JP2016520802A - 磁気トンネル接合センサ及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示の態様には、磁気センサが含まれる。場合によっては、磁気センサは、センサに接続された電極間で起こりうる電気的短絡を最小にするように構成される。例えば、磁気センサは、磁気抵抗素子及び磁気抵抗素子に接続された2つの電極を含むことができ、磁気センサが2つの電極間の電気的短絡の発生を最小にするように構成される。2つの電極間の電気的短絡を最小にすることは、センサの精度を高めることを促進し得る。
本開示の態様には、磁気センサ装置が含まれる。磁気センサ装置には、支持体が含まれる。いくつかの実施形態では、この支持体には、磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)がその上に含まれる。ある種の実施形態においては、各磁気センサには、1つ以上の磁気センサ要素(例えば、磁気トンネル接合(MTJ)素子、本明細書においてはMTJ磁気抵抗素子とも称される)が含まれる。磁気センサ及びMTJ素子の態様は以下の項においてさらに記載されている。
ある実施形態では、この磁気センサ装置には、磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)が含まれる。磁気センサの配列には、例えば、磁気センサの構成に関して、様々に異なる構成を有し得る。ある実施形態においては、本発明の磁気センサはバイオチップ(例えば、バイオセンサチップ)上に配置される。「バイオチップ」または「バイオセンサチップ」とは、磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)を含む磁気センサ装置を意味する。例えば、バイオチップは、支持体表面上の磁気センサの2つ以上の異なる配列を示す支持体表面を含む、磁気センサ装置を含み得る。ある実施形態では、磁気センサの配列を有する支持体表面を含む磁気センサ装置を含む。
前述したように、各磁気センサは、1つ以上のMTJセンサ要素を含み得る。場合によっては、磁気センサは、磁気センサと磁気標識との間に、いかなる物理的接触が直接なくても、近傍の磁気標識の存在を検出するように構成されたセンサである。ある実施形態においては、磁気センサは試料中の検体の存在を検出するように構成されている。例えば、磁気標識は直接または間接的に検体に結合されてよく、次々に直接または間接的に磁気センサに結合されてよい。結合された磁気標識が磁気センサの検出範囲内にある場合には、磁気センサは、結合された磁気標識の存在を示す信号を提供してよく、そのため検体の存在を示してよい。
ある実施形態においては、磁気センサには、磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子(本明細書においては、MTJ素子としてもまた参照される)が含まれる。場合によっては、MTJ素子は、第1強磁性層、第1強磁性層上に配置された絶縁層及び絶縁層上に配置された第2強磁性層を含む、多層構造を含む。絶縁層は薄い絶縁トンネルバリアであってよく、アルミナ、MgOなどを含んでよい。場合によっては、第1及び第2の強磁性層の間の電子トンネリングは、2つの強磁性層の相対的な磁化に依存する。例えば、ある実施形態においては、第1及び第2の強磁性層の磁化ベクトルが平行である場合、トンネル電流は高く、第1及び第2の強磁性層の磁化ベクトルが平行でない場合、トンネル電流は低い。
ある実施形態においては、磁気センサ装置は1つ以上の感磁領域を含むように構成され得る。感磁領域は、磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)が配置される装置の領域に対応し得る。例えば、感磁領域は、使用する間に試料に暴露する装置表面上の領域でよく、前述したように、磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)を有する。
ある実施形態においてはこのシステムは、磁気センサ装置及び磁界源を含む。磁気センサ装置は、その上に配置された2つ以上の磁気センサの配列(例えば、バイオセンサの配列)を有する支持体を含む。このシステムは、1つ以上の検体が各試料中に存在するか否かを示す磁気センサの各配列から信号を取得するように構成され得る。
本開示の態様は、検体が試料中に存在するか否かを評価するための方法をも含む。この方法は、信号を生じさせるために、一連の流体リザーバに含有される一連の試料に磁気センサ装置を接触させることを含む。加えて、この方法は検体が各試料中に存在するか否かを信号を基準にして評価することを含む。
典型的な検定プロトコールが、検定の個別の構成要素と同様に以下の項に記載されている。ある実施形態においては、この方法は磁気センサ配列を試料を含む検定組成物に接触させることを含む。磁気センサ配列は、次に、磁気標識に結合させるように構成された磁気標識及び捕捉プローブに接触される。センサから試料中の検体の存在を検出するための信号が取得される。次に、これらの各ステップをより詳細に説明する。
前述のように、本発明の方法において検定され得る検定組成物は試料を含む。本発明の方法において検定され得る試料は様々なものとすることができ、これには単純試料と複合試料との両方が含まれ得る。単純試料は、対象とする検体を含む試料であり、対象としない1つ以上の分子実体を含んでいてもいなくてもよく、これらの非対象分子実体の数は低くてよく、例えば10以下、5以下などである。単純試料は、例えば、試料から潜在的妨害分子実体を除去するなど、何らかのやり方で処理された初期の生物試料または他の試料を含み得る。「複合試料」とは、対象とする検体を有していてもいなくてもよいが、対象としない多くの異なるタンパク質及び他の分子も含む試料を意味する。場合によっては、本発明の方法において検定される複合試料は、分子構造の点において互いに異なる、20以上など、10以上の別個の(すなわち異なる)分子実体を含む複合試料であり、これには100以上、例えば103 以上、104 以上(15,000、20,000、25,000以上など)の別個の(すなわち異なる)分子実体が含まれる。
本発明の方法において検定され得る検定組成物は磁気標識を含む。磁気標識は、磁気標識がセンサの近くに位置するときに磁気センサなどのセンサにより検出可能な標識化部分である。検出時の磁気標識とセンサ表面との距離は特定の磁気標識及びセンサ表面の性質に応じて変化し得るが、場合によってはこの距離はセンサの表面から1nmから1000nmまでの範囲、またはセンサの表面から1nmから800nmまでの範囲、例えば5nmから500nmまでの範囲に及び、これには5nmから100nmまでが含まれる。いくつかの実施形態においては、磁気標識は、対象とする検体に特異的に結合するように構成された検出可能な標識である。「特異的結合」、「特異的に結合する」などの用語は、第1の結合分子または部分(標的特異性結合部分など)が、溶液または反応混合物中の他の分子または部分に対して、第2の結合分子または部分(標的分子など)に直接、優先的に結合することができることをいう。いくつかの実施形態においては、第1の結合分子または部分と第2の結合分子または部分とが結合複合体において相互に特異的に結合されるときのそれらの間の親和性は、10-6M未満、10-7M未満、10-8M未満、10-9M未満、10-10 M未満、10-11 M未満、10-12 M未満、10-13 M未満、10-14 M未満、または10-15 M未満のKD(解離定数)を特徴とする。
場合によっては、この方法は、磁気センサ配列(例えば、バイオセンサの配列)を試料及び磁気標識と順次に接触させることにより検定組成物を生成することを含む。例えばこの方法は、磁気センサ配列を最初に試料と、続いて磁気標識と接触させることを含み得る。あるいは、この方法は、磁気センサ配列を最初に磁気標識と、続いて試料と接触させることを含み得る。
捕捉プローブは、標的とされるタンパク質または核酸配列(対象とする検体など)に特異的に結合する任意の分子とすることができる。検体の性質に応じて、捕捉プローブは、それだけに限らないが、(a)核酸の検出のための標的DNAまたはRNA配列の一意的な領域に対して相補的なDNA一本鎖;(b)タンパク質及びペプチドの検出のためのペプチド検体のエピトープに対する抗体;(c)特異的結合対のメンバといった任意の認識分子とすることができる。例えば、好適な特異的結合対としては、レセプター/リガンド対のメンバ;レセプターのリガンド−結合部;抗体/抗原対のメンバ;抗体の抗原−結合フラグメント;ハプテン;レクチン/炭水化物対のメンバ;要素/基板対のメンバ;ビオチン/アビジン;ビオチン/ストレプトアビジン;ジゴキシン/抗ジゴキシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
また本発明の方法の実施形態は、磁気センサから試料中の検体の存在を検出するための信号を取得することも含む。前述したように、磁気標識は直接または間接的に検体に結合されてよく、次々に直接または間接的に磁気センサに結合されてよい。結合された磁気標識が磁気センサの検出範囲内にある場合には、磁気センサは、結合された磁気標識の存在を示す信号を提供してよく、そのため検体の存在を示してよい。
本発明のシステム及び方法は、試料中の1つ以上の検体の有無の判定及び/または定量化が求められる多種多様な用途において使用することができる。本発明のシステム及び方法は、複数の試料の選別が所望される用途においても使用を見出す。ある実施形態においては、方法は、複数の試料中の1組のバイオマーカー、例えば2つ以上の別個のタンパク質バイオマーカーなどの検出を対象とする。例えばこの方法は、被験者における疾病条件の進行中の管理または治療などにおいて、被験者における疾病条件の診断において使用され得るように、血清試料群中の2つ以上の疾病バイオマーカーの迅速な検出において使用することができる。
様々なコンピュータ関連の実施形態も提供される。具体的には、以上の各項において説明したデータ分析の方法を、コンピュータを使って行うことができる。したがって、対象とする結合相互作用の定性測定及び/または定量測定を提供するために、前述の方法を使って生成されるデータを分析するためのコンピュータベースのシステムが提供される。
前述の方法の1つ以上の実施形態を実施するためのキットも提供される。本発明のキットは様々なものとすることができ、様々な装置及び試薬を含み得る。試薬及び装置には、本明細書において磁気センサ装置またはその構成要素(磁気センサ配列やチップなど)、磁気標識、捕捉プローブ、検体−特異的プローブ、バッファなどに関連して言及したものが含まれる。試薬、磁気標識、捕捉プローブなどは、それらを個々に所望通り使用することができるように、別々の容器において提供され得る。あるいは、1つ以上の試薬、磁気標識、捕捉プローブなどを、それらが予め組み合わされてユーザに提供されるように、同じ容器において提供してもよい。
(序文)
磁気センサ配列の磁気センサ表面上の捕捉プローブは、患者の試料中の標的タンパク質に特異的に結合させた。検出抗体を「捕捉された」タンパク質に結合し、標的のタンパク質と捕捉プローブとでいわゆるサンドイッチ構造を形成した。最後に、外部磁場がセンサに印加される間、磁性ナノタグを抗体検出に標識付けし、ナノタグにより生成された磁界は、コンピュータで電気的に測定され、標的タンパク質の元の濃度が試料中に存在するのを評価した。
タンパク質またはDNA検出の生物学的に活性センサ領域である、縦約140μm横140μmは個別の磁気標識(図2(a)及び2(b)を参照)より著しく大きかった。図2(a)に示すように、個別のMTJセンサの領域は一般的に小さい(ピンホールまたはその他の欠陥を最小限にするため)ので、縦約140μm横140μmのセンサ領域は、MTJセンサ(トンネル磁気抵抗、TMRセンサとして標識付られた)の直列接続を含めた。電流はいくつかのMTJセンサを通って垂直に通過し、MTJセンサを直列に接続することにより達成され、交互に最上リード(電極)層と底部(電極)層との間に挟んだ。センス電流はMTJセンサを直列で、及び平面垂直通電型(CPP)モードで流れた。スピンバルブセンサは図2(b)に示したように、1つのリード層を使用して端から端に接続された長い細片で製造可能である。
MTJバイオセンサの断面図を図3に示す。2000オングストローム(200nm)の熱酸化物でSi(100)の支持体、及びTa200/PtMn150/CoFe30/Ru8/CoFeB30/MgO16/CoFeB15/Ta3/NiFe15/Ru100(全ての厚さはオングストローム)の層を含んだMTJセンサが使用された。MR比は100%超であり、抵抗−接合領域(RA)製品はRA=2−4kΩであった。MTJセンサは図2(a)の設計によりエッチングされた。金属層(M1、M2及びM3)の厚さと限界寸法(CD)は図3の表に列挙された。
実施例1に記載されているように、MTJセンサ配列を使用して、80のMTJセンサの配列を含む実験が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液でストレプトアビジン−ビオチン結合を検出するために実行された。図9は80のMTJセンサの配列画像を拡大したものである。配列は約3.2mm×3.8mmの寸法を有した。図10は、後述のように、ビオチン化ウシ血清アルブミン(BSA)の適用前の、個々のMTJセンサの配列の拡大画像を示す。センサは140μm×140μmの寸法を有した。
組み立てられたチップを、アセトン、メタノール、イソプロパノール、及び脱イオン水で十分に洗浄した。5分間のUVオゾン処理(UVO Cleaner Model 42、Jelight)を使って有機残渣を除去した。生体機能化の基層を形成するために、2%のポリエチレンイミン(PEI、CAS 9002−98−6、Sigma−Aldrich)の脱イオン水溶液を2分間にわたりチップの表面に塗布した。チップは脱イオン水にて洗浄され、150℃で30分間ベークし、吸着したPEIを固化した。前述したように、チップ表面を調製して捕捉タンパク質の吸着を促進し、各センサに個別に置いた。表面の調製はその他の方法にて実施することができ、チップ表面では暴露したアミン基(−NH)が高密度である結果になる。
活性センサビオチン化BSAは、1×PBS緩衝剤から1μg/mlの濃度に希釈された。この溶液をそれぞれ1ナノリットル、40の配列のセンサに置く。60秒以内に、各溶液のスポットを、140μm×140μmのセンサを覆うのに十分な寸法の環状スポット内で乾燥させる。
チップは、1時間の間、1×PBS緩衝剤にBSAの重さで5%の溶液に浸漬し、非特異性の表面結合を低減した。
チップは3回洗浄用の緩衝剤で洗浄した(0.1%BSA及び0.05%、1×PBS内でツゥィーン20)
データの記録が開始され、2分後、100μLのストレプトアビジン−被覆磁性ナノ粒子溶液(MACS130−048−102、ミルテニー・バイオテク社(Miltenyi Biotec))がチップに添加された。
米国特許法第35編119(e)に従い、本願は、2013年3月15日に出願された米国仮出願番号61/792,257に対する優先権を主張し、その開示は、参照として本明細書に組み込まれている。
本発明は、米国国立衛生研究所により付与された契約番号HHSN216200900011Cの下に政府の支援を受けて行われた。政府は本発明のある特定の権利を有する。
Claims (21)
- 磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子と、
前記MTJ磁気抵抗素子の表面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の表面端部を越えて延びる第1電極と、
前記MTJ磁気抵抗素子の対向面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の端部を越えて延びる第2電極と
を備え、
前記第1及び第2電極の延びた部分の接面が非重複であることを特徴とする磁気センサ。 - 前記第1電極は前記MTJ磁気抵抗素子の実質的に表面全体に接触することを特徴とする請求項1に記載の磁気センサ。
- 前記第2電極は前記MTJ磁気抵抗素子の実質的に対向面全体に接触することを特徴とする請求項1に記載の磁気センサ。
- 前記第2電極の端部は前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の前記端部に合わせられていることを特徴とする請求項1に記載の磁気センサ。
- 前記第1電極上に配置された不動態化層をさらに備えることを特徴とする請求項1に記載の磁気センサ。
- 前記磁気センサの表面に結合された検体−特異的プローブをさらに備えることを特徴とする請求項1に記載の磁気センサ。
- 2つ以上の磁気センサを備える磁気センサ配列であって、それぞれの磁気センサが、
磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子と、
前記MTJ磁気抵抗素子の表面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の表面端部を越えて延びる第1電極と、
前記MTJ磁気抵抗素子の対向面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の端部を越えて延びる第2電極とを備え、
前記第1及び第2電極の延びた部分の接面が非重複である磁気センサ配列を備えることを特徴とする磁気センサ装置。 - 前記磁気センサは電気的に前記第1及び第2電極によって直列に接続されていることを特徴とする請求項7に記載の磁気センサ装置。
- 1つ以上の磁気センサは前記磁気センサの表面に結合された検体−特異的プローブを備えることを特徴とする請求項7に記載の磁気センサ装置。
- 前記磁気センサ配列に2つ以上の異なる磁気センサを備え、それぞれが同一の検体を特異的に検出するように構成されていることを特徴とする請求項7に記載の磁気センサ装置。
- 前記磁気センサ配列に2つ以上の異なる磁気センサを備え、それぞれが異なる検体を特異的に検出するように構成されていることを特徴とする請求項7に記載の磁気センサ装置。
- 磁気センサ装置であって、
2つ以上の磁気センサを備える磁気センサ配列であって、それぞれの磁気センサが、
磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子と、
MTJ磁気抵抗素子の表面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の表面端部を越えて延びる第1電極と、
前記MTJ磁気抵抗素子の対向面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の端部を越えて延びる第2電極とを備え、
前記第1及び第2電極の延びた部分の接面は非重複であって、磁界源である前記磁気センサ配列を備える磁気センサ装置を備えることを特徴とする磁気センサシステム。 - 前記磁気センサ装置からの検体−特異的信号を取得するように構成されたプロセッサをさらに備えることを特徴とする請求項12に記載の磁気センサシステム。
- 検体が試料中に存在するか否かを評価する方法であって、
磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子と、
前記MTJ磁気抵抗素子の表面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の表面端部を越えて延びる第1電極と、
前記MTJ磁気抵抗素子の対向面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の端部を越えて延びる第2電極とを備え、第1及び第2電極の延びた部分の接面が非重複である磁気センサを、
試料に接触させて信号を発生させることと、
前記磁気センサから信号を取得することと、
前記信号に基づいて前記検体が各試料中に存在するか否かを評価することと
を含むことを特徴とする方法。 - 前記磁気センサは前記磁気センサの表面に結合された検体−特異的プローブを備えることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 接触させる前に前記試料を磁気標識することを含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記評価することは、前記磁気標識された前記試料が前記磁気センサに接触する際に前記磁気センサからの信号を取得することを含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記信号は検体−特異的信号であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 前記接触させることは、前記磁気センサを前記試料に接触させた後に磁気標識を前記磁気センサに適用することを含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 2つ以上の磁気センサを備える磁気センサ配列であって、それぞれの磁気センサが、
磁気トンネル接合(MTJ)磁気抵抗素子と、
MTJ磁気抵抗素子の表面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の表面端部を越えて延びる第1電極と、
前記MTJ磁気抵抗素子の対向面の少なくとも一部に接触し、前記MTJ磁気抵抗素子の前記対向面の端部を越えて延びる第2電極とを備え、前記第1及び第2電極の延びた部分の接面が非重複である磁気センサ配列と、
磁気標識とを備える
磁気センサ装置を含むことを特徴とするキット。 - 前記磁気標識は磁性ナノ粒子であることを特徴とする請求項20に記載のキット。
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