JP2016510315A - シーラント組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
URA3遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、酵母2μ複製開始点、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GPD)プロモーター及びホスホグリセリン酸キナーゼの酵母転写終結シグナルを含む、国際公開第2008080989号の実施例1に記載の酵母エピソームベクターpTT−10301を、3’末端でHis−タグを有し、天然のhTF配列(配列番号5)の潜在的なNグリコシル化部位の内の1つを不活性化するAsn124Ala変異を有する成熟hTFタンパク質(配列番号1のアミノ酸33−295位)をコードする配列番号6のcDNAの、GPDプロモーターの制御下でのクローニングに使用した。
この試験において参照として使用するFSは、Tissucol(登録商標)として市販されているFSである。1mLのTissucol(登録商標)は、500Uのヒトトロンビン、115mgのフィブリノーゲン、アプロチニン3000U及び塩化カルシウム40μmolを含有する。
実施するアッセイは、The Journal of Trauma Injury, Infection, and Critical Care, 2000, vol. 49 (2), p. 246-250でKemal Karakayaらにより開示されているものである。
実施例2で使用した各参照FS及び組み合わせを、2.5mLのヘパリン(Clexane(登録商標))処理血漿を含有する4cm長のレーンの一方の端部上に投与した。
国際公開97/29792号に開示された組成物の止血特性及び閉塞特性を測定するために、いくつかのトロンビンフリーのシーラント組成物を調製し、メーカーの推奨(ROTEM(登録商標)の取扱説明書)に従ってTEMにより分析した。凝塊全体の強度に関連するパラメーターMCF(最大凝塊硬度)及びパラメーターG(弾性モジュラス強度(elasticmodulus strength))を記録した。
1:FII、FV、FVII、FX、FXIII、FI(起源:5例の異なる健康なドナーから得た、貯蔵した血漿)+脂質修飾TF 200ng/mL(起源:TT−173)+塩化カルシウム 5mM。
2:FII、FV、FVII、FX、FXIII、FI(起源:5例の異なる健康なドナーから得た、貯蔵した血漿)+脂質修飾TF 200ng/mL(起源:TT−173)+FI 3mg/mL(起源SIGMA.商品番号F4129)+塩化カルシウム 5mM
3:FII、FV、FVII、FX、FXIII、FI(起源:5例の異なる健康なドナーから得た、プールした血漿)+脂質修飾TF 200ng/mL(AmericanDiagnostica 商品番号4500L)+塩化カルシウム 5mM
4:FII、FV、FVII、FX、FXIII、FI(起源:5例の異なる健康なドナーから得た、貯蔵した血漿)+脂質修飾TF 200ng/mL(AmericanDiagnostica 商品番号4500L)+FI 3mg/mL(起源SIGMA.商品番号F4129)+塩化カルシウム 5 mM
5:FII:100μg/mL、FV:10μg/mL、FVII:0.5μg/mL、FX:8μg/mL、FXIII:10μg/mL、FI:6mg/mL(起源:FI(商品番号F4129 SIGMA)、FII:(商品番号HCP−0010 CellSystems)、FXIII:(商品番号HCXIII−0160 CellSystems)、FX(商品番号HCX−0050 CellSystems)、FV(商品番号HCV−0100 CellSystems)、FVII(商品番号HCVII0030 CellSystems))+脂質修飾TF 200ng/mL(起源:TT−173)+塩化カルシウム 5mM。これらの成分の混合物を、その使用10分前に新たに調製した。
6:FII:100μg/mL、FV:10μg/mL、FVIIa:0.5μg/mL、FX:8μg/mL、FXIII:10μg/mL、FI:6mg/mL(起源:FI(商品番号F4129 SIGMA)、FIIa:(商品番号HCP−0010 CellSystems)、FXIII:(商品番号HCXIII−0160 CellSystems)、FX(商品番号HCX−0050 CellSystems)、FV(商品番号HCV−0100 CellSystems)、FVII(商品番号HCVII0031 CellSystems))+脂質修飾TF 200ng/mL(起源:TT−173)+塩化カルシウム 5mM。これらの成分の混合物を、その使用10分前に新たに調製した。
mL当たり以下の組成の市販されていないFS:
フィブリノーゲン(FI)(商品番号F4129.SIGMA):115mg
トロンビン(FIIa)(商品番号T4648 SIGMA):500IU
塩化カルシウム:40μmol
FSの有効性の分析に適切なその他のパラメーターは、FSの様々な成分が安定した凝塊を生じさせるのに必要とされる時間である。この時間を、凝固計を用いて容易に定量化することができる。このアッセイには、本発明に対応する3成分組成物FS+TT−173(フィブリノーゲン(FI)(商品番号F4129.SIGMA):115mg/mL、トロンビン(FIIa)(商品番号T4648 SIGMA):500IU/mL、TT−173(200ng TF/mL)、40μmol/mLの塩化カルシウム)も含まれる。
以下により産生された凝塊
(a)市販されていないFS(実施例5での組成物を参照)30μL
(b)3成分の組み合わせFS+TT173(実施例6での組成物を参照)30μL、又は
(c)同様の3成分の組み合わせではあるが、TFの起源としてTT−173の代わりに脂質修飾rTF(200ng/mL。起源AmericanDiagnostica 商品番号4500L)を含有する3成分の組み合わせ30μL
を、300μLのヘパリン添加血漿(0.6U/mL)に添加した。次いで、凝塊時間(CT=凝塊の投与から最初のフィブリンネットの出現までの時間)パラメーター、凝塊形成時間(CFT=最初のフィブリンネットの形成から全凝塊の形成までの時間)パラメーター及び最大凝塊形成(MCF=凝塊硬度)パラメーターを、メーカーの推奨(ROTEM(登録商標)の取扱説明書)に従ってTEMにより測定した。
国際公開第2008080989号、
国際公開第2010/07033号、
国際公開第2011131658号、
国際公開第97/29792号、
Mimms L. Tら, "Phospholipid vesicle formation and transmembrane protein incorporation using octyl glucoside", Biochemistry, 1981 , vol. 20(4), p. 833-840、及びKemal Karakayaら, "Evaluation of a New Hemostatic Agent Ankaferd Blood Stopper in Experimental Liver laceration" , The Journal of Trauma Injury, Infection, and Critical Care, 2000, vol. 49 (2), p. 246-250.
Claims (15)
- 脂質修飾組織因子、トロンビン及びフィブリノーゲンを含む組み合わせ。
- 組織因子のN−グリコシル化部位の少なくとも1個が機能していない、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記組織因子が、組織因子タンパク質を含む第1の部分と、別のペプチド又はタンパク質を含む第2の部分とを含む融合タンパク質である、請求項1又は2に記載の組み合わせ。
- 第2の部分がタグである、請求項3に記載の組み合わせ。
- 融合タンパク質が、N−グリコシル化部位の少なくとも1個が機能していない成熟ヒト組織因子タンパク質を含む第1の部分と、His−タグを含む第2の部分とを有する、請求項1から4の何れか一項に記載の組み合わせ。
- 融合タンパク質が配列番号5に対応する、請求項5に記載の組み合わせ。
- 脂質修飾TFが微小胞中に挿入されている、請求項6に記載の組み合わせ。
- トロンビンがヒトトロンビンである、請求項1から14の何れか一項に記載の組み合わせ。
- フィブリノーゲンがヒトフィブリノーゲンである、請求項1から15の何れか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせと、物質キャリアとを含むシーラント組成物。
- 治療上有効な量の、請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせを、その他の適切な薬学的に又は獣医学的に許容される賦形剤及び/又はキャリアと共に含む薬学的組成物。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせ又は請求項10に記載の組成物のシーラント剤としての使用。
- 医薬品として使用するための、請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせ又は請求項10若しくは11に記載の組成物。
- 出血の治療で使用するための、請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせ又は請求項10若しくは11に記載の組成物。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせと、組み合わせを構成する全ての成分の同時投与を可能にするアプリケータとを含むキット。
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