JP2016513697A - 変異体第viii因子ポリペプチドならびにそれらの製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2013年3月15日付け出願の米国仮特許出願第61/789,112号(その全体を参照により本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。
ヒト凝固第VIII因子変異体およびそのような変異体をコードするポリヌクレオチド、そのような変異体を含み発現するベクターおよび宿主細胞、そのような変異体の入手方法、そのような変異体の使用方法、該変異体の組成物、ならびにそれらに関連した追加的な発明の特徴を本明細書において提供する。
1つの実施形態においては、本開示は、機能的第VIII因子である第VIII因子ポリペプチドの変異体に関するものであり、該第VIII因子ポリペプチドはアミノ酸370−375位のトロンビン切断部位およびアミノ酸558−565位の活性化ループを含み、ここで、これらのアミノ酸位置番号は配列番号1に記載のアミノ酸配列に基づくものであり、該変異体は該トロンビン切断部位内の1以上の残基におけるアミノ酸置換および該活性化ループ内の1以上の残基におけるアミノ酸置換を含む。
配列番号1は野生型ヒト第VIII因子ポリペプチド配列を含む。このポリペプチドは、一般に、本明細書においては「野生型第VIII因子」、「wt−FVIII」または単に「第VIII因子」もしくは「FVIII」と称される。
本発明を詳細に説明する前に、本開示は、もちろん変動しうる特定の実施形態に限定されないと理解されるべきである。本明細書中で用いる用語は、専ら特定の実施形態を説明することを目的としたものであり、限定的であるとは意図されないとも理解されるべきである。特に示されていない限り、本明細書中で用いる全ての科学技術用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書中で用いる命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学および核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける手法は、当技術分野でよく知られており一般に用いられているものである。核酸およびペプチドの合成のための標準的な技術が用いられる。本明細書中で用いる命名法および後記の実験手法は、当技術分野でよく知られており一般に用いられているものである。遺伝子工学のために用いられる手法はよく知られており、例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,N.Y.)において見出されうる。
トロンビン切断部位の突然変異誘発
トロンビン切断部位内の位置にアミノ酸置換を含有する種々のFVIII変異体のための発現構築物を、クイックチェインジ部位特異的突然変異誘発キット(Quick Change Site−Directed Mutagenesis Kit)(Agilent Technologies cat.# 200251)を使用して、そして出発ポリペプチドとしてFVIII−BDDを使用して、標準的な部位特異的突然変異誘発により作製した。該構築物を最初はpcDNA3.1ベクターにおいて作製した。突然変異誘発後、変異体第VIII因子をコードする核酸配列を、適当な制限酵素を使用して該pcDNA3.1から切り出し、pSS207発現ベクター内に連結した。得られたプラスミドを96ウェルベースフォーマットにおけるHEK293細胞内に一過性にトランスフェクトした。FVIII発現レベルを標準的なサンドイッチELISAにより定量した。
アミノ酸558−65位を個々にランダム化する遺伝子ライブラリーを、出発ポリペプチドとしてのFVIII−BDDおよび前記の標準的な突然変異誘発技術を用いて作製した。8個のライブラリーのクローン性DNA調製物をHEK293細胞内に一過性にトランスフェクトした。FVIII発現レベルを前記の標準的なサンドイッチELISAにより定量した。
トロンビン切断部位および活性化ループ内に置換を施すことに加えて、第VIII因子ポリペプチド鎖に沿った他の位置に或る置換を施して、そのような追加的突然変異の影響を調べた。一例においては、I371P、V374F、V559L、R562WおよびQ565E置換を有するD519VE665V−FVIIIポリペプチドをコードする核酸を含有するpcDNA3.1ベクターを前記のとおりに部位特異的突然変異誘発に更に付して、R336I置換を施した。ついで、得られた核酸を発現ベクターpSS207に移した。
異なる変異体セットの作製の後、実質的に同一の方法を用いて、種々の順列で、関心のある突然変異を組合せ、特徴づけした。全体として、約2000個のFVIII変異体を産生し、特徴づけした。
FVIII活性を発色性アッセイとaPTTアッセイとの両方により測定した。精製されたタンパク質に関して、標準物質として02−122(NIBSC;Potters Bar,Hertfordshire,UK)を使用して、Coatest FVIII:C(Instrumentation Laboratory;Bedford,MA)により発色活性を測定した。該発色アッセイの原理の詳細は前記に記載されている。精製されたタンパク質のaPTT活性を、標準物質としてのFVIII−BDDおよびAPTT−SPキット(Instrumentation Laboratory;Bedford,MA)を使用して、ACL TOPで測定した。1段階aPTTアッセイの原理の詳細は前記に記載されている。精製タンパク質の比活性を、A280を用いて計算して、タンパク質濃度を決定した。
アミノ酸370−375におけるトロンビン切断部位内の位置にアミノ酸置換を有するFVIII−BDDの多数の変異体を製造し、精査した(表1を参照されたい)。好ましいトロンビン切断配列は、動力学的発蛍光基質アッセイを用いた場合に特定の線状ペプチド配列を他のものよりも切断するトロンビンの能力に基づくものであった(Bianchiniら,J.Biol.Chem.277:20527(2002))。驚くべきことに、「最適」トロンビン切断部位を含有していると予め予想されていた1つの変異体が(Bianchiniら,J.Biol.Chem.277:20527(2002))不良なaPTT活性を示した(表1における変異体「a」)。予想された「最適」コンセンサス配列に対する部分的対応を有する他の変異体(表1における変異体bおよびc)はaPTT活性の増強を示した。いかなる点においても理論により限定されることを望むものではないが、予想された「最適」トロンビン切断部位との矛盾は、部分的には、小さな線状ペプチド配列とのトロンビン相互作用から大きな三次元タンパク質とのトロンビンの相互作用を推定しうることに無理があったためかもしれない。それでも、「b」および「c」のaPTT活性の増強は、これらのFVIII突然変異体が、aPTT条件下(例えば、限られた活性化凝固因子の始動)、より効率的に活性化されることを示した。
出発ポリペプチドとしてD519VE665V−FVIIIを用い、I371P、V374F、V559L、R562WおよびQ565Eアミノ酸置換を有する、Var97と称されるもう1つの特定の変異体を更に特徴づけした。選択された変異体を、まず、pSS207発現ベクター内にクローニングし、HKB11細胞内にトランスフェクトして、10Lのウェーブ・ファーメンター(wave fermenter)に播くために使用される細胞の安定発現プールを得た。精製されたVar97タンパク質を得、後記のとおり、インビトロおよびインビボの両方において特徴づけした。
Var97のタンパク質分解切断の増強を低減するために、Var97ペプチド鎖内に追加的な置換R336Iを施した(Var97−R336I;配列番号55)。これは活性化プロテインC(aPC)に対する公知切断部位内の置換である。図9のSDS−PAGEゲルイメージにおいて認められうるとおり、FIXa消化アッセイにおいて、Var97−R336Iのタンパク質分解切断は、Var97と比較して顕著に低減した。
Claims (30)
- アミノ酸370−375位のトロンビン切断部位およびアミノ酸558−565位の活性化ループを含む、機能的第VIII因子である第VIII因子ポリペプチドの変異体であって、ここで、該アミノ酸位置の番号付けは配列番号1に記載のアミノ酸配列に基づくものであり、該変異体は該トロンビン切断部位内の1以上の残基におけるアミノ酸置換および該活性化ループ内の1以上の残基におけるアミノ酸置換を含む、第VIII因子ポリペプチドの変異体。
- 該トロンビン切断部位内の置換がアミノ酸372位の置換を含まない、請求項1記載の変異体。
- 該第VIII因子ポリペプチドが更に、アミノ酸残基E272およびD519を含むA1−A2ドメイン界面ならびにアミノ酸残基E665およびE1984を含むA2−A3ドメイン界面を含み、ここで、該アミノ酸位置の番号付けは配列番号1に記載のアミノ酸配列に基づくものであり、該変異体は更に、A1−A2ドメイン界面のアミノ酸残基の1以上における置換ならびにA2−A3ドメイン界面のアミノ酸残基の1以上における置換を含む、請求項1または2記載の変異体。
- 該トロンビン切断部位内の置換が、370、371および374位からなる群から選択される1以上の位置における置換を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の変異体。
- 該トロンビン切断部位内の置換が、370、371および374位からなる群から選択される2以上の位置における置換を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の変異体。
- 該活性化ループ内の置換が、559、562および565位からなる群から選択される1以上の位置における置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の変異体。
- 該活性化ループ内の置換が、559、562および565位からなる群から選択される2以上の位置における置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の変異体。
- A1−A2ドメイン界面の置換が、E272A、E272V、D519AおよびD519Vからなる群から選択される1以上の置換を含む、請求項3〜7のいずれか1項記載の変異体。
- A2−A3ドメイン界面の置換が、E665A、E665V、E1984AおよびE1984Vからなる群から選択される1以上の置換を含む、請求項3〜8のいずれか1項記載の変異体。
- A1−A2ドメイン界面の置換がD519Vを含み、A2−A3ドメイン界面の置換がE665Vを含む、請求項3〜7のいずれか1項記載の変異体。
- 該変異体が、370、371および374位からなる群から選択される1以上の位置におけるアミノ酸置換ならびに559、562および565位からなる群から選択される1以上の位置におけるアミノ酸置換を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の変異体。
- 該変異体が、370、371および374位からなる群から選択される2以上の位置におけるアミノ酸置換ならびに559、562および565位からなる群から選択される2以上の位置におけるアミノ酸置換を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の変異体。
- 該アミノ酸置換が、Q370M、I371P、V374F、V559L、R562W、R562F、R562KおよびQ565Eからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項記載の変異体。
- 該変異体が、
(i)Q370MおよびI371P、ならびに
(ii)I371PおよびV374F
からなる群から選択されるトロンビン切断部位内のアミノ酸置換を含み、
(i)V559LおよびR562F、
(ii)V559LおよびR562W、
(iii)V559LおよびQ565E、
(iv)V559L、R562WおよびQ565E、ならびに
(v)V559L、R562FおよびQ565E
からなる群から選択される活性化ループ内のアミノ酸置換を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の変異体。 - 該変異体がアミノ酸置換I371P、V374F、V559L、R562WおよびQ565Eを含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の変異体。
- 該変異体がアミノ酸置換I371P、V374F、V559L、R562W、Q565E、D519VおよびE665Vを含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の変異体。
- 該変異体がアミノ酸336位におけるアミノ酸置換を更に含む、請求項1〜16のいずれか1項記載の変異体。
- アミノ酸336位におけるアミノ酸置換がR336I置換を含む、請求項17記載の変異体。
- 該第VIII因子ポリペプチドが、配列番号1、2または3の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項記載の変異体。
- 該第VIII因子ポリペプチドが配列番号53のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の変異体。
- 該変異体が、未修飾第VIII因子ポリペプチドと比較して増加した比活性を有する、請求項1〜20のいずれか1項記載の変異体。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載の変異体第VIII因子ポリペプチドと医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載の変異体第VIII因子ポリペプチドをコードする単離された核酸。
- 請求項23記載の核酸配列を含むベクター。
- 該ベクターが発現ベクターである、請求項24記載のベクター。
- 請求項23記載の単離された核酸または請求項24もしくは25記載のベクターを含む組換え宿主細胞。
- (a)請求項26記載の組換え宿主細胞を該変異体第VIII因子ポリペプチドの発現に適した条件下で培養し、(b)該変異体を単離することを含む、変異体第VIII因子ポリペプチドの製造方法。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載の変異体第VIII因子ポリペプチドまたは請求項22記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、出血障害の予防または治療方法。
- 該出血障害が慢性出血障害である、請求項28記載の方法。
- 該出血障害が急性出血エピソードである、請求項29記載の方法。
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---|---|---|---|---|
US20240010707A1 (en) * | 2018-04-12 | 2024-01-11 | Biotest Ag | De-immunized Factor VIII Molecule and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same |
WO2023212539A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating factor viii function |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63503357A (ja) * | 1986-05-29 | 1988-12-08 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | 新規な凝固活性タンパク質 |
JPH04501508A (ja) * | 1988-11-14 | 1992-03-19 | ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | ハイブリッド凝固促進蛋白 |
JP2000511407A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-09-05 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | 不活性化耐性第▲viii▼因子 |
JP2005538694A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-12-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 修飾されたviii因子 |
WO2006027111A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Zlb Behring Gmbh | Modified coagulation factor viii with enhanced stability |
JP2008534559A (ja) * | 2005-04-01 | 2008-08-28 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 血液凝固fviii類似体 |
JP2009542225A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-12-03 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ミシガン | 組換え法によりfviiiタンパク質を生産する方法 |
JP2011502478A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 安定性が増大した組換え型第viii因子 |
US20120065136A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-15 | University Of Rochester | Recombinant factor viii having enhanced stability following mutation at the a1-c2 domain interface |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8183344B2 (en) | 1996-04-24 | 2012-05-22 | University Of Michigan | Inactivation resistant factor VIII |
US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
WO2006108590A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Csl Behring Gmbh | Modified coagulation factor viii with enhanced stability and its derivates |
US20090203077A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of producing factor viii proteins by recombinant methods |
US20120028900A1 (en) | 2006-06-30 | 2012-02-02 | Kaufman Randal J | Method of producing factor viii proteins by recombinant methods |
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2018
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63503357A (ja) * | 1986-05-29 | 1988-12-08 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | 新規な凝固活性タンパク質 |
JPH04501508A (ja) * | 1988-11-14 | 1992-03-19 | ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | ハイブリッド凝固促進蛋白 |
JP2000511407A (ja) * | 1996-04-24 | 2000-09-05 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | 不活性化耐性第▲viii▼因子 |
JP2005538694A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-12-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 修飾されたviii因子 |
WO2006027111A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Zlb Behring Gmbh | Modified coagulation factor viii with enhanced stability |
JP2008534559A (ja) * | 2005-04-01 | 2008-08-28 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 血液凝固fviii類似体 |
JP2009542225A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-12-03 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ミシガン | 組換え法によりfviiiタンパク質を生産する方法 |
JP2011502478A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 安定性が増大した組換え型第viii因子 |
US20120065136A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-15 | University Of Rochester | Recombinant factor viii having enhanced stability following mutation at the a1-c2 domain interface |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOCHEMISTRY (2012) VOL.51, NO.16, PP.3451-3459, JPN5016003662, ISSN: 0003910620 * |
J. BIOL. CHEM. (2009) VOL.284, NO.47, PP.32248-32255, JPN6018002542, ISSN: 0003727405 * |
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS (2010) VOL.8, PP.286-293, JPN6018002539, ISSN: 0003910621 * |
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