JP2016521754A - クロストリジウム・ディフィシル(c.difficile)に対して免疫する組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A.臨床設計
成人の第II相、無作為、プラセボ対照、改変された二重盲検(用量及び製剤で二重盲検;ワクチン接種スケジュールに関して非盲検)、用量範囲探索、多施設治験を実施した。(i)登録の60日以内の切迫した入院又は(2)登録の60日以内の長期介護施設又は機能回復施設への現在又は切迫した滞在のため、治験の間にクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症を生じる危険性のある40から75歳の成人対象を登録した。現在又は以前のCDIエピソードを有する対象は除外した。対象は年齢により層化した:40から65歳(対象の50%)及び65から75歳(対象の50%)。治験には、2段階あった。ステージIは、ワクチン候補の4種の異なる製剤を試験し、ステージIIはこれらの製剤の1つを使用して異なるワクチン接種スケジュールを調査した。ステージIにおいて、合計で455名の対象を登録し、以下の製剤の1つ又はプラセボを0日、7日、及び30日に受け取るように無作為に割り付けた:
第1群:低投与量(3:2のトキソイドAとトキソイドBの適切な比で、合計で50μgの抗原(トキソイドA、トキソイドB))、アジュバント(400μg水酸化アルミニウム(ALOH))あり;
第2群:低投与量(3:2のトキソイドAとトキソイドBの適切な比で、合計で50μgの抗原(トキソイドA、トキソイドB))、アジュバントなし;
第3群:高投与量(3:2のトキソイドAとトキソイドBの適切な比で、合計で100μgの抗原(トキソイドA、トキソイドB))、アジュバント(400μgALOH)あり;
第4群:高投与量(3:2のトキソイドAとトキソイドBの適切な比で、合計で100μgの抗原(トキソイドA、トキソイドB))アジュバントなし;及び
第5群:プラセボ(0.9%生理食塩水)。
血液試料の免疫学的結果及び0日、14日、30日、及び60日に採られた安全性データに基づき、1製剤をステージIIでの使用に選択した。ステージIIでは、206名の対象を、2つの追加スケジュールのいずれかで、選択された製剤の3投与量を受け取るように無作為に割り付けた:
第6群:0日、7日、及び180日
第7群:0日、30日、及び180日
ステージIIに登録した対象からの結果を、試験のステージIの間の0日、7日、及び30日に選択されたワクチン製剤を受け取った対象に関して得たデータと比較した。ステージIにおいて、対象は、血液試料を、製剤が選択されるまで180日及び210日を含めて、0日、7日、14日、30日、60日まで与えるよう依頼された。ステージIIにおいて、全対象は、血液試料を、0日、7日、14日、30日、60日、180日、及び210日に与えるように依頼された。
安全性評価
どの治療群における対象にも関連するSAEも死亡も報告されず、特定又は非特定グレード3反応の数は全治療群の間で類似であり最低限であった。特定有害反応(AR)及び非特定AEは、全般的に強度がグレード1であり、持続時間が短く、試験中断には至らず、臨床的に重要であるとは考えられなかった。ワクチン治療群には、より多くの特定注射部位反応及び全身性反応があった。しかし、忍容性プロファイルは許容でき、他の認可されたワクチンの忍容性プロファイルに類似であるか、それより良好であった。具体的に非特定注射部位反応に関する、全身障害および投与部位の状態のSOCにおける非特定の非重篤なARは、アジュバントありの群において、アジュバントなしの群よりも多くの対象により報告された。しかし、忍容性プロファイルは許容でき、他の認可されたワクチンの忍容性プロファイルに類似であるか、それより良好であった。全体として、より高齢の群の対象(65〜75歳)は、増加した特定AR又は非特定AEを経験しなかった。安全性概要は、40〜64歳のより若い対象のものに類似であった。若い対象と同様に、アジュバントありの群において、わずかに多い対象がAE及びARを報告した。しかし、忍容性プロファイルは許容できた。安全性の問題は全く確認されなかった。
プラセボに比べて、全ワクチン群の間で治療効果が認められた。
全治療群における免疫応答は強固であり、60日で増加し続けた。トキシンAとトキシンBの両方に関して、各活性ワクチン群における最高GMC(EU/mL)は、第三のワクチン投与の30日後である、60日に見られた。0日から60日までの各採血日でGMCの一貫した上昇があった(表1)。トキシンA及びトキシンBに関するGMCは、0日から60日に、40から64歳の対象及び65から75歳の対象で増加した。GMCは、アジュバントのあるワクチンが投与された場合、65から75歳の対象で高い傾向があった。ベースラインで血清陽性であった(トキシンAで≧1.5EU/mL、トキシンBで≧0.8EU/mLと定義)対象の数は、トキシンBについての方がトキシンAについてより多く、これは以前の曝露及び/又はアッセイの感度を表し得る。ベースラインでの血清陽性は、60日でトキシンA及びBに関する免疫応答を増大させた。
第3群対象は、60日で0日に比べて4倍の血清変換を示したプロトコル適合解析集団中の全対象のうち最高のパーセンテージ(トキシンAで97.3%及びトキシンBで91.8%)を有した。トキシンAとBのコンポジット(composite)(トキシンAとBの両方に関して血清変換した対象と定義)に関して、0日と60日の間でIgGの4倍以上の上昇と共に血清変換した第3群中の全対象の数及びパーセンテージは90.4%(66/73)であった。これは、第1群(85.7%;60/70)、第2群(82.4%;56/68)、及び第4群(86.1%;62/72)よりも高かった。トキシンAとBのコンポジットに関して、0日と60日の間でIgGの4倍以上の上昇と共に血清変換した第3群中の65から75歳の対象の数及びパーセンテージは89.1%(41/46)であった。これは、第1群(77.3%;34/44)、第2群(71.1%;32/45)、及び第4群(73.8%;31/42)よりも高かった。免疫原性のための最大の解析対象集団(FASI)において、トキシンAに関して、0日と60日の間でIgGの4倍以上の上昇と共に血清変換した各群における対象の数及びパーセンテージは以下の通りであった:第1群94.3%(82/87);第2群88.3%(83/94);第4群88.6%(78/88);第5群6.3%(3/48)。トキシンBに関して、0日と60日の間でIgGの4倍以上の上昇と共に血清変換した各群における対象の数及びパーセンテージは以下の通りであった:第1群87.5%(77/88);第2群77.7%(73/94);第4群91.1%(82/90);第5群12.5%(6/48)。トキシンAとBのコンポジットに関して、0日と60日、180日、及び210日の間でIgGの4倍以上の上昇と共に血清変換した各群における対象の数及びパーセンテージを、表2に説明する。
トキシンAとトキシンBの両方で、各活性ワクチン群における最高GMTは、第三のワクチン投与の30日後である、60日に見られた。0日から60日の各採血日で一貫したGMTの上昇があった。トキシンAに関して、GMTは、第1群及び第3群でより高かった。最高GMTは、第3群において60日に見られた。トキシンBに関して、GMTは第1群と第2群において類似であった。GMTは、高投与量ワクチンが投与された場合に、低投与量が投与された場合よりも高かった。最高GMTは、第4群において60日に見られた。
トキシンAに関して、第3群対象は、0日に比べて60日で4倍の血清変換を示した対象の最高のパーセンテージ(97.3%)を有した。第4群対象は、トキシンB(66.2%)及びトキシンAとBのコンポジット(63.5%)に関して、0日に比べて60日で4倍の血清変換を示した対象の最高のパーセンテージを有した。トキシンAとBのコンポジットに関して、0日と60日、180日、及び210日の間で4倍以上のIgG上昇と共に血清変換したFASI中の各群における対象の数及びパーセンテージを表2に示す。
安全性の問題は確認されず、そのため、安全性の理由に基づいてさらなる評価から除かれた治療群はなかった。ステージIの結果は、全治療群においてワクチンの安全性を支持した。
試験のステージIIの間に、高投与量プラスアジュバント製剤(100μg+ALOH)を、2つの追加スケジュール(0、7、180日;及び0、30、180日)を使用して評価した。データ(210日まで)を、第3群で得られたデータと比較した−すなわち、データを、ステージIのスケジュール(0、7、30日)を利用して同じ製剤を投与された対象群でステージIにおいて得られたデータと比較した。
全体として、3つの異なるスケジュールで投与されたワクチン製剤(100μg+ALOH)は、許容できる安全性プロファイルを有し、安全性シグナルは全く確認されなかった。どの治療群の対象にも、関連するSAEは報告されなかった。特定又は非特定グレード3反応を報告した対象の数は治療群の間で類似であり最低限であった。特定AR及び非特定AEは、全般的に強度がグレード1であり、持続期間が短く、試験の中断につながらず、臨床的に重要であるとは考えられなかった。ワクチン注射後の特定反応は、3つの群で類似な数及びパーセンテージの対象により報告された。非特定非重篤なAR(注射部位及び全身性ARの両方を含む)は、各群において類似の数及びパーセンテージの対象により報告された。より高齢の群(65〜75歳)の対象は、増加した特定ARも非特定AEも経験しなかった。安全性概要は、40〜64歳のより若い対象のものに類似であった。全体として、安全性の問題は全く確認されなかった。
ELISAの結果
トキシンAとトキシンBの両方に関して、第3群及び第7群における最高GMC(EU/mL)は0日から60日に増加したが、第6群においては、最高GMCは30日に測定された。第3群においてGMCは210日に減少したが、第6群及び第7群においては、GMCは、180日の第三のワクチン接種の後で、210日に増加した。この同じパターンが、40から64歳の対象と65から75歳の対象で見られた。ベースラインで血清陽性だった(トキシンAで≧1.5EU/mL及びトキシンBで≧0.8EU/mLと定義)対象の数は、トキシンBについて、トキシンAよりも多かった。ベースラインでの血清陽性は、トキシンA及びBに関する免疫応答を、第3群及び第7群では60日で、又は第6群では30日で増大させた。
60日で、トキシンAに関して、第3群の対象の97.0%(64/66)、第6群の対象の65.6%(40/61)、及び第7群の対象の91.2%(52/57)で、ELISAにより測定された血清変換の4倍以上の上昇があった(第3群及び第7群の対象は30日にワクチン接種を受けた;第6群の最後のワクチン接種は7日であった)。対照的に、60日で、トキシンBに関して、ELISAにより測定された血清変換の4倍以上の上昇は、治療群の間で類似であった:第3群の対象の92.4%(61/66)、第6群の対象の85.2%(52/61)、及び第7群の対象の89.5%(51/57)。60日で、トキシンAとBのコンポジットに関して、第3群の対象の90.9%(60/66)、第6群の対象の60.7%(37/61)、及び第7群の対象の84.2%(48/57)で、ELISAにより測定された血清変換の4倍以上の上昇があった。トキシンA及びB並びにトキシンAとBのコンポジットに関する4倍以上の血清変換率(ELISAにより測定)の概要を、表3で、210日解析に含められるPPSI中の対象に関して、60日/0日、180日/0日、及び210日/0日に関して表す。210日解析に含められる第3群、第6群、及び第7群中のFASI中の40から64歳の対象と65から75歳の対象で、ELISA血清変換率に顕著な差はなかった。
第3群及び第7群では、トキシンA及びBに関するGMTは、0日から60日に増加した。第6群では、最高GMTには30日に達した。第3群では、GMTは210日で減少したが、第6群及び第7群では、GMTは、180日の第三のワクチン接種の後で、210日に増加した。この同じパターンが、40から64歳の対象と65から75歳の対象に見られた。ベースラインで血清陽性であった対象の数は、トキシンBに関して、トキシンAよりも高かった。ベースラインでの血清陽性は、第3群及び第7群で60日に、又は第6群で30日にトキシンA及びBに関する免疫応答を増大させた。
60日で、トキシンAに関して、第3群の対象の97.0%(64/66)、第6群の対象の41.0%(25/61)、及び第7群の対象の82.5%(47/57)で、血清変換の4倍以上の上昇があった(第3群及び第7群の対象は30日にワクチン接種を受けた;第6群の第二のワクチン接種は7日であった)。対照的に、60日で、トキシンBに関して、血清変換の4倍以上の上昇は、治療群の間で類似であった:第3群の対象の63.6%(42/66)、第6群の対象の57.4%(35/61)、及び第7群の対象の63.2%(36/57)。60日に、トキシンAとBのコンポジットに関して、第3群の対象の62.1%(41/66)、第6群の対象の31.1%(19/61)、及び第7群の対象の56.1%(32/57)で血清変換の4倍以上の上昇があった。トキシンAとBのコンポジットに関する4倍以上の血清変換率(TNAにより測定)の概要を、表6に、210日解析に含められるPPSI中の対象に関して、60日/0日、180日/0日、及び210日/0日に関して表す。
ステージIと同様に、ステージIIの結果は、ワクチンの安全性を支持し続けた。安全性シグナルは全く確認されず、全体的な忍容性プロファイルは許容でき、ステージIと同等であった。具体的には、SAEを報告した対象の数は群全体にわたって同等であった。ワクチン接種に関連していると考えられるSAEは全くなかった。4名の対象が試験の間に死亡したが、死亡はワクチン接種と関連していると考えられなかった。試験中断につながるAEを報告した対象はほとんどいなかった。特定反応(具体的には、注射部位の疼痛及び筋痛の全身性反応)は、180日の最後のワクチン接種の後第6群及び第7群において幾分高かった。生物学的に重要な検査パラメーターは、ほとんどが基礎の病状と関連していた。
結果は、評価された投与量レベルでのワクチンが、トキシンAとBの両方に対して完全な血清変換を惹起可能であることを示す。そのような応答は、トキシン−A陰性/トキシン−B陽性クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)病原性株に対する有効性、及びより多量のトキシンA及びBを産生するクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)の流行株に対する有効性に有用である。そのような応答は、高齢の個体及び免疫機能が低下した対象を含む意図される標的集団にも有用である。以前のヒト臨床試験において、トキシンAに対して良好な応答が惹起されたが、トキシンBへの応答は期待したよりも低かった。結果は、100μg投与量の抗原が、50μg投与量で観察された率よりもトキシンBに対する血清変換率を増加させたことを示す。トキソイドAとBの両方のより高い投与量は、両トキシンに対する血清変換のより速い応答時間に関連した。60日免疫応答を優先したが、その理由は、これが、疫学データによると対象が病院環境に曝露された場合にCDIの最高の危険性の期間であるからである。CDI症例の70%が病院からの退院の30日以内に起こり、残りが退院後3か月までに起こることが確認された。ステージIの後に選択され3つの異なるスケジュール(0、7、30日;0、7、180日;0、30、180日)で評価されたワクチン製剤(100μg+ALOH)は、許容できる安全性プロファイルを有し、安全性シグナルは全く確認されなかった。ワクチンは、異なるスケジュールで投与された場合、成人及び高齢の対象において、IgG抗体のGM測定及び血清変換率並びにTNA結果により証明された通り、トキシンA及びBに対して強い免疫応答を誘起した。結果は、免疫応答が14日までに確立可能であったことを示す。210日での応答の持続性も持続した。全体として、0、7、30日のスケジュールが、60日までの対象とする期間の間の最大防御の所望のプロファイルに最も良く合致した。安全性と免疫原性の両面で、製剤(100μg+ALOH)と0、7、30日のスケジュールの組合せは最良の結果を生み出した。
Claims (37)
- 原発性・症候性クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症にかかる危険性のある成人ヒト対象において、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及びトキシンBに対する免疫応答を惹起する方法において、前記対象に、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBを含む組成物を、各投与を約7日あけて少なくとも3回投与することを含む方法。
- 惹起される免疫応答が、前記成人ヒト対象における原発性・症候性クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症を予防及び/又は低減させるのに充分である、請求項1記載の方法。
- 惹起される免疫応答が、前記成人ヒト対象における症候性のクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症の発症を予防するのに充分である、請求項1記載の方法。
- 第二の投与が第一の投与の約7日後であり、第三の投与が第一又は第二の投与の約30日後である、請求項1〜3いずれか1項記載の方法。
- 第三の投与が第一の投与の約30日後である、請求項4記載の方法。
- 第二の投与が第一の投与の約7日後であり、第三の投与が第一又は第二の投与の約180日後である、請求項1〜3いずれか1項記載の方法。
- 第三の投与が第一の投与の約180日後である、請求項6記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも約90%以上の純度を有するクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドAとトキソイドBのそれぞれを、約3:1〜約1:1の比で含む、請求項1〜7いずれか1項記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBの比が約3:2である、請求項8記載の方法。
- 前記組成物が、合計約40〜500μgのクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBを含む、請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- 前記組成物がアジュバントを含む、請求項1〜10いずれか1項記載の方法。
- 前記組成物がアルミニウムアジュバントを含む、請求項11記載の方法。
- 前記危険性のある対象が少なくとも40歳であり:
(i)第一の投与の前の12か月の期間に、それぞれ少なくとも約24又は72時間継続する少なくとも2回の入院を有し、全身性(局所でない)抗生剤を服用したか、又は
(ii)第一の投与の60日以内に、予定された外科手術のために入院するように手配されている、請求項1〜12いずれか1項記載の方法。 - 前記手配された入院が、少なくとも約24又は72時間にわたると予定され、以下の系:
(i)腎臓/膀胱/尿系;
(ii)筋骨格系;
(iii)呼吸器系;
(iv)循環器系;及び
(v)中枢神経系
の少なくとも1つを含む手術のためのものである、請求項13記載の方法。 - 前記成人ヒト対象が少なくとも約65歳以上である、請求項1〜14いずれか1項記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約60日間持続する、請求項1〜15いずれか1項記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約210日間持続する、請求項16記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約1000日間持続する、請求項17記載の方法。
- 原発性・症候性クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症にかかる危険性のある成人ヒト対象において、少なくとも3回、各投与を約7日あけて投与することにより、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及びトキシンBに対する免疫応答を惹起するための医薬の製造における、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBを含む組成物の使用。
- 前記惹起される免疫応答が、前記成人ヒト対象において、原発性・症候性クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症を予防及び/又はその危険性を低減させるのに充分である、請求項19記載の使用。
- 前記惹起される免疫応答が、前記成人ヒト対象において、症候性のクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染症の発症を予防するのに充分である、請求項19記載の使用。
- 第二の投与が第一の投与の約7日後であり、第三の投与が第一又は第二の投与の約30日後である、請求項19〜21いずれか1項記載の使用。
- 第三の投与が第一の投与の約30日後である、請求項22記載の使用。
- 第二の投与が第一の投与の約7日後であり、第三の投与が第一又は第二の投与の約180日後である、請求項19〜21いずれか1項記載の使用。
- 第三の投与が第一の投与の約180日後である、請求項24記載の使用。
- 前記組成物が、少なくとも約90%以上の純度を有するクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドAとトキソイドBのそれぞれを、約3:1〜約1:1の比で含む、請求項19〜25いずれか1項記載の使用。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBの比が約3:2である、請求項26記載の使用。
- 前記組成物が、合計約40から500μgのクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBを含む、請求項19〜27いずれか1項記載の使用。
- 前記組成物がアジュバントを含む、請求項19〜28いずれか1項記載の使用。
- 前記組成物がアルミニウムアジュバントを含む、請求項29記載の使用。
- 危険性のある前記対象が少なくとも40歳であり:
(i)第一の投与の前12か月の期間に、それぞれ少なくとも約24又は72時間継続する少なくとも2回の入院を有し、全身性(局所でない)抗生剤を服用したか、又は
(ii)第一の投与の60日以内に、予定された外科手術のために入院するように手配されている、請求項19〜30いずれか1項記載の使用。 - 前記手配された入院が、少なくとも約24又は72時間にわたると予定され、以下の系:
(i)腎臓/膀胱/尿系;(ii)筋骨格系;(iii)呼吸器系;(iv)循環器系;及び(v)中枢神経系の少なくとも1つを含む手術のためのものである、請求項31記載の使用。 - 前記成人ヒト対象が少なくとも約65歳以上である、請求項19〜32いずれか1項記載の使用。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約60日間持続する、請求項19〜33いずれか1項記載の使用。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約210日間持続する、請求項34記載の使用。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及び/又はトキシンBに対する免疫応答が、少なくとも約1000日間持続する、請求項34記載の使用。
- クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキソイドA及びトキソイドBを含む、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)トキシンA及びトキシンBに対する免疫応答をヒト対象において惹起する方法で使用するための組成物であって、前記方法が、前記対象に、該組成物を少なくとも3回、各投与を約7日あけて投与することを含む、組成物。
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