JP2016508989A - オストワルド熟成を制御するための動的懸濁乾燥（ｄｓｄ） - Google Patents
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Abstract
本発明は、粒径の増減が起こらないように、穏やかな条件で高圧ホモジナイゼーションを使用することによって、安定化剤を添加する必要なく粒子懸濁液中で起こるオストワルド熟成現象を制御し、したがって乾燥粉末の形態での単離工程中の懸濁液の安定化を可能にするための方法に関する。【選択図】図1
Description
(発明の分野)
本発明は、粒径の増減が起こらないような穏やかな条件下で高圧ホモジナイゼーションを使用することによって、安定化剤を添加する必要なく粒子懸濁液中で起こるオストワルド熟成現象を制御し、それにより乾燥粉末の形態での単離工程中の懸濁液の安定化を可能にするための方法に関する。
本発明は、粒径の増減が起こらないような穏やかな条件下で高圧ホモジナイゼーションを使用することによって、安定化剤を添加する必要なく粒子懸濁液中で起こるオストワルド熟成現象を制御し、それにより乾燥粉末の形態での単離工程中の懸濁液の安定化を可能にするための方法に関する。
(発明の背景)
(オストワルド熟成現象)
オストワルド熟成(Rawlinsの論文、1982;Muller及びBohmの論文、1998)は、超微細分散系について記載されており、結晶成長の原因となり、したがって粒径分布(particle size distribution)(PSD)の平均径を増大させる。オストワルド熟成は、小粒子と大粒子との間の溶解溶解度の差異によって引き起こされる。これは実際には、より大きい粒子と比較して、非常に小さい粒子のより高い飽和溶解度に基づく効果である。分子は、小粒子の周りのより高い濃縮された(飽和溶解度がより高い)領域から、より低い薬物濃度を有するより大きい粒子の周りの領域に拡散する。これにより、大きい粒子の周りで過飽和溶液が形成され、したがって、薬物が結晶化し、大きい粒子が成長する。小粒子から大粒子への薬物の拡散プロセスは、小粒子の周りにこれ以上飽和しない領域を残し、それにより小粒子から薬物が溶解し、最終的に小粒子が完全に消失する(V. B. Patravaleの論文、2004)。
(オストワルド熟成現象)
オストワルド熟成(Rawlinsの論文、1982;Muller及びBohmの論文、1998)は、超微細分散系について記載されており、結晶成長の原因となり、したがって粒径分布(particle size distribution)(PSD)の平均径を増大させる。オストワルド熟成は、小粒子と大粒子との間の溶解溶解度の差異によって引き起こされる。これは実際には、より大きい粒子と比較して、非常に小さい粒子のより高い飽和溶解度に基づく効果である。分子は、小粒子の周りのより高い濃縮された(飽和溶解度がより高い)領域から、より低い薬物濃度を有するより大きい粒子の周りの領域に拡散する。これにより、大きい粒子の周りで過飽和溶液が形成され、したがって、薬物が結晶化し、大きい粒子が成長する。小粒子から大粒子への薬物の拡散プロセスは、小粒子の周りにこれ以上飽和しない領域を残し、それにより小粒子から薬物が溶解し、最終的に小粒子が完全に消失する(V. B. Patravaleの論文、2004)。
(オストワルド熟成現象制御の重要性)
経時的に粒径分布の平均径を増大させるこの現象の存在は、懸濁液の不安定挙動をもたらし、したがって、(乾燥粉末を単離するために)懸濁液を乾燥している間に、粒径分布がシフトする傾向にもなり、結果として、最終生成物の生物学的利用能、毒性、及び有効性に影響し得る。
経時的に粒径分布の平均径を増大させるこの現象の存在は、懸濁液の不安定挙動をもたらし、したがって、(乾燥粉末を単離するために)懸濁液を乾燥している間に、粒径分布がシフトする傾向にもなり、結果として、最終生成物の生物学的利用能、毒性、及び有効性に影響し得る。
(オストワルド熟成現象を防止するための現在のストラテジー)
懸濁液中のオストワルド熟成を防止する一般的な方法としては、元の懸濁液への安定化剤の添加がある。
懸濁液中のオストワルド熟成を防止する一般的な方法としては、元の懸濁液への安定化剤の添加がある。
WO2008/013785には、水中油型エマルションプロセスを使用して水媒体中のドセタキセルの固形粒子の懸濁液を安定化させるプロセスが開示されており、この場合、タンパク質又は他のポリマーが界面活性剤として適用される。調製された分散液は、オストワルド熟成から生じる形成後の粒子成長をほとんど又はまったく示さなかった。この文献では、水に実質的に不溶性である非ポリマー疎水性化合物がオストワルド熟成阻害剤として使用されている。
米国特許第6,749,868号及びWO98/14174には、慣用的な界面活性剤の非存在下でタンパク質(安定化剤のように作用する)で被覆することによってパクリタキセルの固形粒子の懸濁液を安定化させて、粒径分布が低い安定な活性医薬成分(active pharmaceutical ingredient)(API)分散液を得る方法が開示されている。
別の例には、湿式粉砕実験室規模ユニットを使用して均質化した後の、タラゼピド粒子を安定化するための2つの異なる濃度で使用される3種の界面活性剤、ポロキサマー188、Tween(登録商標)80、及びグリセロールの使用がある。ナノ懸濁液の安定性は、少なくとも年の四半期にわたって許容し得る範囲内で見出され、91日以内であまり変化しなかった(C. Jacobsの論文、2000)。
さらに、米国公開第2005/009908号では、水媒体中の粒子(特にサブミクロン範囲での)のオストワルド熟成(Ostwald Ripening)(OR)を防止するための方法が言及されている。この方法は、安定な懸濁液を生成するための2つの工程:
a)水混和性有機溶媒中の実質的に水不溶性のAPI及び阻害剤の溶液を生成する工程;
b)水及び安定剤を含む水相を添加し、阻害剤及びAPIを含む固形粒子を沈殿させる工程
を含む。
a)水混和性有機溶媒中の実質的に水不溶性のAPI及び阻害剤の溶液を生成する工程;
b)水及び安定剤を含む水相を添加し、阻害剤及びAPIを含む固形粒子を沈殿させる工程
を含む。
この文献では、水媒体中のオストワルド熟成現象を防止するための制御された沈殿及び安定化剤の存在が要求されている。
しかし、所望のオストワルド熟成制御を保証するためには、安定化剤を慎重に選択する必要がある。例えば、Tween(登録商標)80で安定化されたパルミチン酸アスコルビルナノ結晶は、3つの異なる温度で3カ月貯蔵中、ナノメートルサイズに留まった一方、同じ粒子ナノ懸濁液を安定化させるのにドデキシル硫酸ナトリウム(sodium dodexyl sulfate)(SDS)を使用したときには、この効果は観察されなかった(V. Teeranachaideekulの論文、2008)。さらに、これらの安定化剤を使用することは、すべての場合において望ましい及び/又は実現可能であるとは限らない場合があり;例えば、吸入送達用に認可された賦形剤の数は少なく、認可されていても、これらの添加は、粒子の空力性能にインパクトを与え、したがって製品の性能に影響し得る。先の手法に基づくと、安定剤をさらに添加することを必要としないオストワルド熟成を制御し得るものが有利であるはずである。
理論的には、分散液中のすべての粒子が同じサイズ(単峰型分布)を有する場合、安定剤を必要とすることなく、オストワルド熟成によって引き起こされる粒子成長は排除され、それにより粒子集団の均質性を改善することができ(Cornelia M. Keckらの論文、2006);このようなことは、粒径が同じであることと逆溶媒への薬物の低い溶解性と組み合わせることによってさらに増強され得、このようにして該熟成効果を回避するのに十分低い濃度差を保持する(R.H. Mullerらの論文、2001)。
米国特許第4,826,689号には、均一な粒径分布を有する粒子を調製する方法が記載されている。この方法は、温度及び注入速度の制御された条件下で、有機液体中の固体の溶液に水性沈殿液を注入することによって実施され、粒径を制御する。米国特許第4,997,454号には、同様の方法が記載されており、この方法では、水性又は非水性溶液が沈殿液として使用される。
しかし、先の場合の両方において、いずれの粒子成長(これは、真の単分散分布の実行不可能性及び/又は残留溶解性の不可避な効果を示し得る)も最小限にするために、粒子が生成されるとすぐに粒子を単離する必要性が述べられている。したがって、粒径を低減するのに湿式媒体中の懸濁液を使用し、長い滞留時間を必要とする方法では、逆溶媒中の粒子成長は、制御することが困難となり、又は不可避にさえなる。
今までのところ、粉末を直ちに単離することなく、及び/又は安定剤を使用することなく、オストワルド熟成の存在下で粒径を安定化させることができる戦略は、まったく報告されていない。本発明者らは、この状況を改善することが望ましいはずであることを察知し、いずれの安定化剤も用いることなく、且つ粉末の形態で粒子を直ちに単離する必要なく、オストワルド熟成現象の存在下で粒径を安定化させることができる方法をこれまでに発明した。
(発明の簡潔な説明)
したがって、本発明は、懸濁液中の医薬成分の粒子を処理するための方法であって:
a)高圧ホモジナイゼーション装置を使用することによって、高圧条件下で懸濁液中の医薬成分の粒径を低減する工程と;
b)粉末の形態で懸濁液から粒子を単離する工程であり、単離工程中に、懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力条件で高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされることを特徴とする、工程と
を含む方法を提供する。
したがって、本発明は、懸濁液中の医薬成分の粒子を処理するための方法であって:
a)高圧ホモジナイゼーション装置を使用することによって、高圧条件下で懸濁液中の医薬成分の粒径を低減する工程と;
b)粉末の形態で懸濁液から粒子を単離する工程であり、単離工程中に、懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力条件で高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされることを特徴とする、工程と
を含む方法を提供する。
好ましくは、リサイクリングは、連続的に実施される。
したがって、本発明はさらに、上記に言及した方法によって得られる粒子を提供する。
したがって、本発明はさらに、上記に言及した方法によって得られる粒子を含む医薬製剤を提供する。
したがって、本発明はさらに、懸濁液中の医薬成分の粒子を処理するための装置であって:
(1)医薬成分及び逆溶媒の懸濁液を形成するためのフィード容器と;
(2)所望の粒径を得るためにリサイクルモードで作動することができる高圧ホモジナイゼーション装置と;
(3)乾燥粉末の形態で粒子を単離するための懸濁液乾燥デバイスと
を備え、粒子を単離する工程中に懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力の条件で高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされるように構成されている、前記装置を提供する。
(1)医薬成分及び逆溶媒の懸濁液を形成するためのフィード容器と;
(2)所望の粒径を得るためにリサイクルモードで作動することができる高圧ホモジナイゼーション装置と;
(3)乾燥粉末の形態で粒子を単離するための懸濁液乾燥デバイスと
を備え、粒子を単離する工程中に懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力の条件で高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされるように構成されている、前記装置を提供する。
好ましくは、懸濁液は、均質である。そして好ましくは、リサイクリングは、連続的に実施される。リサイクリングにより、懸濁液中のオストワルド熟成が実質的に最小限になり、又は防止される。
好ましくは、高圧ホモジナイゼーション装置は、ギャップバルブ(gap valve)、ローターステーター、超音波、ホモジナイゼーションセル、及び高シア(high sheer)流体処理ユニットを備える。
好ましくは、懸濁液乾燥デバイスは、乾燥プロセス、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、蒸発乾燥、及び流動床乾燥工程などを実施するためのデバイスを備える。
本発明はさらに、高圧ホモジナイゼーションプロセスを使用して医薬成分の懸濁液から粉末形態で医薬成分の粒子を得るプロセスにおいてオストワルド熟成を防止する方法であって、懸濁液から粒子を単離する工程中に穏やかな圧力の条件で懸濁液の少なくとも一部をリサイクルすることを含む、前記方法を提供する。
本発明はさらに、高圧ホモジナイゼーションプロセスを使用して医薬成分の懸濁液から粉末形態で医薬成分の粒子を得るプロセスにおけるオストワルド熟成を防止するための、懸濁液から粒子を単離する工程中に穏やかな圧力の条件で懸濁液の少なくとも一部をリサイクルする工程の使用を提供する。本発明者らは、この技術を動的懸濁乾燥(dynamic suspension drying)(DSD)と呼ぶ。
上記方法及び使用において、好ましくは、リサイクリングは、連続的に実施される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、最適化された穏やかな圧力の条件で高圧ホモジナイゼーション(HPH)を使用して粒子懸濁液中のオストワルド熟成現象を制御するための方法に関する。
本発明は、最適化された穏やかな圧力の条件で高圧ホモジナイゼーション(HPH)を使用して粒子懸濁液中のオストワルド熟成現象を制御するための方法に関する。
本方法は、安定化剤を添加することなく、及び/又は粉末を即時に単離する必要なく、固体分散液中のオストワルド熟成を制御する。
高圧ホモジナイゼーションは、医薬成分が逆溶媒中で懸濁されることを必要とする。実際には、懸濁された生成物は、残留可溶化(residual solubilization)をしばしば呈し、最も適切な逆溶媒を使用しても、残留可溶化を回避することは困難である。したがって、医薬成分は、粒径不安定性現象、すなわちオストワルド熟成に対して脆弱となる。そこで、本方法は、逆溶媒に懸濁されたときこの現象を被る任意の医薬成分に適用可能である。
本方法は、逆溶媒に懸濁された固体医薬成分が、高圧でHPHによって処理された(且つ粒径分布が目標値で安定状態になった)後に、最適化された穏やかな圧力の条件で、HPHユニットに懸濁液の少なくとも一部を好ましくは連続的にリサイクルしながら、乾燥粉末の形態で単離される発明手順である。
これらの穏やかな条件は:
a)オストワルド熟成に起因する粒径のいずれの増大も、穏やかな圧力の条件でのリサイクル手順及び後続のHPHの安定化効果によって防止され;
b)穏やかな条件では粒子成長のみが防止されるので、粒径のさらなる低減が起こらない
ように慎重に選択される必要がある。
a)オストワルド熟成に起因する粒径のいずれの増大も、穏やかな圧力の条件でのリサイクル手順及び後続のHPHの安定化効果によって防止され;
b)穏やかな条件では粒子成長のみが防止されるので、粒径のさらなる低減が起こらない
ように慎重に選択される必要がある。
この繊細なバランス(粒径の成長も低減もない)によって、安定化剤の添加を必要とすることなく、懸濁液の安定化が達成される。この手順は、医薬成分が、単離工程が完了する必要がある時間ウィンドウに関していずれの制約も伴うことなく、粒径が増大する傾向を除外して単離されることを可能にする。
懸濁液に安定化剤(添加剤(excipient))を添加する必要がないので、添加剤と他の添加剤との適合性、添加剤と逆溶媒との間の適合性、又は添加剤と活性医薬成分との間の適合性の判定についての試験が重要でなくなる。理由は、材料が処理に必要な懸濁化溶媒と関連してもっぱら製造されるためである。これは、以前に報告された手法に対して相当な利点をもたらし、その理由は、これがはるかに単純で有効な方法であり、安定化剤の必要性がなくても、薬剤製品性能(例えば、安定性、生物学的利用能)、又は製造可能性にインパクトを与えることにならないためである。
本発明はさらに、粒径分布を安定に保持して、医薬成分の単離に対して高い再現性をもたらす。別の有利な特徴は、本明細書に開示される方法が医薬成分の多形体を変化させず、オストワルド熟成現象によって引き起こされる粒子成長の問題を解決することのみを目的とすることである。さらに、開示される発明は、容易にスケールアップすることができ、したがって、任意の製造スケールで実現可能である。
図1は、本発明による粒子を動的処理するための装置を示す。該装置は、高圧ホモジナイゼーション装置(1)、フィード容器(2)、及び懸濁液乾燥デバイス(3)を備える。
フィード容器(2)内で医薬成分が逆溶媒に懸濁され、好ましい均質な懸濁液を得るために撹拌される。次いで均質な懸濁液が、リサイクルモード(HPHの排出物をフィード容器(2)の入口に戻す)で高圧にて作動するHPH装置(1)に送られて、所望の粒径を得る。
上述したホモジナイゼーション工程の後、且つ所望の粒径に到達した後、懸濁液の少なくとも一部が、粉末の形態で医薬成分を単離するために乾燥デバイス(3)に送られる。好ましくは、リサイクルされている懸濁液の一部の量の下限は、約200mlである。
この単離工程全体にわたって、懸濁液の少なくとも一部が、最適化された穏やかな圧力の条件でHPH(1)ユニットに、好ましくは連続的にリサイクルされ(HPHの排出物を撹拌された容器の入口に戻し)、医薬成分が、粒径が増大する傾向を除外して、且つ単離工程が完了するために必要な時間に関していずれの制約も伴うことなく単離されることを可能にする。
(定義)
高圧ホモジナイゼーション(HPH)は、懸濁液中の粒子のミクロンサイズへの細分化を伴う流体の機械的なプロセスである。
高圧ホモジナイゼーション(HPH)は、懸濁液中の粒子のミクロンサイズへの細分化を伴う流体の機械的なプロセスである。
高圧ホモジナイゼーション工程は、任意の適当な種類の高圧ホモジナイザー、すなわち、市場で入手可能なホモジナイゼーション技術、例えば、ギャップバルブ、ローターステーター、超音波、ホモジナイゼーションセル、高シア流体処理、又は例えば、Niro、Microfluidics、DeBeeなどによって製造される同様のデバイスなどを使用して実施され得る。
高圧は、粒径を目標値まで低減するように印加される、一般に約500〜約3500バールのホモジナイゼーション圧力として定義することができる。
穏やかな圧力の条件は、いずれのさらなる粒径低減も伴うことなく所望の懸濁液安定化効果を生じさせる(粒径の増大を防止する)ことができる、以前に印加された高圧条件(粒径を低減するのに使用された)未満の任意の圧力条件として本明細書で定義される。粒径の増減は、監視することができるので、当業者は、いくつかの慣例的な実験を使用して容易に最適な穏やかな圧力を確立することができる。
適切には、穏やかな圧力の条件は、以前に印加されたプロセス圧力(粒径を低減するために印加された)未満の圧力、好ましくは500バール未満の圧力を指す。
単離工程は、本明細書で定義する場合、選択された粒径が実現された後、懸濁液から粒子を単離し、乾燥させるプロセス全体を含む。これは、乾燥粉末として医薬成分を形成することができる当技術分野で公知の任意の乾燥技法によって達成され得る。好適な乾燥技法は、蒸発乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥などを含み得る。
医薬成分は、逆溶媒で懸濁されているときオストワルド熟成を被る任意の種類の活性医薬成分又は添加剤であり得る。
逆溶媒は、医薬成分が溶解度をまったく示さず、又は低い溶解度を示し、固体医薬成分の分散液をもたらす媒体である。一般に使用される適当な逆溶媒の例は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、n-ヘプタン、又は水である。
以下の実施例では、モデル薬物としてモメタゾンフロ酸エステル一水和物を使用するが、本発明の範囲を限定するものではない。
(実施例1)
1.モメタゾンフロ酸エステル一水和物(2330g)を水(23000g)に懸濁させ、5時間撹拌することによって均一な懸濁液を得;その後、これを、リサイクルモード(HPHの排出物を撹拌された容器の入口に戻す)で757.5〜1363.5バールの範囲の圧力にて作動する実験室規模のHPH装置に送り、作動して63時間後にDv50約2μmでこの工程を終わらせた。
1.モメタゾンフロ酸エステル一水和物(2330g)を水(23000g)に懸濁させ、5時間撹拌することによって均一な懸濁液を得;その後、これを、リサイクルモード(HPHの排出物を撹拌された容器の入口に戻す)で757.5〜1363.5バールの範囲の圧力にて作動する実験室規模のHPH装置に送り、作動して63時間後にDv50約2μmでこの工程を終わらせた。
2.上記ポイント1に記載したホモジナイゼーション工程の後、活性医薬成分の粒径は、目標値の範囲内であった。懸濁液を実験室規模の噴霧乾燥器に送ることによって、粉末の形態で活性医薬成分を単離した。
3.後続の単離工程全体にわたって(懸濁液がフィード容器内で撹拌下で保持されている間)、図2に示したように、粒径値の増大が経時的に観察された。この不安定な挙動(最終的な材料特性は、目標値外に向かっていた)に起因して、バッチを中止して調査に対応しなければならなかった。
4.観察されたPS不安定性がOR現象によって引き起こされていたことを確認するために、研究室での試験を設計した。この試験では、MFMの2つの懸濁液を、HPHを介して異なるPS(D50=2.0μm及び3.0μm)にサイズを低減し、その後、異なる温度(5℃及び45℃)で貯蔵した。すべての場合において、PS成長を、5つの試料採取時点(24、72、144、及び168時間)を考慮することによって監視した。
得られたデータをフィッティングする前に、文献レビューを行った。ORモデル化についてのいくつかのモデルを見つけることができ、これらのほとんどは、Lifshitz, Slyozov and Wagner(LSW)理論(式1)の改変であり、この理論は、より一般的な問題の等温変化を翻訳する動態モデルである(M. Mrotzekの論文、2008)。
式中、
は、粒子の平均半径(μm)であり、
は、t=0での粒子の半径であり、Kは、T(絶対温度)とともに変化する定数であり、tは、時間であり、γは、界面張力であり、Vmは、分散相のモル体積であり、C(∞)は、分散相のバルク溶解度であり、Dmは、分子拡散係数であり、Rは、一般気体定数であり;さらに、Nは、制限段階である拡散又は凝集に応じて3又は2の値を仮定する指数部である(E. Leeの論文、2006)。
上記式に基づくと、2つの重要な知見(M. Mrotzekの論文、2008)(V. Sadtlerの論文、2002)、即ち、i)三次又は二次成長(制限段階に応じて)、及びii)より高い温度についてのKのより顕著な増大がORの存在下にあるとき予期される。図2(左のプロット)に示したように、両方の以前の知見は、本ケーススタディに有効であり、したがってORの存在を支持し;このプロットにおいて、r3 - r0 3は、時間、及び式1を理論モデルとして仮定した場合の線形回帰を実施することによって決定されるK値の関数として表され;図3(右のプロット)に示したように、良好な相関係数が得られた(R2=0.94)。
全体的に、結果は、温度が低下するとき、現象の大きな減少を示し(溶解度に対するその効果に起因して)、その理由は、K値が、45℃と比較して5℃について5分の1より低いためである。しかし、D50の目標範囲(〜2μm)について、ORは、5℃で依然として大きく、より低い温度は、プロセス逆溶媒として水の使用が必要であることに起因して適さないはずである。
5.上記ポイント4で得られたデータに関して、粒径傾向の根本原因は、オストワルド熟成現象に起因する懸濁液の不安定挙動に依拠することが判明した。
6.述べたバッチ及び以下のバッチの製造を進めるために、乾燥中の懸濁液の安定化を目標として動的懸濁乾燥(dynamic suspension drying)(DSD)を適用し、その目的のために、懸濁液を455バールの適度な圧力でリサイクルした。DSD手順を適用して得られた分析データを図4に示す。
7.DSD構成を通じて製造された単離された生成物は、HPH工程の最後に得られたものと非常に同様の粒径分布を示し(平均でDv50〜2μm)、したがってオストワルド熟成の防止におけるこの手法の有効性を実証した。
8.結晶形は、XRPD分析によって確認した場合、未変化のままであった。
9.この繊細なバランスを通じて、懸濁液の安定化が、より単純な、有効な、再現可能な、容易に拡大縮小できる方法で達成される(図3)。さらに、多形体に対してインパクトがないことが、XPRD分析によって顕著であった。
Claims (21)
- 懸濁液中の医薬成分の粒子を処理するための方法であって:
a)高圧ホモジナイゼーション装置を使用することによって、高圧条件下で該懸濁液中の該医薬成分の粒径を低減する工程と;
b)粉末の形態で該懸濁液から該粒子を単離する工程であって、該単離工程中に、該懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力の条件下で該高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされることを特徴とする工程とを含む、前記方法。 - 前記高圧条件が、500〜3500バールの範囲の圧力である、請求項1記載の方法。
- 前記穏やかな圧力の条件が、前記粒径低減に適用される前記高圧より低い圧力である、請求項1記載の方法。
- 前記穏やかな圧力の条件が500バール未満である、請求項1又は2記載の方法。
- 前記高圧ホモジナイゼーション装置が、ギャップバルブ、ローターステーター、超音波、ホモジナイゼーションセル、又は高シア流体処理を備える、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記粒子単離工程が、乾燥粉末の形態で前記粒子を得るための乾燥プロセスを含む、請求項1から5のいずれか一項記載の方法。
- 前記乾燥プロセスが、噴霧乾燥、凍結乾燥、蒸発乾燥、又は流動床乾燥工程を含む、請求項6記載の方法。
- 前記乾燥工程が噴霧乾燥プロセスである、請求項7記載の方法。
- 前記懸濁液が、逆溶媒に前記医薬成分を添加することによって形成される、請求項1から8のいずれか一項記載の方法。
- 前記逆溶媒が、前記医薬成分が溶解度をまったく示さず、又は低い溶解度を示す任意の媒体、好ましくはメタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、n-ヘプタン、又は水である、請求項9記載の方法。
- 前記懸濁液が、最適化された穏やかな圧力の条件でHPHユニットに連続的にリサイクルされる、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- 前記懸濁液が、安定化剤又は界面活性剤を含有しない、請求項1から11のいずれか一項記載の方法。
- 前記粒子単離工程中に、処理時間ウィンドウ制限がない、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
- 前記粒径が、前記医薬成分単離工程中に安定化される、請求項1から13のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1から14のいずれか一項記載の方法によって得られる粒子。
- 請求項15に記載の粒子を含む医薬製剤。
- 懸濁液中の医薬成分の粒子を処理するための装置であって:
(1)該医薬成分及び逆溶媒の懸濁液を形成するためのフィード容器と;
(2)所望の粒径を得るためにリサイクルモードで作動することができる高圧ホモジナイゼーション装置と;
(3)乾燥粉末の形態で該粒子を単離するための懸濁液乾燥デバイスと
を備え、粒子を単離する工程中に該懸濁液の少なくとも一部が穏やかな圧力の条件で該高圧ホモジナイゼーション装置にリサイクルされるように構成されている、前記装置。 - 前記高圧ホモジナイゼーション装置が、ギャップバルブ、ローターステーター、超音波、ホモジナイゼーションセル、又は高シア流体処理を備える、請求項17記載の装置。
- 前記懸濁液乾燥デバイスが、乾燥プロセス、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、蒸発乾燥、又は流動床乾燥工程などを実施するためのデバイスを備える、請求項17又は18記載の装置。
- 高圧ホモジナイゼーションプロセスを使用して医薬成分の懸濁液から粉末形態で該医薬成分の粒子を得るプロセスにおいて、オストワルド熟成を防止する方法であって、該懸濁液から該粒子を単離する工程中に穏やかな圧力の条件で該懸濁液の少なくとも一部をリサイクルする工程を含む、前記方法。
- 高圧ホモジナイゼーションプロセスを使用して医薬成分の懸濁液から粉末形態で該医薬成分の粒子を得るプロセスにおけるオストワルド熟成を防止するための、該懸濁液から該粒子を単離する工程中に穏やかな圧力の条件で該懸濁液の少なくとも一部をリサイクルする工程の使用。
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