JP2016523976A - 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物 - Google Patents

癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ、ＹおよびＷのうちの１つはＣＨであり、その他の２つはＮであり；かつＺは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）である。この化合物は、癌を処置するために有用なイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）突然変異体の阻害剤である。

Description

優先権主張
本出願は、２０１３年７月１１日に出願された米国特許出願６１／８４５２８６号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわちα−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、その一方は電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている、すなわちミトコンドリアマトリックスに局在する、３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および一方はミトコンドリア性であり、他方は主として細胞質性である、２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムはホモ二量体である。
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＨＭ；ＩＤＰＭ；ＩＣＤ−Ｍ；またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ミトコンドリアに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは中間代謝およびエネルギー産生において役割を果たしている。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に結合または相互作用することができる。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋのエントリーＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はまた、例えば、Ｈｕｈ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（ＮＯＶ−１９９２）（非特許文献１）；およびＴｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）（非特許文献２）に記載されている。
突然変異していない、例えば野生型のＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば、次の正反応：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ２の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。２ＨＧは野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９−４４（非特許文献３））。
Ｈｕｈ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（ＮＯＶ−１９９２） Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４） Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９−４４
したがって、突然変異ＩＤＨ２ならびにそれらの新活性の阻害は、癌に対する潜在的な治療処置法である。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ２突然変異体の阻害剤に対する必要性が現在存在する。
構造式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が本明細書に記載される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；それらは置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５４）２−フェニル−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ６−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（５５）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５６）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（５７）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物は、突然変異ＩＤＨ２、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異ＩＤＨ２を阻害する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を処置するためにそのような組成物を使用する方法についても本明細書に記載される。
以下の説明で示されるかまたは図面に図示される構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法も含まれることは明らかである。また、本明細書に使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
定義：
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る完全飽和または不飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（両端の数値を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルキルを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基に置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。「アルキル」という用語は、「アルケニル」および「アルキニル」を含む。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、以下に限定されるものではないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニルが挙げられる。二重結合炭素の１つは、場合によってはアルケニル置換基の結合点であり得る。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、以下に限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の１つは、場合によってはアルキニル置換基の結合点であり得る。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルコキシを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルコキシル部分（例えばペルフルオロアルコキシ）を含む。
特に明記されない限り、「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルがある。特に明記されない限り、アリールの任意の環原子は、１つ以上の置換基で置換することができる。「単環式アリール」という用語は、二環式または三環式縮合環を形成することができない１つ以上の置換基によって置換されていてもよい完全に芳香族の単環式炭化水素環系を意味する。
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。カルボシクリル基には、完全に飽和した環系（例えば、シクロアルキル）および部分的に飽和した環系が含まれる。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を含む。任意の環原子は（例えば、１つ以上の置換基で）置換することができる。シクロアルキル部分の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
特に明記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２などの酸化形態）から選択される。「単環式ヘテロアリール」という用語は、二環式または三環式縮合環を形成することができない１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、１〜３個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の単環式環系を意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２などの酸化形態）から選択される。ヘテロ原子は、場合によってはヘテロシクリル置換基の結合点であり得る。ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基には、完全に飽和した環系および部分的に飽和した環系が含まれる。
１個以上のヘテロ原子ならびに芳香族環および非芳香族環の両方を含有する二環式および三環式の環系は、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基であると見なされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が芳香族環を介する二環式および三環式の環系はそれぞれ、アリール基またはヘテロアリール基と見なされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が非芳香族環を介する二環式および三環式の環系はそれぞれ、カルボシクリル基（例えば、シクロアルキル）またはヘテロシクリル基と見なされる。
アリール基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基（シクロアルキル基を含む）、およびヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）であっても、特に明記されない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ'、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ'、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）、−ＯＲｂ'、−Ｒｂ'、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ'）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ'）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ'）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ'）から独立して選択される置換基で１個または複数の置換可能な原子において置換されていてもよく、
式中、任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよく；
各Ｒｂは独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
２個のＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員ヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒｂ'は独立して、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の１つまたは複数の置換可能部位は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部としてであっても、オキソ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで、１個または複数の任意の置換可能窒素原子において置換されていてもよい。
「置換されている」という用語は、水素原子が他の基で置き換えられていることを指す。
本明細書で使用する場合、「高レベルの２ＨＧ」という用語は、突然変異ＩＤＨ２アレルを保持しない対象において存在するよりも１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上の２ＨＧを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞中、腫瘍中、腫瘍を含む器官中、または体液中の２ＨＧの量を指し得る。
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー液、膣液（ｆｅｍａｌｅ ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つ以上が含まれる。
本明細書で使用する場合、「阻害する」または「防止する」という用語には、完全な阻害および防止ならびに部分的な阻害および防止の両方が含まれる。阻害剤は、目的標的を完全に阻害してもまたは部分的に阻害してもよい。
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、癌）の発症もしくは進行を低減、抑制、減弱、縮小、停止、もしくは安定化すること、疾患／障害（例えば、癌）の重症度を軽減すること、または疾患／障害（例えば、癌）に付随する症状を改善することを意味する。
本明細書で使用する場合、障害を処置するのに有効な化合物の量、すなわち「治療有効量」は、細胞の処理において、あるいは障害を有する対象の治療、緩和、軽減、または改善において、対象に単回または複数回投与すると、そのような処置をしない場合に予測されるものを超えて、有効である化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）または正常な対象が挙げられる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されかつ／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等を含む。
化合物
構造式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、または
（５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル。
構造式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５４）２−フェニル−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ６−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（５５）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５６）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（５７）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい６員単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよい単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＷはＮであり、かつＸはＣＨである。一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＸはＮであり、かつＷはＣＨである。
一部の実施形態では、ＹはＣＨであり、かつＷおよびＸの両方がＮである。
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）である。
さらに、構造式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾリ−４−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−４−ｙｌ）、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、または
（５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル。
さらに、構造式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾリ−４−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−４−ｙｌ）、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（５４）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（５５）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（５６）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＷはＮであり、かつＸはＣＨである。一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＸはＮであり、かつＷはＣＨである。
一部の実施形態では、ＹはＣＨであり、かつＷおよびＸの両方がＮである。
構造式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、または
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸。
構造式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）２−フェニル−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ６−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（２３）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２４）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（２５）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよい６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ１およびＲ３は互いに結合して＝Ｏを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい。これらの実施形態の一態様では、Ｑは、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。これらの実施形態の別の態様では、Ｑは、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、ここで、Ｑは、−ＣＨ３および＝Ｏから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アゼチジニル、フェニル、およびピリジニルを形成しており、それらのいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい６員単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、ここで、環Ａは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、およびＯＨで置換されていてもよいシクロプロピルから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、ここで、環Ａは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、環Ｂは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロおよび−ＣＮから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2016523976
式中、
環Ａ'は、フェニル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、１−プロペニル、−シクロプロピル−ＯＨ、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＮ、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）３ ２−または−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、または
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸。
別の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2016523976
式中、
環Ａ'は、フェニル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、１−プロペニル、−シクロプロピル−ＯＨ、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＮ、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）３ ２−または−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
（９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
（１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
（１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
（１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（２２）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２３）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（２４）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
式ＩＩａの特定の実施形態では、環Ａ'は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アミドフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−（１−メタノール）フェニル、３−メタンアミンフェニル、３−メトキシ−２−フルオロフェニル、５−メトキシ−２−フルオロフェニル、３−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル、５−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル、５−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３−メタノールフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、３−（１−ヒドキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル（３−（１−ｈｙｄｏｘｙ−２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、３−（１−ヒドキシエチル）フェニル（３−（１−ｈｙｄｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、３−（１−ヒドキシシクロプロピル）フェニル（３−（１−ｈｙｄｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、３−ヒドロキシメチル−５−フェノール、ピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−シアノピリジン−２−イル、３，６−ジフルオロピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−アミノピリジン−２−イル、４−フルオロ−６−アミノピリジン−２−イル、６−プロペン−１−イルピリジン−２−イル、６−プロパ−１−イルピリジン−２−イル、６−メチルアミノピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−クロロ−６−アミノピリジン−２−イル、４−フルオロ−６−アミノピリジン−２−イル、４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、６−アミノピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（ＣＨ２ＯＨ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−（ＣＨ２ＯＨ）−６−クロロ−ピリジン−２−イル、６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、４−アミノピリミジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−４−アミノピリミジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−６−アミノピリミジン−２−イル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−５−イル、４，６−ジクロロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メチルオキサゾール−４−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、およびフェニルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、環Ａ'は、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルおよびフェニルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、環Ｂ'は、ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−シアノピリジン−２−イル、４−イソプロピルピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、４−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル、４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、３−（２−メチオキシエチル）フェニル（３−（２−ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノスルホニルフェニル、３−エチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−フルオロフェニル、３−（１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル、３−メチルスルホニル−５−クロロフェニル、３−メチルスルホニル−５−フルオロフェニル、３−（Ｎ−２，２，２，−トリフルオロエチルアミノスルホニル）フェニル、３−（Ｎ−シクロプロピル）ベンズアミド、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、２−（１−ヒドロキシイソプロピル）ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチピリジン−３−イル（５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−４−イル、６−エトキシピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−（１−メトキシシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−（プロパン−１−オン）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノイソプロピル）ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−４−イル、ピコリナート−２−イル（ｐｉｃｏｌｉｎａｔ−２−ｙｌ）、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−プロピルピラゾール−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、環Ｂ'は、ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−シアノピリジン−２−イル、４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−２−イル、フェニル、および６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ビシクロヘプタニル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−１−ヒドロキシシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジノン−５−イル、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−オキセタン−２−イル、−ＣＨ２−オキセタン−３−イル、−ＣＨ２−１−メチル−オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、
Figure 2016523976
−ＣＨ２−１−ヒドロキシシクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−１−メチルシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＣＨ２−モルホリン−２−イル、−ＣＨ２−１−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、シクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−シクロブタノン、シクロへキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、オキセタン−３−イル、オキソビシクロヘキサニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキセタニル、２−オキセタニル、テトラヒドロピラン−３−イル、４，４−ジフルオロシクロへキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−テトラヒドロフラニル、１−シアノシクロブチル、１−シアノシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、４−メトキシシクロブチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、１−（ｔ−ブチルカルボキシラート）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルボキシラート）ピペリジン−４−イル、１−（１−エタノン）ピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、および３−シクロヘキサ−２−エノニルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ビシクロヘプタニル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、
Figure 2016523976
シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、オキセタン−３−イル、オキソビシクロヘキサニル、テルトラヒドロピラン−４−イル（ｔｅｒｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）、およびテトラヒドロピラン−３−イルから選択される。
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、２−メチルシクロプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、
Figure 2016523976
イソプロピル、およびｔ−ブチルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、−−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、およびｔ−ブチルから選択される。
式ＩＩａの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−シクロプロピルから選択される。
さらに、構造式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される：
Figure 2016523976
式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
ＸおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＸがＮである場合は、ＷはＣＨであり；そしてＷがＮである場合は、ＸはＣＨであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
（ｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
（ｉｖ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖ）化合物は、以下のものではない：
（１）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（３）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（４）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（５）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（７）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
（１０）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（１１）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
（１２）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（１３）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（１４）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（１５）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（１６）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（１７）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（１８）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（１９）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
（２０）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（２１）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（２２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（２３）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
（２４）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２５）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（２６）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２７）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２８）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（２９）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（３０）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（３１）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、または
（３２）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル。
式ＩＩＩの特定の実施形態では、環Ａは、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、およびフェニルから選択される。
式ＩＩＩの特定の実施形態では、環Ｂは、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、およびフェニルから選択される。
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される部分は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、上記に示す特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
別の実施形態では、化合物は以下の表１に示す化合物のいずれか１つから選択される。
（表１）代表的な化合物
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式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物を製造するための方法であって、塩基性条件下で、
Figure 2016523976
を
Figure 2016523976
により変換させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（１）と、
Figure 2016523976
をＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３と反応させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（２）と、
Figure 2016523976
を
Figure 2016523976
と反応させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（３）と、
Figure 2016523976
を
Figure 2016523976
と反応させるステップ（４）とを含む方法も含まれる。
式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物を製造するための方法であって、
Figure 2016523976
をＲ１ＮＨ２と反応させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（１）と、
Figure 2016523976
をＮＨ−Ｒ２と反応させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（２）と、
Figure 2016523976
と反応させて、
Figure 2016523976
を得るステップ（３）とを含む方法も含まれる。
本発明の一態様の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、スカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として存在することができる。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも指定された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を入手または合成する方法は、当技術分野において公知であり、最終化合物または出発物質もしくは中間体に使用可能なものとして適用することができる。
特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、１つ以上の炭素原子で選択された立体化学を有する１つまたは複数の構造に濃縮される。例えば、化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで特定の立体異性体に濃縮される。
式ＩまたはＩＩの化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含むことができる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であってもよく；Ｃは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ、および１５Ｎを含む任意の同位体形態であってもよく；Ｏは、１５Ｏ、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよく；Ｆは、１８Ｆを含む任意の同位体形態であってもよい等である。例えば、化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、および／またはＦの特定の同位体形態に濃縮される。
特に記載がない限り、開示される化合物が、立体化学が規定されずに、構造により命名または表現され、１つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物のすべての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。
本発明の一態様の化合物はまた、複数の互変異性形態で表わすことができ、そのような例において、単一の互変異性形態しか表すことができない場合でも、本発明の一態様は本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことがあり、本発明の一態様はすべてのそのような反応生成物；およびケト−エノール互変異性体を明示的に含む）。そのような化合物のすべてのそのような異性体が、本明細書に明示的に含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製、および／または処理することが好都合であるかまたは望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．"Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に論じられている。
例えば、化合物が陰イオンである場合、または陰イオンになり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、適切な陽イオンを用いて塩を形成させることができる。適切な無機陽イオンの例としては、以下に限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、以下に限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物が陽イオンである場合、または陽イオンになり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３ ＋になり得る）を有する場合、適切な陰イオンを用いて塩を形成させることができる。適切な無機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の無機酸に由来するものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
適切な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸に由来するものが挙げられる：２−アセチオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、吉草酸。表１の各化合物のメシル酸塩は明示的に本明細書に含まれる。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下のポリマー酸に由来するものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
したがって、本明細書に提供される化合物には、それ自体だけでなく、該当する場合には、その塩、水和物、およびそのプロドラッグも含まれる。本明細書に提供される化合物は、選択した生物特性、例えば特定の組織へのターゲティングを増強するために、適切な官能性を付与することによって修飾およびプロドラッグへの変換を行うことができる。そのような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、所与の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、注射による投与を可能にするように溶解性を増大させるもの、代謝を改変するもの、および排泄速度を改変するものなどがある。プロドラッグの例としては、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバマート、および他の薬学的に許容される誘導体が挙げられ、これらは、対象に投与されると、活性化合物を提供することができる。表１の各化合物のリン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムは、該当する場合には、明示的に本明細書に含まれる。表１の各化合物のアミノ酸（例えば、バリン）エステルは、該当する場合には、明示的に本明細書に含まれる。
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。別の実施形態では、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するために有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に、その薬理活性を破壊せず、無毒である担体またはアジュバントを指す。
本発明の一態様の医薬組成物で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、以下に限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載する式の化合物の送達を高めるために有利に使用することができる。
本発明の一態様の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込んだリザーバーを介して投与することができ、好ましくは経口投与または注射投与による投与である。本発明の一態様の医薬組成物は、従来の無毒で薬学的に許容されるものであればいかなる担体、アジュバント、またはビヒクルでも含有することができる。場合によっては、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調節することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
医薬組成物は、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として、滅菌注射用製剤の形態にすることができる。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非経口用に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化形態において、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有することができる。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般に使用される界面活性剤、および／または薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的のために使用することができる。
本発明の一態様の医薬組成物は、以下に限定されるものではないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合には、通常使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加される。カプセル形態の経口投与の場合には、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤と混合した油相中に懸濁または溶解することができる。所望により、特定の甘味料および／または香味料および／または着色料を添加することができる。
本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物と、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質としては、以下に限定されるものではないが、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の一態様の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる部位または器官に関する場合に有用である。皮膚に局所的に適用する場合には、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化するべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与用の担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または適切な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用することができる。本発明の一態様に局所経皮パッチも含まれる。
本発明の一態様の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知のその他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載する式の化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤は両方とも、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは約５％〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、本発明の一態様の化合物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中に本発明の一態様の化合物と一緒に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
本明細書に記載する化合物は、例えば、静脈内に、動脈内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）注射により、または経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤として、もしくは吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間〜１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与することができる。本明細書の方法は、所望または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の一態様の組成物は、１日当たり約１回〜約６回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は、長期療法または短期療法として使用することができる。単回投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与方法に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
上記に列挙したものよりも低用量または高用量が必要になることもある。いなかる特定の対象に対する具体的用量および処置レジメンも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、合剤、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、種々の要因に依存する。
対象の状態の改善後、本発明の一態様の化合物、組成物、または組合せの維持用量を、必要に応じて投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状が所望のレベルまで緩和されたときに改善状態が維持されるレベルまで、症状に応じて低減することができる。しかしながら、対象は、いかなる疾患症状が再発した際にも、長期間にわたる間欠的処置が必要となり得る。
構造式ＩもしくはＩＩの化合物、または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌の処置に有用な別の治療剤をさらに含むことができる。
使用方法
本明細書に提供される化合物のＩＤＨ２突然変異体（例えば、ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱおよびＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ）に対する阻害活性は、実施例Ｆに記載される方法または類似の方法によって試験され得る。
突然変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、処置される癌は、対象においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。
ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）構造式ＩもしくはＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
一実施形態では、処置される癌は、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における突然変異の存在および特定の性質（例えば、そこに存在するアミノ酸の変化）を判定することによって分析することができる。
理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ２突然変異により、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が酵素にもたらされているＩＤＨ２の突然変異アレル、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異は、癌の細胞特性または体内の局在に関わらず、すべてのタイプの癌のサブセットを特徴付づけると考える。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の突然変異アレル、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの癌を処置するために有用である。
この実施形態の一態様では、癌処置の効力は、対象の２ＨＧレベルを測定することによりモニターされる。典型的には、２ＨＧレベルは処置前に測定されるが、高レベルの場合、癌を処置するために、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用が指示される。高レベルが確認されると、効力を確認するために処置の期間中および／または終了後に２ＨＧレベルが測定される。特定の実施形態では、２ＨＧレベルは、処置の期間中および／または終了後にのみ測定される。処置の期間中および終了後に２ＨＧレベルが低下すると、効力が示される。同様に、処置の期間中または終了後に２ＨＧが上昇しないことが測定されることでも、効力が示される。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、癌処置の効力に関する他の周知の測定、例えば腫瘍および／または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、対象の健康状態の改善、ならびに癌処置の効力に関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用されることになる。
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中に検出することができる。試料をメタノールと８０：２０で混合し、４℃で２０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離する。得られた上清を回収し、−８０℃に保存し、その後ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。多種多様の液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を用いることができる。それぞれの方法は、注入された代謝産物標準溶液に最適化されたＭＳパラメーターを用いる、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動するトリプル四重極質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により連結することができる。代謝産物は、以前に報告の方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７，１５３−６４，２００７）の変法にしたがって、水性移動相中のイオンペアリング剤として１０ｍＭトリブチル−アミンを用いる逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。ある方法では、ＴＣＡ代謝産物の分析が可能になる：ｔ＝０、５０％のＢ；ｔ＝５、９５％のＢ；ｔ＝７、９５％のＢ；ｔ＝８、０％のＢ、ここでＢは１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５０％〜９５％のＢ（上記に定義する緩衝液）の高速直線勾配を５分間にわたりかける。上記のように、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして使用することができる。代謝産物は、既知濃度の純粋な代謝産物標準物質とピーク面積を比較することにより定量することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９−８６，２００８に記載のように実施することができる。
一実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
別の実施形態では、分析方法を実施する過程で形成される２ＨＧ誘導体が評価される。例として、そのような誘導体はＭＳの分析において形成される誘導体であり得る。誘導体としては、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和バリアント、または例えばＭＳ分析において形成されるような、塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和バリアントを挙げることができる。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸など、２ＨＧが存在する結果として蓄積するかまたは上昇もしくは低下する化学種が挙げられる。
例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下に示す化合物またはその塩付加物などの脱水誘導体が挙げられる：
Figure 2016523976
一実施形態では、癌は、診断または処置の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％がＩＤＨ２突然変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０ＷもしくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ突然変異を保持する腫瘍である。
別の実施形態では、本発明の一態様は、癌を処置するために有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することによって、患者の神経膠芽腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌、または血管免疫芽細胞性リンパ腫から選択される癌を処置する方法を提供する。より具体的な実施形態では、処置される癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管細胞癌（例えば、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ））、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、前立腺癌、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫結腸癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するために使用される。別の実施形態では、処置される癌は、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫）、ならびにＴ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症、未分化大細胞型リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫）から選ばれる進行型血液系悪性腫瘍である。
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損により引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼが欠損する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析により評価すると脳に２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症するリスクが増大している（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１，２３３−６（２００９）；Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，２２５−３１（２００２）；Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、２ＨＧの高い脳レベルは、ＲＯＳレベルの増大をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２）；Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７，２０１７−２２（２００３））、癌リスクの増大に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力がこの作用に寄与する可能性がある（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を拮抗的に阻害することにより細胞にとって有毒になり得る。これらの酵素としては、アミノおよび核酸の生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１アルファレベルを調節するものなどαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼが挙げられる。
したがって、別の実施形態によると、本発明の一態様は、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物を患者に投与することによって、患者の２−ヒドロキシグルタル酸尿症、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症を処置する方法を提供する。
本明細書に記載の処置方法は、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による処置前および／または処置後に、種々の評価ステップをさらに含むことができる。
一実施形態では、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による処置前および／または処置後に、本方法は、癌の増殖、サイズ、重量、浸潤性、病期、および／または他の癌表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による処置前および／または処置後に、本方法は、癌のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、当技術分野における通常の方法、例えば、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価により達成することができる。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩ、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による処置前および／または処置後に、本方法は、対象の２ＨＧレベルを測定するステップをさらに含む。これは、分光分析、磁気共鳴に基づく分析、例えばＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定により、体液の試料分析、例えば血清、骨髄、血液、尿もしくは脊髄液分析により、または例えば質量分析による外科材料の分析により達成することができる。
併用療法
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第２の治療、例えば追加の癌治療剤または追加の癌処置を同時に施す追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法剤、標的療法剤、抗体療法剤、免疫療法剤、およびホルモン療法剤が挙げられる。追加の癌処置としては、例えば、外科手術および放射線療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
追加の癌治療剤に関して本明細書で使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療剤を、本発明の一態様の化合物と共に、単一剤形（例えば、本発明の一態様の化合物および上記第２の治療剤を含む本発明の一態様の組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、投与することができることを意味する。あるいは、追加の癌治療剤は、本発明の一態様の化合物の投与前、その投与に続いて、またはその投与後に投与することができる。このような併用療法処置では、本発明の一態様の化合物および第２の治療剤の両方は、従来の方法により投与される。本発明の一態様の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の一態様の組成物の対象への投与は、同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤、または本発明の一態様の任意の化合物を前記対象に処置期間中の別の時点で別個に投与することを排除しない。追加の癌処置に関して本明細書で使用される「同時投与」という用語は、追加の癌処置を、本発明の一態様の化合物の投与前、その投与に続いて、その投与と同時に、その投与後に行うことができることを意味する。
一部の実施形態では、追加の癌治療剤は化学療法剤である。癌治療で使用される化学療法剤の例として、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリンおよびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）、ならびに低メチル化剤（例えば、デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２'−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン等）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデル脳内留置用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトラート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性薬剤が挙げられる。
いくつかの薬物を一緒にすると単独よりも良好に作用するため、多くの場合、２種以上の薬物が同時に投与される。２種以上の化学療法剤が併用化学療法として使用されることが多い。
一部の実施形態では、追加の癌治療剤は分化剤である。そのような分化剤としては、レチノイド（全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）、および４−ヒドロキシ−フェンレチナミド（４−ＨＰＲ）など）；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（アザシチジン（ビダーザ）およびブチラート（例えば、ナトリウムフェニルブチラート）など）；ハイブリッド極性化合物（ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）など）；ビタミンＤ；ならびにサイトカイン（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子およびインターフェロンなど）が挙げられる。
一部の実施形態では、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用で構成される。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の突然変異、過剰発現、またはその他の様式で危害を及ぼすタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌で典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および種々のＢ細胞悪性腫瘍で典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。一部の実施形態では、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニド、好ましくはフェンホルミンと併用して使用することができる。
標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外マトリックスに結合することができる、「ホーミング装置」としての小ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞近傍で核種が崩壊すると、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
一部の実施形態では、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、腫瘍と戦うために対象自体の免疫系を誘導することを目指した、多様な組合せの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせるための現代の方法には、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象に免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が含まれる。
同種異系造血幹細胞移植は、多くの場合ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。一部の実施形態では、免疫療法剤は、本明細書に記載する化合物または組成物と併用して使用することができる。
一部の実施形態では、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。一部の癌の増殖は、特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、特定のタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、多くの場合、重要な追加処置である。特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与が治療上有益となり得る。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載する化合物または組成物と併用して使用することができる。
他の可能な追加の治療様式としては、イマチニブ、遺伝子療法、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射標識化薬物および抗体が挙げられる。
略語
ａｎｈｙ． 無水
ａｑ． 水性
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
δ 化学シフト
Ｊ カップリング定数
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｔ トリプレット
ｑ カルテット
ｍ マルチプレット
ｂｒ ブロード
ｑｄ ダブレットのカルテット
ｄｑｕｉｎ クインテットのダブレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
ｄｔ トリプレットのダブレット
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＰＥ 石油エーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＢＩＮＡＰ ２，２'−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１'−ビナフチル
以下の実施例では、試薬は、商用供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、およびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙを含む）から購入し、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ−４００ ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳＡ）からエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行われた。
このセクションで開示される例示的な化合物について、立体異性体の記載（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）の立体異性体）は、その化合物が、少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで指定の立体中心に濃縮されている、その化合物の調製を示す。下記に記載の例示的な化合物のそれぞれの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアにより作成される。
実験手順：
スキーム１
Figure 2016523976
実施例Ａ：Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−ピリジン−２−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
Figure 2016523976
ステップ１：２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンの調製
ナトリウム（３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、６−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびマロンアミド（１．０２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流加熱した後、濃縮して残留物を得、これを水（１００ｍＬ）に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に調整し、混合物を濾過した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを３に調整した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥して、２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝２５７．９
ステップ２：４，６−ジクロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジンの調製
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した後、濃縮して揮発性成分を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジンを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９３．８。
ステップ３：［６−クロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミンの調製
４，６−ジクロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（２４０ｍｇ、４．０８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で６時間撹拌した。反応を水の添加（４０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［６−クロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミンを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１７．１
ステップ４：Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−ピリジン−２−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
［６−クロロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミン（０．１ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン−２−イルアミン（０．０３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０６ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２３ｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標準的方法により精製して、Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−ピリジン−２−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、実施例Ａ（ステップ１〜４）と同様の順序で調製した。
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ６，２−ジフェニルピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ'−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ'−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
２−メチル−１−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
Figure 2016523976
Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−フェニル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
２−メチル−１−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
Figure 2016523976
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ'−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ−イソプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ'−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
２−［６−メチルアミノ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
Figure 2016523976
Ｎ４−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ６−イソプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ６−イソプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−イソプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Figure 2016523976
２−メチル−１−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
Figure 2016523976
１−（２−（（６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2016523976
１−（２−（（６−（イソプロピルアミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2016523976
１−（２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2016523976
Ｎ４−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
２−メチル−２−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール
Figure 2016523976
スキーム２
Figure 2016523976
実施例Ｂ：イソプロピル（２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートの調製
Figure 2016523976
ステップ１：イソプロピル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルバマートの調製
２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、０．０１８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ）を加えた後、イソプロピルカルボノクロリダート（２．７ｇ、０．０２１９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、還流状態で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これをＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、イソプロピル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：イソプロピル（２−クロロ−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートの調製
ジオキサン（８ｍＬ）中のイソプロピル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルバマート（１．０５ｇ、０．００４２ｍｏｌ）、アニリン（０．３９ｇ、０．００４２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８５ｇ、０．００８４ｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃に２日間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残留物を得、これを標準的方法により精製して、イソプロピル（２−クロロ−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートを得た。イソプロピル（６−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートも単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：イソプロピル（２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートの調製
Figure 2016523976
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマート（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．６９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、８０℃に３時間加熱した。混合物を濃縮して残留物を得、これを標準的方法により精製して、イソプロピル（２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートを得た。
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、実施例Ｂ（ステップ１〜３）と同様の順序で調製した。
３−メチル−Ｎ−（２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブタンアミド
Figure 2016523976
Ｎ−（２−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）イソブチルアミド
Figure 2016523976
実施例Ｃ：イソプロピル（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートの調製
Figure 2016523976
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（６−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマート（０．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮して残留物を得、これを標準的方法により精製して、イソプロピル（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバマートを得た。
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、実施例Ｃと同様の順序で調製した。
３−メチル−Ｎ−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブタンアミド
Figure 2016523976
Ｎ−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）イソブチルアミド
Figure 2016523976
スキーム３
Figure 2016523976
実施例Ｄ：Ｎ２−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2016523976
ステップ１：４，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミンの調製
２，４，６−トリクロロピリミジン（２５ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（８．０６ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を標準的方法により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミンを得た。
Figure 2016523976
ステップ２：６−クロロ−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
４，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（８．３１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（３．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、９０℃に１０時間加熱した。この混合物を濃縮し、標準的方法により精製して、６−クロロ−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
Figure 2016523976
ステップ３：Ｎ２−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル−ボロン酸ＭＩＤＡエステル（２７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４３．８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｓ−ｐｈｏｓ（１８．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、標準的方法により精製して、表題の化合物を得た。
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、化合物実施例Ｄ（ステップ１〜３）と同様の順序で調製した。
Ｎ４−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２，６−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2016523976
Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４，６−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2016523976
スキーム４
Figure 2016523976
実施例Ｅ：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
Figure 2016523976
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ４−（４−メトキシベンジル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を高真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残留物を標準的方法により精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、実施例Ｅと同様の順序で調製した。
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2016523976
Figure 2016523976
以下の化合物を、適切な試薬および中間体を用いて、実施例Ｆと同様の順序で調製した。
２−フェニル−Ｎ−（４−フェニル−６−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016523976
実施例Ｆ．酵素および細胞のアッセイ
酵素アッセイ。化合物について、コファクター枯渇アッセイによりＩＤＨ２ Ｒ１７２Ｋ阻害活性をアッセイする。化合物を酵素とプレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨおよびα−ＫＧの添加により反応を開始し、コファクターおよび基質の両方の消費が時間に対して直線的であることがこれまでに実証されている条件下で６０分進行させる。第２の酵素であるジアホラーゼおよび対応する基質であるレサズリンの添加により反応を終了させる。ジアホラーゼは、ＮＡＤＰＨのＮＡＤＰへの酸化と同時に、レサズリンを高蛍光性のレゾルフィンに還元し、利用可能なコファクタープールを枯渇させることによりＩＤＨ２反応を停止させると共に、容易に検出されるフルオロフォアの定量的生成により、特定時間後に残存するコファクター量の定量を容易にする。
具体的には、３８４ウェルプレートの１２ウェルそれぞれに、１００×化合物希釈系列１μｌを入れた後、１．２５μｇ／ｍｌ ＩＤＨ２ Ｒ１７２Ｋを含有する緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、ｐＨ７．５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、０．０５％ウシ血清アルブミン、２ｍＭ β−メルカプトエタノール）４０μｌを添加する。次いで、試験化合物を室温で１時間、酵素とインキュベートした後、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよび６．３ｍＭ α−ＫＧを上記の緩衝液中に含有する基質混合物１０μｌを添加してＩＤＨ２反応を開始する。室温でさらに１６時間インキュベーションした後、停止混合物（緩衝液中に３６μｇ／ｍｌジアホラーゼ酵素および６０μＭレサズリン）２５μｌの添加により、反応を停止し、レサズリンをレゾルフィンに変換して残存するＮＡＤＰＨを測定する。１分間のインキュベーション後、プレートリーダーにてＥｘ５４４／Ｅｍ５９０でプレートを読み取る。
上記と同様のアッセイ形式で、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑに対する化合物の阻害効力を測定するために、同様の手順を行う。ただし、最終試験濃度は、０．２５μｇ／ｍｌ ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑタンパク質、４μＭ ＮＡＤＰＨ、および１．６ｍＭ α−ＫＧとする。
ハイスループットスクリーニング形式で、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑに対する化合物の阻害効力を測定するために、同様の手順を行う。ただし、０．２５μｇ／ｍｌ ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑタンパク質をプレインキュベーションステップで利用し、反応を４μＭ ＮＡＤＰＨおよび８μＭ α−ＫＧの添加により開始する。
Ｕ８７ＭＧ ｐＬＶＸ−ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ−ｎｅｏ細胞ベースアッセイ。１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ中、Ｔ１２５フラスコにて、Ｕ８７ＭＧ ｐＬＶＸ−ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ−ｎｅｏ細胞を増殖させる。細胞をトリプシンにより回収し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、１００μｌ／ウェルで、５０００細胞／ウェルの密度にて９６ウェル白底プレートに播種する。カラム１およびカラム１２では細胞を培養（ｐｌａｔｅ）しない。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートする。翌日、化合物を２×濃度に調製し、１００μｌを各細胞ウェルに加える。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルを列Ｇで培養する。次いで、プレートをインキュベーター中に４８時間置く。４８時間目に、１００μｌの培地を各ウェルから取り出し、２−ＨＧ濃度についてＬＣ−ＭＳにより分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに２４時間インキュベートする。化合物添加の７２時間後に、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を解凍し混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化する。次いで、試薬１００μｌを各ウェルの培地に加える。次いで、細胞プレートを旋回シェーカー上に１０分間置いた後、室温に２０分間放置する。次いで、プレートについて、積分時間を５００ｍｓにしてルミネセンスを読み取り、増殖阻害に対する化合物の効果を判定する。
上記に記載するかまたはそれに類似するＲ１４０Ｑ酵素アッセイ、Ｒ１４０Ｑ細胞ベースアッセイ、およびＲ１７２Ｋ酵素アッセイにおける、本発明の一態様の種々の化合物についてのデータを以下の表２に示す。各アッセイについて、「Ａ」として示す値は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０を表し；「Ｂ」として示す値は、５０ｎＭと１００ｎＭの間のＩＣ５０を表し；「Ｃ」として示す値は、１００ｎＭ超のＩＣ５０を表し；「Ｄ」として示す値は、化合物が不活性であるかまたはこの特定のアッセイで試験されていないことを表す。
（表２）化合物の酵素および細胞活性
Figure 2016523976
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を説明したが、種々の改変、修正、および改善が当業者には容易に思いつくことを認識されよう。このような改変、修正、および改善は、本開示の一部であることを意図するものであり、また本発明の精神および範囲の内であることを意図するものである。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とするものである。

Claims (31)

  1. 式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
    Figure 2016523976
    式中、
    環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；
    Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
    Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
    Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
    Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
    各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
    ここで、
    （ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
    （ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
    （ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
    （ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
    （ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
    （ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
    （１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
    （６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
    （９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
    （１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
    （１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
    （１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
    （１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
    （４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
    （４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５４）２−フェニル−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ６−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （５５）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （５６）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
    （５７）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
  2. 構造式Ｉａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2016523976
    式中、
    環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
    環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾリ−４−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−４−ｙｌ）、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；かつ
    −Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
    ここで、
    （ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
    （ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
    （ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
    （ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
    （ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
    （ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
    （１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
    （６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
    （９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
    （１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
    （１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
    （１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
    （１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （２３）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２４）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２５）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２７）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （２９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３０）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３１）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （３２）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （３３）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３４）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３５）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３６）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３７）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （３９）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （４０）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
    （４１）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４３）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （４４）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
    （４５）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （４６）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （４７）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （４８）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （４９）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （５０）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５１）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５２）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５３）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （５４）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （５５）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
    （５６）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
  3. ＹがＮであり、ＷがＮであり、かつＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＹがＮであり、ＸがＮであり、かつＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. ＹがＣＨであり、かつＷおよびＸの両方がＮである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｚが、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ１およびＲ３が互いに結合して＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゼチジニル、フェニル、およびピリジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  12. 環Ａが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、ここで、環Ａは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  13. 環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、環Ｂは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  14. 式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
    Figure 2016523976
    式中、
    環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
    Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
    Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
    Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
    各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
    ここで、
    （ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
    （ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
    （ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
    （１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
    （６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
    （９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
    （１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
    （１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
    （１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
    （１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２２）２−フェニル−Ｎ４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ６−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （２３）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２４）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
    （２５）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
  15. 構造式ＩＩａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2016523976
    式中、
    環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−２−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
    環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾリ−４−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−４−ｙｌ）、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；かつ
    −Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
    ここで、
    （ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルではなく；
    （ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルではなく；
    （ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
    （１）Ｎ４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （２）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （３）Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （４）Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （５）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド、
    （６）Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （７）Ｎ４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ピリミジンジアミン、
    （８）Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル］−アセトアミド、
    （９）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−３−イル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１０）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１１）Ｎ４，２−ジフェニル−Ｎ６−（フェニルメチル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１２）Ｎ４−シクロへキシル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１３）２−［［２−フェニル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
    （１４）２−（２−フラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１５）Ｎ−［２−［４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−５−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
    （１６）２−（２−ベンゾフラニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，６−ピリミジンジアミン、
    （１７）５−［４−アミノ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
    （１８）４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
    （１９）２−アミノ−４−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２０）４−アミノ−２−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２１）３−［（６−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
    （２２）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２３）１−［４−［［６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−フェニル−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
    （２４）Ｎ４−メチル−Ｎ６，２−ジフェニル−４，６−ピリミジンジアミン。
  16. 環Ａ'が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、６−アミノピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、およびフェニルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 環Ｂ'が、ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−シアノピリジン−２−イル、４−イソプロピルピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、４−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル、４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、３−（２−メチオキシエチル）フェニル（３−（２−ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノスルホニルフェニル、３−エチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−フルオロフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチピリジン−３−イル（５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）、６−クロロピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−４−イル、６−エトキシピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−４−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される前記部分が、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、
    Figure 2016523976
    シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、オキセタン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テルトラヒドルピラン−４−イル（ｔｅｒｔｒａｈｙｄｏｒｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）、およびテトラヒドロピラン−３−イルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  19. 構造式ＩＩＩを有する化合物：
    Figure 2016523976
    式中、
    環Ａは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
    ＸおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＸがＮである場合は、ＷはＣＨであり；そしてＷがＮである場合は、ＸはＣＨであり；
    Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
    Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
    Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
    Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
    各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
    Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
    ここで、
    （ｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが５員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ３）−（４−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；
    （ｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが５員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
    （ｉｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、３−置換ピリド−２−イルでなければならず；
    （ｉｖ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが６員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
    （ｖ）化合物は、以下のものではない：
    （１）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （２）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （３）６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （４）６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （５）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （６）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （７）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （８）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （９）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１０）６−［［４−（２−クロロフェニル）−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （１１）６−［［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン、
    （１２）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−Ｎ２−（３−ピリジニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１３）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１４）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１５）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１６）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１７）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１８）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
    （１９）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−カルボキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸５−エチルエステル、
    （２０）２−［［４−（４−シアノフェニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （２１）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （２２）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （２３）３−［５−［２−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノ］−６−［［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−チアゾリル］−安息香酸、
    （２４）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （２５）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
    （２６）１−［４−［［４−（シクロペンチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２７）１−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２８）１−［４−［［４−（ブチルアミノ）−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    （２９）４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （３０）２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
    （３１）２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル、または
    （３２）２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル。
  20. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  21. 癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項２１に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
  23. 前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
  26. それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  27. 患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置することにおける使用のための、請求項２１に記載の組成物。
  28. 前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項２７に記載の使用のための組成物。
  29. 前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項２８に記載の使用のための組成物。
  30. 前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項２７に記載の使用のための組成物。
  31. 癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の使用のための組成物。
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