JP2016519683A - 構築されたポリペプチド特異性のモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
1)Ac−C 1 S1W2P3A4R5 C 2 L6H7Q8D9L10 C 3 −NH2
(Ac−(06−34−18)(TMB)と示される)
2)Ac−C 1 S1F2P3Y4R5 C 2 L6H7Q8D9L10 C 3 −NH2
(Ac−(06−34−18)(TMB)Phe2 Tyr4と示され)、
ここで、不変のシステインには下線を付している。これらのペプチドは、詳細に特徴付けられ、カリクレインに対してナノモル未満の力価を有することが示される(カリクレイン相同性のタンパク質について極めて都合の良い選択性プロファイルである)が、ラットカリクレインに対して良好な交差反応性を保持している。ラットカリクレインは、動物モデルで薬物動態を確立するのに有用である。
1)ヒトカリクレインに対する力価の維持(10nM以下のKiを追求)
2)ラットカリクレインに対する力価の維持(50nM以下のKiを追求)
3)ラット血漿中での安定性の向上(野生型ペプチドに比較してより大きいt1/2が望ましい)
4)他のカリクレイン関連酵素およびタンパク質に対する選択性プロファイルの維持
a)4−グアニジルフェニルアラニン(4−GuanPhe:t1/2は、ラット血漿中で増大する(1〜5倍))、
b)ホモアルギニン(HArg:t1/2はラット血漿中で増大する(約2〜5倍))、および
c)α−N−メチルアルギニン(NMe−Arg:t1/2はラット血漿中で増大する(>10倍)である。
(i)分子足場
分子足場は、例えば、国際公開第2009098450号パンフレットならびにそこに引用されている参考文献、特に、国際公開第2004077062号パンフレットおよび国際公開第2006078161号パンフレットにおいて記載されている。
ポリペプチドの反応基は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖によって提供され得る。ポリペプチドの反応基は、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、グアニジニウム基、フェノール基またはヒドロキシル基から選択され得る。ポリペプチドの反応基は、アジド、ケト−カルボニル、アルキン、ビニル、またはハロゲン化アリール基から選択され得る。分子足場と連結させるためのポリペプチドの反応基は、ポリペプチドのアミノまたはカルボキシ末端であり得る。
本発明の分子足場は、ポリペプチドにおける官能基または反応基を介してポリペプチドと結合していてよい。これらは通常、ポリペプチドポリマーに存在する特定のアミノ酸の側鎖から形成される。係る反応基は、システイン側鎖、リジン側鎖またはN末端アミン基もしくはその他の適した反応基となり得る。重ねて記すが、詳細は、国際公開第2009098450号パンフレットに見出すことができる。
ペプチドリガンドまたはペプチドリガンドのレパートリー由来のループは、組み合わせたループを組み入れているポリペプチドの配列決定およびde novo合成により有利に組み合わされる。あるいは、係るポリペプチドをコードする核酸を合成することができる。
エフェクターおよび/または官能基を、例えば、ポリペプチドのNもしくはC末端にまたは分子足場に付けることができる。
本発明のポリペプチドが、本発明によって一旦単離されるか、または特定されれば、その後の合成は、可能ならいつでも、単純化され得ることに留意すべきである。従って、ポリペプチドの群またはセットは、組み換えDNA技術によって生成される必要はない。例えば、目的のポリペプチドの配列が決定されてもよく、それらは、標準的な技術によって、続いてインビトロでの分子足場での反応によって、合成的に製造されてもよい。これが行われる場合、標準的な化学が用いられてもよい。なぜなら、もはやファージのような遺伝的にコードされたキャリア粒子の機能または完全性を保存する必要がないからである。これによって、さらなる下流の実験またはバリデーションのために可溶性の材料の迅速な大規模調製が可能になる。これに関して、本発明の方法によって特定される候補またはリードの大規模調製は、Timmermanらに開示されるもののような従来の化学を用いて達成され得る。
二環性ペプチド(バイシクル(Bicycle)、分子足場にコンジュゲートしたペプチド)を適した薬物様分子へと開発するため、注射、吸入、経鼻、点眼、経口または局所的投与のいずれのためであれ、多数の特性を考慮する必要がある。次の記載は、少なくとも所定のリードバイシクルに設計される必要がある。
・ プロテアーゼ安定性、これが、血漿プロテアーゼ、上皮(「膜アンカー型」)プロテアーゼ、胃および腸のプロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼその他に対するバイシクル安定性に関係するか否か。プロテアーゼ安定性は、バイシクルリード候補が、動物モデルにおいて開発できると共に、確信を持ってヒトに投与できるように、異なる種の間で維持されるべきである。
・ 分子の医薬品安定性プロファイルを改善するための、トリプトファンおよびメチオニン等、酸化感受性残基の酸化抵抗性アナログへの置き換え。
・ 製剤および吸収目的に重要な、荷電かつ親水性対疎水性残基の比例の関数である、望ましい溶解性プロファイル。
・ 荷電対疎水性残基の正確な均衡。その理由として、疎水性残基は、血漿タンパク質結合の程度、すなわち、血漿における遊離した利用できる画分の濃度に影響を与え、一方、荷電残基(特にアルギニン)は、細胞表面におけるリン脂質膜とペプチドとの相互作用に影響を与え得るからである。組み合わせた両者は、半減期、分布の体積およびペプチド薬物への曝露に影響を与えることができ、臨床エンドポイントに応じて目的に合わせて作製することができる。加えて、荷電対疎水性残基の正確な組合せおよび数は、注射部位における刺激作用を低下させることができる(ペプチド薬物を皮下投与した場合)。
・ 臨床適応および治療レジメンに応じた、目的に合わせた半減期。急性疾病管理設定における短時間の曝露のための無修飾分子を開発する、あるいは血漿半減期を増強させる化学修飾を有する、したがってより慢性病状の管理に最適な二環性ペプチドを開発することは、堅実な行為となろう。
・ ペプチドの環化
・ NおよびC末端キャッピング、通常、N末端アセチル化およびC末端アミド化
・ タンパク質分解による攻撃部位(複数あってもよい)を明らかにし、潜在的に除去するためのアラニン走査
・ 立体障害により、また、β−ターンコンホメーションを安定化させるD−アミノ酸の傾向によりタンパク質分解に対する安定性を増加させるための、アミノ酸側鎖の立体要件を探るためのD−アミノ酸置き換え(Tugyiら(2005)PNAS、102(2)、413〜418)
・ 解離しやすいアミド結合の直接的な修飾によりタンパク質分解からの保護を与えるためのN−メチル/N−アルキルアミノ酸置き換え(Fiaccoら、Chembiochem.(2008)、9(14)、2200〜3)。N−メチル化は、ペプチド結合のねじれ角における強い効果も有し、細胞浸透&経口利用能を助けると考えられる(Bironら(2008)、Angew.Chem.Int.Ed.、47、2595〜99)
・ 非天然のアミノ酸の組み入れ、すなわち、次を用いることによる。
− プロテアーゼにより認識されないが、標的効力に効果を持たない、等比体積/等電子側鎖
− 近くのペプチド結合のタンパク質分解による加水分解が、コンホメーション的および立体的に妨害されるような、制約されたアミノ酸側鎖。特に、これらは、プロリンアナログ、巨大な(bulky)側鎖、Cα−二置換誘導体(最も単純な誘導体が、Aib、H2N−C(CH3)2−COOHである場合)およびシクロアミノ酸(単純な誘導体がアミノ−シクロプロピルカルボン酸である)に関係する。
・ ペプチド結合代用物、その例として次のものが挙げられる。
− N−アルキル化(上述、すなわち、CO−NRを参照)
− 還元されたペプチド結合(CH2−NH−)
− ペプトイド(N−アルキルアミノ酸、NR−CH2−CO)
− チオ−アミド(CS−NH)
− アザペプチド(CO−NH−NR)
− トランス−アルケン(RHC=C−)
− レトロインベルソ(Retro-inverso)(NH−CO)
− 尿素代用物(NH−CO−NHR)
・ ペプチド主鎖長のモジュレーション
− すなわち、β2/3−アミノ酸(NH−CR−CH2−CO、NH−CH2−CHR−CO)
・ 主鎖コンホメーションを制約する、アミノ酸のアルファ−炭素における置換、最も単純な誘導体はアミノイソ酪酸(Aib)である。
(i)ライブラリの構築
選択を意図するライブラリは、例えばWO2004/077062号に記載の当分野で知られている技法、または本明細書中に記載のファージベクター系を含めた生物系を用いて構築し得る。他のベクター系が当分野で知られており、他のファージ(例えばファージラムダ)、細菌プラスミド発現ベクター、酵母ベクターを含めた真核細胞に基づく発現ベクターなどが含まれる。例えば、国際公開第2009098450号パンフレットまたはHeinisら、Nat Chem Biol 2009、5(7)、502〜7を参照されたい。
一実施形態では、対象のポリペプチドは、遺伝的にコードされている。これは、増強された多様性と共に取扱いの容易性の利点を提供する。遺伝的なポリペプチドライブラリの一例はmRNAディスプレイライブラリである。別の例は、ファージディスプレイライブラリなどの複製可能な遺伝子ディスプレイパッケージ(rgdp)ライブラリである。一実施形態では、対象のポリペプチドは、ファージディスプレイライブラリとして遺伝的にコードされている。
ファージの精製のためのいずれかの適した手段を用いることができる。標準の技法を本発明において適用し得る。例えば、ファージは、濾過またはPEG沈殿などの沈殿によって精製し得る。ファージ粒子は、以前に記載のようにポリエチレン−グリコール(PEG)沈殿によって生成および精製し得る。詳細は国際公開第2009098450号パンフレットにある。
本発明は、ポリペプチドの修飾のための化学条件(この生成物の遺伝子的にコードされたエレメントの機能および完全性を保持することが有利である)を利用する。具体的には、遺伝子的にコードされたエレメントが、それをコードしているファージの表面上でディスプレイされたポリペプチドである場合、ファージの生物学的完全性を損なわないことが化学的に有利である。一般には、条件は、WO2009098450に示される。
本発明の方法に従って選択されたポリペプチドリガンドは、インビボ治療および予防適用、インビトロおよびインビボ診断適用、インビトロアッセイおよび試薬適用その他において用いることができる。選択されたレベルの特異性を有するリガンドは、交差反応性が望ましい非ヒト動物における検査に関与する適用において、あるいはホモログまたはパラログとの交差反応性が慎重に制御される必要がある診断適用において有用である。ワクチン適用等、一部の適用において、所定の範囲の抗原に対する免疫応答を誘発する能力を活用して、ワクチンを特異的疾患および病原体の目的に合わせることができる。
所望の多様性は通常、1個または複数個の位置における選択された分子の変動により生じる。変化する位置は、ライブラリが、ループ配列における個々の位置毎に構築されるように選択される。例えば、このような位置が、活性を失うことなく変異に利用できないことが明らかになる場合、適宜、選択手順から1個または複数個の位置を省略することができる。
<ファージライブラリのクローニング>
ファージライブラリは、Heinis et al.,Nat Chem Biol 2009,5(7),502−7)に従って作成した。Heinisら、では、配列Xaa−Cys−(Xaa)3−Cys−(Xaa)3−、リンカーGly−Gly−Ser−Glyならびに2つのジスルフィドなしのドメインD1およびD2を有する半ランダムなペプチドをコードする遺伝子(Kather, et al.,J Mol Biol 2005,354(3),666−78)を、ファージベクターfd0D12の中に正確な方向でクローニングして、「ライブラリ3×3」を得た。ペプチドレパートリーをコードする遺伝子、および2つの遺伝子3ドメインを段階的に、2つの連続のPCR反応において作成した。第1に、D1およびD2の遺伝子を、2つのプライマーprepcr(5’−GGCGGTTCTGGCGCTGAAACTGTTGAAAGTAG−3’)およびsfi2fo(5’−GAAGCCATGGCCCCCGAGGCCCCGGACGGAGCATTGACAGG−3’;制限部位には下線を付している)を用い、ベクターfdg3p0ss21(Kather,et al.,J Mol Biol 2005,354(3),666−78)をテンプレートとして用いて、PCR増幅した。第2に、ランダムペプチドをコードするDNAを、プライマーsficx3ba:5’−TATGCGGCCCAGCCGGCCATGGCANNKTGTNNKNNKNNKTGCNNKNNKNNKNNKTGTNNKGGGCGGTTCTGGCGCTG−3’(制限部位には下線を付している)、およびsfi2foを用いて、PCR反応により付加した。55および11μgのSfiI消化されたfd0D12プラスミドおよびPCR生成物のライゲーションで、5.6×108個のコロニーを、10の20×20cmのクロラムフェニコール(30μg/ml)2YTプレート上で生成した。コロニーは、15%のグリセロールを補充された2YT培地を用いてプレートからこすり取って、−80℃で保管した。本明細書に記載されるライブラリの構築は、同じ技術を使用して、例えば、セミランダムなペプチドPro−Ala−Met−Ala−Cys−(Xaa)3−Cys−(Xaa)3−Cysを、3×3ライブラリについて、生成し、従って、sficx3baプライマー配列を5’−TATGCGGCCCAGCCGGCCATGGCATGTNNKNNKNNKTGCNNKNNKNNKTGTGGCGGTTCTGGCGCTG−3’で置き換えた。他のループ長を有するライブラリを同じ方法論に従って生成した。
ファージライブラリのグリセロールストックを、500mlの2YT/クロラムフェニコール(30μg/ml)培養中でOD600=0.1まで希釈して、ファージを、30℃で一晩(15〜16時間)生成した。ファージを、Heinis,et al.,Nat Chem Biol 2009,5(7),502−7に記載のように精製して、化学的に修飾した。ビオチン化hPK(3μg)(IHPKA、ヒト血漿由来、Innovative Research、Novi、MI、USA)を、50μlの予備洗浄した磁性ストレプトアビジンビーズ(Dynal,M−280(インビトロgen、Paisley、UK))とともにRTで10分間インキュベートした。ビーズを、3回洗浄した後に、1%のBSAおよび0.1%のTween20を含有する0.5mlの洗浄バッファー(10mMのTris−Cl、pH7.4、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのCaCl2)を用いて30分間RTで回転しながらブロックした。化学的に修飾されたファージ(典型的には、2mlの洗浄バッファー中で1010〜1011t.u.に溶解)を、3%のBSAおよび0.3%のTween20を含有する1mlの洗浄バッファーの添加によって、同時にブロックした。次いで、ブロックしたビーズをブロックした化学的に修飾されたファージと混合して、回転ホイール上で、RTで30分間インキュベートした。ビーズを、0.1%のTween20を含有する洗浄バッファーを用いて8回洗浄し、洗浄バッファーで2回洗浄した後、100μlの50mMグリシン、pH2.2とともに5分間インキュベートした。溶出されたファージを50μlの1MのTris−Cl、pH8に中和のために移して、30mlのTG1細胞とともにOD600=0.4で90分間37℃でインキュベートして、細胞を大きい2YT/クロラムフェニコールプレート上にプレートした。同じ手順を用いて、1回または2回の追加の回のパンニングを行った。2回目の選択では、ニュートラアビジンコーティングの磁性ビーズを用いて、ストレプトアビジン特異的なペプチドの富化を防止した。このニュートラアビジンビーズは、0.8mgのニュートラアビジン(Pierce、Rockford、IL、USA)と0.5mlのトシル−活性化磁性ビーズ(Dynal、M−280 from インビトロgen、Paisley、UK)とを、供給業者の指示に従って反応させることによって調製した。
ヒト、サルおよびラットPKの触媒性ドメインを、哺乳動物細胞中で、その触媒性ドメインに対してプロTEV切断部位を介してN末端に接続されたプロペプチドを有する不活性前駆体として発現させた。発現ベクターをクローニングして、下記のとおり、タンパク質を発現し、活性化して、精製した。PKシグナル配列、ポリヒスチジンタグ、proTEV(プロTEV)切断部位、PKの成熟触媒性ドメインおよび終止コドンをコードする合成遺伝子は、Geneart(Regensburg、Germany)(Supplementary materials)から購入した。ヒト、サル(Macaca mulatta)およびラットのPKの合成遺伝子を含むプラスミドDNAを調製して、遺伝子をpEXPR−IBA42哺乳動物発現ベクター(IBA Biotechnology、Goettingen、Germany)中に、制限酵素対のXholおよびHindIII(Fermentas、Vilnius、Latvia)ならびにT4−DNAリガーゼ(Fermentas)を用いて移動した。連結されたプラスミドを、XL−1ブルーエレクトロコンピテントセル(Stratagene、Santa Clara、USA)に形質転換して、アンピシリン(10μg/ml)を含有する2YT寒天プレート上にプレートした。3つの発現ベクター(命名はmPK、rPKおよびhPK)由来のDNAを生成して、正確な配列を、DNAシーケンシング(Macrogen、Seoul、South Korea)によって確認した。
<個々の位置のランダム化>
ライブラリの構築:カリクレイン結合二環性ペプチド中のアミノ酸をマッピングするために、1セットの小さいライブラリを構築した。5つの残基の2つのループから構成されるバイシクルに関しては、各々がペプチド配列中の特定のコドンでランダム化された10の別個のライブラリを生成した。各々のライブラリについてオリゴヌクレオチドを設計して、部位指向性の突然変異誘発によってファージゲノムDNAを変異させた。突然変異誘発は、目的のコドンのランダム化(NNSに変化)およびテンプレートゲノム配列からの固有のApaL1制限部位の除去を包含した。突然変異誘発生成物は、超純水への溶出を用いるQIAgen QIAquick PCR精製キットを用いて精製した。各々のライブラリを用いて、別々に、TG1−E.coliを、エレクトロポレーションによって、BioRad Micropulser machine(Ec1 program)および1mmのBioRadのキュベットを用いて形質転換した。1mlのSOC培地中、37℃で1時間回復させた後、ライブラリの形質転換体を、抗生物質を含む25mlの2TYブロス中で一晩増殖させて、ライブラリの形質転換体のみを選択的に増殖させた。細菌を、遠心分離によって回収して、ライブラリのファージDNAを、E.coliから、QIAgen Plasmid Plus Midiキットを用いて精製して、蒸留水中に溶出した。精製されたDNAを、New England Biolabsバッファー4の中で2時間ApaL1を用いて消化して、親物質を除去した。消化後、DNAを、QIAgen PCR精製キット(上記のとおり)を用いて再精製し、これを用いてTG1を形質転換した(エレクトロポレーション;上記のとおり)。SOC中での1時間の回復後、形質転換体を、選択性抗生物質を含有するLB−寒天プレートの上にプレートして、コロニーを37℃で一晩成長させた。
ライブラリ構築:小さいファージライブラリを、上記の「ファージライブラリのクローニング」に記載されるようにHeinisらの方法に従って生成した。バイシクルコード部分が、NNSにランダム化された4〜6のコドンのみを有する、親の5×5バイシクル(5×5:2つの5残基ループ)DNA配列に基づくように、sficx3baプライマーを修飾した。ランダム化コドンは、目的のペプチドドメイン/モチーフをコードするものであった。
ペプチド配列を、表4〜6に示す。コアペプチド配列は、Ac−C 1 S1W2P3A4R5 C 2 L6H7Q8D9L10 C 3 −NH2(Ac−(06−34−18)(TMB)−NH2として示される)およびAc−C 1 S1F2P3Y4R5 C 2 L6H7Q8D9L10 C 3 −NH2(Ac−(06−34−18)(TMB)−NH2 Phe2 Tyr4として示される)であった。
ペプトイド(すなわち、N−His7)を、Zuckermann et al.(Ronald N.Zuckermann,Janice M.Kerr,Stephen B.H.Kent,Walter H.Moos,Efficient method for the preparation of peptoids[oligo(N−substituted glycines)]by submonomer solid−phase synthesis Journal of the American Chemical Society,(1992),114(26),10646−10647)が開発したスキームに従って合成した。
機能的な酵素アッセイを、10mMのTris−HCl、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのCaCl2および1mg/mLのBSA(全てSigma UK)(pH7.4)の中で、25℃で、ソリッドブラック(solid black)96ウェルプレートにおいて行った。要するに、26.5pMヒト血漿カリクレイン(Stratech、UKより購入)または500pMラット血漿カリクレイン(社内で発現および精製した)を、漸増濃度の試験ペプチドの存在または不存在のもとで15分間インキュベートし、その後に蛍光発生的な基質Z−PheArg−AMC(Enzo Lifesciences UK)を、100μM(4%のDMSOの中に含有)の最終アッセイ濃度まで添加した。AMCの遊離は、Pherastar FS(BMG Labtech)、励起360nm、発光460nmを用いて測定した。反応の直線段階(典型的には5〜45分)の速度は、MARSデータ解析ソフトウェア(BMG labtech)で算出した。次いで、その速度を用いて、IC50およびKiをPrism(GraphPad)中で算出した。4つのパラメータ阻害非線形回帰式を用いて、IC50を算出した。ワンサイト(One site)−適合Ki式を用いてKiを算出し、これは、Kiを150μMである基質についてのKmに制約する。全てのKi/IC50値は、少なくとも2つの独立した実験の平均であり、1nMより低いKi値を有するペプチドについては少なくとも3つの平均である。
3つの方法を使用して、血漿中のバイシクル(分子足場にコンジュゲートされたペプチド)の安定性を評価した。
迅速血漿安定性プロファイリングアッセイ(rapid plasma stability profiling assay)を開発し、これには親ペプチドの質量がもはや観察不能になる時点まで、親の質量の質量分析検出(MALDI−TOF、Voyager DE、Applied Biosystems)を使用した。具体的には、200uMのペプチドを、35%ラットまたはヒト血漿(Sera labs、抗凝固薬としてクエン酸塩を使用)の存在下で、1×PBS(10×PBS Stock、Sigma由来)を補充して、37℃でインキュベートした。種々の時点(すなわち、t=0、3、24時間、その後は10日まで毎日)、2uLの試料を、アセトニトリル:H2Oの1:1混合物中に含有される、18uLの30mMの重炭酸アンモニウムに添加した。試料は分析の時点まで−80℃で凍結した。ペプチドの適切な検出ウインドウを決定する質量分光分析のために、所定の時点のアセトニトリル:H2O希釈試料を、MALDIプレートの上に直接(0.7uL)スポットした。マトリックス(α−シアノ桂皮酸、Sigma(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する1:1のアセトニトリル:水の中の飽和溶液として調製))を、試料上に積層した(1uL)。MALDI TOF上の同様のレーザー強度設定で、次に、親ペプチドがもはや検出不能になるまで時間を決定してもよい。これは、血漿安定性における相対的変化を検出するように機能する定量アッセイであることに留意されたい。
安定性のデータをより迅速に得るために、ペプチドをまた95%血漿中でも評価した。ここでは、PBSを省き、1mMペプチドストック(DMSO中に含まれる)を直接、血漿中に希釈し(すなわち、47.5uL血漿中に2.5uLのストック)、50uMの最終濃度を得た。5uLの試料を適切な時点で採取して、−80℃で凍結した。分析のために、試料を解凍して、15uLの1:1のアセトニトリル:メタノールと混合し、13kで5分間遠心分離した。5uLのペプチド含有上清を吸引して、アセトニトリル:H2Oの1:1混合物中に含有される30mMの重炭酸アンモニウムと混合した。次いで、この1uLを、MALDIプレート上にスポットして、上記のとおり解析した。上記のとおり、これは、血漿安定性の相対的な変化を検出するように機能する定量的アッセイであることに注目すべきである。
血漿安定性を定量的に得るために、ペプチドストック溶液(DMSO中に1mM含有)を、Biofocus、UKに送り、ここで分析を行った。ペプチドを、水を用いて100uMに希釈して、血漿中で1:20希釈し(5uMの最終濃度、血漿を95%で使用)、必要に応じてサンプリングして、上記のとおり沈殿させて、Waters Xevo TQ−MSを用いて定量した。
表4に示される5×5ペプチドの例から、結合活性を有するペプチドの間で保存されるアミノ酸を特定することが可能である。結合活性に関してどの残基が好ましいかを決定するために、ペプチドの特定されたファミリーのうち2つからの代表をさらに研究した。これらはペプチド06−34(これは、バイシクルの第1のループにCXWPARCモチーフを含む)、およびペプチド06−56(これは、バイシクルの両方のループにまたがるCGGxxNCRモチーフを含む)であった。各々のペプチド配列について、任意のアミノ酸がライブラリ中でその位置で発現され得るように、ループ残基のうち9つが一定に保持され、他の残基はランダム化された、1セットの10のファージライブラリを作成した(上記の方法における「Randomisation of individual positions − Library construction」を参照されたい)。各々のライブラリに関しては、20のランダムに選択されたファージクローンのセットを、ファージ結合アッセイにおいてヒトカリクレインに対する結合についてスクリーニングして、標的結合について重要な残基を特定した(上記の方法における「Randomisation of individual positions − Assay of binding of individual clones」を参照されたい)。この実験のデータは、図4〜6に示す。
先行する分析から、06−34については、位置1および位置6が、種々のアミノ酸によって置き換え可能であり、さらに親ペプチドの結合活性以上の結合活性を保持したままであることが明らかである。これらの観察が単離された合成ペプチドで保たれるか否かを評価するために、1セットのペプチドを図4の図面に応じて設計し、ここではArg1をセリンで置換し、かつVal6はトレオニン、メチオニンまたはロイシンのいずれかで置換した。これらの置換の種々の組み合わせを使用するペプチドもまた合成した。これらの置換は、このアッセイではより大きい結合シグナルを生じた(表5)。
実施例1から特定したWPARモチーフを、06−34−03ペプチドの状況で分析して、WPARモチーフの代替または改善を特定した。06−34−03の位置1、6、7、8、9および10を固定し、位置2、3、4および5をランダム化した(上記の方法の「ペプチドドメインのランダム化−ライブラリ構築」を参照されたい)ライブラリを構築した。ヒト血漿カリクレインに対する選択を、種々のストリンジェンシーで行った(上記の方法における「ファージ選択」を参照されたい)。全てのアウトプット配列を特定して、標的結合について解析した(上記の方法における「ペプチドドメインのランダム化−個々のクローンの結合のアッセイ」を参照されたい)。表17は、各々の固有の配列、選択アウトプットにおけるその相対的な量(頻度)、および標的結合強度による順位番号を列挙している。
WPARモチーフおよびそのバリアントを、ペプチド06−34−03の状況で研究した。図1によって、WPARモチーフの外側のいくつかの位置が、他の残基について置換された場合、カリクレイン結合を維持し得ることが実証される。カリクレイン結合の非WPAR決定基を研究するために、上記の方法において「ペプチドドメインのランダム化−ライブラリ構築」に記載のように、固定されたWPAR配列および全ての他のランダム化した位置(CxWPARCxxxxxC)を有するファージライブラリを作成した。
H7、D9およびL10は、WPAR含有カリクレイン結合配列中で高度に保存されている。
カリクレイン阻害性のバイシクルに関しては、血漿または他の関連の環境で低いプロテアーゼ駆動クリアランスを有するように、十分なプロテアーゼ安定性プロファイルを得ることが妥当である。ラット血漿における親ペプチドの進行性の消失が観察された迅速比較血漿安定性アッセイ(方法のセクション、方法番号1)では、N末端アラニン(選択の時点で存在し、リード配列の合成ペプチドにもともと含まれていた)は、ラットおよびヒトの血漿の両方によって試験された全てのバイシクルの配列にまたがって急速に除去されたことが見出される。この分解は、N末端およびC末端のアラニンの両方を欠いているリード候補を合成することによって回避された。アミノおよびカルボキシペプチダーゼについて潜在的な認識ポイントを除去するために、リード候補のCys1上に現在存在する遊離のアミノ末端を、ペプチド合成の間、無水酢酸でキャッピングして、N末端アセチル化される分子を導く。同等の方法で、C末端システインをアミドとして合成して、カルボキシペプチダーゼについて潜在的な認識部位を取り除く。従って、二環性のリード候補は、以下の遺伝子配列:
ラット血漿プロテアーゼの認識部位を構成するのに特定されたArg5を有して、Ac−06−34−18(TMB)−NH2誘導体の化学合成の活動を、より高い血漿タンパク質分解に対する安定性を有する候補を特定する目的で行った。重要なことに、係る修飾は、ヒトまたはラットカリクレインに対する力価に影響するべきではない。WPAR配列/ファルマコフォアの役割に関する最初の探査(図9、10)は、W2P3をA2A3またはA2Q3で置き換えることによって、およびバイシクルの第1ループの一部または全体をスクランブルすることによって行われた。下の表8は、配列およびカリクレインに対するそれぞれの親和性を示す。
次に、第1のループ中の残基を、それらのNメチル対応物で体系的に置き換えた。N−メチル化は、ペプチド結合自体の直接的な保護として機能するが、しかし、アミド水素がないこと、立体的なバルクの追加(メチル基)および好ましい二面角の変化のせいで、力価の低下が予想される。
ループ1のアミノ酸のN−メチル化が示す、力価に対する有害な影響の低下はそれほど強烈ではない。具体的には、Arg5のNメチル化はやはり、1ケタのナノモル結合因子を生じ(野生型ペプチドと比較して親和性の20分の1に低下)、そのラット血漿安定性は、アッセイ時間を超え(MS中のペプチドの断片化は、観察不能であった)、これによって、魅力的な改善されたリード候補となる。D−アミノ酸置換と同様に、Arg5に隣接する残基のN−メチル化によって、Arg5に対するペプチド結合N末端および/またはC末端のプロテアーゼ触媒性加水分解に影響する立体的な干渉をおそらく通じて、ペプチドに対する安定性の向上が付与される。注目すべきであるが、Ser1は、力価の有意な低下なくNメチル化され得、これによって、この位置でのペプチド骨格の完全性は、結合に必須ではないことが示される。
ラット血漿プロテアーゼによる認識におけるArg5の重要性を考慮して、1セットのアルギニンアナログを、Ac−06−34−18(TMB)−NH2リード中で試験した。この化学構造を図11に示しており、力価対安定性データを表11に示す。
所定の二環性候補の力価を改善することは、いくつかの機序を通じて都合よく達成され得る。これらの機序は、実施例4で部分的に取り組まれており、以下のように再記述され得る:
1.より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を活かし、かつより低いオフレートにつながる疎水性部分を組み込むこと
2.長期にわたるイオン性相互作用を活用する荷電された基を組み込み、より速いオンレートおよびより高い親和性をもたらすこと(例えば、Schreiber et al,Rapid,electrostatically assisted association of proteins(1996),Nature Struct.Biol.3,427−31を参照されたい)
3.このペプチドへ、すなわち、以下
−エントロピーの損失が標的結合の際に最小であるように、アミノ酸の側鎖を正確に制約すること、
−エントロピーの損失が標的結合の際に最小であるように、骨格の二面角を制約すること、
−同一の理由のために分子中に追加の環化を導入すること、
によって、追加的な制約を組み込むこと。
(概説については、Gentilucciet al,Curr.Pharmaceutical Design,(2010),16,3185〜203およびNestor et al,Curr.Medicinal Chem(2009),16,4399−418を参照されたい)。
最初に、ある範囲の疎水性アミノ酸を、Trp2部位中に置換して、酸化感受性トリプトファンを置き換え得る候補を特定し、かつ力価を増大し得る候補を特定する(上記の第1のポイントを指定する)。これらのアミノ酸の側鎖は、図12に示され、親和性データは、下の表12にまとめられる。
次に、本出願人らは、Ac−06−34−18(TMB)−NH2中のWPARファルマコフォア中のPro3の役割を決定することに興味があった。4−ヒドロキシ−または4−フルオロ−trans(L)−プロリン(HyP3、4FluoPro3)を、ペプチド骨格に対するさらなる剛性およびらせん構造を誘導するのにおけるそれらの公知の特性について選択した(図13、表13)。さらに、Hyp上のヒドロキシルの存在は、プロリン側鎖の溶媒接近可能性を探査する。それぞれの誘導体のKiは、野生型のものについてほとんど同一であって、このことは、ペプチド骨格上のいずれの影響も無視できることを示すが、また側鎖が接近可能であることも実証している。これをさらに推敲するため、Pro3側鎖のγ炭素に対する嵩高い拡張を含んだAc−06−34−18(TMB)−NH2の2つの追加の誘導体を試験した(4フェニル−Pro、4ベンジル−Pro)。前者は、力価の著しい保存を示したが、後者は、重度に影響され、これによってPro側鎖は接近可能であるが、別個の修飾のみに限定されることが実証される。これらの修飾中の立体バルクにかかわらず、血漿安定性は、野生型のものと同一であった。従って、これらの修飾は、他のプロテアーゼに対して選択性を改善しない。
表10では、Ac−06−34−18(TMB)−NH2のループ1のSer1は、力価に対して極めてわずかな影響でもってNメチル化され得る(0.5対0.17nMのKi(WTにおける))ことが示された。本出願人らは、この位置が位置1で、Cα上で大きい二重置換に耐容したか否かを決定しようと努めた。この目的を達成するために、Ser1を、Dpg(ジプロピルグリシン)で置き換えた(図15)。カリクレインに対するこのペプチドの親和性は、1.1nMであって、位置1は、実質上なんらかの嵩高い残基に適応するのに極めて可塑性であることが示される。従って、ループ1中のこの位置は、アミノ酸可溶化、放射性標識、色素標識、リンカー、コンジュゲーション部位などを含む、所望の化学的な官能基または基の意図的な包含のために活用され得る。
感知できるほどの力価および最大のラット血漿安定性(方法番号1で決定される)を保持したAc−06−34−18(TMB)−NH2の中の非天然の置換は、Arg5バリアントホモアルギニン(HomoArg5)、4−グアニジルフェニルアラニン(4GuanPhe5)およびN−メチルアルギニン(NMeArg5)であった。野生型ペプチドに比較して力価を増大したAc−06−34−18(TMB)−NH2中の非天然の置換は、Pro3アナログアゼチジンカルボン酸(Aze3)およびAla4アナログ2−アミノ酪酸(Aba4)であった。従って、Aze3、Aba4を、プロテアーゼ安定性向上性のHomoArg5、4GuanPhe5およびNMeArg5と組み合わせて、これが、高い血漿安定性および力価の増大を有するペプチド候補を生じたか否かを決定した。
実施例1〜4における選択アウトプットから、本出願人らは、豊富だが、制約された変更されたWPARモチーフを有したAc−06−34−18(TMB)−NH2に似ているいくつかの配列を発見した。これらは、WPSRおよびFPYRであった。後者は具体的には、酸化感受性のトリプトファンを欠くので、興味深い。
本出願人らは、Ac−06−34−18(TMB)−NH2 Phe2Tyr4リードの中のPhe2またはTyr4に対する置換を組み込んでいる合成の限定的なセットを行った。非天然のアミノ酸を図12の中と同じセットから選択して、親和性のデータを表22にまとめる。
Ac−06−34−18(TMB)−NH2 Phe2Tyr4を、ホモ−アルギニン、4−グアニジルフェニルアラニンおよびN−メチルアルギニン置換を用いて、Aze3の存在および不存在のもとで調製した。HomoArg/4Guanpheは十分耐容され、Ki値は、親のPhe2Tyr2ペプチドとほぼ同一であり(表23)、かつラット血漿安定性は、13倍まで向上された(t1/2=12.2時間、表23、図16)。さらに、ラットカリクレインに対するIC50値は、親の値と同様であり、これによって、インビボの研究について魅力的な候補であることが示される。
[主な血漿プロテアーゼ認識部位としてのHis7の特定]
以下のループ1修飾06−34−18ペプチドのラットおよびヒトの血漿安定性を、LC−MSを用いて定量的に決定した(方法番号3、表2)。ラット血漿プロテアーゼに対して安定性を付与する化学的修飾(HArg5、4GuanPhe5、NMe−Arg5)は、ヒト血漿のタンパク質分解性の状況では有効ではないことが明らかである。
引き続き、ヒト血漿安定性およびヒトカリクレイン力価に対するそれらの効果に関してループ2の残基の各々の役割を評価した。
1)ループ2アミノ酸の各々をアラニンで置き換えて、プロテアーゼ(単数または複数)についての認識ポイントとして機能する側鎖を除去すること
2)ループ2のアミノ酸の各々をそのDアミノ酸鏡像異性対応物で置き換えて、変性プロテアーゼ(複数可)による接近と立体的に対抗すること
3)ループ2のアミノ酸のいくつかをDアラニンで置き換えて、プロテアーゼ(複数可)によるペプチド結合への接近と立体的に対抗すること
表3aは、−L、−HQ、−LHQ断片が検出不能であったので、Ala7によるHis7の修飾が、第2のループ中のタンパク質分解性の変化を低下すると考えられることを示す。しかし、Arg5上のループ1中のタンパク質分解性の分解(これは、ラット血漿でのみ以前に観察された)は現在検出可能になっている。従って、ヒト血漿プロテアーゼが両方のタンパク質分解認識ポイント(Arg5およびHis7)を攻撃できることが明らかである。Ala7がたとえ、His7に比べて安定性を向上すると考えられ(野生型ペプチドにおいてのように)ても、その力価は有意に低下し(56分の1)、Kdは23nMになり、これは、治療分子には十分に強力ではない。残りのAla置換は全て、血漿安定性の増大はないが、力価を種々の程度まで低下する(ループ2分解バイシクルペプチド断片の出現によって判定、表3a第4カラム)。まとめると、これによって、His7の側鎖がプロテアーゼ認識ポイントであるという知見が強調される。
表3bは、アミノ酸の各々をD鏡像異性体対応物で置き換える効果を示す。この修飾は、側鎖をインタクトに残すが、これをCα上で代替の構成に投影する。ループ2内の任意の位置のDアミノ酸は、タンパク質分解からペプチドのループ2を安定化すると考えられるが、しかし、上記のAla7バリアントでわかるとおり、特異性は、現在ループ1中の不安定部位に切り替わる(Arg5)。Arg5への加水分解の切り替えによって、ループ2中のDアミノ酸誘導性安定化の効果を定量することが困難にされる。なぜならこの独立したプロセスは、残りの親物質(下でさらに取り組まれる)の量に影響するからである。Dアミノ酸置換の遠位保護効果は、文献中で認識されており、加水分解性結合への接近を立体的に低下または防止することによって機能する可能性が高い(Tugyi et al(2005)PNAS,102(2),413−418)。しかし、D−アミノ酸類はさらに進行性に推定のHis7プロテアーゼ認識部位(すなわち、D−Asp9、D−Leu10)から離れ、またHis7に隣接する、切り出されたロイシン6に対応する少量の断片を示す。
表3cは、2〜3の選択のループ2アミノ酸をD−アラニンで置き換えることの効果を示す。この側鎖を取り除くこと、および現在導入されたメチル基に起因してCα上に立体ブロックを導入することは、力価に対して強力に有害な影響を有する。それにもかかわらず、2つの事例では、低ナノモル親和性は、保持される(Ac−(06−34−18)D−Ala9、およびAc−(06−34−18)Phe2 Tyr4 D−Ala9)。D−Asp9と同様に、これらの修飾は、候補治療分子中の有用な安定性置換である可能性があり得る。
その後、Leu6、His7およびGln8のアミノ酸置換の活動は、これらの残基の立体的、荷電上および構造的な要件を評価するために、ならびに血漿プロテアーゼによるHis7部位の認識の低下に対するそれらの影響を評価するために行った(ループ2の構造は、図19aに示す)。
残基Leu6では、Leu6とHis7との間の切断可能な結合に対するプロテアーゼの接近を低下させる目的で、アミノ酸のCβで立体的なバルクを導入することが求められた。試験された構造を図19bに示す。力価に対する効果を、表24aにまとめる。いくつかの修飾によって、特にAc−(06−34−18)の状況では、野生型ペプチドに比較した親和性の強化が示される(Ac−(06−34−18)Phe2 Tyr4の状況ではもっと少ない)。具体的には、これらは、天然でないアミノ酸フェニルグリシン(Phg)およびシクロヘキシルグリシン(Chg)である。これらの修飾の全てが、第2のループでタンパク質分解切断をある程度低下すると考えられるが、最も強力な安定化因子は、tert−ブチルグリシン(tBuGly)であることが証明された。このペプチド、Ac−(06−34−18)Phe2 Tyr4 tBuGly6は、ヒト血漿に供された場合、第1のループにおけるArg5の除去のみを示した。まとめると、任意のChg、Phg、およびtBuGly修飾が、第2のループの血漿安定性を増強するように機能し得る。さらに、本出願人らは、カリクレインに対する力価を向上する2つの修飾(Chg、Phg)を特定した。
残基7では、ヒスチジン側鎖を置換することによる血漿安定性および力価に対する影響を、以下の模倣物を使用して研究した。ピリジルアラニン2Pal、3Pal、4Palは、イミダゾール側鎖の塩基性のイオン性芳香族複素環模倣物である。チエニルアラニン(Thi)、フリルアラニン(FuAla)、ThiAz、1,2,4トリアゾールアラニン、(1,2,4トリアザ)、チアゾリルアラニン(ThiAz)は、イミダゾール側鎖の5員の複素環式芳香族非荷電模倣物である。His1Me/His3Meは、イミダゾール側鎖のNメチル置換誘導体である。Dap、AgbおよびAgpは、しかし、芳香族側鎖を欠いている、イミダゾール側鎖の正の荷電の置換に相当する(図19c)。表24bは、力価のデータをまとめている。著しく、全てのペプチドが、ループ2では血漿プロテアーゼに対する安定性の向上を示し、可視の分解はループ1中でArg5でのみ生じた。明らかに、位置7の正の電荷は、血漿プロテアーゼについての認識ポイントを提供するのに十分ではない(Dap、Agp、Agb)。逆に、もともとのイミダゾール側鎖の密接な模倣を保持したままで正の電荷を除去することはまた、タンパク質分解認識部位も除去する。もとのイミダゾール環に対するいくつかの構造の極めて密接な模倣にもかかわらず、全てのペプチド誘導体は、血漿カリクレインに対して有意に低下した親和性を示す。これによって、His7のインタクトな構造が、カリクレインに対する結合が完全な力価を有するのに必要であることが示される。低ナノモル結合を保持した興味深い候補は、チアゾリルアラニン、フリルアラニン、およびHis1Meであった。興味深い推定の候補は、ホモヒスチジン、およびイミダゾリルグリシンであり得る。
残基8(Gln8)は、Leu6とHis7との間に存在する切断部位に対してさらに遠位である。2〜3の置換基を試験した(図19dおよび表24c)。負に荷電されたアミノ酸をこの位置に導入して、塩架橋を近隣のHis7に対して仕向け、これが血漿プロテアーゼによるHis7の認識を低下し得る。これもヒスチジン7を欠いていた、ファージ選択アウトプットに存在した追加のループ2の配列を試験した。このループ2配列は、LTTEL(Ac−(06−34−18)Phe2 Tyr4 Thr7 Thr8 Glu9と呼ばれる)であった。さらに、βアミノ酸を位置8で試験した(bHGln8、図19d)。His7のタンパク質分解認識および引き続く分解を潜在的に邪魔するように、正の電荷のアミノ酸をまた、この位置で試験した。これらの分子の力価は10ナノモル未満である場合が多かったが、血漿安定化に対する効果は小さかった。これらの分子によって、血漿安定性に対するそれらの正確な影響を決定する定量的研究がさらに正当化され得る。
アミノ酸骨格修飾は、広く認識された手段であって、これによってペプチド骨格は、プロテアーゼ加水分解から保護され得る(概説については、Gentilucci at al,Curr.Pharmaceutical Design,(2010),16,3185−203およびNestor et al,Curr.Medicinal Chem(2009),16,4399−418を参照されたい)。
先行する2つの実施例から、いくつかのループ2修飾(良好な力価を提示するが、ループ2中でプロテアーゼ安定性が増強された)を特定した。ラット血漿カリクレインに対する適切な力価の保持は、動物モデルでPK/PDを確立するために望ましい。ラット能力の比較を、適切なループ2安定性増強候補について、表26aでまとめた。ほとんどの分子は、ラット血漿カリクレインに対して100nM未満の力価を示す。
ペプチドAc−(06−34−18)Phe2 Aze3 Tyr4 HArg5 Ala(ψCH2NH)6(これは、ループ2中でAla6とHis7との間の親和性向上性修飾Aze3および血漿プロテアーゼ安定性向上性修飾HArg5および血漿プロテアーゼ安定性向上性還元アミド結合を含む)およびAc−(06−34−18)Phe2 Aze3 Tyr4 HArg5 D−Asp9(これは、ループ2中に親和性向上性修飾Aze3および血漿プロテアーゼ安定性向上性修飾HArg5およびD−Asp9を含む)を、ラット中で薬物動態学的アセスメントについて選択した。Ac−(06−34−18)Phe2 Aze3 Tyr4 HArg5 Ala(ψCH2NH)6の完全な化学構造を図22に示す。
Claims (16)
- ヒトカリクレインに特異的なペプチドリガンドであって、前記ペプチドリガンドが、少なくとも2つのループ配列によって隔てられる少なくとも3つの反応性基を含むポリペプチドと、前記ポリペプチドの前記反応性基と共有結合を形成する分子足場とを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが前記分子足場上に形成され、前記ペプチドリガンドの前記ループが5つのアミノ酸を含み、1つのループがモチーフGr T/LHQ/TxLGrを含む、ペプチドリガンド。
- 前記ペプチドリガンドのループが5つのアミノ酸を含み、1つのループがモチーフGrxHxDLGrを含み、ここでGrが反応性基である、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記ペプチドリガンドのループが5つのアミノ酸を含み、1つのループがモチーフGrTHxxLGrを含み、ここでGrが反応性基である、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 2つの隣接ループが、モチーフGrxW/FPxK/RGr T/LHQ/TDLGrを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- 表4、表5、表6、表25b、表26a、表26bまたは図22に示されるポリペプチドのうちの1つを含む、請求項7〜11のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- ループ2中のHis7の除去、または任意の非荷電もしくは荷電化学物質によるヒスチジン側鎖の置換が、前記ペプチドリガンドの安定性を向上させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- タンパク質分解に対する安定性が、His7に対してN末端またはC末端に隣接するペプチド結合の化学修飾によって向上する、請求項6に記載のペプチドリガンド。
- 化学修飾が、α−N−アルキル化、または還元アミド型のペプチド結合の修飾である、請求項7に記載のペプチドリガンド。
- タンパク質分解に対する安定性が、His7に隣接するアミノ酸の立体障害によって向上する、請求項6に記載のペプチドリガンド。
- 前記立体障害が、位置9のそのDアミノ酸鏡像異性体またはα−N−アルキル化での置換から生じる、請求項9に記載のペプチドリガンド。
- タンパク質分解に対する安定性が、位置6での立体障害アミノ酸の導入によって向上する、請求項6に記載のペプチドリガンド。
- タンパク質分解に対する安定性が、位置6でのフェニルグリシンまたはシクロヘキシルグリシンのなどのCβ誘導体化アミノ酸の導入によって向上し、それによりヒト血漿カリクレインに対するペプチドリガンド配列の力価が向上し、C末端ペプチド結合の前記タンパク質分解加水分解が低下する、請求項6に記載のペプチドリガンド。
- 1つまたは複数の非天然のアミノ酸置換を含み、プロテアーゼ分解に耐性である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- 前記ポリペプチドが、モチーフGrxWPARGrまたはGrxFPYRGrを含む第1のループと、モチーフGr T/LHQ/TxLGrを含む第2のループとを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。
- 前記第1のループProが、アゼチジンカルボン酸で置き換えられており、および/または第1のループRが、N−メチルアルギニンで置き換えられており、および/またはRが、ホモアルギニンで置き換えられており、および/またはRが、グアニジルフェニルアラニンで置き換えられている、請求項15に記載のペプチドリガンド。
- 前記ポリペプチドが、モチーフGrxFPYRGrを含む第1のループを含み、ここでRが、N−メチルアルギニンで置換されており、および/またはRがホモアルギニンで置換されており、および/またはRがグアニジルフェニルアラニンで置換されており、Proがアゼチジンカルボン酸で置換されている、請求項16に記載のペプチドリガンド。
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