JP2016522160A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)患者から採取した腫瘍サンプル中で遺伝子異常を決定し、
(b)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤からなる薬物併用療法を患者に施すことによって低下し、第2の阻害剤は、腫瘍サンプル中に見られる遺伝子異常に基づいて選択される。
(a)患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16を含む遺伝子のパネルにおいて遺伝子異常について検査することと、
(b)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤を含む薬物併用療法を施すこととを含み、第2の阻害剤は、腫瘍サンプル中に発見される遺伝子異常に基づいて選択される、方法に関する。
(a)患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16を含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常について検査することと、
(b)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤を含む薬物併用療法を施すこととを含み、第2の阻害剤は、表1に従って腫瘍サンプル中に発見される遺伝子異常に基づいて選択され、具体的には、
(i)腫瘍サンプルが、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、もしくはEGFR中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はMek1/2阻害剤であるか、または
(ii)腫瘍サンプルが、CCND1、CDK4、もしくはP16中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はCDK4阻害剤であるか、または
(iii)腫瘍サンプルが、HER2、IGF−1R、PTEN、もしくはPIK3CA中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はPI3キナーゼ阻害剤であるか、または
(iv)腫瘍サンプルが、cMET中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であり、
(v)腫瘍サンプルがFGFR1、FGFR2、もしくはFGFR3中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はFGFRキナーゼ阻害剤である。
(a)患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、またはEGFRを含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常を検出することと、
(b)B−Raf阻害剤及びMek1/2阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を患者に施すこととを含む。
(b)患者から腫瘍サンプルを採取し、CCND1、CDK4、またはP16を含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常を検出することと、
(d)B−Raf阻害剤及びCDK4阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を患者に施すことと、を含む。
(a)疾患進行後に患者から腫瘍サンプルを採取し、HER2、IGF−1R、PTEN、またはPIK3CAを含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常を検出することと、
(b)B−Raf阻害剤及びPI3キナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を患者に施すこととを含む。
(a)腫瘍サンプルを採取し、cMETを含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常を検出することと、
(b)B−Raf阻害剤及びc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を患者に施すこととを含む。
(a)患者から腫瘍サンプルを採取し、FGFR1、FGFR2、またはFGFR3を含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常を検出することと、
(b)B−Raf阻害剤及びFGFRキナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を患者に施すこととを含む。
(a)患者が疾患進行を示すまで治療有効量のB−Raf阻害剤を患者に投与することと、
(b)疾患進行後に患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16からなる群から選択される1つ以上の遺伝子において遺伝子異常について検査することと、
(c)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤を含む薬物併用療法を施すこととを含み、第2の阻害剤は、腫瘍サンプル中に見られる遺伝子異常に基づいて選択され、
(i)遺伝子異常が、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、もしくはEGFR中に存在する場合、第2の阻害剤はMek1/2阻害剤であるか、または
(ii)遺伝子異常が、CCND1、CDK4、もしくはP16中に存在する場合、第2の阻害剤はCDK4阻害剤であるか、または
(iii)遺伝子異常が、HER2、IGF−1R、PTEN、もしくはPIK3CA中に存在する場合、第2の阻害剤はPI3キナーゼ阻害剤であるか、または
(iv)遺伝子異常が、cMET中に存在する場合、第2の阻害剤はc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であるか、または
(v)遺伝子異常が、FGFR1、FGFR2、もしくはFGFR3中に存在する場合、第2の阻害剤はFGFRキナーゼ阻害剤である。
(a)患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16からなる群から選択される1つ以上の遺伝子において遺伝子異常について検査することと、
(b)式(I)
(i)腫瘍サンプルが、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、もしくはEGFR中に遺伝子異常を有するか、またはステップ(b)において遺伝子異常が見られない場合、第2の阻害剤はMek1/2阻害剤であるか、または
(ii)腫瘍サンプルが、CCND1、CDK4、もしくはP16中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はCDK4阻害剤であるか、または
(iii)腫瘍サンプルが、HER2、IGF−1R、PTEN、もしくはPIK3CA中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はPI3キナーゼ阻害剤であるか、または
(iv)腫瘍サンプルが、cMET中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であるか、または
(v)腫瘍サンプルがFGFR1、FGFR2、もしくはFGFR3中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はFGFRキナーゼ阻害剤である。
(a)治療有効量の式(I)
(b)疾患進行後に患者から腫瘍サンプルを採取し、B−Raf、C−Raf、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16からなる群から選択される1つ以上の遺伝子において遺伝子異常について検査することと、
(c)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤を含む薬物併用療法を施すこととを含み、第2の阻害剤は、表1に従って腫瘍サンプル中に発見される遺伝子異常に基づいて選択され、具体的には、
(i)疾患進行の機序が、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、もしくはEGFR中の遺伝子異常を特徴とするか、またはステップ(b)において遺伝子異常が見られない場合、第2の阻害剤はMek1/2阻害剤であるか、または
(ii)疾患進行の機序が、CCND1、CDK4、もしくはP16中の遺伝子異常を特徴とする場合、第2の阻害剤はCDK4阻害剤であるか、または
(iii)疾患進行の機序が、HER2、IGF−1R、PTEN、またはPIK3CA中の遺伝子異常を特徴とする場合、第2の阻害剤はPI3キナーゼ阻害剤であるか、または
(iv)疾患進行の機序が、cMET中の遺伝子異常を特徴とする場合、第2の阻害剤はc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であるか、または
(v)疾患進行の機序が、FGFR1、FGFR2、もしくはFGFR3中の遺伝子異常を特徴とする場合、第2の阻害剤はFGFRキナーゼ阻害剤である。
試験の第1段階の間、患者は、式(I)のB−Raf阻害剤を推奨II相用量450mg/日の単剤として用いて治療される。式(I)のB−Raf阻害剤は、経口用に処方されたカプセル型の固体分散剤として投与される。
前臨床試験及び臨床試験からのデータは、式(I)のB−Raf阻害剤及び化合物Bの組み合わせを用いてRAF/MEK/ERKシグナル伝達経路の垂直な経路を同時に二重阻害することにより、臨床効果の増大を引き起こし、おそらくは、BRAF V600依存性の進行型黒色腫に罹患する患者においていずれかの単剤に対する初期耐性を克服することができる。さらに、MAPKシグナル伝達を再活性化するかまたはPI3K/AKTシグナル伝達経路等の代替経路を活性化する他の機序は、BRAF阻害剤に対する初期耐性及び/または獲得耐性に関与し得る。したがって、それぞれ、PI3K、c−met、FGFR、及びCDK4/6キナーゼを標的とする選択された薬剤である化合物F、化合物H、化合物G、及び化合物Cとの組み合わせにおける式(I)のB−Raf阻害剤の抗腫瘍活性もまた、式(I)のB−Raf阻害剤+化合物Bに加えて評価される。個々の患者に投与される式(I)のB−Raf阻害剤の組み合わせの選択は、式(I)のB−Raf阻害剤で進行が見られた時点でこの患者の腫瘍サンプル中に同定される遺伝子異常(複数可)に基づく(表1を参照)。
これは、BRAF変異型の局所進行性または転移性の黒色腫に罹患する約100人の患者を登録し、2つの治療段階からなる第II相多施設非盲検試験である。
試験のスクリーニング段階に参加するために、患者は、その地域で得られるはずである、新しい腫瘍生検(好ましい)または最新の入手可能な記録保存された腫瘍サンプルに関するBRAF V600変異についての文書を有していなければならない。しかしながら、本試験登録を検討した時点では分子状態が未知である患者、及び地域の研究所でBRAF変異について日常的にスクリーニングされていない腫瘍を有する患者、及び新しい腫瘍採取が必要な患者は、分子プレスクリーニングに関するインフォームドコンセントに署名して、変異状態の局所的評価のために新しい腫瘍サンプルの採取を許可する。1回のみ、BRAF V600変異の状態が既知となるかまたは決定され、患者は、主要な試験用インフォームドコンセント用紙に署名することが許可され、スクリーニングが開始される。
一旦、BRAF V600変異の状態が既知となるかまたは決定されると、患者は、主要な試験用インフォームドコンセント用紙に署名することが許可され、スクリーニングが開始される。試験治療薬の投与前に全てのスクリーニング評価が行われる必要がある。
パートI及びパートIIの2つの治療段階が存在する:
第I段階=単剤治療の段階であり、サイクル1の1日目に始まり、組み合わせ治療の開始まで続く。
第II段階=組み合わせ治療であり、再発時の腫瘍生検採取から遺伝子異常が既知となってから開始されるべきである。
試験は、確認されたBRAF V600変異を内部に有する、局所進行性または転移性の黒色腫に罹患する成人患者において実施される。
式(I)のB−Raf阻害剤の投与歴のない患者(パートIに参加する資格がある)
投与開始時の年齢≧18歳
インフォームドコンセント用紙を理解して自由意思で署名することができること、ならびに予定された試験来院及び他のプロトコル要件に準拠する能力。書面のインフォームドコンセントは、スクリーニング手順の前に得られなければならない。
切除不能な病期IIIまたは転移性の黒色腫(American Joint Committee onCancer[AJCC]によれば病期IIIC〜IV)の組織学的に確認された診断。
BRAF V600変異に関する書類、
ベースライン時の新しい腫瘍生検、及び、医学的に矛盾がある場合、患者が再発時の強制的生検に合意すること。
RECIST v1.1.によって決定されるような測定可能な疾患の証拠。
注)以前の放射線療法または他の局所領域的治療(例えば、経皮焼灼)の領域内の病変は、治療以来、病変の進行が立証されていない限り、測定可能であると考えられるべきではない。
余命≧3ヶ月
世界保健機関(WHO)の活動指標≦2
妊娠の可能性のある全ての女性において、試験治療薬の最初の投与72時間前以内に血清妊娠テストが陰性であること。
式(I)のB−Raf阻害剤単剤治療後の再発時に、強制的な新しい生検が入手可能でなければならない。
本試験に参加する資格がある患者は、以下の基準のいずれも満たしてはならない:
パートI(式(I)のB−Raf阻害剤単剤治療)への登録:
RAF阻害剤を用いた以前の治療
症候性または未治療の軟髄膜疾患
症候性脳転移副腎皮質ステロイド療法の非存在下で無症候性である、以前にこの状態のための治療を受けているかまたは未治療の患者は、登録することを許可される。脳転移は、画像診断による検証を伴って、少なくとも3ヶ月は安定でなければならない(例えば、スクリーニングで終了した脳のMRIまたはCTが、進行性の脳転移の証拠が現在認められないことを証明する)。患者は、酵素を誘導する抗てんかん薬を投与されることは許可されない。
既知の急性または慢性の膵炎
以下のうちのいずれかを含む臨床的に重要な心臓病:
治療を必要とするCHF(NYHグレード≧2)、MUGAスキャンもしくはECHOによって決定される場合LVEF<45%、または制御されない高血圧(WHO−ISHガイドラインを参照のこと)。
臨床的に重要な心室性不整脈または心房細動の既往歴または存在
臨床的に重要な安静時の徐脈
試験薬を開始する3ヶ月前以内の不安定な狭心症
試験薬を開始する3ヶ月前以内の急性心筋梗塞(AMI)
スクリーニングECGでQTcF>480msec
ベースライン時に以下の臨床検査値を有する患者:
好中球絶対数(ANC)<1,500/mm3[1.5×109/L]
血小板<100,000/mm3[100×109/L]
ヘモグロビン<9.0g/dL
血清クレアチニン>1.5×ULN
血清総ビリルビン>1.5×ULN
AST/SGOT及びALT/SGPT>2.5×ULN、または肝転移が認められる場合は>5×ULN
経口治験薬の吸収を著しく変化させる消化器(GI)機能障害またはGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除術)。
以前のまたは同時の悪性腫瘍例外:適切な治療が行われた基底細胞癌もしくは皮膚扁平上皮癌;治癒的に治療され、試験登録前の少なくとも3年間再発の証拠が見られない子宮頸部のin situ癌;または適切な治療が行われ、試験登録前の少なくとも3年間再発の証拠が見られない他の固形腫瘍。
6ヶ月以内に、一過性虚血発作、脳血管発作、深部静脈血栓症、または肺塞栓症を含む、血栓塞栓症または脳血管イベントの既往歴がある。
4週間(ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間)以内に放射線療法(>30%の骨髄予備能を含む)、化学療法、生物学的療法(例えば、抗体)を受けた患者、または試験薬開始前に、薬剤の5半減期以内(もしくは半減期が未知である場合は4週間以内)の連続的もしくは断続的な小分子治療薬もしくは治験薬を用いた治療を受けた患者、またはそのような治療の副作用(脱毛症を除く)から回復していない患者。
試験薬開始前の2週間以内に、いずれか大手術を受けた患者、または以前の手術から完全に回復していない患者。
既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染。
試験への参加もしくは試験薬の投与に関連するリスクを増加させ得るか、または試験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断において、患者を試験に不適切にするであろう、他の重度の急性もしくは慢性の医学的もしくは精神状態、または検査所見の異常。
本試験において使用される治験薬は、式(I)のB−Raf阻害剤、化合物B、化合物F、化合物H、化合物G、及び化合物Cである。
第I段階:式(I)のB−Raf阻害剤単剤
第II段階:二重の組み合わせ
式(I)のB−Raf阻害剤(QD)及び化合物B(BID)
式(I)のB−Raf阻害剤(QD)及び化合物F(QD)
式(I)のB−Raf阻害剤(QD)及び化合物H(QD)
式(I)のB−Raf阻害剤(QD)及び化合物G(BID)
式(I)のB−Raf阻害剤(QD)及び化合物C(QD)
式(I)のB−Raf阻害剤、化合物F、化合物H、及び化合物Cは、体重または体表面積によってではなく、均一の固定用量として日程に沿って(1日1回)経口投与される。
投与前PKサンプルは、用量を摂取する直前に採取されるべきである。
空腹時血糖値のモニタリングが行われる日の投与に関する指示:空腹時血糖値のモニタリングの日は、患者は、採血の少なくとも8時間前に一晩絶食しなければならない。空腹時血糖値の採取後には軽い朝食/軽食を摂取してもよい。式(I)のB−Raf阻害剤(及び該当する場合は化合物F)は、朝食後2時間で投与されてもよい。患者は、式(I)のB−Raf阻害剤(及び該当する場合は化合物F)の投与後2時間は絶食を続けるべきである。
患者は、許容できない毒性を経験するまで、及び/または治験責任医師の判断で、もしくはコンセントの撤回により治療が中止されるまで、式(I)のB−Raf阻害剤単剤を用いた治療を継続することができる。疾患進行の時点で、式(I)のB−Raf阻害剤の単剤治療後、患者は、再発生検で同定された遺伝子異常に従って組み合わせ治療に割り当てられる。患者は、許容できない毒性、疾患進行を経験するまで、及び/または治験責任医師の判断で、もしくはコンセントの撤回により治療が中止されるまで、組み合わせ治療を継続することができる。
開始用量の理論的根拠
式(I)のB−Raf阻害剤単剤
本治験の第1段階に登録された患者の式(I)のB−Raf阻害剤の用量は、単剤のRP2Dに相当する1日1回450mgに設定されている。開始用量の選択は、癌に罹患する患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験の開始用量を選択するためのICH S9ガイドラインに従い、表6−2に示される。
式(I)のB−Raf阻害剤+化合物Bの開始用量は、1日1回600mgの式(I)のB−Raf阻害剤及び1日2回45mgの化合物B、または安全であることが証明されている最も高い用量に設定される。
本治験の第2段階では、式(I)のB−Raf阻害剤及び第2の薬剤の開始用量は、それぞれ1日1回450mg(RP2D)であるか、または式(I)のB−Raf阻害剤の最終的な最大耐量及びBLRMによって許容される第2の薬剤の最大用量である(表3を参照)。
表3は、本治験中に評価され得る組み合わせの試験治療薬の開始用量及び暫定的な用量レベルを記載する。最適な安全性及び忍容性、薬物動態、ならびに薬力学的データを提供するためにそのような変化が必要であると見なされる場合、現在特定されていないさらなる用量レベルが登録されてもよく、また、さらなる患者が既に検査された用量レベルで登録されてもよい。
サイクルの最初の21日間の間に、二重の組み合わせについて個々の患者の忍容性を評価した後で、第2の薬剤の用量を漸増するという決定が行われる。
患者が、予定されている次の投与が企図される日から連続して21日を超える式(I)のB−Raf阻害剤、化合物B、化合物F、化合物H、化合物C、または化合物Gの投与遅延を必要とする場合、患者は、試験治療を中止するべきである。例外的な状況として、患者が明らかに試験治療の恩恵を受けており(すなわち、病態の安定、部分奏功、完全奏功)、治験責任医師の意見において、安全性に関する懸念が存在しない場合、患者は、安全性に基づいて調整された用量レベルで試験治療に留まることができる。
分子プレスクリーニングのインフォームドコンセント
分子プレスクリーニングのインフォームドコンセントは、試験に関連するあらゆる分子プレスクリーニング手順の前に署名されなければならない(BRAFの変異状態が本試験外で既に評価されている場合は該当しない)。これは、パート1の患者にのみ適用される。
試験のスクリーニング段階に参加するために、患者は、その地域で得られるはずである、新しい腫瘍生検(好ましい)または最新の入手可能な記録保存された腫瘍サンプルに関するBRAF V600変異についての文書を有していなければならない。分子プレスクリーニングのインフォームドコンセントは、試験に関連するあらゆる分子プレスクリーニング手順の前に署名されなければならない(変異状態が本試験外で既に評価されている場合は該当しない)。
治療期間は2つの段階に分割される:
パートI:BRaf阻害剤の投与歴のない患者が、サイクル1の1日目から始まる21日(暦の上で3週)のサイクルで式(I)のB−Raf阻害剤を連続的に投与される。サイクル間に休止期間は予定されていない。患者は、疾患進行後の組み合わせ治療の開始まで、または許容されない毒性が起こるまで(いずれか早い方)式(I)のB−Raf阻害剤単剤を投与される。
パートII:少なくとも21日サイクルの間、式(I)のB−Raf阻害剤を投与されて進行した患者は、パートIIに参加し、再発時の腫瘍生検で同定された遺伝子異常に基づいて式(I)のB−Raf阻害剤+第2の薬剤の治療組み合わせを施される。
EWOC原理によって誘導される適合BLRMは、式(I)のB−Raf阻害剤と組み合わされる各試験薬(化合物F、化合物H、化合物G、または化合物C)の用量漸増を、そのそれぞれのMTD(複数可)/RP2D(複数可)になるよう誘導する。各組み合わせにつき、組み合わせ治療のための5パラメータBLRMを、式(I)のB−Raf阻害剤と組み合わせて投与される化合物F、化合物H、化合物G、または化合物Cの用量−毒性関係をモデル化するために用量漸増を通して蓄積されたサイクル1用量制限毒性データ(すなわち、DLTの有無)に適合させる。
組み合わせパートナーの用量の推奨は、式(I)のB−Raf阻害剤の用量によって変化し、パートIIに参加する患者間で異なり得る。この推奨は、平均値、中央値、標準偏差、95%信頼区間、及び各用量の組み合わせの真のDLT率が以下のカテゴリーのうちの1つに属する確率を含む、DLT率の事後要約に基づいている:
[0%、16%]過少投与
[16%、35%]標的とする毒性
[35%、100%]過剰な毒性
材料及び方法
最終濃度10mMの化合物ストック溶液をDMSO中で調製する。2.7μM〜1.2nMの範囲の最終アッセイ濃度に達するよう、作業ストック溶液を適切な細胞培養培地中で3倍ずつ段階希釈する。
A−375及びWM−266−4細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から購入した。A−375細胞をDMEM培地(ATCC)中で培養し、WM−266−4細胞をEMEM培地(ATCC)中で培養し(両方に10%ウシ胎仔血清(Gibco)を添加した)、37℃/5%CO2でインキュベートした。一般的に存在する耐性を示す対立遺伝子を発現するように遺伝子操作した細胞株をNovartis−Emeryvilleから入手した。これらの耐性モデルは、変異MEK1P124L、切断p61−BRAFV600E、または変異NRASQ61Kを発現するA−375細胞、及び変異MEK1C121S、切断p61−BRAFV600E、または変異NRASQ61Kを発現するWM−266−4細胞を含む。これらの細胞を、選択マーカーG418を含む適切な親培地中で、5uM LFE158(MEK変異体)またはLIH720(切断p61−BRAFV600E)の存在下で培養した。
スクリーニングのために、8チャネル標準カセットを備えたMultiDrop Combi(Thermo−Fisher)を使用して、384ウェルプレート(Thermo Scientific、カタログ番号4332)内の80ulの培地に、ウェル当たり500(A−375)または750(WM−266−4)細胞の密度で細胞を播種した。ウェル全体にわたる細胞の均等な分布を促進するために、細胞を1000RPMで短時間遠心分離し、室温で30分間インキュベートした。化合物の添加前に全てのプレートを37℃、5%C02で24時間インキュベートした。適切な培地中で化合物ストック溶液を新たに調製し、200nlピンツールを装備したPAAロボットを使用して加えた。製造者のプロトコルに従ったCell Titer Glo(Promega)及び顕微鏡画像の両方で細胞のATPレベルを定量化することにより、最低でも3つの複製ウェルにおいて、72時間後の単剤及び組み合わせの効果を評価した。画像診断のために、細胞をプレートに固定化し、制御された分注速度でWellMateディスペンサーを用いてPBS中の10%PFA、0.3%TX−100の溶液で透過処理した。細胞核をHoechst 33342(H3570,Invitrogen)で染色し、BioTek洗浄機によって全ての必要な洗浄ステップを実行した。
InCell Analyzer 2000(GE Healthcare,28−9534−63)からの画像はTIFF形式であり、384ウェルプレートのウェル全体を取り込んだ2048×2048ピクセルのサイズを有していた。オープンソースの特注スクリプト、統計プログラミング言語であるR言語、及びBioConductorパッケージEBImageの機能を使用して、自動画像分析パイプラインを確立した。目的は、ウェル当たりの生存核(細胞)の数を細胞生存率の近似値として定量化することであった。パイプラインは7つのステップを含んでいた:(I.)強度ピークの数を減らすための画像の平滑化、(II.)背景(ノイズ)から前景(シグナル)を分離するための閾値機能の適用、(III.)核のためのシードとして機能する前景内の局所的最高点の特定、(IV.)近接する局所的最高点のフィルタリング、(V.)残りの局所的最高点からの核の伝搬(VI.)伝搬した核からの物体特徴の抽出(核の数、サイズ特徴、及び強度特徴)。最後のステップ(VII.)として、集計からデブリ(例えば、断片化された核)を除去するために、DMSO及びスタウロスポリン処理したウェル内で同定された物体を使用して生存核及び断片化された核それぞれの特徴分布を得た。これらは、生存核と断片化された核とを区別するカットオフを設定するために使用される。同定された物体の総数から断片化された核の数を差し引き、その結果は、ウェルの最終カウントとして報告される。
データは、各治療(化合物)条件、DMSO処理したウェルの42個の複製、及びスタウロスポリン処理したウェルの複製について3通りの測定値を含んでいた。データをDMSO測定値の中央値に対して正規化し、複製の中央値を算出することによって要約した。データをChaliceに取り込み、化合物の相乗作用を算出した。
7つの BRAF変異CRC由来細胞株におけるRAF(式(I)の化合物)及びPIK3Cα(化合物X)キナーゼの阻害剤の増殖に対する単剤及び組み合わせの影響全ての細胞株はBRAFV600Eタンパク質を発現する。既知のまたは推定上の活性化変異をPI3Kα遺伝子の内部に有する細胞には(*)で印を付け、PTEN損失を有する細胞には(#)で印を付けている。72時間のCell Titer glo(商標)アッセイにおいて細胞増殖を測定したところ、供給された全ての結果は、少なくとも3通りの測定の結果であった。式(I)の化合物及び化合物Xの単剤IC50値を示す。表6の各組み合わせてについて、50%有効レベルでの相乗作用スコア(SS)測定値及び組み合わせ指数(CI50)を提供する。SS値が≧2.0であり、CI値が≦0.5である場合に、相互作用は相乗的であると見なされた。SS値が≧2.0であるが、CI値が>0.5である場合、またはSS値が<2.0であるが、CI値が≦0.5である場合のいずれかの場合に、相互作用は相加的/相乗的であると見なされた。SS値が<2.0であり、CI値が>0.5である場合に、相互作用は相加的であると称された。相乗作用の判定は、「効果の詳細」の列に示される。
この実施例では、式(I)の化合物及び化合物Fが、単剤として及び組み合わせた場合に、HT−29及びRKO細胞株のin vivoモデルの成長に与える影響を調べる。阻害剤の濃度及び投与スケジュールは、1日1回50mg/kg(式(I)の化合物)、及び1日1回32.7mg/kg(化合物F)であった。全ての化合物を、そのまま組み合わせて単剤として投与した。投与は、HT−29モデルにおいて28日目に停止され、RKOモデルにおいて21日後に停止された。その結果を図1及び2にそれぞれ示す。
全ての細胞株は、ATTCから購入した(SK−MEL−5、SK−MEL−24、UACC−62、COLO 741、COLO−800、WM−266−4、Colo205、LS411N、SW 1417)、ECACC(MDST8)、DSMZ(CL−34)、及びNCI(LOX IMVI)。供給者の推奨に従って10%(またはCL−34細胞の場合は20%)FBS(GIBCO、カタログ番号10099−141)を添加したRPMI1640(ATCC、カタログ番号30−2001)またはDMEM(ATCC、カタログ番号30−2002)のいずれかで細胞を培養した。37℃及び5%CO2のインキュベータで細胞株を培養し、T−75フラスコ内で増殖させた。全ての場合において、細胞は凍結ストック溶液から解凍し、1:3希釈を用いて1回以上の継代によって増殖させ、集計し、ViCellカウンター(Beckman−Coulter)を使用して生存率について評価した後、96ウェルまたは6ウェルプレートに播種した。細胞株を分割して増殖させるために、0.25%トリプシン−EDTA(GIBCO、カタログ番号25200)を用いて細胞をフラスコから除去した。全ての細胞株は、Idexx Radil(Columbia,MO,USA)で実行されるPCR検出方法によって測定された場合にマイコプラズマ汚染を含まないように、またSNPのパネルの検出によって正しく同定されるように徹底させた。
目的:5mg/kgの式(I)の化合物(HMEX1906−R5)の存在下で増殖させ、それに対して耐性を示すHMEX1906原発性黒色腫モデルにおいて、式(I)の化合物及びCDK4阻害剤化合物Cの組み合わせの有効性を評価すること。
群:マウス10匹/群、経口経路、投与体積0.2mL
群1:ビヒクル、0mg/kg 1日2回×14
Group 2:化合物C、250mg/kg qd×21
群3:式(I)の化合物、5mg/kg1日2回×21
群4:化合物C 250mg/kg 1日1回×21+式(I)の化合物5mg/kg 1日2回×21
Claims (15)
- B−Rafの変異、具体的にはB−RafのV600変異を特徴とする増殖性疾患、非常に具体的にはB−RafのV600変異を特徴とする黒色腫に罹患する患者を治療するための方法であって、
(a)前記患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16を含む群から選択される遺伝子において遺伝子異常について検査することと、
(b)B−Raf阻害剤及び第2の阻害剤を含む薬物併用療法を施すこととを含み、前記第2の阻害剤は、前記腫瘍サンプル中に発見される遺伝子異常に基づいて選択され、
(i)前記腫瘍サンプルが、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、もしくはEGFR中に遺伝子異常を有する場合、前記第2の阻害剤はMek1/2阻害剤であるか、または
(ii)腫瘍サンプルが、CCND1、CDK4、もしくはP16中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はCDK4阻害剤であるか、または
(iii)腫瘍サンプルが、HER2、IGF−1R、PTEN、もしくはPIK3CA中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はPI3キナーゼ阻害剤であるか、または
(iv)腫瘍サンプルが、cMET中に遺伝子異常を有する場合、第2の阻害剤はc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であり、
(v)前記腫瘍サンプルがFGFR1、FGFR2、もしくはFGFR3中に遺伝子異常を有する場合、前記第2の阻害剤はFGFRキナーゼ阻害剤である、前記方法。 - (a)前記患者から腫瘍サンプルを採取し、BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRAS HRAS、またはEGFRにおいて遺伝子異常を検出することと、
(b)前記B−Raf阻害剤及び化合物BであるMek1/2阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を前記患者に施すことと、を含む、請求項1及び2のうちの1項に記載の方法。 - (b)前記患者から腫瘍サンプルを採取し、CCND1、CDK4、またはP16において遺伝子異常を検出することと、
(d)前記B−Raf阻害剤及びCDK4阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を前記患者に施すことと、を含む、請求項1及び2のうちの1項に記載の方法。 - (a)疾患進行後に前記患者から腫瘍サンプルを採取し、HER2、IGF−1R、PTEN、またはPIK3CAにおいて遺伝子異常を検出することと、
(b)前記B−Raf阻害剤及びPI3キナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を前記患者に施すことと、を含む、請求項1及び2のうちの1項に記載の方法。 - (a)腫瘍サンプルを採取し、cMETにおいて遺伝子異常を検出することと、
(b)前記B−Raf阻害剤及びc−Met受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を前記患者に施すことと、を含む、請求項1及び2のうちの1項に記載の方法。 - (a)前記患者から腫瘍サンプルを採取し、FGFR1、FGFR2、またはFGFR3において遺伝子異常を検出することと、
(b)前記B−Raf阻害剤及びFGFRキナーゼ阻害剤である第2の阻害剤を含む薬物併用療法を前記患者に施すことと、を含む、請求項1及び2のうちの1項に記載の方法。 - 個別、同時、または逐次投与のために、式(I)のB−Raf阻害剤及び化合物Fである第2の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療的組み合わせ。
- 個別、同時、または逐次投与のために、式(I)のB−Raf阻害剤及び化合物Gである第2の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療的組み合わせ。
- 個別、同時、または逐次投与のために、式(I)のB−Raf阻害剤及び化合物Hである第2の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療的組み合わせ。
- 請求項8、9、または10のいずれか1項に従って治療有効量の組み合わせを患者に投与することを含む、B−RafのV600変異を特徴とする増殖性疾患に罹患する患者を治療するための方法。
- 増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物または薬物を調製するための、請求項8、9、または10のいずれか1項による組み合わせの使用。
- B−Raf、C−Raf、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16を含む遺伝子のパネルにおいて腫瘍サンプルが遺伝子異常について検査される、B−Raf阻害剤と組み合わせる第2の阻害剤を選択するための診断方法。
- B−Raf、C−Raf、CCND1、CDK4、HER2、IGF−1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3 EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRAS HRAS、PTEN、PIK3CA、及びP16を含む遺伝子のパネルにおいて遺伝子異常を検出するための、診断キット。
- 前記増殖性疾患は、B−RafのV600変異を特徴とする黒色腫である、請求項1〜11のいずれか1項による方法。
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