JP2016516756A - 転移のインヒビター - Google Patents
転移のインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016516756A JP2016516756A JP2016506681A JP2016506681A JP2016516756A JP 2016516756 A JP2016516756 A JP 2016516756A JP 2016506681 A JP2016506681 A JP 2016506681A JP 2016506681 A JP2016506681 A JP 2016506681A JP 2016516756 A JP2016516756 A JP 2016516756A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- peptide
- myristoyl
- cancer
- marcks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 71
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 201
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 307
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 249
- 108010063737 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Proteins 0.000 claims description 107
- 102000015695 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Human genes 0.000 claims description 106
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 97
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 95
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 91
- KCSNGWMKFYVMKF-HGYIIGRXSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-acetamidoacetyl)amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(C)=O)CC1=CC=CC=C1 KCSNGWMKFYVMKF-HGYIIGRXSA-N 0.000 claims description 37
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 33
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 33
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 23
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 23
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 23
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 23
- -1 aliphatic alkyl sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 15
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 11
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 11
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 9
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 7
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 5
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 claims 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract 1
- 108010025061 MARCKS-related peptide Proteins 0.000 description 66
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 12
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 11
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 8
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCO)=NC(=O)C2=C1 PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001059479 Homo sapiens Myristoylated alanine-rich C-kinase substrate Proteins 0.000 description 1
- 101000711744 Homo sapiens Non-secretory ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000761465 Mus musculus Caspase-14 Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100028903 Myristoylated alanine-rich C-kinase substrate Human genes 0.000 description 1
- SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N N(alpha)-acetyl-L-arginine Chemical group CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 102100034217 Non-secretory ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- IUPKBWSKNCAQJQ-JYYYXURSSA-N kisspeptin 234 Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(C)=O)C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 IUPKBWSKNCAQJQ-JYYYXURSSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001373 neutrophil stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010026901 peptide 106 Proteins 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N regorafenib hydrate Chemical compound O.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
- C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は2013年4月5日付け出願の米国仮特許出願第61/808,966号(その全体を参照により本明細書に組み入れることとする)に基づく優先権を主張するものである。
本発明は、抗体、核酸分子、ポリヌクレオチドおよびペプチドを含む組成物および製剤、ならびに転移癌の予防および治療のための、特に、癌細胞増殖、転移および/または血管新生の軽減、阻止または抑制のためのそれらの使用方法に関する。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする[配列表のコンピューターで読取可能なフォーマットコピー(ファイル名:BMRK 006 01WO SeqList ST25.txt、記録日:2014年5月12日、ファイルサイズ58キロバイト)]。
本発明は癌の予防または治療に有用な方法および組成物に関する。1つの実施形態においては、癌細胞転移、癌細胞増殖、腫瘍成長または血管新生の抑制のための方法および組成物を提供する。1つの実施形態においては、ミリストイル化アラニンリッチCキナーゼ基質(MARCKS)の抑制を含む、癌細胞転移、癌細胞増殖、腫瘍成長または血管新生の予防および抑制のための方法および組成物を提供する。1つの実施形態においては、該組成物は、ペプチド、ポリぺプチド、抗体またはそのフラグメント、ならびに核酸分子、例えばアンチセンスポリヌクレオチド、アプタマー、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)および低分子ヘアピン型RNA(shRNA)を含むMARCKS抑制性化合物を含む。本明細書中で用いる「MARCKS抑制性核酸分子」は、MARCKSの発現および/または機能を低減するポリヌクレオチドまたは核酸分子、例えばsiRNA、miRNA、shRNAまたはアンチセンスポリヌクレオチドを意味する。1つの実施形態においては、該組成物は1以上のMARCKS関連ペプチドを含む。もう1つの実施形態においては、MARCKS関連ペプチドはMARCKSのMH2ドメインに対応する。もう1つの実施形態においては、該ペプチドはミリストイル化N末端配列(MARCKSの24アミノ酸断片であるMANSペプチド)関連ペプチド(すなわち、「MANS関連ペプチド」)である。もう1つの実施形態においては、MANS関連ペプチドは、MANSペプチド;MANSペプチドにおけるN末端アミノ酸配列において見出されるのと同じ配列を含み、4以上のアミノ酸を含有するMANSの非置換断片;MANSペプチドまたはMANSペプチド断片において見出される配列と実質的に同一である配列を含むペプチド;例えばアセチル基でN末端においてアシル化された又はN末端においてミリストイル化された、MANSペプチドと同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有するMANSペプチドまたはMANSペプチドの断片;およびC末端において化学修飾された、MANSペプチドと同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有するMANSペプチドまたはMANSペプチドの断片からなる群から選択される。1つの実施形態においては、MANS関連ペプチドはN末端およびC末端の両方において化学修飾されている。1つの実施形態においては、本発明において提供するMARCKS抑制性化合物は抗体またはそのフラグメントである。1つの実施形態においては、該抗体またはそのフラグメントはMARCKSタンパク質の機能を抑制する。もう1つの実施形態においては、該抗体またはそのフラグメントはMARCKSタンパク質のN末端またはMARCKSタンパク質のMH2に結合する。本発明者らは、驚くべきことに、種々のタイプのMARCKS抑制性化合物の使用がインビトロにおいて癌細胞の遊走(移動)に対する抑制効果を示し、インビボにおいて転移を抑制することを見出した。1つの実施形態においては、MARCKS抑制性化合物は侵襲性癌細胞系の遊走に対する抑制効果を示す。1つの実施形態においては、本発明において提供するMARCKS抑制性化合物は哺乳動物における腫瘍における癌細胞の転移を抑制する。もう1つの実施形態においては、該腫瘍は固形腫瘍である。もう1つの実施形態においては、該腫瘍は非固形腫瘍である。1つの実施形態においては、本発明において提供するMARCKS抑制性化合物は、リンパ腫または白血病に関連した癌細胞の転移を抑制する。
・直鎖状、分枝状、飽和または不飽和でありうるC2(アセチル)〜C24脂肪族カルボン酸のアミド、
・トリフルオロ酢酸のアミド、
・安息香酸のアミド、および
・C1〜C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態で、該ペプチドのN末端アミノ酸のアシル化により化学修飾されている。あるいは、該ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基は、
・C1〜C24脂肪族アルキル基、
・直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
・オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基(ここで、nは0〜10である)
からなる群から選択される基でアルキル化されうる。
・アンモニアのアミド、
・C1〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
・ヒドロキシル置換C2〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
・直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、および
・オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基(ここで、nは0〜10である)のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態で、該ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基におけるアミド形成により化学修飾されている。
ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質(MARCKS)タンパク質は複数の細胞過程に既に関連づけられている。例えば、MARCKSタンパク質は細胞分泌、脱顆粒、遊走および遺伝子発現に一体的に関与していることが示されている。これらの研究は、MARCKSタンパク質のミリストイル化N末端配列と同じペプチド(すなわち、MANSペプチド)が、刺激前に細胞がMANSペプチドで処理された場合、異なる細胞型における過程に影響を及ぼしうることに基づくものであった。これらの場合の全てにおいて、ミスセンス対照ペプチド(MANSペプチドのアミノ酸のランダムなアミノ酸配列からなるものであり、本明細書においてはRNSペプチドと称される)は、MANSペプチドにより示される活性に関して無効であった。
N−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11000);
N−アセチル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11006);
N−ミリストイル−AKGE(配列番号219;BIO−91200);
N−ミリストイル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106;BIO−11002);
N−アセチル−GAQFSKTAA(配列番号121;BIO−10901);
N−アセチル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106;BIO−11026);
N−アセチル−GAQFS(d)KTAA(d)K(配列番号106;BIO−11037)(該ペプチドの6位および10位のLysはd配置である);
N−アセチル−RGAQFSKTAAK(配列番号234;BIO−11027);
N−アセチル−RGAQFSKTAAK−NH2(配列番号234;BIO−11028);および
N−アセチル−RAKGE(配列番号:235;BIO−91204)
からなる群から選択される。
・直鎖状、分枝状、飽和または不飽和でありうるC2(アセチル)〜C24脂肪族カルボン酸のアミド、
・トリフルオロ酢酸のアミド、
・安息香酸のアミド、および
・C1〜C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態での該ペプチドのN末端アミノ酸のアシル化によるN末端アミン基修飾を含む。あるいは、該ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基は、
・C1(メチル)〜C24脂肪族アルキル基、
・直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
・オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基(ここで、nは0〜10である)
からなる群から選択される基でアルキル化されうる。
・アンモニアのアミド、
・C1〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
・ヒドロキシル置換C2〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
・直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、および
・オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基(ここで、nは0〜10である)のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態での該ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基におけるアミド形成を含む。
・C1〜C24脂肪族アルキルアルコールのエステル、
・2−(オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n)−エタノール基(ここで、nは0〜10である)のエステル、
・1,000〜25,000ダルトンの分子量のPEG成分、直鎖状PEG−アミンのエステル
からなる群から選択されるエステルの形態であってもよい。
・N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1;MANSペプチド);
・N−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11000);
・N−アセチル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11006);
・N−アセチル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106;BIO−11026);
・N−ミリストイル−AKGE(配列番号219;BIO−91200);
・N−ミリストイル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106;BIO−11002);
・N−アセチル−GAQFSKTAA(配列番号121;BIO−10901);
・N−アセチル−RGAQFSKTAAK(配列番号234;BIO−11027);
・N−アセチル−RGAQFSKTAAK−NH2(配列番号234;BIO−11028);および
・N−アセチル−RAKGE(配列番号235;BIO−91204)
からなる群から選択される。
遊走アッセイのプロトコール
ヒト腺癌由来の侵襲的転移性細胞系であるCL1−5細胞を、10% FBSを含有するRPMI 1640培地内で37℃、95% 酸素/5% CO2において、使用準備が整うまで培養した。トランスウェルプレート(24ウェル、8μm孔径;Costar,Cambridge,MA,USA)を、該遊走アッセイを行うために使用した。該トランスウェルプレートの下部チャンバーを、10% FBSを含有する600μlの基礎培地で満たした。該細胞(1×105個)を50または100μMの示されている試験ペプチドで30分間にわたって前処理し、ついで、1% BSAを含有する100μlの基礎培地に懸濁させ、上部チャンバーに加え、ついで該細胞を37℃で12時間インキュベートした。フィルターの上部表面の細胞を、綿棒を使用して除去し、フィルターの下部表面に遊走した細胞を洗浄し、固定し、ヘマトキシリンで染色し、顕微鏡下で計数した。フィルターの下部表面に遊走した細胞の数を計数することにより、遊走における変化率(%)を決定した。少なくとも3つの別々の顕微鏡視野を膜(n=4)ごとに計数した。
初代CL1−5細胞はヒト腺癌肺癌に由来する。24ウェル、8μ孔径を有するトランスウェルプレート(Costar,Cambridge,MA,USA)を、該遊走アッセイを行うために使用した。該トランスウェルプレートの下部チャンバーを、10% FBSを含有する600μLの基礎培地で満たした。該細胞(1〜2×105個)を、1% BSAを含有する100μLの基礎培地に懸濁させた。所望の濃度の試験ペプチドを直接的に、または癌細胞とのプレインキュベーションの後、上部チャンバーに加えた。ついで該プレートを37℃で12時間インキュベートした。フィルターの上部表面の細胞を、綿棒を使用して除去した。フィルターの下部表面に遊走した細胞を洗浄し、固定し、ヘマトキシリンで染色し、顕微鏡下で計数した。少なくとも5つの別々の顕微鏡視野を膜(n=3)ごとに計数した。フィルターの下部表面に遊走した細胞の数を計数することにより、遊走における変化率(%)を決定した。
MANSペプチドまたはBIO−11006での処理の後のインビボにおける癌細胞の転移活性を同所性肺注射異種移植モデルにおいて評価した。PBSまたはPBS+MANS、BIO−11006(配列番号106)または対照RNSペプチド(100μM)のいずれかでの4時間の前処理の後、PC−9細胞をヌードマウスの肺の左葉内に注射した。7日後、これらのマウスにPBSのみ(対照)、RNA(追加的対照ペプチド)、MANSまたはBIO−11006(腹腔内注射当たり50nmol)での全身処理を3日に1回行った。これらの腫瘍細胞の播種の後の第25日(6回の注射)の時点で、マウスを犠死させ、対側肺および他の器官における転移腫瘍小結節の数を計数した。以下の表3に示されているとおり、MANS、RNSまたはBIO−11006処理群は、PBS処理群またはお互いと比較して注射部位における腫瘍の平均サイズにおいて相違を示さなかった。このことは、これらの処理が腫瘍形成に影響を及ぼさないことを示唆している。しかし、MANSおよびBIO−11006処理マウスにおいては、PBSまたはRNS処理群と比較して、転移小結節の有意な減少が対側肺および他の器官において認められた。実際、MANSまたはBIO−11006ペプチドでの処理は腫瘍から他の肺部位および他の器官への全転移を実質的に完全に阻止した。
ヒト腺癌由来の肺胞上皮細胞株A549(浸潤性細胞系)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から入手し、75cm2 組織培養フラスコ内で、10% ウシ胎児血清および100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシンで補足されたRPMI−1640内で培養した。該細胞は37℃、95% 空気および5% CO2の雰囲気中の培養の第3日までにコンフルエンスに達し、連続継代により維持した。
この研究においては、SCIDマウスの同所性肺癌移植モデルにおけるペプチドBIO−11006による肺癌転移の抑制を評価した。ヒト腺癌細胞(PC−9)(1〜2×105個)を、0.5mg/mLのMatrigelTM(BD Bioscience)を含有する40μLのPBS(pH7.4)に懸濁させ、29ゲージ針を有するシリンジを使用してSCIDマウス(n=3)の左肺内に注射した。BIO−11006(PBS中、100μM)を、(a)癌細胞播種後の第3日の時点から開始する1日1回、22日間のi.p.注射(50μL)により、または(b)癌細胞播種後の第3日の時点から開始する、1日1回30分間で22日間にわたる、ネブライザー運搬系(Nebulizer Delivery System)(Aeroneb Lab)を使用するエアゾール吸入により投与した。該研究の結果を図12に示す。図12は、試験化合物の投与経路(ip注射対吸入)の関数としての右肺、心臓および横隔膜内の腫瘍の平均数をグラフで示す。BIO−11006のi.p.およびエアゾール投与の両方が、右肺および心臓においては50%以上、そして横隔膜においては100%、癌細胞転移を低減した。したがって、両方の投与経路が癌細胞転移に対する有意な抑制効果を示した。
この研究においては、BIO−11006による肺癌転移の抑制をSCIDマウスにおける同所性肺癌移植モデルにおいて調べた。ヒト腺癌細胞(PC−9)(1〜2×105個)を、0.5mg/mlのMatrigelTM(BD Bioscience)を含有する40μLのPBSに懸濁させ、29ゲージ針を使用してSCIDマウス(n=3)の左肺内に注射した。癌細胞播種の4日後または15日後から、1日1回30分間、癌細胞播種後の25日間にわたって、ネブライザー運搬系(Nebulizer Delivery System)(Aeroneb Lab)により、PBS中の100μM溶液を使用するエアゾールによりBIO−11006を投与した。実験の終了時に、マウスを犠死させ、肺、心臓および横隔膜組織を集め、各組織における腫瘍小結節の数を測定した。この実験の結果を図13および14にグラフで示す。図13は、該処理(治療)を癌細胞の播種の4日後に開始した場合、腫瘍転移が左肺、心臓および横隔膜においては60〜90%、そして右肺においては100%抑制されたことを示している。該処理を該細胞の播種の15日後に開始した場合には、腫瘍転移の抑制は肺、心臓および横隔膜において約50%であった。図14は、ペプチド処理を癌細胞播種の15日後または癌細胞播種の4日後に開始した場合に全組織において見出された腫瘍小結節の総数を示す。図14において示されているとおり、癌細胞播種の15日後に開始したペプチド処理は腫瘍小結節の減少をもたらし、播種の4日後に開始したペプチド処理は腫瘍小結節のより一層の減少をもたらした。
本実施例は、ヒト肺腺癌細胞を担持するSCIDマウスにおいて、本発明の試験化合物の抗転移効力を実証する。個別に換気された檻に収容された雌NOD.CB17−Prkdcscid/NCrHsd,ムス・ムスクルス(Mus musculus)マウス(Harlan,The Netherlands)を各群8匹の6つの群にランダム化した。A549細胞(2.5×106個)をマウスの尾部静脈に注射した。対照群にはエアゾール化ビヒクルPBSを投与し、一方、群2および3には、癌細胞注射の1日前(群2)または癌細胞注射の3日後(群3)から隔日で7週間にわたって、ネブライザー(Aeroneb Lab)によりエアゾル化試験化合物BIO−11006を投与した。群4および5には、癌細胞系注射の1日前(群4)または細胞系注射の3日後(群5)から隔日で7週間にわたって、ネブライザー(Aeroneb Lab)によりエアゾール化試験化合物MANSペプチドを投与した。エアゾール運搬のために、各試験化合物(100μM)の溶液をPBS(pH7.0)中で調製した。各処理のために、5mLの試験化合物溶液を、一度で4匹のマウスを含むチャンバー内に30分にわたってエアゾール化した。体重に関して隔日で7週間にわたってマウスをモニタリングした。
本研究においては、4つの異なる経路により投与されたMANS関連ペプチドの相対的抗転移活性を、同系マウスモデルを使用して判定する。DMEM培地中の200μlの細胞懸濁液中のマウス黒色腫細胞系B16F10の2×106個の細胞を耳の背側の皮膚と軟骨との間または足蹠内に、あるいは静脈内、筋肉内または腹腔内注射により注射する。
本研究は、癌細胞の遊走に対するMARCKS発現のsiRNAノックダウンの効果を判定するために行った。PC−9またはA−549ヒト肺癌細胞をプラスチックウェル内に播き、細胞が70%コンフルエンスに達するまで培養した。ついで、DharmaFECT DuoTransfection試薬(Dharmacon,Lafayette,CO)を使用することにより、100nMのMARCKS siRNAまたは対照siRNA(100nM)(Ambion(Austin,TX))で細胞をトランスフェクトした。72時間後、細胞を集め、MARCKS特異的抗体を使用する免疫ブロット分析のためにSDS/PAGEにより同等量のタンパク質を分離した。内因性MARCKSのsiRNA誘導性ダウンレギュレーションを証明するために、ウエスタンブロット分析を行った。図16および17に示されているとおり、MARCKSタンパク質は、対照siRNAで処理された細胞と比較して、PC9細胞においては約60%(図16)、そしてA549細胞において約50%(図17)、ノックダウンされた。
マイクロNA21(miRNA)は細胞内のMARCKSのレベルを調節する。これらの研究においては、PC9ヒト肺癌細胞を50nMまたは100nMのmiR21インヒビターまたはmir21模倣体あるいはビヒクルのみの陰性対照でトランスフェクトした。48時間後にウエスタンブロットによりMARCKSのレベルを測定した。miR21インヒビター(50nM)での処理は該細胞におけるMARCKSのレベルを〜2.5倍増加させた(図20)。これらの値は、12時間にわたって遊走チャンバー内に配置された細胞の遊走能と相関した。50または100nMのmiR21インヒビターで処理された細胞は遊走の増強を示し、これはMARCKSのレベルの増加と相関し、一方、miR21模倣体で処理された細胞は遊走の低減を示し、これはMARCKSのレベルの低下と相関した(図21)。HiPerfectビヒクル対照で処理された細胞は未処理PC9細胞と同レベルの遊走を示した(図21)。該研究の結果は、miR21抑制によるMARCKS発現の増強が癌細胞遊走を増強することを示した。更に、miR21の活性化はPC9細胞の遊走の低減をもたらした。
Claims (34)
- 癌細胞に、または癌細胞の発生、維持、増殖もしくは転移において何らかの役割を果たしている他の細胞にMARCKS抑制性化合物を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
- 癌の治療または予防方法が、転移、癌細胞増殖、腫瘍成長または血管新生を治療、予防または抑制することを含む、請求項1記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物がペプチドである、請求項1記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物が、配列番号1〜配列番号231、配列番号234および配列番号235からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドであり、ペプチド配列のN末端および/またはC末端アミノ酸が化学修飾されていてもよい、請求項1記載の方法。
- ペプチドのN末端アミノ酸が、
直鎖状、分枝状、飽和または不飽和でありうるC2(アセチル)〜C24脂肪族カルボン酸のアミド、
トリフルオロ酢酸のアミド、
安息香酸のアミド、および
C1〜C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態で、ペプチドのN末端アミノ酸のアシル化により化学修飾されており、あるいは、
ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基が、
C1〜C24脂肪族アルキル基、
直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基(ここで、nは0〜10である)
からなる群から選択される基でアルキル化されうる、請求項4記載の方法。 - N末端アミドが、アセチルおよびミリストイルからなる群から選択される、請求項5記載の方法。
- ペプチドがd−配置アミノ酸の置換を含む、請求項4記載の方法。
- 投与がペプチドの乾燥粉末製剤の吸入または液体溶液もしくは懸濁液の吸入によるものである、請求項4記載の方法。
- 投与がペプチドの液体製剤の注射によるものである、請求項4記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物を静脈内、筋肉内もしくは腹腔内注射または経口もしくは坐剤投与により対象に投与する、請求項1記載の方法。
- 注射が、癌細胞を含有する腫瘍内へのものである、請求項10記載の方法。
- 注射が全身性である、請求項10記載の方法。
- 腫瘍が固形腫瘍である、請求項11記載の方法。
- 腫瘍が非固形腫瘍である、請求項11記載の方法。
- ペプチドのC末端アミノ酸が、
アンモニアのアミド、
C1〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
ヒドロキシル置換C2〜C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
直鎖状2−(C1〜C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、および
オメガ−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基(ここで、nは0〜10である)のアミド
からなる群から選択されるアミドの形態で、ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基におけるアミド形成により化学修飾されている、請求項4記載の方法。 - ペプチドが、N−アセチル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11006);N−ミリストイル−AKGE(配列番号219;BIO−91200);N−ミリストイル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106;BIO−11002);N−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106;BIO−11000);N−アセチル−GAQFSKTAA(配列番号121;BIO−10901);N−ミリストイル−GAQFSKTAA(配列番号121;BIO−10900);N−アセチル−GAQFSKTAAK−NH2(配列番号106 121;BIO−11026);およびアセチル−GAQFS(d)KTAA(d)K(配列番号106;BIO−11037)からなる群から選択される、請求項4記載の方法。
- ペプチドを約0.01mg/kg/日〜約10mg/kg/日の用量で投与する、請求項4記載の方法。
- ペプチドを約0.5mg/kg/日〜約2.5mg/kg/日の用量で投与する、請求項17記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物がポリヌクレオチドまたは核酸分子である、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドまたは核酸分子がsiRNAまたはmiRNAである、請求項19記載の方法。
- N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAV(配列番号2);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAA(配列番号4);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEA(配列番号7);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGE(配列番号11);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPG(配列番号16);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERP(配列番号22);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAER(配列番号29);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAE(配列番号37);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAA(配列番号46);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAA(配列番号56);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEA(配列番号67);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGE(配列番号79);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKG(配列番号92);N−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106);N−ミリストイル−GAQFSKTAA(配列番号121);N−ミリストイル−GAQFSKTA(配列番号137);N−ミリストイル−GAQFSKT(配列番号154);N−ミリストイル−GAQFSK(配列番号172)、N−ミリストイル−GAQFS(配列番号191)、N−ミリストイル−GAQF(配列番号211)、N−アセチル−RGAQFSKTAAK(配列番号234)、N−アセチル−RGAQFSKTAAK−NH2(配列番号234)、N−アセチル−RAKGE(配列番号235)およびそれらの組合せからなる群から選択されるペプチドの製剤の転移抑制量を癌細胞に投与することを含む、癌細胞の転移を抑制するための方法。
- ペプチドがN−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106)である、請求項21記載の方法。
- 投与がペプチドの液体溶液もしくは懸濁液または乾燥粉末製剤の吸入によるものである、請求項21記載の方法。
- 投与がペプチドの液体製剤の注射によるものである、請求項21記載の方法。
- 製剤が、癌の治療において有用な追加的薬物を含む、請求項21記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、癌の治療または予防を要する対象における癌の治療または予防方法。
- MARCKS抑制性化合物がペプチド、ポリヌクレオチド、核酸分子または抗体である、請求項26記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物が、MARCKS発現を抑制するアンチセンスRNA、siRNA、shRNAまたはmiRNAである、請求項27記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物が、MARCKSタンパク質の機能を抑制する抗体または抗体フラグメントである、請求項27記載の方法。
- MARCKS抑制性化合物がMARCKSタンパク質のN末端またはMARCKSタンパク質のMH2配列に対する抗体または抗体フラグメントである、請求項27記載の方法。
- ペプチドが、配列番号1〜配列番号231、配列番号234および配列番号235からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、ペプチド配列のN末端および/またはC末端アミノ酸が化学修飾されていてもよい、請求項27記載の方法。
- N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAV(配列番号2);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAA(配列番号4);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEA(配列番号7);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPGE(配列番号11);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERPG(配列番号16);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAERP(配列番号22);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAER(配列番号29);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAAE(配列番号37);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAAA(配列番号46);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEAA(配列番号56);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGEA(配列番号67);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKGE(配列番号79);N−ミリストイル−GAQFSKTAAKG(配列番号92);N−ミリストイル−GAQFSKTAAK(配列番号106);N−ミリストイル−GAQFSKTAA(配列番号121);N−ミリストイル−GAQFSKTA(配列番号137);N−ミリストイル−GAQFSKT(配列番号154);N−ミリストイル−GAQFSK(配列番号172)、N−ミリストイル−GAQFS(配列番号191)、N−ミリストイル−GAQF(配列番号211)、N−アセチル−RGAQFSKTAAK(配列番号234)、N−アセチル−RGAQFSKTAAK−NH2(配列番号234)、N−アセチル−RAKGE(配列番号235)およびそれらの組合せからなる群から選択されるペプチドの治療的有効量を投与することを含む、癌の治療を要する対象における癌の治療方法。
- 50μmolの濃度のペプチドでのNSCLC細胞の前処理および12時間の遊走時間の後で少なくとも約1.5の遊走指数を示すペプチドを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌細胞の転移を抑制するための方法。
- 100μmolの濃度のペプチドでのNSCLC細胞の前処理および12時間の遊走時間の後で少なくとも約2.0の遊走指数を示すペプチドを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌細胞の転移を抑制するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361808966P | 2013-04-05 | 2013-04-05 | |
US61/808,966 | 2013-04-05 | ||
PCT/US2014/033206 WO2014165853A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-04-07 | Inhibitors of metastasis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016516756A true JP2016516756A (ja) | 2016-06-09 |
JP2016516756A5 JP2016516756A5 (ja) | 2017-05-25 |
JP6449849B2 JP6449849B2 (ja) | 2019-01-09 |
Family
ID=51654619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016506681A Active JP6449849B2 (ja) | 2013-04-05 | 2014-04-07 | 転移のインヒビター |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9408886B2 (ja) |
EP (1) | EP2981279B1 (ja) |
JP (1) | JP6449849B2 (ja) |
KR (1) | KR102191695B1 (ja) |
CN (1) | CN105517562B (ja) |
AU (1) | AU2014247979B2 (ja) |
BR (1) | BR112015025398A2 (ja) |
CA (1) | CA2908832C (ja) |
DK (1) | DK2981279T3 (ja) |
ES (1) | ES2714863T3 (ja) |
HK (1) | HK1221159A1 (ja) |
HU (1) | HUE043971T2 (ja) |
IL (1) | IL241937B (ja) |
MX (1) | MX363077B (ja) |
PL (1) | PL2981279T3 (ja) |
PT (1) | PT2981279T (ja) |
RU (1) | RU2681213C2 (ja) |
SG (2) | SG10201708125PA (ja) |
WO (1) | WO2014165853A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201508010B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105517562B (zh) | 2013-04-05 | 2018-12-28 | 拜欧马可医药公司 | 转移抑制剂 |
CN108686220A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-10-23 | 刘慧荣 | 一种针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012139137A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Tufts Medical Center, Inc. | Pepducin design and use |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8501911B2 (en) | 1999-02-24 | 2013-08-06 | Biomarck Pharmaceuticals, Ltd | Methods of reducing inflammation and mucus hypersecretion |
US7544772B2 (en) | 2001-06-26 | 2009-06-09 | Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for regulating inflammatory mediators and peptides useful therein |
US7265088B1 (en) | 2000-02-24 | 2007-09-04 | North Carolina State University | Method and compositions for altering mucus secretion |
ATE519493T1 (de) | 2001-06-26 | 2011-08-15 | Univ North Carolina State | Blockierendes peptid für die sekretion von entzündungszellen |
CN1564696A (zh) * | 2001-10-05 | 2005-01-12 | 宾西法尼亚大学托管人 | 治疗和预防全身炎性反应综合症/败血症的药物组成和方法 |
EP1355447B1 (en) | 2002-04-17 | 2006-09-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Public key certification providing apparatus |
WO2006078899A2 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. | Mucin hypersecretion inhibitors based on the structure of mans and methods of use |
WO2006086681A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of inhibiting smooth muscle cell migration and proliferation |
MX2009000975A (es) * | 2006-07-26 | 2009-04-07 | Biomarck Pharmaceuticals Ltd | Metodos para atenuar la liberacion de mediadores inflamatorios y peptidos utiles en ellos. |
EP2069477A4 (en) | 2006-10-06 | 2010-12-08 | Celtaxsys Inc | CHEMOREPULSION OF CELLS |
KR20090086415A (ko) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | 조지 매이슨 인털렉춸 프로퍼티즈, 인코퍼레이티드 | 전이성 결장직장 암에 대한 검정 |
WO2009062128A2 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Combination drug therapy for the treatment of cancer |
EP2105511A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-09-30 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. | Medicament compositions and substances for treatment and identifying adenocarcinoma of the lung |
WO2011079015A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | The Regents Of The University Of California | Rgd-containing cyclic peptides |
CN105517562B (zh) | 2013-04-05 | 2018-12-28 | 拜欧马可医药公司 | 转移抑制剂 |
-
2014
- 2014-04-07 CN CN201480031461.3A patent/CN105517562B/zh active Active
- 2014-04-07 BR BR112015025398A patent/BR112015025398A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-07 PT PT14779844T patent/PT2981279T/pt unknown
- 2014-04-07 HU HUE14779844A patent/HUE043971T2/hu unknown
- 2014-04-07 JP JP2016506681A patent/JP6449849B2/ja active Active
- 2014-04-07 AU AU2014247979A patent/AU2014247979B2/en active Active
- 2014-04-07 CA CA2908832A patent/CA2908832C/en active Active
- 2014-04-07 MX MX2015014036A patent/MX363077B/es unknown
- 2014-04-07 KR KR1020157031658A patent/KR102191695B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-07 SG SG10201708125PA patent/SG10201708125PA/en unknown
- 2014-04-07 PL PL14779844T patent/PL2981279T3/pl unknown
- 2014-04-07 SG SG11201508249WA patent/SG11201508249WA/en unknown
- 2014-04-07 US US14/246,864 patent/US9408886B2/en active Active
- 2014-04-07 DK DK14779844.1T patent/DK2981279T3/en active
- 2014-04-07 EP EP14779844.1A patent/EP2981279B1/en active Active
- 2014-04-07 ES ES14779844T patent/ES2714863T3/es active Active
- 2014-04-07 WO PCT/US2014/033206 patent/WO2014165853A1/en active Application Filing
- 2014-04-07 RU RU2015146997A patent/RU2681213C2/ru active
-
2015
- 2015-10-06 IL IL241937A patent/IL241937B/en active IP Right Grant
- 2015-10-28 ZA ZA2015/08010A patent/ZA201508010B/en unknown
-
2016
- 2016-07-06 US US15/203,376 patent/US10011636B2/en active Active
- 2016-08-04 HK HK16109310.6A patent/HK1221159A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-04 US US15/996,797 patent/US10683328B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-12 US US16/900,130 patent/US11466054B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012139137A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Tufts Medical Center, Inc. | Pepducin design and use |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CANCER LETTERS, vol. 333, JPN6017048956, January 2013 (2013-01-01), pages 244 - 252, ISSN: 0003706222 * |
CLIN. CANCER. RES., vol. Vol.18(11), JPN6017048953, 2012, ISSN: 0003706221 * |
NATURE MEDICINE, vol. Vol.10(2), JPN6017048951, 2004, pages 193 - 196, ISSN: 0003706220 * |
生物物理, vol. Vol.45(3), JPN6017048958, 2005, pages 128 - 133, ISSN: 0003706223 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107108686B (zh) | 用于恶性肿瘤的rna干扰组合物和方法 | |
US20110177155A1 (en) | Methods of delivery of agents to leukocytes and endothelial cells | |
ES2784234T3 (es) | Métodos para el tratamiento de cánceres fibróticos | |
AU2016350613A1 (en) | Conditionally active polypeptides | |
US11466054B2 (en) | Inhibitors of metastasis | |
AU2016270710A1 (en) | Enhancing the therapeutic activity of an immune checkpoint inhibitor | |
JP2020524141A (ja) | がんを処置するための方法および組成物 | |
TWI609692B (zh) | 新穎stip1多肽及其用途 | |
US20220184177A1 (en) | Polypeptides for treatment of cancer | |
US20180193453A1 (en) | Treatment-resistance reducing agent for treatment-resistant cancer | |
US20100278837A1 (en) | Compositions And Methods For Reducing Cancer And Inflammation | |
ES2338400B1 (es) | Conjunto de moleculas antiangiogenicas y su uso. | |
US20190290728A1 (en) | Methods related to breaking t cell exhaustion | |
TWI670079B (zh) | 用於對抗具抗藥性癌症之組合物及方法 | |
US20220249545A1 (en) | Platinum-Based Chemotherapy, Mast Binding Agents, Glucocorticoid Receptor (GR) Binding Agents, and/or HSP90 Binding Agents for Uses in Treating Cancer | |
US20240076671A1 (en) | P21 mrna targeting dnazymes | |
TW202031271A (zh) | 用於惡性腫瘤之rna干擾輸送配方及方法 | |
Friesel et al. | Jacquelyn, J. Ames, Liangru Contois, Jennifer M. Caron, Eric Tweedie, Xuehui Yang, Robert | |
NZ712955B2 (en) | Inhibitors of metastasis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170406 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180925 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6449849 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |