JP7190432B2 - がんにおける非遺伝的薬物耐性プログラムを標的とする薬物の同定 - Google Patents
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Description
がん細胞の遺伝子変異は、細胞周期の制御、増殖、分化及び/又はシグナル伝達に重要な遺伝子にしばしば影響を及ぼす(Hanahan, D., Weinberg, R.A. (2000), Cell 100, 57-70; Hanahan, D., Weinberg, R.A. (2011), Cell 144, 646-674). Oncogenic activation of MAPK pathway is a signature feature of many human cancers, including melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) and pancreatic cancer (Dhillon, A.S. et al. (2007), Oncogene 26, 3279-3290)。例えば、メラノーマの50%は、構成的MAPKシグナル伝達を活性化するBRAF-V600E腫瘍性タンパク質によって引き起こされる(Davies, H. et al. (2002), Nature 417, 949-954)。BRAF-V600E特異的小分子阻害剤は、BRAF-V600E陽性転移性メラノーマの治療のための標準的治療アプローチである。この治療は、最初の数ヶ月間で劇的な腫瘍縮小をもたらす一方、治療を続けるとほとんど全ての患者が抵抗性を獲得する(Flaherty, K.T. et al. (2010), N. Engl. J. Med. 363, 809-819; Johnson et al. (2015), Eur J Cancer, 51(18):2792-9)。無増悪生存期間は、併用療法によって、例えば、BRAFと下流のキナーゼMEKなどの第2の阻害剤とを同時標的化することによって延長することができることが示されており、従って、方法が国際公開第2011/112678号(A1)及び国際公開第2014/147573号(A2)において開発されているが、ほとんどの患者は依然として耐性を引き起こす遺伝子変異を獲得しており、これらの分子標的薬の利益を制限している(Flaherty, K.T. et al. (2012), N. Engl. J. Med.367, 1694-1703; Larkin, J. et al. (2014), N. Engl. J. Med. 371, 1867-1876; Long, G.V. et al. (2014), N. Engl. J. Med.371, 1877- 1888)。患者が常に新たな耐性を引き起こす突然変異を獲得するので、同様の臨床的ハードルが、小分子阻害剤又はEGFRを標的とする抗体を用いたNSCLCの治療に直面している(Jaenne et al. (2005), J. Clin. Oncol., 23:3227-3234; Kobayashi et al. (2005), N Engl J Med, 352:786-792)。
本明細書の文脈における用語「シグナル伝達経路に含まれるタンパク質」は、細胞内で相互作用して増殖、分化又はアポトーシスなどの特定の細胞機能を制御する分子に関する。1つのシグナル伝達経路に含まれる分子は、協調活性化カスケードの一部である。刺激の際に、経路の最初の分子は、1つ又は複数の下流の分子を活性化する。活性化鎖の最後の分子が活性化され、細胞機能が実行されるまで活性化は伝えられる。
本発明の第一の態様によれば、がんの治療に有効な化合物を同定するための細胞ベースのスクリーニング方法が提供される。がんは、過剰活性化シグナル伝達経路によって特徴づけられる細胞によって特徴づけられる。過剰活性化は、シグナル伝達経路において作用するタンパク質をコードする遺伝子における活性化突然変異又は増幅によって引き起こされる。当業者は、シグナル伝達経路の過剰活性化はまた、NF1などのシグナル伝達経路の阻害剤をコードする遺伝子における阻害突然変異又は欠失によって引き起こされ得ることを知っている。化合物は、それぞれの過剰活性化シグナル伝達経路の阻害剤を含む組み合わせ医薬におけるがんの治療に有効である。細胞ベースのスクリーニング方法は以下の工程を含む。
a.シグナル伝達経路に含まれるタンパク質をコードする遺伝子において活性化突然変異を有する細胞が提供される。
b.細胞を、シグナル伝達経路の阻害剤及び試験化合物と接触させる。
c.SOX2及び/又はSOX2の転写制御下にある遺伝子の発現レベルが決定される。
d.スコアが試験化合物に対して割り当てられる。スコアは試験化合物の有効性を反映する。
a.工程aにおいて、複数の細胞が同時に使用され;
b.複数の細胞が一緒に工程bに提出され;
c.SOX2及び/又はSOX2の転写制御下にある遺伝子、特にNanog、OCT4、FGF4、FBX15、FOXP4、KLF9、CD24、CD271、CD36、ITLN2、TNFSF12、NOX3、CLEC7A、ACYAP1、UNC5C、UNC5D、MUC16、VAV3、FOXD3、VGLL3、ALPP、C3、F2R、ENPP2、ETV4、NTNG1、NTRK2、ROBO1、及びROBO2を含む群から選択される遺伝子の平均発現レベルが、複数の細胞において同時に決定され;
d.SOX2及び/又はSOX2の転写制御下にある前記遺伝子の平均発現レベルが、シグナル伝達経路の阻害剤のみで処理したコントロール細胞におけるSOX2及び/又はSOX2の転写制御下にある遺伝子の平均発現レベルを下回る場合、高いスコアが試験化合物に割り当てられる。
a.工程aにおいて、複数の細胞が同時に使用され;
b.複数の細胞が一緒に工程bに提出され;
c.SOX2及び/又はSOX2の転写制御下にある前記遺伝子の発現レベルが、未処理細胞について決定された発現レベルを上回る場合、単一細胞は「SOX2陽性」と評価され、全細胞に対する「SOX2陽性」細胞の比率が、前記複数の細胞について決定され;かつ
d.試験化合物で処理された細胞について決定された比率が、シグナル伝達経路の阻害剤のみで処理されたコントロール細胞について決定された比率を下回る場合、高いスコアが試験化合物に割り当てられる。
Claims (15)
- 過剰活性化シグナル伝達経路の阻害剤との組み合わせ医薬において、過剰活性化シグナル伝達経路によって特徴づけられる細胞によって特徴づけられるがんの治療に有効な化合物を同定するための細胞ベースのスクリーニング方法であって、
a)前記シグナル伝達経路に含まれるタンパク質をコードする遺伝子において活性化突然変異又は増幅を有する細胞を提供する工程;
b)前記細胞を
i.前記シグナル伝達経路の阻害剤;及び
ii.試験化合物
と接触させる工程;
c)SOX2の発現レベルを決定する工程;及び
d)前記試験化合物にスコアを割り当てる工程であって、
i.SOX2の前記発現レベルが、前記シグナル伝達経路の前記阻害剤のみで処理したコントロール細胞におけるSOX2の発現レベルに対応する所定の閾値を下回る場合、前記スコアが高く;
ii.SOX2の前記発現レベルが、前記所定の閾値と等しいか又は上回る場合、前記スコアが低い
工程
を含む、細胞ベースのスクリーニング方法。 - a)工程aにおいて、複数の細胞が同時に使用され;
b)前記複数の細胞が一緒に工程bに提出され;
c)SOX2の平均発現レベルが前記複数の細胞について決定され;かつ
d)SOX2の前記平均発現レベルが、前記シグナル伝達経路の前記阻害剤のみで処理したコントロール細胞におけるSOX2の平均発現レベルを下回る場合、高いスコアが前記試験化合物に割り当てられる
請求項1に記載の方法。 - a)工程aにおいて、複数の細胞が同時に使用され;
b)前記複数の細胞が一緒に工程bに提出され;
c)前記SOX2の発現レベルが、未処理細胞について決定された発現レベルを上回る場合、単一細胞は「SOX2陽性」と評価され、全細胞に対する「SOX2陽性」細胞の比率が、前記複数の細胞について決定され;かつ
d)前記試験化合物で処理された細胞について決定された前記比率が、前記シグナル伝達経路の阻害剤のみで処理されたコントロール細胞について決定された前記比率を下回る場合、高いスコアが前記試験化合物に割り当てられる、
請求項1に記載の方法。 - 前記SOX2の発現レベルが、タンパク質発現及び/又はmRNA発現の分析によって決定される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路の前記阻害剤及び前記試験化合物で処理した前記細胞において、細胞周期の期が決定され、かつ、前記細胞が細胞周期停止を起こす場合、高いスコアが前記試験化合物に割り当てられる工程を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路が、MAPK又はEGFR経路である、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、MAPK又はEGFR経路に含まれるタンパク質をコードする遺伝子における活性化突然変異又は増幅を有するがん細胞によって特徴づけられる、請求項6に記載の方法。
- MAPK又はEGFR経路に含まれるタンパク質をコードする遺伝子における活性化突然変異又は増幅は、NRAS、KRAS、HRAS、ARAF、BRAF、CRAF、MEK1/2、ERK1/2、ROS、ALK、MET、KIT又はEGFRにおける活性化突然変異又は増幅である、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸腫瘍、ヘアリー細胞白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝がん、乳がん、食道がん、頭頸部がん、及び神経膠腫から選択される、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、メラノーマ及び非小細胞肺がんから選択される、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。
- 工程aにおいて提供される前記細胞が、BRAF突然変異を有するメラノーマ細胞又は非小細胞肺がん細胞、及び、EGFR突然変異、増幅又は過剰発現を有する非小細胞肺がん細胞から選択される、請求項6から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BRAF突然変異は、BRAF-V600E又はBRAF-V600K突然変異である、請求項11に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路の前記阻害剤が、EGFR経路の阻害剤(EGFRi)及びMAPK経路の阻害剤(MAPKi)から選択される、請求項6から12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MAPKiは、B-Rafの阻害剤(BRAFi)、MEKの阻害剤(MEKi)、及びERKの阻害剤(ERKi)から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記BRAFiが、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、LGX818、PLX4720、TAK-632、MLN2480、SB590885、XL281、及びRAF265を含む群から選択され、
前記MEKiが、AZD6244、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、MEK162、RO5126766、GDC-0623、PD 0325901、CI-1040、及びTAK-733を含む群から選択され、
前記ERKiが、ウリキセルチニブ、SCH772984、XMD8-92、FR 180204、GDC-0994、ERK5-IN-1、DEL-22379、BIX 02189、ERK阻害剤(CAS番号1049738-54-6)、ERK阻害剤III(CAS番号331656-92-9)、GDC-0994、及びVTX11eを含む群から選択され、又は
前記EGFRiが、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、AP26113、EGFR阻害剤(CAS番号879127-07-8)、EGFR/ErbB-2/ErbB-4阻害剤(CAS番号881001-19-0)、EGFR/ErbB-2阻害剤(CAS番号179248-61-4)、EGFR阻害剤II(BIBX1382、CAS番号196612-93-8)、EGFR阻害剤III(CAS番号733009-42-2)、EGFR/ErbB-2/ErbB-4阻害剤II(CAS番号944341-54-2)、及びPKCβII/EGFR阻害剤(CAS番号145915-60-2)を含む群から選択される
請求項14に記載の方法。
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