UA120591C2 - Спосіб контролю лікування дефіциту кислої сфінгомієлінази (asm) у пацієнта - Google Patents
Спосіб контролю лікування дефіциту кислої сфінгомієлінази (asm) у пацієнта Download PDFInfo
- Publication number
- UA120591C2 UA120591C2 UAA201600158A UAA201600158A UA120591C2 UA 120591 C2 UA120591 C2 UA 120591C2 UA A201600158 A UAA201600158 A UA A201600158A UA A201600158 A UAA201600158 A UA A201600158A UA 120591 C2 UA120591 C2 UA 120591C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- lysosomal
- dose
- level
- patient
- therapeutic agent
- Prior art date
Links
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 title claims description 30
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 title claims description 29
- 239000003550 marker Substances 0.000 title description 10
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims abstract description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 101000785978 Homo sapiens Sphingomyelin phosphodiesterase Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102000048866 human SMPD1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 32
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000035374 Chronic visceral acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000791 Niemann-Pick disease type B Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008291 Type B Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 3
- 208000035343 Infantile neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 201000000794 Niemann-Pick disease type A Diseases 0.000 claims 2
- 208000007824 Type A Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 claims 2
- 241001253920 Ryania Species 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 208000034012 Acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 104
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 99
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 74
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 21
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 21
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 19
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 17
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 17
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 16
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 8
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 8
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 8
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 8
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 3
- JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-O sphingosylphosphocholine acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H]([NH3+])COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-O 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100024550 Sphingomyelin phosphodiesterase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 108040005466 neutral sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012205 Delayed puberty Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 101150083961 MPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000036696 Microcytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 101100514142 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010019451 Sphingomyelin deacylase Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 108010057052 chitotriosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- -1 phospholipid compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/04—Phosphoric diester hydrolases (3.1.4)
- C12Y301/04012—Sphingomyelin phosphodiesterase (3.1.4.12)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/916—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. phosphatases (3.1.3), phospholipases C or phospholipases D (3.1.4)
- G01N2333/922—Ribonucleases (RNAses); Deoxyribonucleases (DNAses)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2405/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving lipids
- G01N2405/08—Sphingolipids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу контролю лікування дефіциту кислої сфінгомієлінази (ASM), у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтичного засобу, який являє собою рекомбінантну кислу сфінгомієліназу людини (rhASM), в діапазоні доз від 0,03 до 3 мг/кг; і отримання рівня лізосомального сфінгомієліну (лізосомальний SPM) в біологічному зразку у пацієнта, взятому через три або більше днів після введення, де зниження рівня лізосомального SPM порівняно з посилальним рівнем вказує на ефективність терапевтичного засобу, і де посилальний рівень являє собою базовий рівень лізосомального SPM у пацієнта перед лікуванням.
Description
ІО0О1| Дана заявка встановлює пріоритет відповідно до 35 0.5.0. 5 119 попередньої заявки на патент США 61/832302, поданої 7 червня 2013 р., яка включена у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. 00021 Дане розкриття стосується способів скринінгу, діагностики, контролю і/або лікування асоційованих з кислою сфінгомієліназою (АЗМ) порушень, таких як хвороба Німана-Піка.
ІО0ОЗІ Кисла сфінгомієліназа (А5М) являє собою лізосомальний фермент фосфодіестеразу, яка гідролізує сфінгомієлін (5РМ), сполуку, яка запасає та являє собою фосфоліпід, присутню у головному мозку, печінці, легенях, селезінці та лімфатичних вузлах, до цераміду та фосфорилхоліну. Втрата активності А5М може у результаті призводити до нездатності організму розщеплювати РМ. У пацієнтів з асоційованими з А5М порушеннями 5РМ накопичується переважно в макрофагах, але також в гепатоцитах та інших типах клітин, що призводить до вираженої гепатоспленомегалії, тромбоцитопенії, інтерстиціального захворювання легенів та ішемічної хвороби серця. 5РМ суттєво не підвищується у плазмі крові, цільній крові або сечі, що обмежує його використання як неінвазивного біомаркера. 00041 Діагностування асоційованого з АБЗМ порушення у даний час потребує інвазивного дослідження і/або тривалого медичного обстеження, як, наприклад оцінка передбачуваних клінічних ознак та симптомів, біопсія печінки або легенів, дослідження активності АЗМ в зразку крові (при цьому було описано хибні негативні та позитивні випадки) і/або генетичне дослідження (наприклад, аналіз мутації гена 5МРОТ1). Лікування асоційованих з АЗМ порушень може включати введення замінного ферменту. У високих дозах ферментозамісна терапія може призводити до утворення токсичних або шкідливих метаболітів. Відповідно, існує потреба у розробці удосконалених способів скринінгу, діагностики і/або контролю курсу лікування асоційованого з АБМ порушення. У даному документі розкриваються способи неінвазивних скринінгу, діагностики, контролю терапії і/або коректування дози терапевтичного засобу для лікування асоційованого з АБМ порушення, які включають вимірювання рівня лізосомального
ЗРМ (сфінгозилфосфорилхоліну або лізосомального сфінгомієліну) в біологічному зразку.
Підвищені рівні лізосомального 5РМ можна використовувати для скринінгу або встановлення діагнозу асоційованого з АБМ порушення. Підвищені рівні лізосомального 5БРМ також можна використовувати як сигнал або ознаку утворення одного або декількох токсичних метаболітів,
Зо пов'язаних з надмірно високою дозою при ферментозамісній терапії, що утворює, таким чином, можливість для підбору точної дози при ферментній терапії для зменшення накопичення 5РМ, уникаючи при цьому шкідливих побічних ефектів даної терапії. Підвищені рівні лізосомального
ЗРМ також можна використовувати для контролю довготривалої ефективності курсу лікування асоційованого з АБМ порушення (наприклад, якщо рівні лізосомального БРМ не знижуються протягом курсу лікування, це може вказувати на неефективне лікування). 0005 Хвороба Німана-Піка (МРО)) являє собою спадкове, аутосомно-рецесивне порушення накопичення ліпідів, яке характеризується надмірним накопиченням 5РМ у лізосомах клітин, таких як макрофаги та нейрони, що порушує нормальне функціонування клітин. Хвороба
Німана-Піка типу А ("МРО-А") являє собою нейродегенеративне захворювання із швидким прогресуванням у немовлят, і зазвичай воно призводить до смерті у віці від двох до трьох років.
Хвороба Німана-Піка типу В ("МРО-В") призводить до збільшення печінки та селезінки і до розладу дихання з летальним кінцем, що, як правило, настає у старшому підлітковому віці. Інші типи хвороби Німана-Піка, наприклад, тип С ("МРО-С"), також можуть асоціюватися з накопиченням 5РМ і/або лізосомального РМ. В даному документі вони також стосуються асоційованих з АБМ порушень (АБМО). В даному документі ці форми хвороби Німана-Піка у сукупності називаються хворобою Німана-Піка (МРО).
Ї0006| Найчастіше МРО спостерігається серед індивідуумів, які походять від євреїв ашкеназів, ніж у загальній популяції. Припускається, що частота поширення МРО-А серед євреїв ашкеназів становить приблизно 1 на 40000, з частотою гена (д) приблизно 1 на 200 та частотою гетерозиготних носіїв (2 ра) 1 на 100 (Соодтап, 1979, іп "Сепеїїс бізогдет5 Атопуд Те Уємівп
Реоріє", доп НорКіп5 Опім. Ргез5, Вайітоге, рр. 96-100). Зустрічальність гетерозиготних носіїв
МРО-В у популяції євреїв ашкеназів є меншою. І. Було визначено, що сумарна частота гетерозиготних носіїв МРО А та В становить приблизно 1 на 70 серед індивідуумів, які походять від євреїв ашкеназів. 4. В епідеміологічних дослідженнях, проведених у різних країнах, встановлено, що сумарна зустрічальність захворювання МРО А та В у декількох країнах світу варіює від 1 на 167000 до 1 на 250000 новонароджених (Міекіє еї аї!., 1999 ХАМА 281(3):249-254;
Роопійиів сеї а!., 1999 Нит. Сепеї. 105:151-156; Ріпіо еї аі., 2004 Єиго. У. Нит. Сепе. 12:87-92).
Передбачається, що частота зустрічальності гетерозиготних носіїв варіює від 1 на 200 до 1 на 250 індивідуумів.
Ї0О007| Пацієнти або з МРО-А, або з МРО-В мають залишкову активність АБМ (приблизно 1- 1095 від норми), але цього недостатньо для попередження надмірного накопичення сфінгомієліну в лізосомах. Більше того, клінічний перебіг МРО-В є надзвичайно мінливим, і у даний час неможливо пов'язати тяжкість захворювання з рівнем залишкової активності А5М.
Хоча діагностування пацієнтів, уражених або МРО-А, або МРО-В, за рівнем ферментів можна проводити за допомогою зразків крові, цьому діагностуванню часто передують інвазивні процедури, такі як біопсія печінки або легенів. Крім того, виявлення за рівнем ферментів облігатних гетерозигот було визнано проблематичним, особливо з використанням лейкоцитів периферичної крові як джерела ферментів. Одним можливим поясненням є те, що присутність нейтральних сфінгомієліназ у деяких джерелах і/або присутність залишкової активності АБМ, що утворюється в результаті дії мутантних алелів, сприяла неможливості надійного розмежування носіїв кожного підтипу захворювання. Навіть використання культивованих фібробластів шкіри, які не експресують нейтральну сфінгомієліназу, не забезпечило точних результатів у гетерозигот. Відповідно, існує потреба в альтернативних способах точного виявлення, скринінгу, діагностики та лікування асоційованих з АБМ порушень, таких як МРО. 0008) Ферментозамісну терапію (ЕКТ) використовували для лікування різних лізосомальних захворювань накопичення. Див., наприклад, патент США 7001994 і заявку на патент США Мо 2011/0052559, в яких описана ЕКТ для хвороб Тея-Сакса, Помпе та Німана-Піка, серед інших, які включено у даний документ в повному обсязі При ЕКТ намагаються компенсувати недостатній і/або дефектний фермент за допомогою ферменту, який вводять екзогенно. У випадку ЕКТ для хвороби Німана-Піка основною метою було б надання можливості ураженому індивідууму переробляти сфінгомієлін та запобігати його накопиченню в лізосомах. Для того, щоб вона була ефективною, для такої терапії можуть з самого початку вимагатися достатньо великі кількості замінного ферменту для руйнування накопиченого сфінгомієліну, а також безперервне введення замінного ферменту для запобігання повторному накопиченню сфінгомієліну. Проте, метаболізм накопиченого сфінгомієліну може призводити до утворення токсичних або шкідливих метаболітів. Таким чином, потрібна точна узгодженість відносно ЕКТ для того, щоб ефективно зменшувати у пацієнта об'єму накопиченого сфінгомієліну без утворення підвищених рівнів метаболітів, які можуть призвести до небажаних побічних ефектів.
Зо 0009 Як було відзначено раніше, рівень 5РМ значно не підвищується у плазмі крові, цільній крові або сечі, що обмежує його застосування як неінвазивного біомаркера для скринінгу, встановлення діагнозу або контролю лікування асоційованого з АБМ порушення. Як розкривається у даному документі, рівень лізосомального 5РМ (сфінгозилфосфорилхоліну або лізосомального сфінгомієліну), деацильованої форми 5РМ, значно підвищується у тканинах, у тому числі у периферичних тканинах, у пацієнтів, що страждають на асоційовані з А5БМ порушення і/або проходять лікування від асоційованих з АЗБМ порушень, що робить його потенційним маркером для скринінгу, діагностики і/або контролю лікування асоційованого з АБМ порушення. Ця двоїстість існує на противагу багатьом іншим лізосомальним порушенням накопиченням, при яких змінені рівні як ацильованих, так і деацильованих глікосфінголіпідів можна виявити у плазмі крові. З огляду на те, що змінені рівні РМ не піддаються виявленню у плазмі крові пацієнтів, які страждають на асоційовані з АЗМ порушення або проходять лікування від асоційованих з А5БМ порушень, можна було б очікувати, що лізосомальний ЗРМ буде подібним чином непридатним для скринінгу, діагностування або контролю лікування. Проте, як розкрито у даному документі, було знайдено, що лізосомальний 5РМ можна виявляти при змінених рівнях у біологічних зразках з різних тканин, у тому числі, периферичних тканин, таких як плазма крові. 0010) Лізосомальні сфінголіпіди (лізосомальні 51), які включають лізосомальний 5РМ, являють собою деацильовані форми сфінголіпідів; деякі, як було показано, підвищуються при певних лізосомальних порушеннях накопичення. (заїіріаїіЇ еї аЇ., "Сотбріпей Нетайюроієїїс апа
Іепіїмітаї депе-їтапеієї Шегаріе5 іп пембот ГмйсНег тісе гемеа! сопіетрогапеои5 пешодедепегайоп апа детуеїїпайоп іп Ктарбе адізеазе, "У. Мешйговсі. Нев. 87: 1748-1759 (2009).
Механізм, за допомогою якого утворюється лізосомальний ЗРМ та інший лізосомальний 51, повністю не досліджений. Відсутність супутнього підвищення рівня сфінгозину вказує на те, що деацилювання відповідного сфінголіпіду являє собою можливий шлях утворення. Проте єдина деацилаза сфінгомієліну, яку виявлено до даного часу, походить з рогового шару суб'єкта з атопічним дерматитом. Мигаїа єї аї., "Абпопта! ехргезвіоп ої 5рпіпдотуєеєїїп асуїазе іп аюріс дептаїййів: ап ейоіодіс Тасіог тог сегатіде аеїїсівпсу?", 9). Іпмезі. Оептаїо!. 106: 1242-1249 (1996).
Експресія даної деацилази, очевидно, обмежена вибраними типами клітин при певних фізіологічних умовах. Було показано, що очищена АЗМ з плаценти, головного мозку та сечі не бо гідролізує лізосомальний 5РМ. РепісНем єї а)., "Те ізоїайоп ап спНагасієгіганйоп ої
5рпіпдотуевїїпазе їот Ппитап ріасепіаї! їі5ие, " Віоспіт. Віорпу5з. Асіа. 488: 312-321 (1977);
Уатапака апа 5Бигикі, "Асі 5рпіпдотуеїїпазе ої питап Бгаїп: ригітісайоп То потодепейу, " у.
Мешйгоспет. 38: 1753-1764 (1982); Оціпіет еї аї., "Асій 5рпіпдотуеєїїпазе їот Нитап игіпе: ригіїсайоп ап сНагасієгігайоп, " Віоспіт. Віорпуб5. Асіа. 922: 323-336 (1987). Відсутність розуміння відносно біосинтетичного шляху для лізосомального 5РМ додаткового підкреслює складність прогнозування рівня експресії апріорі у пацієнтів, які страждають на асоційовані з
АБМ порушення. 0011) Лізосомальний 5РМ має короткий період напівжиття в крові іп міїго у зв'язку з його швидким метаболізмом до сфінгозин-1-фосфату за допомогою аутотаксину, екзоферменту з активністю лізофосфоліпази О. ТоКитига еї аї., "Чдепійісайоп ої питап ріаєта Іузорпо5рпПоїїразе р, а ІузорпозрНаїйаїйс асіа-ргодисіпд епгуте, аз ашоїахіп, а тийПипсіопаї! рпозрподієвіегазе, " У.
Віої. Спет. 277: 39436-39442 (2002); Сіайб єї а), "Ашоїахіп / Нуагоїу?ев 5рпіпдозуїрпозрпогуіспоїйпе 10 ргодисе Ше гедшіайтг ої тідгайоп, 5рпіпдозіпе-1-рпозрнаїе, "
Сапсег Нев. 63: 5446-5453 (2003). Окрім як у селезінці та печінці пацієнтів з МРО-В і головному мозку суб'єктів з МРО-А, активність АЗБМ в яких від незначної до відсутньої та в яких проявляється тяжке нейропатичне захворювання, повідомлення про рівень лізосомального ЗРМ в інших органах відсутні.
І0012| Як розкривається у даному документі, лізосомальний 5РМ можна виявити при змінених концентраціях в біологічних зразках (наприклад, зразках, одержаних з периферичних тканин) пацієнтів, які страждають на асоційовані з АБМ порушення і/або проходять лікування від асоційованих з А5М порушень. Змінений рівень може відображати тимчасовий ефект лікування (наприклад, змінені рівні лізосомального 5РМ можуть служити як маркер утворення метаболітів гострої токсичності у відповідь на ЕКТ). Змінені рівні можна також використовувати у діагностиці (наприклад, змінені рівні лізосомального 5РМ можуть служити як діагностичний маркер або маркер скринінгу для виявлення суб'єкта, який страждає на асоційоване з АЗМ порушення, з проявом симптомів або ще без прояву симптомів). Змінені рівні також можна використовувати для контролю довготривалої ефективності курсу лікування асоційованого з АБМ порушення (наприклад, якщо рівні лізосомального 5РМ не знижуються протягом курсу лікування, це може вказувати на неефективне лікування). Відповідно, в даному документі розкриті нові способи
Зо скринінгу, діагностики, контролю процесу лікування і/або коректування дози терапевтичного засобу для лікування асоційованих з АБМ порушень, таких як МРО, за допомогою нових біомаркерів, у тому числі, лізосомального 5РМ (сфінгозилфосфорилхоліну або лізосомального сфінгомієліну). Контроль курсу лікування може включати виявлення зниження рівня одного або декількох маркерів токсичності (наприклад, лізосомального ЗРМ) під час курсу лікування, що вказує таким чином на ефективність схеми лікування, або виявлення відсутності зміни рівня маркера у динаміці, що вказує таким чином на неефективність схеми лікування.
ЇОО13| Способи, розкриті у даному документі, також включають способи лікування людини- суб'єкта з асоційованим з кислою сфінгомієліназою (АЗМ) порушенням. Відповідно до певних аспектів способи можуть включати введення суб'єкту першої дози терапевтичного засобу з першою концентрацією для лікування асоційованого з АБМ порушення та введення суб'єкту другої дози терапевтичного засобу з другою концентрацією, що дорівнює першій концентрації або більша неї, якщо було визначено, що суб'єкт має рівень лізосомального ЗРМ, який менший референтного рівня або дорівнює йому після введення першої дози. Способи можуть включати вимірювання лізосомального ЗРМ в біологічних зразках з периферичних тканин та виявлення пацієнта, який страждає на асоційоване з АБМ порушення, шляхом виявлення змінених рівнів лізосомального ЗРМ. Способи також включають контролювання або коректування лікування пацієнта відносно асоційованого з АЗМ порушення шляхом виявлення рівня одного або декількох маркерів токсичності, у тому числі лізосомального ЗРМ, які змінені у результаті лікування пацієнта терапевтичним засобом, наприклад, засобом, який знижує рівень ЗРМ в тканинах пацієнта. Способи забезпечують неінвазивне обстеження таких пацієнтів.
Ї0014| Способи, розкриті у даному документі, також можна використовувати у деяких варіантах здійснення для скринінгу, встановлення діагнозу, контролю процесу лікування і/або коректування лікування асоційованого з АБМ порушення, такого як МРО. Наприклад, способи включають коректування дози терапевтичного засобу, який вводять пацієнту для лікування асоційованого з АБМ порушення, за допомогою вимірювання маркера токсичності (наприклад, лізосомального 5РМ) для контролю рівнів токсичних метаболітів, що утворюються в результаті лікування. Способи, розкриті у даному документі, можна використовувати у деяких варіантах здійснення для контролю довготривалої ефективності курсу лікування асоційованого з АБМ порушення (наприклад, якщо рівні лізосомального 5РМ не знижуються протягом курсу бо лікування, це може вказувати на неефективність лікування). Способи також можна використовувати у деяких варіантах здійснення для скринінгу суб'єктів (наприклад, пацієнтів, які не мають проявів симптомів) відносно підвищеного лізосомального 5РМ як вихідної ознаки асоційованого з АБМ порушення. Суб'єктів, виявлених під час скринінгу як таких, що мають підвищений рівень лізосомального ЗРМ, потім можна піддавати додатковому обстеженню (наприклад, дослідження крові на АБМ, генетичне дослідження тощо) для встановлення діагнозу/підтвердження діагнозу асоційованого з АЗМ порушення, у той час як суб'єкти, у яких не проявився підвищений рівень лізосомального ЗРМ, не отримують додаткового обстеження.
Такий спосіб скринінгу може потенційно знизити витрати на дослідження. 00151 Способи, розкриті в даному документі, можуть включати вимірювання лізосомального
ЗРМ в біологічному зразку від людини-суб'єкта і введення терапевтичного засобу для лікування асоційованого з АЗМ порушення (наприклад, засобу для ЕКТ, засобу для терапії шаперонами і/або засобу для субстрат-редукувальної терапії) при оптимізованих концентраціях, виходячи з виміряних рівнів лізосомального 5РМ. Відповідно до різних варіантів здійснення біологічний зразок являє собою зразок периферичної тканини. Відповідно до певних варіантів здійснення біологічний зразок може бути зразком плазми крові, цільної крові (наприклад, пляма висушеної крові), сироватки крові і/або сечі. Використання зразка периферичної тканини для вимірювання рівнів лізосомального РМ може виключити необхідність інвазивних процедур, таких як біопсія печінки.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
ІЇ0016| На фіг. ТА представлений графік, який показує відношення концентрації 5РМ у плямах висушеної крові (ОВ5) від пацієнтів з МРО-А та МРО-В до середнього значення концентрації в ОВ5 нормальних контрольних зразків. На фіг. 18 представлений графік, який показує відношення концентрації лізосомального 5РМ в ОВ5 від пацієнтів з МРО-А та МРО-В до середнього значення концентрації в ОВ5 нормальних контрольних зразків.
І0017| На фіг. 2 представлено гістограму, яка показує кратність підвищення концентрацій лізосомального 5РМ (вертикальна вісь) в ОВ5 від нокаутованих по АБМ мишей у вказані точки часу (через 1, 2, 4, 6, 24, 48 і 72 години після введення дози) у порівнянні з концентрацією через 5 хвилин після введення разової дози ГПА5М у 0, З або 20 мг/кг. 0018) На фіг. З показано концентрацію лізосомального 5РМ (нг/мл) в ОВ5, отриманій від
Зо мишей дикого типу (С57ВІ /6) або від нокаутованих по АЗМ (АБМКО) мишей, після введення разової дози (10 мг/кг) або режиму дозування для зниження об'єму (3 мг/кг) з наступною дозою
ГАЗМ 20 мг/кг. Зразки крові отримували у наступні точки часу: 5 хвилин, 4 години, 6 годин, 24 години і 72 години після введення дози. Тварин у групі дозування 10 мг/кг піддавали евтаназії після точки часу 24 години. 0019) На фіг. 4 представлено гістограму, яка показує концентрацію лізосомального 5РМ (нг/мл) в ОВ5 від пацієнта-людини з хворобою Німана-Піка, яка зібрана до введення дози і через 24, 48 і 72 години після введення дози ГПАЗМ протягом 26-тижневого періоду. Дози (0,1, 0,3, 0,6, 1, 2 або 3 мг/кг) і дата введення (1 день, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 і 26 тиждень) вказані на горизонтальній осі. На 26 тижні зразки одержували лише до введення дози і через 24 та 48 годин після введення дози.
ОПИС ВИЗНАЧЕНИХ ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
І0020О| Нижче буде виконаний детальний огляд певних ілюстративних варіантів здійснення відповідно до даного розкриття, певні приклади яких показані у супровідних графічних матеріалах. По можливості, у графічних матеріалах будуть використані однакові номера- посилання для позначення однакових або подібних частин.
ІО021| У даній заявці використання однини включає множину, якщо спеціально не вказано інше. У даній заявці використання "або" означає "і/або", якщо не вказано інше. Крім того, використання виразу "що включає", а також інших форм, таких як "включає" і "включений", не є обмежувальним. Будь-який діапазон, описаний у даному документі, буде розумітися як такий, що включає кінцеві точки та усі значення між кінцевими точками.
І0022| Назви розділів, використовувані у даному документі, представлені лише з організаційною метою, і не передбачаються як такі, що обмежують описуваний об'єкт винаходу.
Усі документи або частини документів, що цитуються у даній заявці, включаючи без обмеження патенти, заявки на патенти, статті, книжки та монографії, безумовно включені у даний документ за допомогою посилання у повному обсязі для будь-якої мети.
ІЇ0023| У даному документі розкриті способи скринінгу, діагностики, контролю процесу лікування і/або коректування дози терапевтичного засобу для лікування асоційованого з АБМ порушення, такого як МРО. "Асоційоване з АБМ порушення" може охоплювати будь-яке порушення, асоційоване зі зниженою експресією або порушеною функцією кислої сфінгомієлінази. Асоційоване з АБМ порушення може також охоплювати будь-яке інше порушення, асоційоване з накопиченням сфінгомієліну у тканині.
І0024| Відповідно до деяких варіантів здійснення способи можуть включати введення суб'єкту першої дози терапевтичного засобу з першою концентрацією для лікування асоційованого з АЗМ порушення; а потім введення суб'єкту другої дози терапевтичного засобу з другою концентрацією, яка дорівнює першій концентрації або більша неї, якщо визначено, що суб'єкт має рівень лізосомального 5РМ, який менший референтного (наприклад, рівня в зразку від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АБМ порушення, або вихідного рівня, виміряного у пацієнта перед лікуванням) або дорівнює йому після введення першої дози.
І0025| Відповідно до певних аспектів способи включають забір у людини-суб'єкта біологічного зразка та вимірювання лізосомального сфінгомієліну (лізосомального ЗРМ) у ньому. Виміряний рівень лізосомального 5РМ можна використовувати для скринінгу, встановлення діагнозу, контролю процесу лікування і/або коректування дози терапевтичного засобу для лікування асоційованого з АЗМ порушення. Способи базуються на виявленні того, що лізосомальний 5РМ значно підвищений у біологічних зразках з периферичних тканин пацієнтів з асоційованими з АБМ порушеннями, такими як МРО, що забезпечує неінвазивне обстеження таких пацієнтів, у тому числі, скринінг та діагностику асоційованого з А5М порушення і контроль/підбирання точної дози/ведення терапії асоційованого з АБМ порушення.
Способи також базуються на виявленні того, що розщеплення накопиченої АЗМ при лікуванні може призводити до підвищених рівнів маркерів (наприклад, лізосомального 5РМ), які сигналізують про утворення токсичних або шкідливих метаболітів, і що цих шкідливих рівнів метаболітів можна уникнути за допомогою способу введення терапевтичного засобу, розробленого для зниження рівнів ЗРМ (наприклад, засобу для ЕКТ, засобу для терапії шаперонами і/або засобу для субстрат-редукувальної терапії), в дозах, які попереджають надмірне утворення метаболітів. Вимірювання підвищеної концентрації лізосомального 5РМ можна використовувати для виявлення утворення таких метаболітів і можна використовувати для підбирання точної дози для терапії з метою уникнути утворення надмірно підвищених рівнів метаболітів (наприклад, токсичних рівнів). Відповідно до певних варіантів здійснення за допомогою рівня лізосомального 5РМ у пацієнта, який отримує лікування від асоційованого з
АБМ порушення, визначають, чи є доза підвищеною, зниженою, чи необхідно її повторити, відкласти введення або відмінити.
І0026| Виявлення підвищених рівнів лізосомального ЗРМ у суб'єкта з асоційованим з АЗМ порушенням (наприклад, у пацієнтів з МРО) можна використовувати як частину способу контролю небажаного побічного ефекту при лікуванні. Наприклад, спосіб може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання рівня лізосомального сфінгомієліну (лізосомального
ЗРМ) в зразку, порівняння виміряного в зразку рівня лізосомального РМ з референтним рівнем та виявлення небажаного побічного ефекту, якщо рівень лізосомального ЗРМ в зразку підвищений. Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального 5РМ підвищений на попередньо визначену кількість у порівнянні з референтним зразком (наприклад, референтним рівнем в зразку від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АБМ порушення) або якщо рівень лізосомального 5РМ підвищується у суб'єкта на попередньо визначену кількість протягом часу в процесі лікування (тобто підвищення відносно вихідного рівня, виміряного у пацієнта до лікування, також позначеного у даному документі як референтний рівень), то виміряний рівень лізосомального 5РМ можна використовувати як ознаку небажаного побічного ефекту, що виникає у результаті лікування. Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування являє собою ферментозамісну терапію (ЕКТ), і дозу засобу для
ЕКТ контролюють шляхом забору в пацієнта одного або декількох біологічних зразків, дослідження кожного зразка відносно підвищення лізосомального 5РМ і встановлення дози засобу для ЕКТ на рівні, який не призводить до підвищення рівнів лізосомального ЗХРМ вище попередньо визначеного порогового значення. Контроль дози терапевтичного засобу може включати підвищення, зниження або підтримку концентрації терапевтичного засобу і/або припинення лікування. Відповідно до певних варіантів здійснення один або декілька біологічних зразків збирають після введення дози терапевтичного засобу і/або безпосередньо перед введенням наступної дози терапевтичного засобу. Відповідно до деяких варіантів здійснення небажаний побічний ефект можна виявити, якщо рівень лізосомального ЗРМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові, такому як плазма крові, сироватка крові або пляма висушеної крові) перевищує референтний рівень на приблизно 100-700 нг/мл (наприклад, вище на приблизно 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600 або 700 нг/мг або будь-яку концентрацію у даному діапазоні) або якщо рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку підвищений у 60 щонайменше 1,1, 1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6,6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10 раз або більше
(або будь-яке значення у даному діапазоні) відносно референтного рівня. Наприклад, підвищення може бути щонайменше приблизно З3-кратним. Референтним рівнем може бути, наприклад, рівень в зразку від контрольного суб'єкта без асоційованого з АБМ порушення або вихідний рівень, виміряний у пацієнта перед лікуванням дозою терапевтичного засобу.
І0О027| У даному документі також розкриті способи лікування суб'єкта, який має асоційоване з
АБМ порушення (наприклад, МРО)). Відповідно до різних варіантів здійснення спосіб включає введення терапевтичного засобу для лікування асоційованого з АБМ порушення (наприклад, засобу для ЕКТ, засобу для терапії шаперонами і/або засобу для субстрат-редукувальної терапії) у послідовних дозах зі збільшенням концентрації та контроль суб'єкта відносно підвищених рівнів лізосомального ЗРМ в біологічному зразку після кожної дози (наприклад, через 1 хвилину, 5 хвилин, 10 хвилин, 30 хвилин, або 45 хвилин, або 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 15 або 20 годин, або 1 день, 2 дні, 5 днів, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні після введення дози або будь-якого періоду часу в даному діапазоні) або безпосередньо перед наступною дозою.
Контроль суб'єкта може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання рівня лізосомального 5РМ в зразку, порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з референтним рівнем (наприклад, рівнем в зразку від донора, який не має асоційованого з АБМ порушення, або рівнем у пацієнта з А5БМ до лікування) та виявлення в зразку підвищеного рівня лізосомального ЗРМ у порівнянні з референтним рівнем. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтний рівень являє собою рівень лізосомального ЗРМ, виміряний в біологічному зразку від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АЗМ порушення.
Відповідно до деяких варіантів здійснення референтний рівень являє собою рівень лізосомального ЗРМ, виміряний в зразку від суб'єкта, отриманому після введення більш ранньої, нижчої дози засобу для ЕКТ або перед застосуванням будь-якої ЕКТ. Відповідно до деяких варіантів здійснення підвищеним рівнем лізосомального 5РМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові, такому як зразок сироватки крові, зразок плазми крові або пляма висушеної крові) є рівень, який перевищує референтний рівень, наприклад, на приблизно 100- 700 нг/мл. Відповідно до деяких варіантів здійснення підвищеним рівнем лізосомального 5РМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові) є рівень, який перевищує референтний рівень щонайменше в приблизно 1,1, 1,5, 2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6,6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10
Зо раз або більше (або будь-яке значення у даному діапазоні). Наприклад, рівень може перевищувати щонайменше приблизно в З рази. Відповідно до деяких варіантів здійснення дозу засобу для ЕКТ з більш високою концентрацією не вводять, якщо підвищений рівень лізосомального ЗРМ виявляють після введення попередньої дози.
І0028| Крім контролю терапії та терапевтичних способів, у даному документі розкриті способи скринінгу і/або діагностики у суб'єкта асоційованого з АЗМ порушення (наприклад,
МРО). Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб включає забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання рівня лізосомального 5РМ в зразку, порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з референтним рівнем та виявлення/діагностику асоційованого з АБМ порушення, якщо рівень лізосомального 5РМ у зразку підвищений відносно референтного зразка. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтним зразком є зразок від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АБМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення відносно асоційованого з АБМ порушення можна проводити скринінг і/або діагностувати його, якщо рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку (наприклад, у зразку крові, такому як зразок плазми крові, зразок сироватки крові або пляма висушеної крові) вище референтного рівня у приблизно 1, 1,5, 2,2,5,3,3,5,4,4,5, 5, 5,5,6,6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10 раз або більше (або будь-яке значення у даному діапазоні) або вище референтного рівня щонайменше приблизно на 2000-2000 нг/мл, наприклад, щонайменше приблизно на 200 нг/мл, щонайменше приблизно на 250 нг/мл, щонайменше приблизно на 300 нг/мл, щонайменше приблизно на 400 нг/мл, щонайменше приблизно на 500 нг/мл, щонайменше приблизно на 525 нг/мл, щонайменше приблизно на 575 нг/мл, щонайменше приблизно на 700 нг/мл і/або щонайменше приблизно на 900 нг/мл (наприклад, вище приблизно на 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 525, 550, 575, 600, б25, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 або 2000 нг/мл або будь-яку концентрацію в даному діапазоні). Відповідно до деяких варіантів здійснення біологічний зразок від нормального суб'єкта може характеризуватися рівнем лізосомального 5РМ у діапазоні приблизно 25-200 нг/мл (наприклад, приблизно 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 або 200 нг/мл або будь-якою концентрацією в даному діапазоні).
Вимірювання лізосомального 5РМ
00291 Опис хімічної структури лізосомального ЗРМ, див., наприклад, ПЇЮю евї аї., у. Віої. Снет. 270: 24370-4 (1995); див. також Саутап Спетісаї! Со., номер виробу 10007947, як пропонується у їхньому каталозі на: пор /Ллимли.саутапспет.сот/аррлетріаїе/Ргодисі.ит/саїаІод/10007947.
ЇООЗОЇ Способи, розкриті в даному документі, включають вимірювання лізосомального ЗРМ в різних біологічних зразках, у тому числі зразках з периферичних тканин. Можна використовувати будь-які способи забору, отримання та кількісного визначення рівня лізосомального 5РМ в біологічному зразку. Рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку можна кількісно визначити за допомогою спектрометра, такого як мас-спектрометр, наприклад,
ІЇС/М5/М5, або електромагнітний частотний спектрометр, наприклад, ШМ-МІ5, ІК або ММК.
Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб кількісного визначення рівня лізосомального
ЗРМ може включати забір біологічного зразка (наприклад, за допомогою пункції артерії або вени, біопсії тканин, букального мазка, забору зразка сечі тощо), виявлення і/або відділення лізосомального 5РМ від інших компонентів зразка (наприклад, за допомогою антитіла, хімічного індикатора, мас-спектрометра, такого як І С/М5/М5, або електромагнітного частотного спектрометра, такого як ШМ-МІ5, ІК або ММЕ) та порівняння рівня лізосомального ЗРМ з рівнем у референтному зразку. 0031 Рівні лізосомального 5РМ можна вимірювати у біологічних зразках різних тканин за допомогою способів, описаних у даному документі. Наприклад, з метою виявлення підвищених рівнів лізосомального ЗРМ можна збирати біологічні зразки з периферичних тканин, таких як плазма крові, цільна кров (наприклад, пляма висушеної крові), сироватка крові, шкіра і/або сеча.
Можна також використовувати біологічні зразки з інших тканин, наприклад, тканини селезінки, легені, серця, печінки, нирки і/або головного мозку. Можна використовувати зразки з комбінацій двох або більше тканин (наприклад, 2, 3, 4, 5 або більше тканин). Відповідно до деяких варіантів здійснення використання біологічного зразка з периферичної тканини може виключати необхідність інвазивних процедур, таких як біопсія печінки.
І0ОЗ2| Відповідно до деяких варіантів здійснення біологічний зразок піддають одній або декільком стадіям попередньої обробки перед виявленням і/або вимірюванням в зразку лізосомального 5РМ. Відповідно до певних варіантів здійснення зразок попередньо обробляли
Зо шляхом центрифугування, фільтрації, осадження, діалізу або хроматографії або за допомогою комбінації таких стадій попередньої обробки. Відповідно до інших варіантів здійснення зразок попередньо обробляли шляхом заморожування, хімічної фіксації, заливання у парафін, дегідратації, пермеабілізації і/або гомогенізації з наступним центрифугуванням, фільтрацією, осадженням, діалізом і/або хроматографією. Відповідно до певних варіантів здійснення зразок попередньо обробляли шляхом видалення клітин певного типу зі зразка або шляхом видалення дебрису зі зразка перед оцінюванням рівня лізосомального ЗРМ.
ЇООЗЗ| Відповідно до різних варіантів здійснення біологічний зразок оцінюють з використанням пристрою для кількісного або напівкількісного визначення рівня одного або декількох маркерів в зразку. Наприклад, рівень лізосомального 5РМ і/або інших маркерів в зразку можна визначати кількісно або напівкількісно. Відповідно до деяких варіантів здійснення можна використовувати пристрій для кількісного визначення рівня лізосомального РМ і/або інших маркерів в біологічному зразку, такий як пристрій для рідинної тандемної хромато-мас- спектрометрії (наприклад, І С/М5/М5). Відповідно до деяких варіантів здійснення можна використовувати одне або декілька антитіл або інших засобів детектування для зв'язування лізосомального ЗРМ і/або інших маркерів в біологічному зразку. Можна використовувати один або декілька засобів (наприклад, засіб для колориметрії), які вступають в реакцію із засобом для детектування з метою випромінювання визначуваного сигналу, потужність, інтенсивність, колір тощо якого можна використовувати для напівкількісного або кількісного визначення в зразку рівня лізосомального 5РМ і/або інших маркерів (наприклад, шляхом порівняння сигналу від одного або декількох референтних зразків). Можна використовувати додаткові способи кількісного визначення лізосомального 5РІМ і/або інших маркерів в біологічному зразку, наприклад, імунологічні аналізи, такі як ЕГІЗА, імунопреципітація та вестерн-блотинг, а також методики сортування флуоресцентно-активованих клітин (ЕАС5), резонансного перенесення енергії флуоресценції (ЕРЕТ), ПЛР із зворотною транскрипцією і/або нозерн-блотингу.
Ведення лікування асоційованого з АБМ порушення
Ї0034| Відповідно до різних варіантів здійснення рівні лізосомального 5РМ можна вимірювати в ході терапії асоційованого з АБМ порушення. Наприклад, асоційоване з А5М порушення, може являти собою хворобу Німана-Піка (МРО), наприклад, МРО-А, МРО-В або
МРО-С. Терапія асоційованого з АБМ порушення може включати введення одного або декількох бо терапевтичних засобів, які знижують рівні ЗРМ у тканинах пацієнта (наприклад, засіб для ЕКТ,
засіб для терапії шаперонами і/або засіб для субстрат-редукувальної терапії). Наприклад, можна застосовувати спосіб інтраіндивідуальної ферментозамісної терапії (ЕКТ) з ескалацією дози, такий як спосіб з ескалацією дози АЗМ, розкритий у заявці США Мо 2011/0052559, яку включено у даний документ за допомогою посилання у повному обсязі (див., наприклад, абзаци 00631 - (0075), в яких описані протоколи ескалації дози).
Ї0ОЗ5| Відповідно до різних варіантів здійснення розкритий спосіб контролю суб'єкта відносно небажаного побічного ефекту (наприклад, утворення токсичних або шкідливих рівнів метаболітів) шляхом контролю маркера, такого як лізосомальний ЗРМ, під час терапії з ескалацією дози асоційованого з АБМ порушення. Спосіб може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання в зразку рівня лізосомального ЗРМ, порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з референтним рівнем та виявлення небажаного побічного ефекту, якщо рівень лізосомального 5РМ в зразку підвищений у порівнянні з референтним зразком. Можна збирати та оцінювати один або декілька зразків після введення дози терапевтичного засобу або перед введенням наступної дози. Наприклад, зразки можна збирати та оцінювати через 1 хвилину, 5 хвилин, 10 хвилин, 30 хвилин або 45 хвилин, або через 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15 або 20 годин, або через 1, 2, 3, 4, 5 днів, або через 1, 2, З або 4 тижні після введення терапевтичної дози, або будь-якого періоду часу в даних діапазонах, або перед введенням наступної дози. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтним зразком є зразок від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АБМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтний зразок являє собою більш ранній отриманий біологічний зразок від суб'єкта перед введенням дози терапевтичного засобу з більш високою концентрацією (або перед введенням будь-якого терапевтичного засобу). Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального 5РМ підвищується на попередньо визначену кількість або вище попередньо визначеного порогового значення після введення початкової дози або після введення підвищеної (тобто, у більш високій концентрації) дози терапевтичного засобу (наприклад, з більш високою концентрацією засобу для ЕКТ) у порівнянні з рівнем у референтному зразку, то це можна використовувати як ознаку небажаного побічного ефекту, що виникає в результаті лікування. Відповідно до певних варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального ЗРМ не підвищений або не підвищується вище порогового рівня, то це можна
Зо використовувати як ознаку, що вказує на відсутність виникнення небажаного побічного ефекту. 0036) Відповідно до різних варіантів здійснення запропонована терапія асоційованого з
АБ5М порушення. Дана терапія може включати введення одного або декількох терапевтичних засобів, які знижують рівень ЗРМ у тканинах пацієнта (наприклад, засобу для ЕКТ, засобу для терапії шаперонами і/або засобу для субстрат-редукувальної терапії). Відповідно до певних варіантів здійснення терапія може включати ЕКТ (наприклад, А5М-замісну терапію). Терапія може включати контроль суб'єкта відносно підвищених рівнів лізосомального 5РМ під час терапії та коректування концентрації терапевтичного засобу (наприклад, концентрації дози засобу для ЕКТ) для зниження рівнів лізосомального 5РМ нижче попередньо визначеного порогового рівня. Відповідно до деяких варіантів здійснення контроль включає оцінювання зразка відносно підвищених рівнів лізосомального 5РМ після кожної дози терапевтичного засобу або перед введенням кожної наступної дози терапевтичного засобу. Відповідно до певних варіантів здійснення контроль після кожної дози є необов'язковим і проводиться періодично після визначених доз терапевтичного засобу або перед введенням визначенось наступної дози терапевтичного засобу.
Ї0ОЗ7| Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія може включати введення засобу для ЕКТ (наприклад, АЗМ-замісної терапії) у послідовних дозах у зростаючій концентрації, забір у пацієнта біологічних зразків після визначених доз (наприклад, після кожної дози або перед кожною наступною дозою), виявлення рівня лізосомального 5РМ в зразку (наприклад, за допомогою І С/М5/М5) та контроль суб'єкта відносно підвищених рівнів лізосомального ЗРМ після кожної дози або перед введенням наступної дози. Наприклад, біологічні зразки можна збирати та піддавати контролю відносно підвищеного рівня лізосомального ЗРМ через 1 хвилину, 5 хвилин, 10 хвилин, 30 хвилин або 45 хвилин, або через 1, 2, 3, 5, 10, 12,15 або 20 годин, або через 1, 2, 3, 4, 5 днів, або через 1, 2, З або 4 тижні після введення дози засобу для
ЕКТ, або у будь-який період часу в даних діапазонах, або перед введенням наступної дози.
Контроль суб'єкта може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання в зразку рівня лізосомального З5РМ, порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з референтним рівнем та коректування дози засобу для ЕКТ, якщо рівень лізосомального 5РМ в зразку підвищений на попередньо визначену кількість у порівнянні з референтним зразком. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтним зразком є зразок від контрольного суб'єкта, який 60 не має асоційованого з АБМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтний зразок являє собою більш ранній отриманий біологічний зразок від суб'єкта перед введенням дози засобу для ЕКТ з більш високою концентрацією (або перед введенням будь- якого засобу для ЕКТ). Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального
ЗРМ підвищується на попередньо визначену кількість в зразку від суб'єкта і/або перевищує референтне порогове значення, то це можна використати як ознаку того, що дозу засобу для
ЕКТ потрібно знизити, відкласти її введення або відмінити для уникнення утворення токсичних або шкідливих рівнів метаболіту. Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального ЗРМ перебуває на рівні або нижче порогового значення, то можна вводити наступну дозу, що відповідає цій концентрації або з більш високою концентрацією.
І00ОЗ8) Відповідно до деяких варіантів здійснення запропоновано терапію з ескалацією дози, яка включає введення суб'єкту засобу для ЕКТ у збьільшуваних дозах протягом часу для зниження об'єму накопиченого 5РМ без утворення токсичних або шкідливих рівнів метаболітів, які утворюються в результаті швидкого гідролізу накопиченого РМ. Відповідно до деяких варіантів здійснення біологічні зразки від пацієнта контролюють відносно підвищених рівнів лізосомального РМ під час терапії з ескалацією дози, через те, що підвищений лізосомальний
ЗРМ буде вказувати на утворення токсичних або шкідливих рівнів метаболіту. Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо виявляють рівні лізосомального ЗРМ вище порогової концентрації або виявляють значне підвищення рівнів лізосомального ЗРМ у порівнянні з рівнями у попередньому зразку, то введення підвищеної дози засобу для ЕКТ відкладають або її не вводять. Засіб для ЕКТ можна вводити за допомогою будь-якого шляху, придатного для досягнення терапевтичного ефекту, у тому числі внутрішньовенно, внутрішньошкірно, підшкірно, інтраперитонеально, внутрішньолегенево, місцево, інтраназально, інтракраніально або внутрішньом'язово.
ІЇ0039| Відповідно до деяких варіантів здійснення ЕКТ може включати введення кислої сфінгомієлінази (АЗМ), такої як рекомбінантна АЗМ людини (ПАЗМ), або ЕКТ може включати введення модифікованої АЗМ (наприклад, модифікованої ГПАЗМ). Модифікована АЗМ може містити будь-яку модифікацію ферменту, яка несуттєво змінює його здатність гідролізувати лізосомальний сфінгомієлін до цераміду та фосфорилхоліну (наприклад, модифікована А5М проявляє щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 або 99,9 95 активності ферменту немодифікованої АБМ або будь-який відсоток в даному діапазоні). Гідролітичний потенціал модифікованої АЗМ можна визначати за допомогою методик, відомих спеціалісту в даній галузі, таких як описані в патентах США МоМо 4039388, 4082781, 5686240 і 7563591, та міжнародних публікаціях МоМо УМО 2007/078806 і УМО 2006/058385, які включені у даний документ за допомогою посилання у повному обсязі.
Ї0040| Відповідно до деяких варіантів здійснення ЕКТ може включати введення рекомбінантної АБМ людини (ПАМ) або модифікованої ппАЗМ. Існують різні ізоформи А5М людини, відомі в даній галузі, усі з яких можна використовувати у способах, розкритих у даному документі. Див., наприклад, заявку на патент США Мео2011/0052559, яку включено у даний документ за допомогою посилання у повному обсязі (див., наприклад, опис ізоформ А5М людини та кон'югатів їхніх ферментів та їхнє використання в ЕКТ в абзацах |108) - (0117| та
ІО1241 - (01271).
Ї0041| Відповідно до деяких варіантів здійснення засіб для ферментозамісної терапії вводять суб'єкту при початковій низькій нетоксичній дозі, яку потім підвищують при наступних введеннях. Найвищу дозу ферменту, яку суб'єкт може переносити без утворення в нього токсичних або шкідливих рівнів метаболіту (як виявляють, наприклад, за допомогою контролю рівнів маркера токсичності, такого як лізосомальний ЗРМ), можна потім застосовувати як підтримувальну дозу. Як альтернатива, терапевтично ефективну дозу, яка менша найвищої переносимої дози можна застосовувати як підтримувальну дозу. Терапевтично ефективна доза може включати в себе будь-яку дозу, яка є достатньою для зниження в суб'єкта з асоційованим з АБМ порушенням концентрації накопиченого сфінгомієліну щонайменше приблизно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 99 95 (або будь-який відсоток в даному діапазоні) після одного або декількох курсів введення. 00421 Лікування асоційованих з АБМ порушень, таких як МРО, потребує достатньо високих доз терапевтичного засобу (наприклад, засобу для ЕКТ, засобу для терапії шаперонами і/або засобу для субстрат-редукувальної терапії для досягнення відповідного розподілу терапевтичного засобу в уражених органах (наприклад, селезінці, легенях, печінці, серці, нирці та головному мозку). Було показано, що після внутрішньовенного введення рекомбінантної АБЄМ людини у нокаутованих по АЗМ мишей більшу частину активності АЗМ виявляють в печінці, при цьому невеликі кількості ферментативної активності АБМ виявляли в інших органах, таких як
Ге) селезінка, серце, печінка, нирка та легеня. Див., наприклад, Не єї а!., Віоспітіа єї Віорпзуіса
Асіа 1432: 251-264 (1999). Таким чином, для забезпечення відповідного розподілу та доставки, наприклад, в легеню, печінку, серце та нирку суб'єкта з асоційованим з А5М порушенням, таким як МРО, можуть бути потрібні дози з підвищеною концентрацією терапевтичного засобу (наприклад, високі концентрації замінного ферменту). 0043) Дослідження на нокаутованих по АБМ мишах також показали, що ферментозамісна терапія може при достатньо високих дозах призводити до утворення токсичних або в іншому відношенні шкідливих метаболітів сфінгомієліну. Див., наприклад, С. МісКег5оп, еї аї.,
Атетгісап босівїу ої Нитап Сепеїїсв (2005); та у). Митау єї а!., Зосієїу ої ТохісоІоду (2006).
Без заглиблення в теорію, введення суб'єктам з МРО високих доз АБМ може приводити до гідролізу великих кількостей накопиченого сфінгомієліну в церамід і фосфорилхолін. Церамід, як відомо, відіграє роль у загибелі клітин та може бути проапоптотзним засобом. Див., наприклад, тій апа б5списптап, ЕАБЕВ 22: 3419-3431 (2008). Таким чином, церамід може сприяти виникненню токсичних побічних ефектів, які спостерігають у нокаутованих по А5М мишей та у суб'єктів з МРО.
Ї0044| Таким чином, підбір точної дози засобу для терапії та узгодження виду терапії (наприклад, ЕКТ, терапія шаперонами і/або субстрат-редукувальна терапія) необхідні для забезпечення достатньої концентрації терапевтичного засобу, щоб знизити об'єм накопиченого або запобігти додатковому накопиченню лізосомального сфінгомієліну в уражених органах, що попереджує у той же час утворення надмірних концентрацій токсичних метаболітів. Відповідно до деяких варіантів здійснення дана узгодженість забезпечується шляхом контролю протоколу ескалації дози за допомогою визначення в зразку від пацієнта рівнів маркеру токсичності, такого як лізосомальний 5РМ, після певних доз або після кожної дози, та за необхідності, коректування режиму дозування, який описано в даному документі. Контроль дози терапевтичного засобу може включати підвищення, зниження або підтримку концентрації терапевтичного засобу і/або припинення лікування. 00451 Відповідно до різних варіантів здійснення спосіб лікування з ескалацією дози включає введення суб'єкту однієї або декількох початкових, низьких доз терапевтичного засобу (наприклад, замінного ферменту) для зниження кількості сфінгомієліну, який накопичився у суб'єкта. Дозу терапевтичного засобу потім можна вводити у систематично більш високих
Зо концентраціях доти, доки не буде досягнута найвища доза, яка переноситься суб'єктом та є терапевтично ефективною. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапевтичний засіб являє собою замінний фермент (наприклад, (АБЗМ) та його вводять таким чином, що ферментативна активність в одному або декількох уражених органах (наприклад, органі, у якому проявляються підвищені лізосомальні рівні 5РМ у пацієнта, що страждає на асоційоване з АБМ порушення) становить щонайменше 5 95, 6 о, 7 бо, 8905, 9 о, 1095, 12 90, 15 Ую, 20 Об, 2590, 30 бо, Зо Зо, 40 90, 50 Зо, 75 о, 80 95, 85 9, 90 9, 95 95 (або будь-який відсоток в даному діапазоні) від рівня активності у відповідному органі у суб'єкта, який не страждає на асоційоване з АБМ порушення (наприклад, у здорового суб'єкта).
Ї0046| Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб лікування асоційованого з АЗМ порушення може включати: (а) застосування ферментозамісної схеми для зниження об'єму накопиченого субстрату сфінгомієліну у суб'єкта, яке включає: (ї) введення суб'єкту початкової низької дози ІПАЗМ або модифікованої (ПАБЗМ та (ії) введення суб'єкту послідовно більш високих доз ГПАЗМ або модифікованої гПАЗМ (ескалація дози); (Б) контроль суб'єкта відносно підвищених рівнів лізосомального 5РМ і/або відносно одного або декількох додаткових маркерів небажаного побічного ефекту після певних доз або після кожної дози, яку вводять на стадіях (аХі) та (аХії) (наприклад, за допомогою І С/М5/М5 для кількісного визначення концентрації лізосомального ЗРМ); (с) повторення, зниження дози і/або відміну протоколу з ескалацією дози після виявлення підвищених рівнів лізосомального ЗРІМ і/або після виявлення одного або декількох додаткових небажаних побічних ефектів. Відповідно до певних варіантів здійснення спосіб додатково включає застосування підтримувальної схеми, що включає введення дози як підтримувальної дози, яка дорівнює найвищій дозі, яку переносить суб'єкт, або менша неї, та необов'язково додатковий контроль відносно підвищених рівнів лізосомального ЗРМ під час застосування підтримувальної схеми. Відповідно до певних варіантів здійснення початкова доза
ІПАЗМ або модифікованої ГПА5М може варіювати від приблизно 0,03 мг/кг до приблизно 1,0 мг/кг або від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 0,5 мг/кг (концентрацію дози вимірюють в мг ферменту на кг ваги тіла). Відповідно до деяких варіантів здійснення кожну наступну дозу з підвищеною концентрацією ферменту вводять через приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 днів або 1, 2, 3, 4 або 5 тижнів після попередньої дози. Відповідно до деяких варіантів здійснення наступна доза з підвищеною концентрацією ферменту може становити від приблизно 0,1 до 5 мг/кг
(наприклад, приблизно 0,1,0,2,0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 або 5 мг/кг або будь-яку концентрацію в даному діапазоні).
ІЇ0047| Відповідно до деяких варіантів здійснення дозу замісного ферменту у певній концентрації вводять щонайменше двічі (наприклад, щонайменше 2, 3, 4 або 5 разів) перед введенням наступної дози з більш високою концентрацією. Відповідно до певних варіантів здійснення послідовно більш висока доза може бути на приблизно 0,03 мг/кг, 0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,75 мг/кг, 2 мг/кг, З мг/кг, 4 мг/кг або 5 мг/кг вищою, ніж попередня доза (або будь-яке значення у даному діапазоні). Відповідно до деяких варіантів здійснення послідовно більш висока доза може бути на від приблизно 0,03 до приблизно 0,1 мг/кг, від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 0,5 мг/кг, від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 1 мг/кг, від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 2 мг/кг, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 2 мг/кг, від приблизно 2 мг/кг до приблизно 4 мг/кг або від приблизно 2 мг/кг до приблизно 5 мг/кг вищою, ніж попередня доза (або будь-яке значення у даному діапазоні). Відповідно до певних варіантів здійснення найвища доза, яка переноситься суб'єктом без утворення токсичних або шкідливих метаболітів, може становити від приблизно 1,0 мг/кг до приблизно 3,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення найвищу переносиму дозу послідовно вводять людині-суб'єкту як підтримувальну дозу. Відповідно до деяких варіантів здійснення підтримувальну дозу вводять приблизно кожні 1-8 тижнів (наприклад, кожні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів або будь-який період часу в даному діапазоні). 0048) Відразу ж після виявлення максимальної переносимої дози (наприклад, дози, яка не призводить до утворення токсичних або в іншому відношенні шкідливих рівнів метаболітів), її можна використовувати як підтримувальну дозу для лікування суб'єкта в подальшому.
Підтримувальну дозу можна вводити щодня, щотижня, раз на два тижні, щомісяця, раз на два місяці або щокварталу (або з будь-яким інтервалом часу між ними). Контроль відносно підвищення рівнів лізосомального ЗРМ можна проводити при введенні згідно з підтримувальною схемою лікування, наприклад, через 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15 або 20 годин, або 1, 2, 3,4, 5 днів, або 1, 2, З або 4 тижні після введення підтримувальної дози або будь-який період часу між ними. Якщо виявляють підвищені рівні лізосомального 5РМ (наприклад, рівні, що вище
Зо референтного рівня на приблизно 100-700 нг/мл, або рівні щонайменше в приблизно 1,1-10 раз вище референтного рівня), то підтримувальну дозу знижують або відміняють.
Ї0049| Певні інші параметри можна вимірювати в комбінації з лізосомальним 5РМ для контролю суб'єкта під час терапії (наприклад, під час ЕКТ) і/або як частину терапії для визначення максимальної дози, яку може переносити суб'єкт. Наприклад, суб'єкта можна додатково піддавати контролю шляхом вимірювання рівнів 5РМ, рівнів цераміду плазми крові і або концентрацій білірубіну. Суб'єкта також можна піддавати контролю відносно утворення "реактантів гострої фази" та медіаторів запалення, які являють собою показник запальних реакцій, і/або відносно інших біохімічних маркерів. Ці інші біохімічні маркери можуть включати без обмежень СКР/п5-СЕР, цитокіни (наприклад, ІІ--8, ІІ -6), кальцитонін та феритин. Відповідно до деяких варіантів здійснення за одним або декількома параметрами, переліченими вище, можна проводити контроль для того, щоб упевнитися в стабільній відповіді на терапію перед підвищенням дози до більш високої концентрації. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкта також можна контролювати відносно одного або декількох відповідних небажаних явищ, які можуть включати системні симптоми (наприклад, лихоманку, нудоту, блювання, біль, міалгію та жовтяницю). Комбінації маркерів також можна контролювати (наприклад, можна контролювати рівні лізосомального 5РМ у комбінації з рівнями білірубіну і/або цераміду).
Придатні порогові рівні маркерів, які можна контролювати разом з лізосомальним 5РМ, розкриті, наприклад, у заявці США Мо 2011/0052559, яка включена в даний документ шляхом посилання у повному обсязі (див., наприклад, абзаци (0067) - (00861).
ІОО5ОІ Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкта, якого піддавали лікуванню згідно з протоколом з ескалацією дози (наприклад, протоколу з ескалацією дози засобу для ЕКТ), контролюють відносно токсичних або шкідливих побічних ефектів (наприклад, за допомогою контролю рівнів одного або декількох маркерів токсичності, таких як лізосомальний 5РМ) після кожного курсу введення терапевтичного засобу (наприклад, через приблизно 1 хвилину, 5 хвилин, 10 хвилин, 30 хвилин, або 45 хвилин, або 1, 2, 3, 4, 5,6, 8,10,12,18 або 24 години, або 2, 3,4, 5,6 або 7 днів, або 1, 2, З або 4 тижні або більше після введення або через будь-який період часу між ними) або перед введенням більш високої концентрації терапевтичного засобу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкта контролюють після кожного введення підтримувальної дози (наприклад, через приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 або 24 години, 60 або 2, 3, 4, 5,6 або 7 днів, або 1, 2, З або 4 тижні або більше після введення або через будь-
який період часу між ними), або перед введенням наступної підтримувальної дози терапевтичного засобу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримує підтримувальну дозу протягом одного, двох, трьох або більше років, та його періодично контролюють відносно токсичних або шкідливих побічних ефектів. Контроль може включати контроль маркерів токсичності, згаданих вище, а також контроль відповідних небажаних явищ.
Якщо суб'єкт зазнає небажаного явища або якщо один або декілька з контрольованих маркерів вказують на шкідливий побічний ефект (наприклад, якщо виявлено підвищений рівень лізосомального ЗРМ), то введення підтримувальної дози можна завершити або скоректувати (наприклад, можна вводити знижену концентрацію засобу для ЕКТ) для зниження або зведення до мінімуму небажаного побічного ефекту.
Ї0051| Відповідно до різних варіантів здійснення суб'єкта можна контролювати відносно токсичної і/або в іншому відношенні шкідливої дози засобу для ЕКТ за допомогою вимірювання рівнів лізосомального 5РМ в біологічному зразку, отриманому після введення дози засобу для
ЕКТ (наприклад, після введення пПАбМ або модифікованої ПАЗМ). Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання в зразку рівня лізосомального 5РМ, порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з референтним рівнем та виявлення небажаного побічного ефекту, якщо рівень лізосомального
ЗРМ в зразку підвищений у порівнянні з референтним зразком або підвищений на певну кількість у порівнянні з референтним зразком. Відповідно до деяких варіантів здійснення наступну дозу засобу для ЕКТ у більш високій концентрації вводять, якщо тільки рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку не вищий визначеного порогового значення після введення попередньої дози. У даному документі описані приклади відповідних порогових рівнів.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рівні лізосомального РМ також контролюють при введенні підтримувальної дози. Відповідно до деяких варіантів здійснення, якщо рівень лізосомального 5РМ перевищує визначене порогове значення при введенні підтримувальної дози, то введення підтримувальної дози припиняють або вводять більш низьку дозу, яка не приводить до рівня лізосомального 5РМ вище визначеного порогового значення. 00521 Відповідно до деяких варіантів здійснення можна виявити небажаний побічний ефект
ЕКТ, якщо рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку вищий попередньо визначеного референтного рівня. Відповідно до деяких варіантів здійснення можна виявити небажаний побічний ефект, якщо рівень лізосомального 5РМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові) вищий референтного рівня на приблизно 100-700 нг/мл (наприклад, вище на приблизно 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600 або 700 нг/мл або будь-якої концентрації у даному діапазоні).
Відповідно до деяких варіантів здійснення можна виявити небажаний побічний ефект, якщо рівень лізосомального ЗРМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові) вищий референтного рівня щонайменше в приблизно 1,1, 1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6,6,5, 7, 7,5,8, 8,5, 9, 9,5 або 10 раз або більше (або будь-якого значення у даному діапазоні). Наприклад, підвищення може бути щонайменше приблизно З3-кратним. 0053 Відповідно до деяких варіантів здійснення способи лікування асоційованого з АЗМ порушення, запропоновані в даному документі, зменшують об'єм селезінки, що визначено за допомогою методик, відомих в даній галузі, наприклад, МКІ. Відповідно до певних варіантів здійснення способи зменшують рівні сфінгомієліну в печінці, що визначено за допомогою методик, відомих в даній галузі, наприклад, біохімічного аналізу і/або гістоморфометричного аналізу зразків печінки. Відповідно до деяких варіантів здійснення способи підвищують здатність переносити фізичне навантаження, що визначено за допомогою методик, відомих в даній галузі наприклад, максимального робочого навантаження з використанням велоергометрії, у тому числі, відсотка розрахункового максимального навантаження, пікового споживання кисню і/або вироблення діоксиду вуглецю. Відповідно до деяких варіантів здійснення способи підвищують функцію легенів і/або покращують легеневий кліренс, що визначено за допомогою методик, відомих в даній галузі, наприклад, Осо, ЕМС, ЕЕМ і/або ТІ С.
Відповідно до певних варіантів здійснення способи знижують сфінгомієлін у бронхоальвеолярному лаважі (ВАГ). Відповідно до певних варіантів здійснення способи поліпшують зовнішній вигляд легенів, що визначено за допомогою методик, відомих в даній галузі, наприклад, СТ-дослідження високої розрізнювальної здатності і/або рентгенографії грудної клітки. 00541 Відповідно до різних варіантів здійснення способи лікування асоційованих з АЗМ порушень, які запропоновано в даному документі, знижують концентрацію сфінгомієліну в печінці, шкірі і/або плазмі крові або знижують сироваткову хітотриозидазу, рівні СС 18, лізосомальний 5РМ, церамід і/або білірубін. Відповідно до деяких варіантів здійснення способи бо поліпшують у суб'єкта ліпідограму (наприклад, знижують холестерин). Відповідно до деяких варіантів здійснення способи поліпшують у суб'єкта одну або декілька неврологічних функцій (наприклад, психомоторну функцію, соціальну сприйнятливість тощо). Відповідно до деяких варіантів здійснення способи знижують або полегшують тяжкість і/або тривалість асоційованого з А5БМ порушення і/або одного або декількох симптомів, асоційованих з даним порушенням.
Відповідно до деяких варіантів здійснення способи попереджають рецидив симптому, обумовленого асоційованим з А5М порушенням. Відповідно до деяких варіантів здійснення способи підвищують рівень виживання суб'єктів після лікування.
Скринінг і/або діагностика асоційованого з АЗМ порушення
ІЇ0055| Відповідно до різних варіантів здійснення в даному документі розкриті способи скринінгу і/або діагностики асоційованого з АЗМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АЗМ порушення являє собою хворобу Німана-Піка (МРО). Відповідно до деяких варіантів здійснення порушення являє собою МРО типу А, типу В і/або типу С.
Відповідно до деяких варіантів здійснення відносно асоційованого з А5М порушення (наприклад, МРО) можна проводити скринінг і/або діагностувати його шляхом вимірювання рівнів лізосомального 5РМ в біологічному зразку, отриманому від суб'єкта.
Ї0056| Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб скринінгу або діагностики асоційованого з АБМ порушення може включати забір у суб'єкта біологічного зразка, вимірювання рівня лізосомального 5РМ в зразку, порівняння рівня лізосомального ЗРМ в зразку з референтним рівнем та виявлення/діагностику асоційованого з АБМ порушення, якщо рівень лізосомального 5РМ в зразку підвищений у порівнянні з референтним рівнем. Відповідно до деяких варіантів здійснення референтний рівень являє собою рівень лізосомального З5РМ, виміряний в зразку від контрольного суб'єкта, який не має асоційованого з АБМ порушення.
Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АБМ порушення можна виявити/діагностувати, якщо рівень лізосомального ЗРМ в біологічному зразку від суб'єкта вище, ніж попередньо визначений референтний рівень. Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АБМ порушення можна виявити/діагностувати, якщо рівень лізосомального ЗРМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові) вище референтного рівня щонайменше приблизно на 2000-2000 нг/мл, наприклад, вище на приблизно 200 нг/мл, вище на приблизно 300 нг/мл, вище на приблизно 400 нг/мл, вище на приблизно 500 нг/мл, вище на
Зо приблизно 525 нг/мл, вище на приблизно 575 нг/мл і/або вище на приблизно 700 нг/мл (наприклад, вище на приблизно 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 або 2000 нг/мл або будь-яку концентрацію у даному діапазоні). Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АБМ порушення можна виявити/діагностувати, якщо рівень лізосомального ЗРМ в біологічному зразку (наприклад, зразку крові) вище референтного рівня в приблизно 1-10 разів.
Ї00О57| Біологічні зразки з різних тканин можна використовувати у способах скринінгу та діагностики, описаних у даному документі. Наприклад, з метою контролю підвищених рівнів лізосомального 5РМ можна використовувати біологічні зразки з периферичних тканин, таких як плазма крові, цільна кров (наприклад, пляма висушеної крові), сироватка крові, шкіра і/або сеча.
Можна також використовувати біологічні зразки з інших тканин, наприклад, тканини селезінки, легені, печінки, серця, нирки і/або головного мозку. Можна використовувати зразки з комбінацій двох або більше тканин (наприклад, 2, 3, 4, 5 або більше тканин). Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АБМ порушення (наприклад, МРО), можна виявити/діагностувати шляхом вимірювання рівнів лізосомального ЗРМ в біологічному зразку, відібраному з периферичної тканини. Відповідно до певних варіантів здійснення периферичною тканиною може бути плазма крові, цільна кров (наприклад, пляма висушеної крові), сироватка крові і/або сеча. Використання зразка з периферичної тканини може усунути необхідність інвазивних процедур, таких як біопсія печінки. 0058) Відповідно до різних варіантів здійснення способи скринінгу і/або діагностики, розкриті у даному документі, можуть додатково включати введення суб'єкту терапевтичного засобу (наприклад, засобу для ферментозамісної терапії), якщо виявлено/діагностовано асоційоване з
АБМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення ферментозамісна терапія включає введення суб'єкту ГПАЗМ або модифікованої гпАЗМ.
Набір 0059 Відповідно до різних варіантів здійснення у даному документі розкритий набір, що містить пристрій для забору біологічного зразка, який містить лізосомальний 5РМ і/або інші маркери асоційованого з АБМ порушення, та інструкції по застосуванню набору для вимірювання рівня лізосомального 5РМ і/або інших маркерів в біологічному зразку. Відповідно бо до деяких варіантів здійснення пристрій для забору біологічного зразка може містити тестову пробірку, шприц і/або іншу ємність для зберігання рідкого зразка, і/або тест-смужку, індикаторну смужку тощо. Також для забору біологічного зразка можна застосовувати будь-який інший пристрій, відомий у даній галузі. Відповідно до деяких варіантів здійснення біологічний зразок являє собою зразок з периферичної тканини, такої як плазма крові, цільна кров (наприклад, пляма висушеної крові), сироватка крові, шкіра і/або сеча. Також можна збирати біологічні зразки з інших тканин, наприклад, з тканини селезінки, легені, серця, печінки, нирки і/або головного мозку, при цьому набір містить пристрій для забору зразка з перерахованих тканин.
Можна використовувати зразки з комбінації двох або більше тканин.
ІОО6ОІ Відповідно до деяких варіантів здійснення набір може додатково містити пристрій для вимірювання рівня лізосомального 5РМ і/або інших маркерів у біологічному зразку. Наприклад, набір може включати антитіло і/або інші засоби для детектування, які можна застосовувати для виявлення у біологічному зразку лізосомального ЗРМ або інших маркерів. Відповідно до деяких варіантів здійснення засіб для детектування включений до складу пристрою для забору тканин або нанесений на його поверхню (наприклад, антитіло або хімічний індикатор, якими просочена тест-смужка), у той час як відповідно до інших варіантів здійснення засіб для детектування представлений окремо від пристрою для забору. 0061 Відповідно до деяких варіантів здійснення набір може додатково містити пристрій для кількісного або напівкількісного визначення у зразку рівня лізосомального ЗРМ і/або інших маркерів. Наприклад, може бути запропонований засіб (наприклад, засіб для колориметрії), який вступає в реакцію із засобом для детектування з метою випромінювання визначуваного сигналу, потужність, інтенсивність, колір тощо якого можна використовувати для кількісного або напівкількісного визначення в зразку рівня лізосомального 5РМ і/або інших маркерів (наприклад, шляхом порівняння сигналу від одного або декількох референтних зразків).
Відповідно до деяких варіантів здійснення пристрій може передбачати пристрій для відділення лізосомального РМ від інших компонентів зразка, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії і/або мас-спектрометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення пристрій для кількісного визначення в зразку лізосомального ЗРМ і/або інших маркерів являє собою спектрометр, такий як мас-спектрометр, наприклад, І С/М5/М5, або електромагнітний частотний спектрометр, наприклад, ОМ-МІ5, ІЄ або ММА. 00621 Відповідно до деяких варіантів здійснення набір може додатково містити інструкції для порівняння рівня лізосомального 5РМ і/або інших маркерів в зразку з референтним рівнем та для виявлення наявності токсичних рівнів одного або декількох метаболітів і/(або небажаного побічного ефекту під час лікування асоційованого з АЗМ порушення, якщо рівні лізосомального
ЗРМ і/або маркерів токсичності в зразку підвищені у порівнянні з одним або декількома референтними зразками. Відповідно до деяких варіантів здійснення набір може додатково містити інструкції для порівняння рівня лізосомального 5РМ в зразку з рівнем у референтному зразку та для скринінгу і/або встановлення діагнозу асоційованого з АЗМ порушення, якщо рівень лізосомального ЗРМ в зразку підвищено у порівнянні з рівнем у референтному зразку.
Ї0О6З| Відповідно до деяких варіантів здійснення набір можна застосовувати як частину терапії і/або встановлення діагнозу асоційованого з АБМ порушення. Відповідно до деяких варіантів здійснення асоційоване з АЗМ порушення являє собою МРО-А, МРО-В або МРО-О.
Групи суб'єктів 00641 Відповідно до різних варіантів здійснення суб'єктом, як використовується в даному документі, є людина, яку піддають скринінгу відносно асоційованого з АБМ порушення.
Відповідно до різних варіантів здійснення суб'єктом, як використовується в даному документі, є суб'єкт, у якого діагностовано асоційоване з АБМ порушення або який проходить лікування від асоційованого з АЗМ порушення відповідно до способів, запропонованих в даному документі, людина, яка має або у якої діагностоване порушення, що призводить до надмірного накопичення лізосомального 5РМ в одному або декількох уражених органах. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт має одну або декілька мутацій у гені, що кодує кислу сфінгомієліназу, наприклад, делецію, зсув рамки, місенсо-мутацію і/або нонсенс-мутацію.
Відповідно до конкретних варіантів здійснення суб'єкт має МРО. Відповідно до одного варіанту здійснення суб'єкт має МРО-А, МРО-В або МРО-О. 0065 Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт має одну або декілька мутацій в геній МРО1. Відповідно до певних варіантів здійснення мутація являє собою ДЕб08 (делецію аргініну 608). Відповідно до деяких варіантів здійснення мутація являє собою місенс-мутацію.
Відповідно до певних варіантів здійснення місенс-мутація являє собою ІЗ302Р, Н4і-21У або
Е4961.. Відповідно до інших варіантів здійснення мутація являє собою делецію, яка приводить у результаті до делеції одного, двох, трьох або більше амінокислотних залишків. Відповідно до бо конкретних варіантів здійснення суб'єкт, який проходить лікування від асоційованого з АБМ порушення, відповідно до способів, представлених в даному документі, має одну або декілька мутацій, показаних у таблиці 1 в заявці на патент США Мо 2011/0052559, яка включена в даний документ за допомогою посилання у повному обсязі. Див. також 5бітопаго вї аї., Ат. У. Нит.
Сепеї. 71: 1413-1419 (2002) відносно мутацій у гені кислої сфінгомієлінази (позначений як
ЗМРОТ). 0066) Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єкт, якого піддають скринінгу відносно асоційованого з А5М порушення, або у якого діагностовано асоційоване з АБМ порушення, або який проходить лікування від асоційованого з А5БМ порушення відповідно до способів, представлених в даному документі, може ендогенно експресувати АЗМ, але з приблизно 2-5 95, 5-10 965, 5-15596, 5-20 96, 5-30 95, 20 90-30 95 або 5-35 95 активності нормальної (наприклад, немутованої) АЗМ людини, наприклад, АЗМ-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт ендогенно експресує АЗМ з менше ніж 35 95, 30 95, 25 95, 20905, 15 95, 10 90, 5 Ув, 4 9б,
З Ус, 2 У або 1 95 від активності нормальної АЗМ людини, наприклад, АЗМ-1. Див., наприклад, патенти США МоМо 4039388, 4082781, 5686240 і 7563591 та міжнародні публікації МоМо УМ/О 2007/078806 ії УМО 2006/058385, які включено в даний документ шляхом посилання у повному обсязі, відносно методик, які можна використовувати для вимірювання активності АЗМ; див. також аналіз на основі флуоресцентної високоефективної рідинної хроматографії, описаний в
Не ет а!., Апапїуїїса! Віоспетівігу 314: 116-120 (2003).
Ї00О67| Відповідно до різних варіантів здійснення у суб'єкта, якого піддають скринінгу відносно асоційованого з АЗМ порушення, або у якого діагностовано асоційоване з А5БМ порушення, або який проходить лікування від асоційованого з АБМ порушення відповідно до способів, представлених в даному документі, може проявлятися один або декілька симптомів
МРО. Симптоми МРО можуть включати без обмежень здуття живота, гепатомегалію, спленомегалію, гепатоспленомегалію, нейтропенію, захворювання легенів, лімфоаденопатію, присутність гістохімічно характерних для МРО пінистих клітин, анемію (наприклад, мікроцитарну анемію), тромбоцитопенію, періодичне блювання, хронічний запор, порушення росту (наприклад, знижені лінійний ріст та вага тіла), затримку статевого дозрівання, рецидивні гематоми, рецидивні кровотечі, атерогенну ліпідограму (високий рівень холестерину, тригліцеридів або ЛПНГ і/або низький рівень ЛПВГ),, біль (головний біль, біль у спині, кінцівках,
Зо животі), втому, почуття швидкого насищання, низьку витривалість, остеопенію, неврологічне проявлення та утруднення дихання (наприклад, інтерстиціальне захворювання легенів і/або задишку). Неврологічні прояви МРО включають симптом вишневої кісточки, гіпотонію, м'язову слабкість, затримку психомоторного розвитку, спастичність, соціальну несприйнятливість, дратівливість і/або судоми.
Ї0068| Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єктом, якого піддають скринінгу відносно асоційованого з АЗБМ порушення, або у якого діагностовано асоційоване з А5М порушення, або який проходить лікування від асоційованого з АБМ порушення відповідно до способів, представлених у даному документі, може бути немовля. Відповідно до інших варіантів здійснення суб'єктом є дитина. Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єктом є доросла людина (18 років або старше). Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єктом є жінка.
Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єктом є чоловік. Відповідно до певних варіантів здійснення суб'єктом є жінка, яка не вагітна або не вигодовує груддю.
Claims (20)
1. Спосіб контролю лікування дефіциту кислої сфінгомієлінази (А5М) у пацієнта, що включає: (а) введення пацієнту терапевтичного засобу, який являє собою рекомбінантну кислу сфінгомієліназу людини (ПАМ), в діапазоні доз від 0,03 до З мг/кг; і (Б) отримання рівня лізосомального сфінгомієліну (лізосомальний ЗРМ) в біологічному 50 зразку у пацієнта, взятому через три або більше днів після стадії (а), де зниження рівня лізосомального 5РМ порівняно з посилальним рівнем вказує на ефективність терапевтичного засобу, і де посилальний рівень являє собою базовий рівень лізосомального 5РМ у пацієнта перед лікуванням на стадії (а).
2. Спосіб за п. 1, при якому стадія (а) включає повторне введення терапевтичного засобу 55 пацієнту.
З. Спосіб за п. 1 або 2, що додатково включає: (с) введення додаткових доз терапевтичного засобу пацієнту.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому посилальний рівень є базовим рівнем лізосомального 5РМ у пацієнта перед будь-яким лікуванням терапевтичним засобом.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому перед введенням наступної дози збирають біологічний зразок.
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому біологічний зразок є цільною кров'ю, висохлою плямою крові, плазмою або сироваткою.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, при якому дефіцитом АЗМ є хвороба Німана-Піка типу В.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, при якому дефіцитом АЗМ є хвороба Німана-Піка типу А.
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, що включає введення підтримувальної дози терапевтичного засобу в дозі, концентрація якої дорівнює або менша концентрації максимальної дози терапевтичного засобу, що вводиться пацієнту.
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому кожну подальшу дозу терапевтичного засобу вводять через два тижні після попередньої дози.
11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому одну або більше концентрацій доз терапевтичного засобу вводять двічі.
12. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому першу дозу терапевтичного засобу, яку отримує пацієнт, вводять при 0,1 мг/кг.
13. Спосіб за п. 12, що включає введення пацієнту підтримуючої дози терапевтичного засобу при 1, 2 або З мг/кг.
14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому терапевтичний засіб вводять пацієнту внутрішньовенно.
15. Спосіб контролю лікування хвороби Німана-Піка типу А або типу В у пацієнта, який включає: введення пацієнту внутрішньовенно початкової дози рекомбінантної кислої сфінгомієлінази людини (ПАЗМ) при 0,03 або 0,1 мг/кг і подальших доз, які підвищуються в концентрації дози до досягнення З мг/кг; введення пацієнту підтримувальних доз при 1, 2 або З мг/кг; і вимірювання рівня лізосомального сфінгомієліну (лізосомальний ЗРМ) в біологічній пробі, взятій у пацієнта (а) протягом 24 годин, (Б) протягом 48 годин або (с) через 72 або більше годин після введення дози; при цьому кожну дозу вводять через два тижні після попередньої дози; і де підвищення рівня лізосомального 5РМ на стадії (а) або (Б) або зниження рівня Зо лізосомального 5РМ на стадії (с) порівняно з посилальним рівнем вказує на ефективність ГПАЗМ, і де посилальний рівень являє собою базовий рівень лізосомального ЗРМ у пацієнта перед введенням початкової дози ГППАЗМ.
16. Спосіб за п. 15, при якому пацієнт визначений до початку лікування як такий, що має підвищений рівень лізосомального 5РМ порівняно зі здоровим контролем.
17. Спосіб за п. 15 або 16, при якому біологічний зразок є цільною кров'ю, висохлою плямою крові, плазмою або сироваткою.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 15-17, при якому перед введенням наступної дози збирають біологічний зразок.
19. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому пацієнт є дорослим.
20. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, при якому пацієнт є дитиною.
В. : | їв. Я Її ; З 7 ї-й І о сп ій ши о і шк В В МКРО-А РО п в ФІГ.1А е В . а і 15
З . 58 Е д и ша нн ну в 10 а а ЕН й . м в є у ее В ї Милі ни : В ш я й 585 вій в 5 а Я 5 Ге в | НРО-Ад МНРО-В їй 8
ФІГ. 18 КЕ носій Ззпрк хагпрк. Ге в М скор З кеннрнонн пе о и п Нонна К жу Кежа ни РЕЯ 5 с с га с ва о с с с ен и в в КК З я с я ПОВЕОКО ие о ве а ! В о с: с с со о с о 5 ЕЕЕКе с оо я а я о ЗУ ох КО о с. пе | аа и в «моні меш й вки с КОМ МН мм Кв щ ? З г Он с с З ІМ По я и Б о ее о. ЗВО -- и Сн ІА 2 с я |! 5 денне и я Ен рн КЕ ЕЕ ес ря ння рр ее вв. її 0 й ДФ (- БВ с й ДС і с п. НН що | Біт ов ння ек ЕЕ НН б о - у і о. о і а ' 2 4 6 24 48 т2 Час після введення дози (години)
ФІГ. 2 2 55004 х а г - : г о 0060 є з - з з сл ; Фе о 0 7о е Ф е а з зе а: СУ ВІ/б, схема введення для зниження об'єму в вової І. : АБМКО, схема введення для зниження об'єму р З Фе : АБМКО, разова доза 10 мг/кг в З г І 7904 Фавое не зе вче ще т Гн СНУ М зай а сіє ОВ ШК. Геї В хв. 4години бтодин 24 години 77 години
Р. (2) о
Ф . В В Точки часу
ФІГ. 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361832302P | 2013-06-07 | 2013-06-07 | |
| PCT/US2014/041405 WO2014197859A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | Marker for acid sphingomyelinase disorders and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120591C2 true UA120591C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=51062988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201600158A UA120591C2 (uk) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | Спосіб контролю лікування дефіциту кислої сфінгомієлінази (asm) у пацієнта |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10022428B2 (uk) |
| EP (2) | EP3004896B1 (uk) |
| JP (4) | JP6457501B2 (uk) |
| KR (3) | KR102292298B1 (uk) |
| CN (2) | CN115128287A (uk) |
| AU (4) | AU2014274670B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015030099A2 (uk) |
| CA (1) | CA2914751C (uk) |
| CL (1) | CL2015003563A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150638A (uk) |
| DK (1) | DK3004896T3 (uk) |
| EA (1) | EA035342B1 (uk) |
| ES (1) | ES2762608T3 (uk) |
| HK (1) | HK1217534A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20192246T1 (uk) |
| HU (1) | HUE047863T2 (uk) |
| IL (3) | IL284102B2 (uk) |
| LT (1) | LT3004896T (uk) |
| MA (1) | MA38638B1 (uk) |
| MX (1) | MX370570B (uk) |
| MY (1) | MY185990A (uk) |
| NZ (1) | NZ754328A (uk) |
| PH (1) | PH12015502687A1 (uk) |
| PL (1) | PL3004896T3 (uk) |
| PT (1) | PT3004896T (uk) |
| RS (1) | RS59677B1 (uk) |
| SG (2) | SG11201509622WA (uk) |
| SI (1) | SI3004896T1 (uk) |
| UA (1) | UA120591C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014197859A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201508630B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102292298B1 (ko) * | 2013-06-07 | 2021-08-24 | 젠자임 코포레이션 | 산 스핑고미엘리나제 장애에 대한 마커 및 이의 용도 |
| JP6984854B2 (ja) * | 2015-10-08 | 2021-12-22 | 国立大学法人千葉大学 | ニーマン・ピック病ｃ型を予防または治療するための医薬組成物 |
| JP7216075B2 (ja) * | 2017-08-24 | 2023-01-31 | サノフイ | 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症患者における骨状態異常の処置 |
| CN111278859A (zh) | 2017-10-02 | 2020-06-12 | 戴纳立制药公司 | 包含酶替代疗法酶的融合蛋白 |
| WO2024026390A2 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Wylder Nation Foundation | Compositions and methods for diagnosing, treating, and preventing lysosomal storage diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082781A (en) | 1976-06-04 | 1978-04-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis of 2-alkanoylamino-4-nitrophenyl phosphorylcholine-hydroxide |
| US4039388A (en) | 1976-06-04 | 1977-08-02 | The United States Of America As Represented By The Government | Diagnostic test for Niemann-Pick disease |
| US5773278A (en) * | 1991-05-03 | 1998-06-30 | Mount Sinai Medical Center | Acid sphingomyelinase gene |
| WO2002018539A2 (en) | 2000-08-25 | 2002-03-07 | Lysometrix Corporation | Method for assaying the activity of lysosomal enzymes |
| US7001994B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-02-21 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose 6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins |
| US7615224B2 (en) | 2004-12-02 | 2009-11-10 | Women's And Children's Hospital | Multiplex-bead complex for determination of lysosomal storage disorders |
| JP2006214731A (ja) * | 2005-02-01 | 2006-08-17 | Institute Of Physical & Chemical Research | スフィンゴミエリンの検出方法 |
| US20090148877A1 (en) | 2005-12-15 | 2009-06-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Enzymatic methods for measuring plasma and tissue sphingomylelin and phosphatidylcholine |
| AR059089A1 (es) | 2006-01-20 | 2008-03-12 | Genzyme Corp | Administracion intraventricular de una enzima para enfermedades de almacenamiento lisosomal |
| US8026099B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-09-27 | Washington University | Lipid profile as a biomarker for early detection of neurological disorders |
| US8497122B2 (en) | 2008-04-11 | 2013-07-30 | Washington University | Biomarkers for Niemann-pick C disease and related disorders |
| SI3482767T1 (sl) | 2009-08-28 | 2022-03-31 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Encimska nadomestna terapija s povečevanjem odmerkov za zdravljenje pomanjkanja kisle sfingomielinaze |
| JP2013002933A (ja) | 2011-06-16 | 2013-01-07 | Hitachi Plant Technologies Ltd | ３次元測位システム |
| DK2780716T3 (da) * | 2011-11-15 | 2019-10-14 | Centogene Ag | Fremgangsmåde til diagnose af Niemann-Pick sygdom |
| JP6660291B2 (ja) * | 2013-05-14 | 2020-03-11 | セントジーン アーゲー | ニーマン・ピック病の診断のための方法 |
| KR102292298B1 (ko) * | 2013-06-07 | 2021-08-24 | 젠자임 코포레이션 | 산 스핑고미엘리나제 장애에 대한 마커 및 이의 용도 |
-
2014
- 2014-06-06 KR KR1020217007269A patent/KR102292298B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 EP EP14735056.5A patent/EP3004896B1/en active Active
- 2014-06-06 KR KR1020217025969A patent/KR102434244B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 EA EA201592265A patent/EA035342B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-06 SG SG11201509622WA patent/SG11201509622WA/en unknown
- 2014-06-06 CN CN202210555370.6A patent/CN115128287A/zh active Pending
- 2014-06-06 BR BR112015030099A patent/BR112015030099A2/pt active Search and Examination
- 2014-06-06 KR KR1020167000011A patent/KR102228367B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 UA UAA201600158A patent/UA120591C2/uk unknown
- 2014-06-06 PL PL14735056T patent/PL3004896T3/pl unknown
- 2014-06-06 US US14/895,472 patent/US10022428B2/en active Active
- 2014-06-06 WO PCT/US2014/041405 patent/WO2014197859A1/en active Application Filing
- 2014-06-06 CA CA2914751A patent/CA2914751C/en active Active
- 2014-06-06 SI SI201431434T patent/SI3004896T1/sl unknown
- 2014-06-06 LT LTEP14735056.5T patent/LT3004896T/lt unknown
- 2014-06-06 RS RS20191627A patent/RS59677B1/sr unknown
- 2014-06-06 EP EP19191053.8A patent/EP3584580A1/en active Pending
- 2014-06-06 ES ES14735056T patent/ES2762608T3/es active Active
- 2014-06-06 HU HUE14735056A patent/HUE047863T2/hu unknown
- 2014-06-06 AU AU2014274670A patent/AU2014274670B2/en active Active
- 2014-06-06 IL IL284102A patent/IL284102B2/en unknown
- 2014-06-06 DK DK14735056.5T patent/DK3004896T3/da active
- 2014-06-06 MA MA38638A patent/MA38638B1/fr unknown
- 2014-06-06 JP JP2016518053A patent/JP6457501B2/ja active Active
- 2014-06-06 SG SG10201709925SA patent/SG10201709925SA/en unknown
- 2014-06-06 IL IL298675A patent/IL298675A/en unknown
- 2014-06-06 MY MYPI2015704368A patent/MY185990A/en unknown
- 2014-06-06 CN CN201480043918.2A patent/CN105474017A/zh active Pending
- 2014-06-06 MX MX2015016844A patent/MX370570B/es active IP Right Grant
- 2014-06-06 PT PT147350565T patent/PT3004896T/pt unknown
- 2014-06-06 NZ NZ754328A patent/NZ754328A/en unknown
-
2015
- 2015-11-23 ZA ZA2015/08630A patent/ZA201508630B/en unknown
- 2015-12-01 PH PH12015502687A patent/PH12015502687A1/en unknown
- 2015-12-04 CL CL2015003563A patent/CL2015003563A1/es unknown
- 2015-12-04 CR CR20150638A patent/CR20150638A/es unknown
- 2015-12-06 IL IL242964A patent/IL242964B/en unknown
-
2016
- 2016-05-11 HK HK16105373.8A patent/HK1217534A1/zh unknown
-
2018
- 2018-02-09 AU AU2018200977A patent/AU2018200977B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,598 patent/US10888607B2/en active Active
- 2018-12-19 JP JP2018236856A patent/JP6835806B2/ja active Active
-
2019
- 2019-12-13 HR HRP20192246TT patent/HRP20192246T1/hr unknown
-
2020
- 2020-10-22 AU AU2020257114A patent/AU2020257114B2/en active Active
- 2020-12-11 US US17/119,035 patent/US11998592B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-03 JP JP2021015390A patent/JP7414750B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-23 AU AU2023201062A patent/AU2023201062A1/en active Pending
- 2023-12-27 JP JP2023220385A patent/JP2024038145A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11998592B2 (en) | Methods of treating acid sphingomyelinase deficiency | |
| Giugliani et al. | A Phase 2 study of migalastat hydrochloride in females with Fabry disease: selection of population, safety and pharmacodynamic effects | |
| Atilla et al. | Prevalence of cerebrotendinous xanthomatosis in cases with idiopathic bilateral juvenile cataract in ophthalmology clinics in Turkey | |
| Kramer et al. | Neurophysiological evidence of cognitive impairment in patients without hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunts | |
| US7060452B2 (en) | Assay method for measurement of net cholesterol flux | |
| NZ715001B2 (en) | Marker for acid sphingomyelinase disorders and uses thereof | |
| OA17663A (en) | Marker for acid sphingomyelinase disorders and uses thereof. | |
| WO2019219853A1 (en) | Method for determining cholesterol efflux | |
| yasar Ellidaga et al. | Serum Iron Metabolism Markers Including Hepcidin in Multiple Sclerosis Patients1 |