JP2016516831A - 平衡制限反応のための反応クロマトグラフィープロセス - Google Patents

Abstract

本開示は、第１の有機供与体反応物（ＦＯＤＲ）及び第２の有機受容体反応物（ＳＯＡＲ）が反応して、第１の受容体生成物（ＦＡＰ）及び第２の供与体共生成物（ＳＤＣＰ）の生成物混合物を形成する、反応クロマトグラフィーユニット（ＲＣＵ）を使用する、平衡制限反応のためのプロセスを提供する。平衡制限反応は、水を生成しない。ＲＣＵは、生成物混合物をラフィネートと抽出物に分離するための分離培地を有する。ＦＯＤＲは、ＳＯＡＲが、ラフィネート及び抽出物の両方のための溶出剤として作用し、抽出物中のＦＯＤＲおよびＳＤＣＰの共沸混合物を生成しないように、平衡制限反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にある。

Description

本開示は、一般的に、反応生成物として水を生成せずに、第１の受容体生成物（ＦＡＰ）及び第２の供与体共生成物（ＳＤＣＰ）を形成するための、第１の有機供与体反応物（ＦＯＤＲ）の、第２の有機受容体反応物（ＳＯＡＲ）との平衡制限反応のためのプロセスに関する。

アシル化反応は、アシル化剤またはアシル供与体との反応によって、アシル官能基（Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を化学化合物に導入する。この種類の反応は、新しいエステルに加えて共生成物アルコールを形成するための、ヒドロキシ化合物の、エステルによるエステル転移、及びアミドに加えて共生成物アルコールを形成するための、アミンの、エステルによるアミド化を含む。例えば、アルコールの、酢酸エステルアシル化剤との反応において、アシル化剤は、アルコールヒドロキシル基の水素原子を酢酸基と置換する。アシル化に類似する反応は、アミンの、アミドとのアミド基転移反応、及びケトンの、アミンとのアミノ基転移反応を含む。酢酸メチル及び酢酸エチルなどのアルキル酢酸は、例えば、グリコールエーテルなどのヒドロキシル基含有有機化合物に、酢酸官能基を添加するために使用される、一般的に使用されるアシル化剤である。酢酸メチルまたは酢酸エチルの、グリコールエーテルとのこの反応は、エステル転移としてもまた知られる。エステル転移反応は、第２のアルコールのエステル、及び元のエステル由来のアルコールを形成するための、１つのアルコールのエステルと、第２のアルコールとの間の反応である。メタノールのエステルである、酢酸メチルのエステル転移反応は、ポリビニルアルコールの生成物からの副生成物としての、その相対的存在量のために、特に対象である。

商業的に実現可能な用途に必要とされる、高レベルまで転化を駆動するために、生成物及び／または共生成物が反応混合物から除去されるように、アシル化反応（並びにアミド基転移反応及びアミノ基転移反応などの類似する反応）は、化学平衡によって一般的に制限される。これを達成するための周知の方法は、反応を、反応蒸留操作と組み合わせることである。反応蒸留において、エステル転移反応は、生成物を反応混合物から分離するために使用される蒸留装置内で起こる。この技術は、エステル転移反応などの平衡制限反応にとって特に有用である。転化は、反応生成物の、蒸留装置内の反応区域からの連続的除去による平衡によって、期待されるものを超えて増大され得る。しかしながら、反応蒸留の使用は、蒸留法を使用して分離するのが困難な共沸混合物の形成によって、しばしば複雑化される。そのようなものとして、当該技術において、共沸混合物を蒸留する必要なく、平衡制限反応（例えば、アシル化反応）を駆動し得るプロセスの必要性が存在する。

本開示は、反応生成物として水を生成せずに、第１の受容体生成物（ＦＡＰ）及び第２の供与体共生成物（ＳＤＣＰ）を形成するための、第１の有機供与体反応物（ＦＯＤＲ）の、第２の有機受容体反応物（ＳＯＡＲ）との平衡制限反応のためのプロセスを提供する。水が生成されないため、水性共沸混合物の形成から生じる問題は存在しない。言い換えると、水が反応の副生成物でないため、水を有する有機成分の共沸混合物は形成され得ない。本プロセスは、商業的に魅力的な転化レベルでＦＡＰ及びＳＤＣＰを形成するための、所定の温度での、ＳＯＡＲのＦＯＤＲとの平衡制限反応を可能にする。

本プロセスは、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲを反応クロマトグラフィーユニット（ＲＣＵ）に供給して、反応混合物を作製することであって、ＦＯＤＲが、平衡制限反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にある、作製することを含む。ＲＣＵは、ＦＡＰ及びＳＤＣＰの生成物混合物を分離するための分離培地を有する。反応混合物中のＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲは、ＲＣＵ内で、所定の温度で反応して、平衡制限反応によってＦＡＰ及びＳＤＣＰを含む生成物混合物を形成する。生成物混合物は、ＦＡＰを含むラフィネートとＳＤＣＰを含有する抽出物に分離される。平衡制限反応は、所定の温度の平衡転化値（Ｘ_ｅ）を有する可逆反応である。生成物混合物を分離することは、所定の温度の平衡転化値より大きい平衡制限反応の転化値を生成する。したがって、本開示は、反応生成物を分離し、除去し、これによって反応物の転化を駆動することによって、平衡転化値より大きい転化を達成するために役立つ。

様々な実施形態にとって、ＳＯＡＲは、ラフィネート及びＲＣＵの抽出物の両方（例えば、ラフィネート及び抽出物の両方がＳＯＡＲを含む）のための溶出剤として作用する。ＲＣＵは、本明細書に説明されるように、ＦＯＤＲのワンパス転化が７０パーセント（％）〜９９％であるような様式で操作され得る。ＦＯＤＲのこの転化は１００％未満であるため、生成物混合物中に、残留未反応ＦＯＤＲが存在する。分離時に、ラフィネートが残留未反応ＦＯＤＲ、ＳＯＡＲ、及びＦＡＰを含む一方で、抽出物は、ＳＯＡＲ及びＳＤＣＰを含む。

ラフィネートは、ＦＡＰ生成物画分と再利用画分に更に分離され得、再利用画分は、ＳＯＡＲ、残留未反応ＦＯＤＲ、及びＦＡＰ切断部を含有する。再利用画分は、平衡制限反応のために、ＲＣＵに戻される。抽出物もまた、少なくとも１つのＳＯＡＲ画分と少なくとも１つのＳＤＣＰ画分に分離され得る。ＳＯＡＲ画分は、ＦＯＤＲとの平衡制限反応のために、ＲＣＵに戻され得る。残留未反応ＦＯＤＲをＲＣＵに戻すことによって、ＦＯＤＲのより高い全体としての転化が達成され得る。ＦＯＤＲのそのような全体としての転化は、１００％の全体としてのＦＯＤＲの転化に接近し得る。

本開示の実施形態は、エステル転移反応などのアシル化反応のために使用され得る。例えば、本開示は、ＦＯＤＲが酢酸エステルであり、ＳＯＡＲが、平衡制限反応中に酢酸エステルと反応して、有機酢酸塩（ＯＡ）及びアルコール共生成物（ＡＣ）を形成する有機化合物（ＨＣＯＣ）を含有するヒドロキシであるプロセスを含む。酢酸エステルは、平衡制限反応のための触媒及びＯＡとＡＣを分離するための分離培地を含有するＲＣＵ内で、ＨＣＯＣと比較して化学量論的不足にある。分離培地で分離されたラフィネートは少なくともＯＡ及び残留未反応酢酸エステルを含有し、分離培地で分離された抽出物は少なくともＡＣを含有する。平衡制限反応の他の例は、アミノ基転移反応及びアミド基転移反応を含む。

他の構成内で、ＲＣＵは、疑似移動床式ユニットである。

図１は、強酸陽イオン交換樹脂（カラム試験）によって触媒される、エステル転移反応中の酢酸エチル転化を図示する（実施例１）。 図２は、強酸陽イオン交換樹脂（バッチ試験）によって触媒される、エステル転移反応中の酢酸エチル転化を図示する（実施例Ａを比較されたい）。 図３は、強塩基性陰イオン交換樹脂（バッチ試験）によって触媒される、エステル転移反応中の酢酸エチル転化を図示する（実施例Ｂを比較されたい）。

本開示は、反応蒸留に基づくプロセスにおいて見られる分離の困難（例えば、生成物及び／または副生成物除去に影響を及ぼし得、これによって平衡制限転化に対する可能性のある改良を制限する、共沸混合物の形成）を回避し得る、平衡制限反応を実行するためのプロセスを提供する。特に、本プロセスは、反応生成物として水を生成せずに、第１の受容体生成物（ＦＡＰ）及び第２の供与体共生成物（ＳＤＣＰ）を形成するための、第１の有機供与体反応物（ＦＯＤＲ）の、第２の有機受容体反応物（ＳＯＡＲ）との平衡制限反応のためのものである。水が生成されないため、水性共沸混合物の形成から生じる問題は存在しない。

本開示のプロセスは、平衡制限反応のため、及び生成物の分離のためにクロマトグラフィーを使用し、所与の所定の温度の平衡転化値より大きい平衡制限反応の転化値を生成する。本プロセスは、商業的に魅力的な転化レベルでＦＡＰ及びＳＤＣＰを形成するための、所定の温度での、ＳＯＡＲの、ＦＯＤＲとの平衡制限反応を可能にする。平衡制限反応は、所定の温度の平衡転化値（Ｘ_ｅ）を有する可逆反応である。本プロセスは、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲを反応クロマトグラフィーユニット（ＲＣＵ）に供給して、反応混合物を作製することであって、ＦＯＤＲが、平衡制限反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にある、作製することを含む。本開示のＲＣＵは、定容積システムである。

ＲＣＵは、ＦＡＰ及びＳＤＣＰの生成物混合物を分離するための分離培地を有する。反応混合物中のＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲは、ＲＣＵ内で、所定の温度で反応して、平衡制限反応によってＦＡＰ及びＳＤＣＰを含む生成物混合物を形成する。生成物混合物は、ＦＡＰを含むラフィネートとＳＤＣＰを含有する抽出物に分離される。生成物混合物を分離することは、所定の温度の平衡転化値より大きい平衡制限反応の転化値を生成する。したがって、本開示は、反応生成物を分離し、除去し、これによって反応物の転化を駆動することによって、平衡転化値より大きい転化を達成するために役立つ。

様々な実施形態にとって、ＳＯＡＲは、ラフィネート及びＲＣＵの抽出物の両方（例えば、ラフィネート及び抽出物の両方がＳＯＡＲを含み得る）のための溶出剤として作用する。ＲＣＵは、ＦＯＤＲのワンパス転化が７０パーセント（％）〜９９％であるような様式で操作され得る。ＦＯＤＲのこの転化は１００％未満であるため、生成物混合物中に、残留未反応ＦＯＤＲが存在する。分離時に、ラフィネートは残留未反応ＦＯＤＲ、ＳＯＡＲ、及びＦＡＰを含む一方で、抽出物はＳＯＡＲ及びＳＤＣＰを含む。ＳＤＣＰの共沸混合物、及び残留未反応ＦＯＤＲが回避されるが、ＳＤＣＰが抽出物中に存在する一方で、残留未反応ＦＯＤＲがラフィネート中に存在する。

本開示のプロセスは、生成物混合物中にＦＡＰ及びＳＤＣＰを形成するための、反応混合物中の、ＦＯＤＲの、ＳＯＡＲでの平衡制限反応のための、反応クロマトグラフィーユニット（ＲＣＵ）を使用する。本明細書に説明されるように、ＲＣＵは、平衡制限反応の転化を駆動するために、反応混合物中の、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲの平衡制限反応、並びに生成物混合物中のＦＡＰとＳＤＣＰの分離を可能にする。更に、ＲＣＵによる、ラフィネート中の残留未反応ＦＯＤＲの、抽出物中のＳＤＣＰからの分離は、本プロセスが、ＲＣＵから出現する、反応生成物中の共沸混合物の形成を回避するために役立つ。

本明細書で使用される場合、有機供与体反応物は、平衡反応中にその化合物を離れ、受容体化合物の一部となるために転移する、官能基含有有機化合物である。一例は、有機供与体反応物から、その後酢酸基を含有する受容体化合物への、酢酸基の供与及び転移である。有機供与体化合物の他の例は、アミン基を含む化合物、及びアミド基を含む化合物を含む。

本開示のプロセスは、ＲＣＵに、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲを供給して、反応混合物を作製することであって、ＦＯＤＲが、平衡制限反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にある、作製することを含む。ＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲは、ＲＣＵ内で、所定の温度で反応して、平衡制限反応によってＦＡＰ及びＳＤＣＰを含む生成物混合物を形成する。ＲＣＵは、生成物混合物（例えば、ＦＡＰ及びＳＤＣＰ）を、２つの流れ、すなわち、ラフィネートと抽出物のうち１つに分離するための分離培地を有する。ＲＣＵに供給されるＦＯＤＲは、ＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるため、ＲＣＵに供給されるＳＯＡＲは、ＦＯＤＲと比較して化学量論的過剰にある。この化学量論的過剰のために、ＳＯＡＲは、平衡制限反応における反応物であることに加えて、ＲＣＵの抽出物及びラフィネートのための溶出剤または脱着剤（クロマトグラフィー溶出溶媒または移動相）としてもまた作用する。同様に、ＲＣＵに供給されるＦＯＤＲは、ＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるため、ＲＣＵ内のＦＯＤＲは、所定の温度で反応して、平衡制限反応によってＦＡＰ及びＳＤＣＰを形成する。

本明細書に説明されるように、分離時に、ラフィネートが残留未反応ＦＯＤＲ、ＳＯＡＲ、及びＦＡＰを含む一方で、抽出物は、ＳＯＡＲ及びＳＤＣＰを含む。ラフィネートは、ＦＡＰ生成物画分と再利用画分に更に分離され得、再利用画分は、ＳＯＡＲ、残留未反応ＦＯＤＲ、及びＦＡＰ切断部を含有する。再利用画分は、平衡制限反応のために、ＲＣＵに戻される。抽出物もまた、少なくとも１つのＳＯＡＲ画分と少なくとも１つのＳＤＣＰ画分に分離され得る。ＳＯＡＲ画分は、ＦＯＤＲとの平衡制限反応のために、ＲＣＵに戻され得る。残留未反応ＦＯＤＲをＲＣＵに戻すことによって、ＦＯＤＲのより高い全体としての転化が達成され得る。ＦＯＤＲのそのような全体としての転化は、１００％に接近し得る。結果は、ＦＯＤＲのオーバーヘッドのうちのいくつかもまた取ることなく、転化を駆動するためにＳＤＣＰを取り除くことに困難を有し得るために、結果として生じるＦＯＤＲ及びＳＤＣＰの共沸混合物を分離するための追加のユニット動作を必要とする反応蒸留プロセスと比較して平衡制限反応プロセスを大いに簡易化する、本開示のプロセスである。

更なる実施形態において、ＲＣＵ内のＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲは、ＲＣＵを通した反応物のワンパスで、消衰に向かって反応し得る。例えば、ＲＣＵ内のＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲは、ＲＣＵを通した反応物のワンパスで、実質的に消衰まで（例えば、実質的に１００％のＦＯＤＲの転化）反応し得る。この実施形態について、ＦＯＤＲは消衰に向かって反応するため、本開示のプロセスはＦＯＤＲをＳＤＣＰから分離する必要性を回避し得、特にＦＯＤＲとＳＤＣＰの混合物から生じ得る共沸混合物の分離に関する困難を回避する。更なる実施形態において、ＳＯＡＲは、ＲＣＵ内での平衡制限反応にはＦＯＤＲと比較して化学量論的不足にある可能性がある。そのような実施形態は、ＦＡＰ及びＳＯＡＲ、またはＳＤＣＰ及びＳＯＡＲのいずれかの共沸混合物を形成する可能性を有する特定の平衡制限反応に対処し得る。

本明細書で使用される場合、「平衡定数」は、特定のユニットに関する、平衡、所与の温度での可逆反応の、生成物と反応物との間の関係性を表す値である。

本明細書で使用される場合、「平衡転化」は、定容積システムにとって、所与の温度（例えば、等温反応温度）での可逆反応において達成され得る最も高い転化（Ｘ_ｅ）である。

本開示のプロセスは、反応容器及びクロマトグラフィーユニットの両方として、ＲＣＵを使用する。ＲＣＵは、向上した性能を取得するための、同時の反応物の反応、及び可逆反応（例えば、平衡制限反応）のための生成物の分離を可能にする。ＲＣＵの例は、反応生成物のための分離培地を充填した、１つ以上のクロマトグラフィーカラムを含む。ＲＣＵはまた、本明細書に説明される特定の平衡制限反応のための触媒を含み得る。触媒（存在する場合）及び分離培地の両方は、ＲＣＵ内に固定相として存在し得る。異なる反応生成物は、ＲＣＵを通した異なる泳動速度につながる、固定相に対する異なる親和性を有し得る。これは、反応生成物の分離、逆反応の抑制、及びＲＣＵの出口で高い転化を提供することにつながる。

本開示に好適なＲＣＵの一例は、疑似移動床式ユニット（ＳＭＢ）である。ＳＭＢユニットは、化学反応及び分離を１つの単一装置内で組み合わせる、連続的かつ向流の動作を提供する。ＳＭＢユニットは、各固定層カラムが、平衡制限反応のための触媒及びＦＡＰとＳＤＣＰの反応生成物を分離するための分離培地を含有する複数の固定層カラム（または、カラムの切片）を利用する。異なる平衡制限反応は、異なる数及び構成の複数の固定層カラムを必要とし得る。例えば、４〜２４の固定層カラムは、本開示の平衡制限反応のためのＳＭＢユニットの形成において使用され得る。ＳＭＢユニットの主要な入力及び出力は、フィード、抽出物、及びラフィネートであり、各固定層カラムが入力流れ及び出力流れを含む。各流れは、各個別の位置で、かつ独立して制御される特定の流量で、ＳＭＢユニットの固定層カラムの中へ、またはその外へと流れる。

本プロセス中、ＳＭＢユニットは、真の向流の固液流の理論的性能に接近するために、１つのカラムから別のカラム（または、カラム切片間）へと液体の入力流れ及び出力流れを切り換える。入力流れ及び出力流れを１つのカラムから別のカラムへと切り換えることは、複数の固定層カラムの入口ライン及び出口ラインと協働する弁（例えば、回転式弁または二位置弁または多位置弁のネットワーク）を使用して達成され得る。液体配向装置は、複数の固定層カラムの適切な入口ラインまたは出口ラインに流れを配向することによって、入力流れ及び出力流れの位置を移動することを達成する。フィード流れの液体流量、及びＳＭＢユニットの弁のステップ時間は、緩徐に、及び高速で溶出する反応生成物が、入口ポート及び出口ポートの動作または切り替えに対して、反対の方向に移動するように制御される。

ＳＭＢユニットの固定層カラムは、平衡制限反応を提供し、反応生成物を２つの画分、すなわち、緩徐に溶出する画分を含む抽出物と、高速で溶出する画分を含むラフィネートに分離するための４つの区域を提供するように構成される。ＳＭＢユニットの４つの区域はそれぞれ、異なる機能を実行する。区域Ｉは、溶出剤入口（例えば、ＳＯＡＲ）と抽出物出口との間の固定層カラムを含有し、区域ＩＩは、抽出物出口とフィード入口（例えば、ＦＯＤＲ）との間の固定層カラムを含有し、区域ＩＩＩは、フィード入口（例えば、ＦＯＤＲ）とラフィネート出口との間の固定層カラムを含有し、区域ＩＶは、ラフィネート出口と溶出剤入口（例えば、ＳＯＡＲ）との間の固定層カラムを含有する。ＳＭＢユニット内で、区域ＩＩ及びＩＩＩは、高速成分及び緩徐成分がより離れて移動することを可能にする役割を果たす一方で、区域Ｉ及びＩＶはそれぞれ、緩徐成分が後退し過ぎること、及び高速成分が前方に移動し過ぎることを防止する役割を果たす。

本明細書に説明されるように、ＳＭＢユニットの固定層カラムは、平衡制限反応のための触媒及びＦＡＰとＳＤＣＰを分離するための分離培地を有する。触媒及び分離培地は、１つの構造上に提供され得るか、またはＳＭＢユニットの固定層カラム内の別個の構造上に提供され得る。ＲＣＵの固定層カラム内で使用される分離培地は、反応成分（例えば、ＦＯＤＲ及びＦＡＰ）がより弱く吸着される一方で、反応共生成物（例えば、ＳＤＣＰ）がより強力に吸着されるように選択され得る。これは、より極性でない反応成分、例えば、ＦＡＰが、ラフィネート流れ中のＳＭＢユニットから除去される一方で、より極性の反応成分、例えば、ＳＤＣＰが、抽出物流れ中のＳＭＢユニットから除去されることを可能にする。

本開示のプロセスは、非水性反応生成物（例えば、アルコール）を生成する平衡制限反応のためのものであり、水を生成する反応のためのものではない。平衡制限反応のための触媒の例は、エステル転移反応及びアミド化反応などの、アミノ基転移反応、アミド基転移反応、及びアシル化反応のための触媒を含むが、これに限定されない。エステル転移反応のための触媒の例は、酸、塩基、金属アルコキシド、アミン、分子ふるい、及びＯｔｅｒａ，Ｊｕｎｚｏ；“Ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９３，９３，１４４９−１４７０に提供されるような酵素触媒を含むが、これに限定されない。フィードの構成によって、触媒作用機能を達成するために、いくつかの異なる触媒が組み合わせられ得る。

本開示のプロセスは、平衡制限反応及び分離を行うために、多くの異なる種類の触媒及び分離培地を使用し得る。それは、触媒及び分離培地の両方として作用し得る単一の固形物、１つ以上の固形物触媒及び分離培地の組み合わせ、または１つ以上の分離培地を有する均質な触媒のいずれかを使用し得る。分離培地は、重合体樹脂、シリカ、アルミナ、分子ふるい、活性炭素、または平衡制限反応生成物のうちの少なくとも１つを分離し得る、他の既知の分離培地を含むが、これに限定されない、吸着型のプロセスにおいて使用される従来の材料であり得る。好ましい固形物は、強酸性イオン交換樹脂などの、単一の固形物において、触媒及び分離培地の両方として機能し得る固形物である。それらは、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）７０、ＤＯＷＥＸ（商標）ＭＯＮＯＳＰＨＥＲＥ（商標）Ｍ−３１などのスルホン化イオン交換樹脂、または他の商業的に入手可能な強酸重合体樹脂を含むが、これに限定されない。単一の固形物において、触媒及び分離培地の両方として機能し得る他の固形物は、強塩基性陰イオン交換樹脂を含む。例えば、強塩基性陰イオン交換樹脂は、四級アンモニウム官能基を有するコポリマーマトリックスであり得る。そのような強塩基性陰イオン交換樹脂の例は、中でも、ＤＯＷＥＸ（商標）ＭＡＲＡＴＨＯＮ Ａ、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＡ−９００、及びＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＡ−９０４を含む。

異なる平衡制限反応及び生成物の分離は、異なる触媒及び分離培地の組み合わせ、及び／または触媒対分離培地の異なる容積比を必要とし得る。例えば、触媒及び分離培地は、１：１００〜１００：１の範囲にある容積比（触媒：分離培地）でＳＭＢユニット内に存在し得る。触媒及び分離培地はまた、様々な構成でＳＭＢユニット内に存在し得る。例えば、別個の構造として存在する際、触媒及び分離培地は、ＳＭＢユニットの固定層カラムを通して均一な混合物として存在し得る。あるいは、触媒及び分離培地は、ＳＭＢユニットの固定層カラムに沿った、触媒及び分離培地の交互する層中に存在し得る。層の厚さ及び相対位置は、平衡制限反応、及び分離される必要がある生成物に依存し得る。

本開示のプロセスのために、ＳＯＡＲ及びＦＯＤＲはＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）に供給されて、反応混合物を作製し、ＦＯＤＲは、平衡制限反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあり、ＲＣＵは、ＦＡＰとＳＤＣＰを分離すための分離培地を有する。本プロセスは、反応混合物を形成するためにＳＯＡＲ及びＦＯＤＲが導入され、ＦＡＰ及びＳＤＣＰを含む生成物混合物を形成するために平衡制限反応が生じ、生成物混合物のＦＡＰとＳＤＣＰがラフィネートと抽出物に分離されて、連続的に動作する。ＦＯＤＲは、ＳＯＡＲと比較して化学量論的不足でＲＣＵに供給されるため、ＳＯＡＲは、ラフィネート及び抽出物の両方において溶出剤（脱着剤としてもまた知られる）として作用する。この反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲを供給する好適な例は、１：１．１〜１：１０の範囲にあるＦＯＤＲ対ＳＯＡＲ（ＦＯＤＲ：ＳＯＡＲ）の化学量論比を供給することを含む。更なる実施形態において、この反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲを供給することは、１：１．５〜１：５の範囲にあるＦＯＤＲ対ＳＯＡＲ（ＦＯＤＲ：ＳＯＡＲ）の化学量論比を供給することを含む。更なる実施形態において、この反応にはＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあるＦＯＤＲを供給することは、１：２〜１：３の範囲にあるＦＯＤＲ対ＳＯＡＲ（ＦＯＤＲ：ＳＯＡＲ）の化学量論比を供給することを含む。

ＳＭＢユニットに導入されるフィードは、少なくとも１つのＳＯＡＲ、及び少なくとも１つのＦＯＤＲを含有し、ＳＭＢユニットは、平衡制限反応にとって好適な所定の圧力及び所定の温度で操作される。動作条件は、ＳＭＢユニット内で使用される触媒（存在する場合）及び分離培地に依存する。ＳＭＢユニット内の平衡制限反応のための典型的な所定の温度は、０℃〜２００℃であり得る。ＳＭＢユニット内の平衡制限反応のための典型的な所定の圧力は、１０１ＫＰａ〜２０００ＫＰａであり得る。当業者によって理解されるように、平衡制限反応によって他の動作温度及び圧力が可能である。動作条件は、反応混合物（例えば、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲ）を形成する反応物の流れが液相にあり、すべての成分が液相にあるように設定され得る。

本明細書に説明されるように、ＲＣＵの分離培地は、生成物混合物の、ラフィネートと抽出物への分離を可能にする。一実施形態において、ラフィネートは少なくともＦＡＰを含有する一方で、抽出物は少なくともＳＤＣＰを含有する。ＳＯＡＲは溶出剤として使用されるため、ラフィネート及び抽出物はまた、ＳＯＡＲを含有する（例えば、ラフィネートはＳＯＡＲ及びＦＡＰを含み、抽出物はＳＯＡＲ及びＳＤＣＰを含む）。更に、残留未反応ＦＯＤＲは、抽出物流れまたはラフィネート流れのいずれかにおいて、ＲＣＵから溶出し得る。本明細書に説明されるように、可能性のある共沸混合物が、残留未反応ＦＯＤＲ及びＳＤＣＰへと下流分離することを回避するために、ＲＣＵを、残留未反応ＦＯＤＲをラフィネート流れに分離するような様式で操作することが好ましい。例えば、（反応及び分離の両方の滞留時間に関連した）ＳＭＢの各区域内の流量、処理量、濃度、温度はそれぞれ、正確な種の、所望の流れへの適切な分離を達成するために修正され得る。重質化合物がフィード内に存在した、または平衡制限反応（例えば、アシル化反応）の不所望の副生成物として生成された、ラフィネートまたは抽出物中に、望ましくない重質化合物が存在し得る可能性もまたある。

好ましい実施形態において、ＲＣＵは、ＲＣＵ自体を通して、単一の高い転化（例えば、ＦＯＤＲの９０％を超える転化）を必要とせずに、ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲの、ＦＡＰ及びＳＤＣＰへの高い全体としての転化を可能にするような様式で操作される。可能な最も高いワンパス転化を達成しようと試みず、むしろ可能な最高値より低いワンパス転化を達成しようと試みることによって、溶出溶媒としてのＳＯＡＲの全体としての消費は低減され得る。これは、抽出物からのＳＯＡＲ画分及びラフィネートからの再利用画分が、ＲＣＵに再利用され戻される、本明細書に記載される計画を通して達成され得る。更に、（反応及び分離の両方の滞留時間に関連した）ＳＭＢの各区域内の流量、処理量、濃度、温度はそれぞれ、可能な最高値より低い、所望のワンパス転化を達成するために修正され得る。経済的回収率、並びに残留未反応ＦＯＤＲ及びＳＯＡＲの再利用を提供することによって、高い全体としての転化を達成しながら、ＳＯＡＲの過剰（例えば、溶出剤）が最小化され得る。例えば、１００％に接近する高い全体としての転化を達成しながら、低減された溶出剤の必要量を可能にするために、最適なワンパス転化は７０〜９９％の転化（ＦＯＤＲ制限試薬に基づく）の範囲であり得る。

ラフィネートは、ラフィネートをＦＡＰ生成物画分と再利用画分に分離するための分離プロセスを経る場合があり、再利用画分は、大多数のＳＯＡＲ、ＦＡＰ切断部、及び残留未反応ＦＯＤＲを含有する。再利用画分は、ＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）に戻され得る一方で、ＦＡＰ切断部は、生成物として収集される。一実施形態において、再利用画分は、ＲＣＵのフィードに戻され得る。更なる実施形態において、再利用画分は、再利用画分内のＳＯＡＲ、ＦＯＤＲ、及びＦＡＰのモル組成が、ＲＣＵ内のＳＯＡＲ、ＦＯＤＲ、及びＦＡＰのモル濃度に類似する値を有する、ＲＣＵ内の位置（例えば、ＳＭＢユニットのクロマトグラフィーサイクルにおける、類似する濃度の点）に戻され得る。

ラフィネートの好適な分離プロセスは、既知であるように、ＦＡＰ生成物画分及び再利用画分を形成し得る蒸留プロセスを含むが、これに限定されない。好適な蒸留プロセスの例は、分割壁カラム（ＤＷＣ）を使用する蒸留プロセスを含む、連続的蒸留プロセスを含む。他の分離プロセスも可能である。

抽出物も、抽出物を少なくとも１つのＳＯＡＲ画分と少なくとも１つのＳＤＣＰ画分に分離するための分離プロセスを経る。ＳＯＡＲ画分は、ＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）のフィードに戻され得る一方で、ＳＤＣＰ画分は、このプロセスから除去される。抽出物の好適な分離プロセスは、ラフィネートについて本明細書に説明される分離プロセスを含むが、これに限定されない。本明細書に説明されるように、平衡制限反応は水を生成しないため、かつＦＯＤＲは一次的にラフィネート流れに分離されるため、ＦＯＤＲ及び／またはＦＡＰによって共沸混合物が形成する機会がより少ない。

本明細書に説明されるように、ＳＯＡＲが生成物混合物を生成すると、本明細書に説明されるように、ＦＯＤＲは、平衡転化値を超えて反応し得る。ＦＯＤＲがＲＣＵ内ですべて反応しないと、ＦＯＤＲがＲＣＵから出現する。既に示したように、残留未反応ＦＯＤＲは、より容易な下流処理のために、好ましくはラフィネート流れに分離される。しかしながら、この残留未反応ＦＯＤＲはまた、第３の生成物としてＲＣＵから回収され得る。一実施形態において、ＲＣＵからのこの第３の生成物は、第３の生成物が、ＲＣＵから第３の流れ中に回収される、複数成分ＳＭＢ分離計画を利用することによって、ＲＣＵから回収され得る。三級反応混合物（例えば、ラフィネート、抽出物、及び未反応のＦＯＤＲ）を分離するための、ＳＭＢユニットを利用するそのような計画の例は、本明細書に説明されるように、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｅｒｎａｒｙ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｉｎｇ ｂｅｄ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅｓ ｂｙ ｍｕｌｔｉ−ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，１２３８（２０１２）１０５−１１３）に見い出され得る。

当業者によって理解されるように、生成物混合物の、ＲＣＵ内でのラフィネートと抽出物への分離は、移動相のＳＯＡＲに加えて、非反応溶媒の使用によって向上され得る。そのような非反応溶媒の例は、ケトンを含み得るが、これに限定されない。添加された移動相溶媒のこの使用は任意であるが、本開示のＲＣＵの分離能力を向上するために有用であり得る。

本明細書に説明されるように、本開示のプロセスは、非水性反応生成物（例えば、アルコール）を生成する様々な平衡制限反応のために使用され得、水を生成する反応のためには使用され得ない。そのような平衡制限反応の例は、エステル転移反応を含むが、これに限定されない。そのような平衡制限反応の別の例は、アミノ基転移反応を含むが、これに限定されない。そのような平衡制限反応の更に別の例は、アミド化反応及びアミド基転移反応を含むが、これに限定されない。

エステル転移反応にとって、ＳＯＡＲは有機基質（ＯＳ）であり得る一方で、ＦＯＤＲはアシル化剤（ＡＡ）であり得る。本開示のプロセスは、ＦＡＰ、この場合はアシル基含有有機化合物（ＡＧＣＯＣ）及びＳＤＣＰ、この場合はアシル供与体共生成物（ＡＤＣＰ）を形成するＯＳのＡＡとのエステル転移反応のために、ＲＣＵを使用する。本明細書に説明されるように、ＲＣＵは、平衡制限反応の転化を駆動するために、ＯＳ及びＡＡの平衡制限反応、並びにＡＧＣＯＣ生成物とＡＤＣＰ生成物の分離を可能にする。例えば、本開示のプロセスは、ＲＣＵにＯＳ及びＡＡを供給して、反応混合物を作製することを含み、ＡＡは、平衡制限反応にはＯＳと比較して化学量論的不足にある。ＲＣＵは、ＡＧＣＯＣ及びＡＤＣＰ生成物を、２つの流れ、すなわちラフィネートと抽出物のうちの１つに分離するための分離培地を有する。

ＲＣＵに供給されるＡＡは、ＯＳと比較して化学量論的不足にあるため、ＲＣＵに供給されるＯＳは、ＡＡと比較して化学量論的過剰にある。この化学量論的過剰のために、ＯＳは、平衡制限反応における反応物であることに加えて、ＲＣＵの抽出物及びラフィネートのための溶出剤または脱着剤としてもまた作用する。同様に、ＲＣＵに供給されるＡＡは、ＯＳと比較して化学量論的不足にあるため、ＲＣＵ内のＡＡは、本明細書に説明されるように、平衡転化値を超えて反応して、平衡制限反応によってＡＧＣＯＣ及びＡＤＣＰを形成する。結果は、ＡＡのオーバーヘッドのうちのいくつかもまた取ることなく、転化を駆動するためにＡＤＣＰを取り除くことに困難を有し得るために、結果として生じるＡＡ及びＡＤＣＰの共沸混合物を分離するための追加のユニット動作を必要とする反応蒸留プロセスと比較して平衡制限反応を大いに簡易化する、本開示のプロセスである。

更なる実施形態において、ＯＳが、ＲＣＵ内での平衡制限反応にはＡＡと比較して化学量論的不足にある可能性がある。そのような実施形態は、ＡＧＣＯＣ及びＯＳ、またはＡＤＣＰ及びＯＳ反応生成物のいずれかの共沸混合物を形成する可能性を有する特定の平衡制限反応に対処し得る。

本開示のプロセスのために、ＯＳ及びＡＡは反応混合物としてＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）に供給され、ＡＡは、平衡制限反応がＡＧＣＯＣ及びＡＤＣＰの生成物混合物を形成するにはＯＳと比較して化学量論的不足にある。本明細書に説明されるように、ＲＣＵは、ＡＧＣＯＣとＡＤＣＰを分離するための分離培地を有する。本プロセスは、ＯＳ及びＡＡが導入され、平衡制限反応が生じ、ＡＧＣＯＣとＡＤＣＰ生成物がそれぞれラフィネートと抽出物に分離されて、連続的に動作する。ＡＡは反応混合物を作製するにはＯＳと比較して化学量論的不足でＲＣＵに供給されるため、ＯＳはラフィネート及び抽出物の両方において溶出剤として作用する一方で、ＡＡは本明細書に説明されるように、平衡転化値を超えて反応して、ＲＣＵ内で生成物混合物を形成する。

反応にはＯＳと比較して化学量論的不足にあるＡＡを供給する好適な例は、１：１．１〜１：１０の範囲、１：１．５〜１：５の範囲、または１：２〜１：３の範囲にあるＡＡ対ＯＳ（ＡＡ：ＯＳ）の化学量論比を供給することを含む。

ＳＭＢユニットに導入されるフィードは、少なくとも１つのＯＳ、及び少なくとも１つのＡＡを含有し、ＳＭＢユニットは、平衡制限反応にとって好適な圧力及び温度で操作される。動作条件は、ＳＭＢユニット内で使用される触媒（存在する場合）及び分離培地に依存する。ＳＭＢユニット内の平衡制限反応のための典型的な動作温度及び動作圧力が、本明細書に提供される。動作条件は、反応物（例えば、ＯＳ及びＡＡ）の流れが液相にあり、すべての成分が液相にあるように設定され得る。

アシル化反応のために、ＯＳはヒドロキシ含有有機化合物（ＨＣＯＣ）を含み得るが、これに限定されない。ＨＣＯＣは、アシル化反応を受けるのに好適な遊離ヒドロキシル基を有する化合物を含む。ＯＳ及び／またはＨＣＯＣの具体的な例は、グリコールエーテルまたはこれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。例えば、ＯＳ及び／またはＨＣＯＣは、以下の式：
Ｒ’−（ＯＣＨ_２ＣＨＲ’’）_ｎ−ＯＨ
式中、Ｒ’は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、または６〜１１個の炭素原子を有するアリール基であり、Ｒ’’は水素、メチル、またはエチルであり、ｎは１〜４の整数である、式を有するグリコールエーテル（ＧＥ）である。

ＯＳがＨＣＯＣである際、ＨＣＯＣは、アシル化反応中にＡＡと反応して、有機酢酸塩（ＯＡ）及びアルコール共生成物（ＡＣ）を形成する。本明細書に説明されるように、アシル化反応のための触媒及びＯＡとＡＣを分離するための分離培地を含有するＲＣＵ内で、ＡＡは、本明細書に説明されるように平衡転化値を超えて反応するにはＨＣＯＣと比較して化学量論的不足にある。分離培地で分離されたラフィネートは、少なくともＯＡを含有し、分離培地で分離された抽出物は、少なくともＡＣを含有する。

ＡＡは、酢酸メチル、酢酸エチル（ＥｔＡｃ）、酢酸プロピル、酢酸ブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される酢酸塩であり得るが、これに限定されない。ＡＡはまた、プロピオン酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、グリコールエーテルのエステル、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。例えば、ＡＡは、以下の式：
Ｒ’−（ＯＣＨ_２ＣＨＲ’’）_ｎ−Ｏ−Ｒ’’’
式中、Ｒ’は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、または６〜１１個の炭素原子を有するアリール基であり、Ｒ’’は水素、メチル、またはエチルであり、Ｒ’’’は水素、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基）の形態のアシル基であり、ｎは１〜４の整数である、式を有するグリコールエーテル（ＧＥ）のエステルを含み得る。

一実施形態において、ＡＡはＥｔＡｃである一方で、ＯＳはＧＥである。他の実施形態において、本開示のプロセスは、本明細書に提供されるようにＧＥがＡＡと反応して、対応するグリコールエーテルエステル（ＧＥＥ）に加えて対応するＡＣ（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、またはブタノール（ＢｕＯＨ））を形成するエステル転移反応において使用され得る。

本明細書に説明されるように、ＲＣＵの分離培地は、反応生成物のラフィネート流れと抽出物流れへの分離を可能にする。ラフィネートは、少なくともＡＧＣＯＣを含有する一方で、抽出物は、少なくともＡＤＣＰを含有する。ＯＳが溶出剤として使用されるため、ラフィネート及び抽出物ＯＳも含有する（例えば、ラフィネートは、ＯＳ及びＡＧＣＯＣを含み、抽出物は、ＯＳ及びＡＤＣＰを含み、ラフィネートは、抽出物と比較してより極性でない）。更に、残留未反応ＡＡは、抽出物流れまたはラフィネート流れのいずれかにおいて、ＲＣＵから溶出し得る。可能性のある共沸混合物がＡＡとＡＤＣＰに下流分離することを回避するために、ＲＣＵを、残留未反応ＡＡをラフィネート流れに分離するような様式で操作することが好ましい。重質化合物がフィード内に存在した、または平衡制限反応（例えば、アシル化反応）の不所望の副生成物として生成された、ラフィネート中に、望ましくない重質化合物が存在し得る可能性もまたある。

ラフィネートは、ラフィネートをＡＧＣＯＣ生成物画分と再利用画分に分離するための分離プロセスを経る場合があり、再利用画分は、ＯＳ、残留未反応ＡＡ、及びＡＧＣＯＣ切断部を含有する。再利用画分は、ＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）に戻され得る一方で、ＡＧＣＯＣ切断部は、生成物として収集される。一実施形態において、再利用画分は、ＲＣＵのフィードに戻され得る。更なる実施形態において、再利用画分は、再利用画分内のＯＳ、ＡＡ、及びＡＧＣＯＣのモル組成が、ＲＣＵ内のＯＳ、ＡＡ、及びＡＧＣＯＣのモル濃度に類似する値を有する、ＲＣＵ内の位置（例えば、ＳＭＢユニットのクロマトグラフィーサイクルにおける、類似する濃度の点）に戻され得る。

ラフィネートの好適な分離プロセスは、既知であるように、ＡＧＣＯＣ生成物画分及び再利用画分を形成し得る蒸留プロセスを含むが、これに限定されない。好適な蒸留プロセスの例は、ＤＷＣを使用する蒸留プロセスを含む、連続的蒸留プロセスを含む。他の分離プロセスも可能である。

抽出物も、抽出物を少なくとも１つのＯＳ画分と少なくとも１つのＡＤＣＰ画分に分離するための分離プロセスを経る。ＯＳ画分は、ＲＣＵ（例えば、ＳＭＢユニット）のフィードに戻され得る一方で、ＡＤＣＰ画分は、このプロセスから除去される。抽出物の好適な分離プロセスは、ラフィネートについて本明細書に説明される分離プロセスを含むが、これに限定されない。本明細書に説明されるように、平衡制限反応は水を生成しないため、かつＡＡは一次的にラフィネート流れに分離されるため、抽出物中のＡＡ及び／またはＡＧＣＯＣによって共沸混合物が形成する機会がより少ない。

本明細書に説明されるように、ＡＡはＯＳの平衡転化値を超えて反応し得る。ＡＡがＲＣＵ内ですべて反応しないと、ＡＡがＲＣＵから出現する。既に示したように、未反応のＡＡは、より容易な下流処理のために、好ましくはラフィネート流れに分離される。しかしながら、この未反応のＡＡは第３の生成物としてＲＣＵから回収され得る。一実施形態において、本明細書に説明されるように、ＲＣＵからのこの第３の生成物は、複数成分ＳＭＢ分離計画を利用することによって、ＲＣＵから回収され得る。

本開示の実施形態はまた、向上したキラル純度を有するエナンチオマーを生成するために使用される、エナンチオ選択的アシル化反応を可能にするために使用され得る。例えば、リパーゼなどの酵素生体触媒は特定のエナンチオマーに対して選択的であることが知られ、非水性液体を許容し得るため、向上したキラル純度を有する化合物を産生するために酵素触媒されるアシル化反応が使用され得る。非酵素的エナンチオ選択的触媒もまた既知であり、使用され得る。エナンチオ選択的アミド化及びアミノ化反応もまた既知である。これらのエナンチオ選択的反応によって生成されるエナンチオマーは、医薬品、農薬、及び他の生物活性生成物などの高付加価値生成物の不斉（キラル）合成における使用のための合成素子（合成構築ブロック）として有用な貴重な化合物である。しばしば、これらは平衡制限反応であり、本明細書に説明されるように、本開示の実施形態は同時の反応及び分離を提供することによって転化を駆動するのに役立ち得る。本開示の実施形態は、エナンチオ選択的アシル化及び類似する反応、すなわち複数のエナンチオマー生成物の同時生成を可能にし得る。

例えば、エナンチオ選択的アシル化反応は、基質（例えば、ＳＯＡＲ）及びアシル供与体（例えば、ＦＯＤＲ）の両方がキラル化合物（ラセミ体として供給される）であるように行われ得るため、（Ｒ）−エナンチオ選択的触媒は、向上したキラル純度を有する最大４個のエナンチオマー、すなわち２個の（Ｒ）−エナンチオマー反応生成物に加えて、２個の未反応の（Ｓ）−エナンチオマーを生成し得る。効果的な全体としての反応は、以下に書き記される。
化学平衡制限が克服され得、すべての（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーが商業的対象であることを想定すると、試薬の所望の生成物への理論的転化は、１００％に接近し得る。反応（１）の右側のエナンチオマーは、クロマトグラフィー及び／または蒸留によって分離され得る。エナンチオ選択的アミド基転移反応及びナンチオ選択的アミノ基転移反応などの類似する反応も可能である。

向上したキラル純度を有する複数のエナンチオマーを生成するためのそのようなエナンチオ選択的アシル化反応の一具体例は、（Ｒ）−エナンチオマー反応生成物である酢酸プロピレングリコールｎ−ブチルエーテル（ＰｎＢＡ）及びプロピレングリコールメチルエーテル（ＰＭ）に加えて、２つのラセミ試薬のうちの未反応の（Ｓ）−エナンチオマーを生じる、プロピレングリコールｎ−ブチルエーテル（ＰｎＢ）の酢酸プロピレングリコールメチルエーテル（ＰＭＡ）との（Ｒ）−エナンチオ選択的反応を含み得る。
（Ｒ，Ｓ）−ＰｎＢ＋（Ｒ，Ｓ）−ＰＭＡ→（Ｒ）−ＰｎＢＡ＋（Ｒ）−ＰＭ＋（Ｓ）−ＰｎＢ＋（Ｓ）−ＰＭＡ（酵素触媒反応）

この反応は、本明細書に説明した他の反応とは異なり、等しい化学量論量で供給される反応物及び添加される移動相溶媒（例えば、ケトン）の両方の使用を含む。本明細書に説明されるクロマトグラフィー及び／または蒸留法を使用することによって分離され得る、様々な反応混合物を生じるために、他のプロセス構成及びモル比が可能である。

上記の反応のために、（Ｒ，Ｓ）−ＰｎＢ及び（Ｒ，Ｓ）−ＰＭＡがＲＣＵに供給されて、反応混合物が作製される。ＲＣＵは、（Ｒ）−ＰｎＢＡ、（Ｒ）−ＰＭ、（Ｓ）−ＰｎＢ、及び（Ｓ）−ＰＭＡの生成物混合物を、ラフィネートと抽出物に分離するための分離培地を有する。例えば、抽出物は（Ｒ）−ＰＭ及び（Ｓ）−ＰｎＢに加えて移動相を含み得る一方で、ラフィネートは（Ｒ）−ＰｎＢＡ及び（Ｓ）−ＰＭＡに加えて移動相を含み得る。本実施例について提供されるように、（Ｒ）−エナンチオマー試薬の両方は化学量論比でＲＣＵに供給され、平衡転化値を超えて反応する。本明細書に説明されるように、分離プロセス（例えば、蒸留）は、ラフィネートを（Ｓ）−ＰＭＡ画分と（Ｒ）−ＰｎＢＡ画分に分離するため、抽出物を（Ｒ）−ＰＭ画分と（Ｓ）−ＰｎＢ＋移動相画分に分離するために使用され得る。

以下の実施例は、本開示の範囲を限定するためではなく、図示するために与えられる。別段示されない限り、すべての部及びパーセンテージは重量による。別段明記されない限り、すべての器具及び化学物質は商業的に入手可能である。

実施例１（Ｅｘ．１）：
Ｅｘ．１は、１−メトキシ−２−プロパノール（ＤＯＷＡＮＯＬ（商標）ＰＭ、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）の酢酸エチル（ＥＭＤ、ＨＰＬＣ等級、≧９９．８％）との、酢酸プロピレングリコールメチルエーテル及びエタノールへの単一カラム反応クロマトグラフィー試験を通したエステル転移反応である。

２つのステンレス鋼カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ、外径１．２７ｃｍ×内径１．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ）を、１−メトキシ−２−プロパノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、≧９９．５％）を有するスラリー内で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、水素形態、乾燥）で充填する。装置を基本ＨＰＬＣ構成に設定する。２つのカラムを連続して接続し、それらを１００℃の温度に設定したカラムオーブン内に定置する。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプを使用して、カラムから０．１ｍＬ／分の速度で１−メトキシ−２−プロパノールを溶出剤としてポンピングする。背圧調節器の使用によって、圧力を１００ポンド毎平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）で維持する。ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５ｍｌの矩形パルスをカラム上に直接添加し、手動弁（Ｖａｌｃｏ６ ｐｏｒｔ ｓａｍｐｌｅ ｉｎｊｅｃｔｏｒ）によって酢酸エチルをカラムに添加する。一定の時間間隔で、カラムから流出液を収集し、ガスクロマトグラフィー炎イオン化検出（ＧＣ−ＦＩＤ）によって分析する。

比較実施例Ａ（比較Ｅｘ．Ａ）
比較Ｅｘ．Ａは、Ｅｘ．１のエステル転移反応を反復するが、バッチ構成において行われる。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４．９６ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５樹脂、６９．８ｇの１−メトキシ−２−プロパノール、及び３３．５ｇの酢酸エチルを充填する。フラスコを、温度制御器及び熱電対を有する加熱マントル上に定置する。フラスコに、テフロン（登録商標）半月型羽根車、テフロン（登録商標）被覆熱電対、水冷凝縮器、及び窒素パッドを有するオーバーヘッド撹拌機を装備する。撹拌を３００ｒｐｍまで増大して、成分を混合し、温度設定点を設定して、フラスコ内で７５℃の内部温度を維持する。試料を定期的に取得し、ＧＣ−ＦＩＤによって分析する。

図１は、Ｅｘ．１の反応生成物の分離が達成されたことを図示する。図１はまた、Ｅｘ．１で、酢酸エチルの転化が、反応生成物に基づいて（を使用する計算により推定）約７３重量パーセント（重量％）の転化を達成するための平衡制限を超過したことを図示する。これは、比較実施例Ａのバッチ実験からの有意な改良であり、図２は、酢酸エチルの５３重量％（反応生成物に基づく）のみが２８時間後に転化したことを図示する。この結果は、エステル転移反の反応平衡を達成することによるものであると考えられる。

実施例２（Ｅｘ．２）：
Ｅｘ．２は、１−メトキシ−２−プロパノール（ＰＭ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、９９＋％）の酢酸エチル（ＥＭＤ、ＨＰＬＣ等級、≧９９．８％）との、プロピレングリコールメチルエーテル酢酸及び強塩基陰イオン交換樹脂を有するエタノールへの単一カラム反応クロマトグラフィー試験を通したエステル転移反応である。

３Å分子ふるいで乾燥させることによって、１−メトキシ−２−プロパノールを調製する。湿潤した吸着剤を１つのステンレス鋼カラム（Ｋｎａｕｅｒ、内径０．８センチメートル、長さ０．２５メートル）内に充填し、その後、毎分０．１総容積の流量に設定された高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプによって、１２総容積の乾燥１−メトキシ−２−プロパノールをカラムを通して流すことによって、ＤＯＷＥＸ（商標）ＭＡＲＡＴＨＯＮ Ａ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）陰イオン交換樹脂を脱水する。カラムを４０℃の温度に設定したカラムオーブン内に定置し、カラムから毎分０．１総容積の速度で１−メトキシ−２−プロパノールを溶出剤としてポンピングすることを継続する。ＨＰＬＣポンプを使用して、１．０ｍｌの矩形パルスをカラム上に直接添加し、手動注入弁（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ｍａｎｕａｌ ｉｎｊｅｃｔｏｒ，ＲＨ−７７２５Ｉ）によって酢酸エチルをカラムに添加する。一定の時間間隔で、カラムから流出液を収集し、ガスクロマトグラフィー炎イオン化検出（ＧＣ−ＦＩＤ）によって分析する。

比較実施例Ｂ（比較Ｅｘ．Ｂ）
比較Ｅｘ．Ｂは、Ｅｘ．２のエステル転移反応を反復するが、バッチ構成において行われる。３Å分子ふるいで乾燥させることによって、１−メトキシ−２−プロパノールを調製する。湿潤した吸着剤をガラスカラム（内径１．５ｃｍかつ長さ２２．６ｃｍ）内に充填し、その後、毎分０．０６７５総容積の流量に設定されたＨＰＬＣポンプによって、８．０総容積の乾燥１−メトキシ−２−プロパノールをカラムを通して流すことによって、ＤＯＷＥＸ（商標）ＭＡＲＡＴＨＯＮ Ａ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）陰イオン交換樹脂を脱水する。脱水された樹脂（８．７５ｇ）を除去し、それを１−メトキシ−２−プロパノール（１００ｍＬ）とともに、生成物のいかなる損失も防止するためのコイル凝縮器を装着した５００ｍＬの容量の４つ口球状ガラスフラスコ内に充填する。水浴内で、ＰＩＤ温度制御器によって温度を±０．１Ｋ以内に制御し、フラスコにオーバーヘッド撹拌機を装備する。成分を混合し、温度設定点を設定して、フラスコ内で４０℃の内部温度を維持する。混合物が所望の温度に到達した後、余熱した酢酸エチル（１００ｍＬ）をフラスコに添加する。０．１ｍＬの試料を定期的に取得し、ＧＣ−ＦＩＤによって分析する。

表１は、Ｅｘ．２で、酢酸エチルの転化が、反応生成物に基づいて（を使用する計算により推定）約７８．７重量パーセント（重量％）の転化を達成するための平衡制限を超過したことを図示する。これは、比較実施例Ｂのバッチ実験からの有意な改良であり、図３は、酢酸エチルの３０．３重量％（反応生成物に基づく）のみが４０分後に転化したことを図示する。この結果は、エステル転移反の反応平衡を達成することによるものであると考えられる。

Claims (18)

1. 第１の受容体生成物（ＦＡＰ）及び第２の供与体共生成物（ＳＤＣＰ）を形成するための、第１の有機供与体反応物（ＦＯＤＲ）の第２の有機受容体反応物（ＳＯＡＲ）との平衡制限反応のためのプロセスであって、前記平衡制限反応が、所定の温度の平衡転化値（Ｘ_ｅ）を有する可逆反応であり、前記プロセスが、
   前記ＦＯＤＲ及び前記ＳＯＡＲを反応クロマトグラフィーユニット（ＲＣＵ）に供給して、反応混合物を作製することであって、前記ＦＯＤＲが、前記平衡制限反応には前記ＳＯＡＲと比較して化学量論的不足にあり、前記ＲＣＵが、前記ＦＡＰを前記ＳＤＣＰから分離するための分離培地を有する、作製することと、
   前記所定の温度で、前記ＲＣＵ内で前記ＳＯＡＲと比較して前記化学量論的不足にある前記ＦＯＤＲを反応させて、前記平衡制限反応によって前記ＦＡＰ及び前記ＳＤＣＰを含む生成物混合物を形成することと、
   前記分離培地で、前記生成物混合物を、前記ＦＡＰを含むラフィネートと前記ＳＤＣＰを含有する抽出物に分離することであって、前記生成物混合物を分離することが、前記所定の温度の前記平衡転化値より大きい前記平衡制限反応の転化値を生成する、分離することと、を含む、前記プロセス。
2. 前記ＳＯＡＲが、前記ラフィネート及び前記抽出物の両方において溶出剤として作用する、請求項１に記載の前記プロセス。
3. 前記ラフィネートが、前記ＳＯＡＲ、残留未反応ＦＯＤＲ、及び前記ＦＡＰを含み、前記プロセスが、
   前記ラフィネートを、ＦＡＰ生成物画分と再利用画分に分離することであって、前記再利用画分が、前記ＳＯＡＲ、残留未反応ＦＯＤＲ、及び前記ＦＡＰ切断部を含有する、分離することと、
   前記再利用画分を前記ＲＣＵに戻すことと、を更に含む、請求項２に記載の前記プロセス。
4. 前記抽出物が、前記ＳＯＡＲ及び前記ＳＤＣＰを含み、前記プロセスが、
   前記抽出物を、少なくとも１つのＳＯＡＲ画分と少なくとも１つのＳＤＣＰ画分に分離することと、
   前記ＳＯＡＲ画分を前記ＲＣＵに戻すことと、を更に含む、請求項２に記載の前記プロセス。
5. 前記ＳＯＡＲと比較して前記化学量論的不足にある前記ＦＯＤＲを反応させることが、７０パーセント（％）〜９９％の前記ＦＯＤＲのワンパス転化を提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
6. 前記ＲＣＵが、前記平衡制限反応の触媒及び前記ラフィネートと前記抽出物の分離の両方を行うために、強酸性イオン交換樹脂を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
7. 前記強酸性イオン交換樹脂が、スルホン化イオン交換樹脂である、請求項６に記載の前記プロセス。
8. 前記ＲＣＵが、前記平衡制限反応の触媒及び前記ラフィネートと前記抽出物の分離の両方を行うために、強塩基性陰イオン交換樹脂を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記プロセス。
9. 前記強塩基性陰イオン交換樹脂が、四級アンモニウム官能基を有するコポリマーマトリックスである、請求項８に記載の前記プロセス。
10. 前記ＦＯＤＲが、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、グリコールエーテルのエステル、またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるエステルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記プロセス。
11. 前記ＳＯＡＲが、前記平衡制限反応中に前記酢酸塩と反応して有機酢酸塩（ＯＡ）及びアルコール共生成物（ＡＣ）を形成するヒドロキシ含有有機化合物（ＨＣＯＣ）であり、前記酢酸塩が、前記平衡制限反応のための触媒及び前記ＯＡと前記ＡＣを分離するための前記分離培地を含有する前記ＲＣＵ内で反応するには前記ＨＣＯＣと比較して前記化学量論的不足にあり、前記分離培地で分離された前記ラフィネートが少なくとも前記ＯＡを含有し、前記分離培地で分離された前記抽出物が少なくとも前記ＡＣを含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記プロセス。
12. 前記酢酸塩が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の前記プロセス。
13. 前記ＳＯＡＲが、式：
    Ｒ’ −（ＯＣＨ_２ＣＨＲ’’）_ｎ−ＯＨ
    を有するグリコールエーテル（ＧＥ）であり、
    式中、Ｒ’が、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基または６〜１１個の炭素原子を有するアリール基であり、Ｒ’’が、水素、メチル、またはエチルであり、ｎが、１〜４の整数である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記プロセス。
14. 前記ＦＯＤＲが酢酸エチルである、請求項１２または１３に記載の前記プロセス。
15. 前記平衡制限反応がエステル転移反応である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
16. 前記平衡制限反応がアミノ基転移反応である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記プロセス。
17. 前記平衡制限反応がアミド基転移反応である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記プロセス。
18. 前記ＲＣＵが疑似移動床式ユニットである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の前記プロセス。