JP2020524141A - がんを処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月15日に出願された米国仮特許出願第62/530,325号および2017年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/610,711号の優先権を主張し、これらはいずれも全体として参照により本明細書に組み入れられる。
ある特定の態様は、一般的に生物学、医学、およびがん治療に指向している。ある特定の局面は、種々のがん細胞に対して毒性のあるタンパク質またはポリペプチド成分を有する、タンパク質組成物に指向している。他の局面は、CD95を分解するタンパク質またはポリペプチドを有するまたは送達する、タンパク質組成物に指向している。
精密医療とは、遺伝子プロファイリングまたは分子プロファイリングを用いることによって特定の患者群に対する効率または治療上の利点を最適化するように設計される医療であり、がんの処置に関して非常に勢いを増している。(i) がんを発症するリスクをもたらす、(ii) 腫瘍成長に影響を及ぼす、かつ (iii) 転移を調節する、特異的なゲノム異常を同定することにより、どのようにがんを診断するのかがを明確にされ、どのように標的療法を展開および実行するのかが決まり、そしてがん予防戦略が形づくられてきた。
オフターゲットのがん治療毒性問題に対する1つの解決法は、がん細胞を健常細胞と区別する目安となる、がん細胞における標的を同定することにより、がん細胞を死滅させ、健常細胞を無傷のままにしておく能力を有する標的がん療法を開発することである。標的療法の1つの方法は、がん細胞を標的にし得る抗がん分子の使用である。これらの分子は、細胞から単離され得、および/または合成によって製造され得る。これらのがん殺滅分子はまた、がん殺滅の有効性を改善するために、放射線療法、化学療法、免疫療法、標的療法、または抗ホルモン療法と併用することもできる。そのような標的にされたがんの殺滅分子の1つの供給源は、好中球である。本発明者らは、広範囲のがん細胞を死滅させる能力を有する好中球分泌因子を発見した。ある特定の局面において、該因子は、非がん細胞の生存能に及ぼす影響が最小限であり、かつ負の副作用が最小限であるかまたはない。
に対して、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、または155個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、96、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:1に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるECPポリペプチドまたは該ECPポリペプチドの50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、もしくは155個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、または155から開始しかつアミノ酸5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、または160で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、または155個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。好ましくは、該セグメントは、がん細胞に対する細胞毒性を維持する機能的セグメントである。なおさらなる局面において、ECPポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。いくつかの態様において、ECPポリペプチドはグリコシル化される。
に対して、50、75、100、125、150、175、200、225、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:2に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるELANEポリペプチドまたは該ELANEの50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは260個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、または262から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。好ましくは、該セグメントは、がん細胞に対する細胞毒性を維持する機能的セグメントである。本発明者らが、ELANE細胞毒性に触媒活性が必要でないと判断したことから、上記組成物および方法はまた、がん細胞に対する細胞毒性を維持するが、ELANEのセリンプロテアーゼ活性を保持しない改変ELANEを含み得る。例えば、ELANE変種は、このセリンプロテアーゼの触媒三残基を形成するアミノ酸H70、D117、およびS202のうちの1つまたは複数におけるアミノ酸置換、ならびに酵素活性を阻害する他の変異を有し得る。なおさらなる局面において、ELANEポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。ある特定の局面において、ELANEポリペプチドはグリコシル化される。
のアミノ酸配列を有する。ある特定の局面において、CTSGポリペプチドまたはその変種は、SEQ ID NO:3の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または255個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、96、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、または250から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、または255で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。ある特定の局面において、CTSGポリペプチドは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的なポリペプチドセグメントであり得る。ある特定の局面において、ポリペプチドセグメントは、SEQ ID NO:3の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含む。特定の局面において、CTSGポリペプチドは、SEQ ID NO:3のアミノ酸21〜241(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。なおさらなる局面において、CTSGポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。
のアミノ酸配列を有する。ある特定の局面において、PRNT3ポリペプチドまたはその変種は、SEQ ID NO:4の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または256個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、96、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、または251から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、または256で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。ある特定の局面において、PRTN3ポリペプチドは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的なポリペプチドセグメントであり得る。ある特定の局面において、ポリペプチドセグメントは、SEQ ID NO:4の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含む。特定の局面において、PRNT3ポリペプチドは、SEQ ID NO:4のアミノ酸28〜246(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。なおさらなる局面において、PRNT3ポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。
に対して、50、75、100、125、150、175、200、225、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:2に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるELANEポリペプチドまたは該ELANEの50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは260個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、または262から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。ある特定の局面は、がん細胞に対する細胞毒性を維持するELANE機能的ポリペプチドセグメントに指向している。ある特定の局面において、ポリペプチドセグメントは、SEQ ID NO:2の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含む。なおさらなる局面において、ELANEポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。ある特定の局面において、ELANEポリペプチドはグリコシル化される。
(GenPeptアクセッション番号NP_056594.2)に対して、50、75、100、125、150、175、200、225、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:5に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるmELANEポリペプチドまたは該mELANEの50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは265個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、または260から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、または265で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。ある特定の局面において、mELANEポリペプチドは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的なポリペプチドセグメントであり得る。ある特定の局面において、ポリペプチドセグメントは、SEQ ID NO:5の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、または250個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含む。特定の局面において、mELANEポリペプチドは、SEQ ID NO:5のアミノ酸29〜245(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。
(SPアクセッション番号P00772)の、50、75、100、125、150、175、200、225、250、260から266個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:6に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるpELA1ポリペプチドまたは該pELA1の50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは265個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、または261から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、または266で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。ある特定の局面において、pELA1ポリペプチドは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的なポリペプチドセグメントである。ある特定の局面において、ポリペプチドセグメントは、SEQ ID NO:6の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または265個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含む。特定の局面において、pELA1ポリペプチドは、SEQ ID NO:6のアミノ酸60〜275(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。
好中球は、最も多量に存在する免疫細胞集団であり、全白血球の50〜70%を占める。約1011個の好中球/日が生成され、がんを有する対象では生成が増加する。腫瘍を有する宿主における好中球は、腫瘍進行に対抗し得るか、または腫瘍進行を増強し得る。腫瘍は、骨髄からの好中球放出を促進し、結果として未成熟な好中球を放出させ得る分子を放出することが公知である。これらの好中球は炎症部位において分化し得るか、または腫瘍は、未熟な好中球が、通常では行わない機能を行うように刺激する。通常、ヒトでは好中球の半減期は7時間であるが、腫瘍において、腫瘍関連サイトカインはその半減期を17時間まで延ばす。好中球極性化は、特異的な腫瘍由来因子に応じて、多岐にわたる表現型を引き起こす。ある因子は腫瘍および転移促進プログラムを活性化し、他の因子は好中球の腫瘍形成促進表現型の負の調節因子として働く。腫瘍が拡大し発達するにつれて、細胞傷害性好中球は腫瘍促進細胞に変換されるため、サイトカイン濃度および腫瘍生理(低酸素など)が好中球極性化において役割を果たす可能性がある。
A. 好中球分泌因子
本発明者らは、非がん細胞の生存能に有意に影響を及ぼすことなく、広範囲のがん細胞を死滅させる能力を有する好中球分泌因子を発見した。2種類の好中球殺滅因子が本発明者らによって同定された:(1) 好酸球カチオン性タンパク質 (ECP)、および (2) 好中球エラスターゼ (ELANE)。本発明者らは、これらの成分が互いに補完するまたは協同するというさらなる証拠を有する。特定の態様において、ELANEおよび/またはECPは、単独でまたは互いに組み合わせて効果的である。ある特定の態様は、本明細書に記載される、変種を含めた一方または両方のポリペプチドを含む組成物に指向している。
好酸球カチオン性タンパク質 (ECP) は、リボヌクレアーゼ3としても公知であり、好酸球一次マトリックス中に位置する塩基性タンパク質である(タンパク質アクセッション番号NP_002926、SEQ ID NO:1)。ECPタンパク質は、好酸球の脱顆粒中に放出される。ECPには3つのグリコシル化型が存在し、その結果としてECPは18〜22 kDaの範囲の分子量を有する。ECPは、セリンプロテアーゼの活性化を増加させるために用いることができ、種々のセリンプロテアーゼと組み合わせて用いることができる。
好中球エラスターゼは、キモトリプシンと同じファミリー内のセリンプロテイナーゼであり、幅広い基質特異性を有する(タンパク質アクセッション番号NP_001963、SEQ ID NO:2)。本タンパク質は炎症時に好中球およびマクロファージによって分泌され、細菌および宿主組織を破壊する。これはまた、セリンプロテアーゼにとって珍しい特性であるDNAに対するその高い親和性によって、好中球細胞外トラップ (NET) にも局在化する。他のセリンプロテイナーゼと同様に、これは、ポリペプチドの一次配列にわたって分散しており、折り畳みタンパク質の三次元立体構造において集まるヒスチジン、アスパラギン酸、およびセリン残基の触媒三残基から構成される電荷リレー系を含む。好中球エラスターゼは、グランザイムおよびカテプシンGなどの他の細胞傷害性免疫セリンプロテアーゼと密接に関係している。好中球型のエラスターゼは218アミノ酸長であり、アスパラギンに結合した2つの炭化水素鎖を有する。これは好中球細胞質のアズール顆粒中に存在する。
本発明者らは、非がん細胞の生存能に有意に影響を及ぼすことなく、広範囲のがん細胞を死滅させる能力を有する様々なプロテアーゼを発見した。そのようなプロテアーゼには、(1) カテプシンG (CTSG)、(2) プロテイナーゼ3 (PRTN3)、(3) マウス好中球エラスターゼ (mELANE)、(4) マウス膵エラスターゼ (mELA1)、(5) ブタ膵エラスターゼ (pELA1)、(6) ラット膵エラスターゼ (rELA1/RPE)、および (7) ヒト好中球エラスターゼ (ELANE) が含まれる。
カテプシンG (CTSG) は、ペプチダーゼS1タンパク質ファミリーのメンバーであり、好中球多形核白血球のアズール顆粒中に見出される。このプロテアーゼは、キモトリプシンCの特異性と類似した特異性を有し、貪食された病原体の死滅および消化、ならびに炎症部位における結合組織リモデリングに関与し得る。GenPeptアクセッション番号NP_001902.1は、ヒトのカテプシンGプレプロタンパク質 (SEQ ID NO:3) を記載している。ある特定の局面において、CTSGポリペプチドまたはその変種は、SEQ ID NO:3の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または255個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、96、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。そのセグメントは、CD95を分解し、かつ/またはがん細胞死を誘導する能力を維持する機能的セグメントである。特定の局面において、CTSGポリペプチドは、SEQ ID NO:3のアミノ酸21〜241(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。なおさらなる局面において、CTSGポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。
プロテイナーゼ3 (PRTN3) は、主に好中性顆粒球において発現されるセリンプロテアーゼ酵素である。好中球の機能におけるその正確な役割は不明であるが、ヒト好中球において、プロテイナーゼ3は、タンパク質分解による抗菌ペプチドの生成に寄与する。これはまた、多発血管炎性肉芽腫症(以前は「ウェゲナー肉芽腫症」として知られていた)において頻繁に見出されるタイプの抗体である、c-ANCA(細胞質サブタイプ)クラスの抗好中球細胞質抗体 (ANCA)の標的でもある。GenPeptアクセッション番号NP_002768.3は、ヒトのPRTN3 (SEQ ID NO:4) を記載している。ある特定の局面において、PRNT3ポリペプチドまたはその変種は、SEQ ID NO:4の、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または256個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、96、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。そのセグメントは、CD95を分解し、かつ/またはがん細胞死を誘導する能力を維持する機能的セグメントである。特定の局面において、PRNT3ポリペプチドは、SEQ ID NO:4のアミノ酸28〜246(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。なおさらなる局面において、PRNT3ポリペプチドは、アミノ酸側鎖の化学修飾(例えば、架橋、グリコシル化等)によって、または該ペプチドのアミノ末端もしくはカルボキシ末端において異種ペプチド配列を含めることによって、改変され得る。
好中球エラスターゼ (ELANE) は、キモトリプシンと同じファミリー内のセリンプロテイナーゼであり、幅広い基質特異性を有する(タンパク質アクセッション番号NP_001963、SEQ ID NO:2)。本タンパク質は炎症時に好中球およびマクロファージによって分泌され、細菌および宿主組織を破壊する。これはまた、セリンプロテアーゼにとって珍しい特性であるDNAに対するその高い親和性によって、好中球細胞外トラップ (NET) にも局在化する。他のセリンプロテイナーゼと同様に、これは、ポリペプチドの一次配列にわたって分散しており、折り畳みタンパク質の三次元立体構造において集まるヒスチジン、アスパラギン酸、およびセリン残基の触媒三残基から構成される電荷リレー系を含む。好中球エラスターゼは、グランザイムおよびカテプシンGなどの他の細胞傷害性免疫セリンプロテアーゼと密接に関係している。好中球型のエラスターゼは218アミノ酸長であり、アスパラギンに結合した2つの炭化水素鎖を有する。これは好中球細胞質のアズール顆粒中に存在する。
(GenPeptアクセッション番号NP_291090.2)に対して、50、75、100、125、150、175、200、225、250、260、270、280、290から297個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:7に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるmELA1ポリペプチドまたは該mELA1の50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは265個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、または261から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、または266で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。該セグメントは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的セグメントである。特定の局面において、mELA1ポリペプチドは、SEQ ID NO:7のアミノ酸26〜258(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。
(GenPeptアクセッション番号NP_036684.1)に対して、50、75、100、125、150、175、200、225、250、260から266個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)にわたって、90、92、94、69、98、99から100%同一(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)であるアミノ酸配列を有する。他の局面は、SEQ ID NO:8に対して90、92、94、69、98、99から100%同一であるrELA1ポリペプチドまたは該rELA1の50、75、100、125、150、175、200、225、250、もしくは265個の連続したアミノ酸を有するその変種(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)に指向している。該ポリペプチドの断片またはセグメントは、アミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、または264から開始しかつアミノ酸6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、または269で終了する、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、または260個の連続したアミノ酸(すべての値およびそれらの間のすべての範囲を含む)を含み得る。該セグメントは、CD95を分解し、がん細胞死を誘導する能力を維持する機能的セグメントである。特定の局面において、rELA1ポリペプチドは、SEQ ID NO:のアミノ酸26〜258(トリプシン様プロテアーゼドメイン)を含み得る。
「ポリペプチド」は、ペプチド結合または修飾型ペプチド結合によって連結されたアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を指す。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチド、またはオリゴマーを含む短い鎖、およびタンパク質を含むより長い鎖を指す。ポリペプチドは、遺伝子によってコードされる20種類のアミノ酸以外のアミノ酸を含み得る。「ポリペプチド」には、翻訳後プロセシングなどの天然の過程、または当技術分野で周知の化学修飾技術もしくは他の合成技術のいずれかによって改変されたアミノ酸配列が含まれる。改変は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含む、ポリペプチドのいずれの位置においても起こり得る。所与のペプチド内のいくつかの部位において、同じタイプの改変が同程度または様々な程度で存在し得ることが理解されよう。また、所与のポリペプチドは多くのタイプの改変を含んでもよい。改変には、末端融合(N末端および/またはC末端)、アセチル化、アシル化、ADP-リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール (phosphotidylinositol) の共有結合、架橋、環状化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有結合による架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などの転移RNAを介したタンパク質へのアミノ酸の付加、ならびにユビキチン化が含まれる。
本明細書に記載される任意のポリペプチドをコードする核酸は、任意の適切な発現系の中に挿入するか、またはそれと共に用いることができる。組換え発現は、プラスミド、ウイルス等のベクターを用いて達成され得る。ベクターは、1つまたは複数のポリペプチドをコードする核酸に機能的に連結されたプロモーターを含み得る。ベクターはまた、転写および翻訳に必要な他のエレメントを含み得る。本明細書で用いられる場合、ベクターは、外因性DNAを含む任意の担体を指す。したがって、ベクターは、分解することなく細胞内に外因性核酸を輸送し、それが送達された細胞内で該核酸の発現をもたらすプロモーターを含む作用物質である。ベクターには、プラスミド、ウイルス核酸、ウイルス、ファージ核酸、ファージ、コスミド、および人工染色体が含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼをコードする核酸を運搬するのに、コードするのに、および/または発現させるのに適した種々の原核生物および真核生物発現ベクターを生成することができる。そのような発現ベクターには、例えば、pET、pET3d、pCR2.1、pBAD、pUC、および酵母ベクターが含まれる。ベクターは、例えば、種々のインビボおよびインビトロ状況において使用され得る。ベクターは、遺伝子治療ベクター、例えば、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、またはCRISP-Rベクターであってよい。
ある特定の態様において、複数の態様はまた、薬学的に許容される希釈剤;担体;可溶化剤;乳化剤;および/または保存剤のうちの1つまたは複数と共に、(1) 好酸球カチオン性タンパク質 (ECP)、(2) ヒト好中球エラスターゼ (ELANE)、(3) カテプシンG (CTSG)、(4) プロテイナーゼ3 (PRTN3)、(5) マウス好中球エラスターゼ (mELANE)、(6) マウス膵エラスターゼ (mELA1)、(7) ブタ膵エラスターゼ (pELA1)、(8) ラット膵エラスターゼ (rELA1/ RPE) またはそれらの変種のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または全8つを含む組成物を提供する。そのような組成物は、少なくとも1種の抗がん剤または複合体の有効量を含有し得る。したがって、医薬の薬学的組成物の調製における、本明細書に記載される1種類または複数種類の抗がん剤の使用もまた含まれる。そのような組成物は、種々のがんの処置において用いることができる。
別の態様において、治療用組成物は、抗菌ポリペプチド組成物として用いることができる。細菌における抗生物質および/または薬物耐性の蔓延は、主たる公衆衛生の脅威の1つとなっている。現在の抗生物質は、病原体の重要な生物学的過程を妨げ、細菌の死滅または成長停止を引き起こす。結果として、抗生物質療法は、強力な選択圧を発揮して、抗生物質耐性株の出現を支持する。そのため、第一線の抗生物質に対して耐性のある細菌株の数が驚くべき速さで増加するが、市場にもパイプラインにも代替処置の徴候は存在しない。存在する数少ない代替物は、高価であり、毒性が高く、かつ/または作用が遅い。結核、サルモネラ、大腸菌、および淋病などの、今日、容易に処置可能であると見なされている感染症の中でさえ、耐性は増加している。
以下の実施例は、様々な態様を説明する目的で提供され、態様を限定することは決して意図されていない。当業者は、目標を達成し、かつ記載される目的および利点、ならびに本明細書に固有の目標、目的、および利点が得られるように、本発明が十分に適合化されることを容易に認識するであろう。本明細書に記載される方法と共に本実施例は、目下、好ましい態様を代表するものであり、範囲に対する限定として意図されない。特許請求の範囲によって規定される精神内に包含される、その中での変更および他の使用が、当業者に想起されるであろう。
がんを処置する方法
ヒトPMNは広範囲にかつ選択的にがん細胞を死滅させる。 ヒト末梢血好中球 (PMN) を健常ドナーから単離し、それらの分泌因子を収集するために無血清DMEM中でインキュベートした(PMN培地)。(A〜B) ヒトまたはマウスのがん細胞 (A)、または健常細胞 (b) を、PMN培地または対照無血清DMEM(対照培地)と共に24時間インキュベートした。細胞生存度をカルセインAM染色によって評価した。(C) ヒトまたはマウスのがん細胞を、PMN培地または対照培地で6時間処理した。カスパーゼ3/7活性を発光活性アッセイによって調べ、細胞表面アネキシンV染色をフローサイトメトリーによって評価した。結果から、PMN培地がアポトーシスを介してがん細胞死を誘導することが示された。*、p<0.05、スチューデントのt検定。(図1)。
CD95の分解およびがんの処置
ELANE触媒活性がその選択的がん細胞殺滅に必要である。 (図5A)精製した天然のELANEまたはPMN培地をPMSF (100 nM) またはα-1アンチトリプシン(A1AT;42 nM)で30分間処理し、ELANE触媒活性の消失を発色基質アッセイによって確認した。24時間の処理のためにMDA-MB-231細胞を処理することにより死滅アッセイを行い、カルセインAM染色によって評価した。(図5B)PMN培地中のELANE活性を発色基質活性アッセイによって測定し、PMN死滅を、PMN培地に4時間曝露したMDA-MB-231細胞におけるカルセインAM染色によって測定した。結果から、PMN培地中のELANE触媒活性が、9名の健常ドナー由来のPMN培地のがん細胞殺滅能力と直線的に相関すること(直線)が示される。*、p<0.05、スチューデントのt検定。
Claims (43)
- 好酸球カチオン性タンパク質 (ECP)、好中球エラスターゼ (ELANE)、または、ECPおよびELANEを含む、治療用組成物。
- ポリペプチド成分が、ECP、ELANE、または、ECPおよびELANEを含む、請求項1に記載の組成物。
- ANXA6、DEFA、CASP3、ANXA6およびDEFA、ANXA6およびCASP3、または、DEFAおよびCASP3をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- ポリペプチド複合体が、ECP、ELANE、ANXA6、DEFA、およびCASP3を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド成分が架橋されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド成分が、ECP 0、1、2、3、4、または5 対 ELANE 0、1、2、3、4、または5 対 ANXA6 0、1、2、3、4、または5 対 DEFA 0、1、2、3、4、または5 対 CASP3 0、1、2、3、4、または5の比率で存在し、少なくとも2種類のポリペプチドが前記組成物中に存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- ECPタンパク質が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対して95%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- ELANEタンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列に対して95%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド成分が基材に結合している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記基材が送達ビヒクルである、請求項9に記載の組成物。
- 前記送達ビヒクルがナノ粒子である、請求項10に記載の組成物。
- SEQ ID NO:2のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一である150〜260個のアミノ酸を有する好中球エラスターゼ (ELANE) ポリペプチドを含む、治療用組成物。
- ANXA6;DEFA;CASP3;ANXA6およびDEFA;ANXA6およびCASP3;DEFAおよびCASP3;またはANXA6、DEFA、およびCASP3をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一である100〜155個のアミノ酸を有する好酸球カチオン性タンパク質 (ECP) ポリペプチドを含む、治療用組成物。
- ANXA6;DEFA;CASP3;ANXA6およびDEFA;ANXA6およびCASP3;DEFAおよびCASP3;またはANXA6、DEFA、およびCASP3をさらに含む、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与する段階を含む、がんを処置するための方法。
- 前記がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、骨髄がん、脳/神経系がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、鼻咽頭がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、舌がん、または子宮がんである、請求項16に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチド複合体が、0.001 mg/kg体重および10 mg/kg体重の用量、好ましくは、少なくとも0.1〜5 mg/kg体重、最大で0.1〜5 mg/kg体重、または約0.1〜5 mg/kg体重の用量、最も好ましくは0.5〜1 mg/kg体重の用量で投与される、請求項16または17に記載の方法。
- 第2の抗がん療法を実施する段階をさらに含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、免疫療法、標的療法、または抗ホルモン療法である、請求項19に記載の方法。
- CD95を切断するプロテアーゼの有効量とがん細胞を接触させる段階を含む、CD95分解によって該がん細胞を死滅させるための方法。
- CD95のカルボキシ末端が分解される、請求項21に記載の方法。
- 前記プロテアーゼがセリンプロテアーゼである、請求項21または22に記載の方法。
- 前記セリンプロテアーゼが好中球由来プロテアーゼである、請求項23に記載の方法。
- 前記セリンプロテアーゼが、(i) SEQ ID NO:3(カテプシンG (CTSG))に対して90%同一であるポリペプチド、(ii) SEQ ID NO:4(プロテイナーゼ3 (PRTN3))に対して90%同一であるポリペプチド、(iii) SEQ ID NO:2(マウス好中球エラスターゼ (mELANE))に対して90%同一であるポリペプチド、(iv) SEQ ID NO:5(ブタ膵エラスターゼ (pELA1))に対して90%同一であるポリペプチド、および/または、SEQ ID NO:8(ラット膵エラスターゼ (rELA1/RPE))に対して90%同一であるポリペプチドである、請求項21〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼが、プロテアーゼ活性を有するプロテアーゼ断片である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼがCD95結合部分と結合している、請求項21〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼが融合タンパク質である、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療用組成物が注射または局所灌流によって投与される、請求項21 28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療用組成物が腫瘍内に投与される、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、骨髄がん、脳/神経系がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、鼻咽頭がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、舌がん、または子宮がんである、請求項21〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 0.001 mg/kg体重および10 mg/kg体重の用量、好ましくは、少なくとも0.1〜5 mg/kg体重、最大で0.1〜5 mg/kg体重、または約0.1〜5 mg/kg体重の用量、最も好ましくは0.5 〜1 mg/kg体重の用量のプロテアーゼが存在する、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の抗がん療法を実施する段階をさらに含む、請求項21〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、免疫療法、標的療法、または抗ホルモン療法である、請求項33に記載の方法。
- カテプシンG (CTSG)、プロテイナーゼ3 (PRTN3)、マウス好中球エラスターゼ (mELANE)、またはブタ膵エラスターゼ (pELA1) を含む1つまたは複数のポリペプチド成分を含む、CD95分解を標的にするプロテアーゼ組成物。
- 前記CTSGタンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列に対して90%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記PRTN3タンパク質が、SEQ ID NO:4のアミノ酸配列に対して90%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項35または36に記載の組成物。
- 前記mELANEタンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列に対して90%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項35〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記pELA1タンパク質が、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列に対して90%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記rELA1/RPEタンパク質が、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して90%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項35〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド成分が、基材またはターゲティングリガンドに結合している、請求項35〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記基材が送達ビヒクルである、請求項41に記載の組成物。
- 前記送達ビヒクルがナノ粒子である、請求項42に記載の組成物。
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