場合、高用量が対象に推奨および/または投与され、ならびに検量が反復される、請求項70または71に記載の方法。
- 生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルと整合するまで、漸増用量で検量が繰り返される、請求項72に記載の方法。
- 検量の間に、参照レベルに等しいlyso−SPMのレベルをもたらす用量として特定された用量である維持用量を対象に投与する、請求項73に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMである、請求項70〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるASM障害を処置するための治療薬の有効用量を決定する方法であって、
(a)第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬の投与後、対象から生体サンプルを採取すること、
(b)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、および
(c)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベル以下もしくは参照レベルよりも1.1〜10倍超低い場合、治療薬の投与量を増量することができ、および参照レベルよりも高いもしくは参照レベルよりも少なくとも1.1〜10倍超高い場合、減量することができる、前記方法。 - 生体サンプルが、血液サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、および/または乾燥血液スポットである、請求項76に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMである、請求項76または77に記載の方法。
- 対象におけるASM障害を処置するための治療薬の過量投与を検出する方法であって、
(a)第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬の投与後、対象から生体サンプルを採取すること、
(b)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、および
(c)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、または生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも1.1〜10倍超高い場合、過量投与が検出される、前記方法。 - 生体サンプルが、血液サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、および/または乾燥血液スポットである、請求項79に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMである、請求項79または80に記載の方法。
- ASM障害について対象または対象の集団をスクリーニングする方法であって、
(a)第1の濃度を有する、ASM障害を処置するための第1の用量の治療薬の投与後、対象から生体サンプルを採取すること、
(b)生体サンプル中のlyso−スフィンゴミエリン(lyso−SPM)のレベルを測定すること、および
(c)サンプル中のlyso−SPMのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、生体サンプル中のlyso−SPMのレベルが参照レベルよりも高い場合、対象がASM障害を有するまたは有する可能性が高いと特定される、前記方法。 - 生体サンプルが、血液サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、および/または乾燥血液スポットである、請求項82に記載の方法。
- 高レベルのlyso−SPMを有する対象が、遺伝子検査またはASM酵素活性検査を使用してASM障害についてさらに評価される、請求項82または83に記載の方法。
- ASM障害を有するまたは有する可能性が高いと特定された対象に、ASM障害を処置するための治療薬を投与することをさらに含む、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)または修飾rhASMである、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のlyso−SPMのレベルが、約200〜2000ng/mlの参照レベルよりも高い、または参照レベルよりも少なくとも約1〜10倍高い場合、対象がASM障害を有するまたは有する可能性が高いと特定される、請求項82〜86のいずれか1項に記載の方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013502933A (ja) * | 2009-08-28 | 2013-01-31 | マウント シナイ スクール オブ メディスン | 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症に対する用量漸増酵素補充療法 |
WO2013072060A2 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Centogene Gmbh | Method for the diagnosis of niemann-pick disease |
JP2016522406A (ja) * | 2013-05-14 | 2016-07-28 | セントジーン アーゲー | ニーマン・ピック病の診断のための方法 |
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WO2002018539A2 (en) | 2000-08-25 | 2002-03-07 | Lysometrix Corporation | Method for assaying the activity of lysosomal enzymes |
US7001994B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-02-21 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose 6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins |
US7615224B2 (en) | 2004-12-02 | 2009-11-10 | Women's And Children's Hospital | Multiplex-bead complex for determination of lysosomal storage disorders |
JP2006214731A (ja) | 2005-02-01 | 2006-08-17 | Institute Of Physical & Chemical Research | スフィンゴミエリンの検出方法 |
JP2009519713A (ja) | 2005-12-15 | 2009-05-21 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | 血漿中及び組織中のスフィンゴエミリン及びホスファチジルコリンの酵素的測定方法 |
AR059089A1 (es) | 2006-01-20 | 2008-03-12 | Genzyme Corp | Administracion intraventricular de una enzima para enfermedades de almacenamiento lisosomal |
US8026099B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-09-27 | Washington University | Lipid profile as a biomarker for early detection of neurological disorders |
US8497122B2 (en) | 2008-04-11 | 2013-07-30 | Washington University | Biomarkers for Niemann-pick C disease and related disorders |
JP2013002933A (ja) | 2011-06-16 | 2013-01-07 | Hitachi Plant Technologies Ltd | 3次元測位システム |
BR112015030099A2 (pt) * | 2013-06-07 | 2017-07-25 | Genzyme Corp | marcador para desordens de esfingomielinase ácida e usos do mesmo |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013502933A (ja) * | 2009-08-28 | 2013-01-31 | マウント シナイ スクール オブ メディスン | 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症に対する用量漸増酵素補充療法 |
WO2013072060A2 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Centogene Gmbh | Method for the diagnosis of niemann-pick disease |
JP2016522406A (ja) * | 2013-05-14 | 2016-07-28 | セントジーン アーゲー | ニーマン・ピック病の診断のための方法 |
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