CN105007900A - 控制奥斯特瓦尔德熟化的动态悬浮液干燥(dsd) - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种在无需添加稳定剂的情况下控制在颗粒悬浮液中出现的奥斯特瓦尔德熟化现象的方法，该方法通过在温和条件下以不发生粒径的增大或减小的方式使用高压均化，因此允许在以干燥粉末的形式分离的步骤期间稳定悬浮液。

Description

控制奥斯特瓦尔德熟化的动态悬浮液干燥(DSD)

发明领域

本发明涉及在无需添加稳定剂的情况下控制在颗粒悬浮液中发生的奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald Ripening)现象的方法，该方法通过在温和条件下以不发生粒径的增大或减小的方式使用高压均化，因此允许以干燥粉末的形式分离的步骤期间稳定悬浮液。

发明背景

奥斯特瓦尔德熟化现象

奥斯特瓦尔德熟化(Rawlins 1982；Muller&Bohm 1998)被用于描述超细分散体系并且是晶体生长的原因，因此增加了粒径分布(PSD)的平均直径。奥斯特瓦尔德熟化是由小颗粒和大颗粒之间的溶出溶解度的不同引起的。其实际上是基于非常小的颗粒与较大的颗粒相比更高的饱和溶解度的作用。分子从小颗粒周围的较高集中区域(较高的饱和溶解度)扩散至具有较低药物浓度的较大颗粒周围的区域。这导致大颗粒周围形成过饱和溶液并因而导致药物结晶和大颗粒的生长。药物从小颗粒扩散到大颗粒的过程在小颗粒周围留下不再饱和的区域，从而导致药物从小颗粒溶出，并且最后使小颗粒完全消失(V.B.Patravale,2004)。

奥斯特瓦尔德熟化现象控制的重要性

引起粒径分布的平均直径随时间而增大的这种现象的存在导致悬浮液的不稳定行为；因此，在悬浮液的干燥过程中(为了分离干粉末)，粒径分布也趋于变化，结果可能影响最终产品的生物利用度、毒性和疗效。

防止奥斯特瓦尔德熟化现象的当前策略

通常的防止悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化的方式包括向原始悬浮液添加稳定剂。

WO 2008/013785公开了一种使用水包油型乳化方法稳定多西紫杉醇(docetaxel)的固体颗粒在水性介质中的悬浮液的方法，其中使用蛋白质或其它聚合物作为表面活性剂。所制备的分散体在形成后表现出极少的或没有表现出由于奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长。在该文献中，使用基本上不溶于水的非聚合疏水性化合物作为奥斯特瓦尔德熟化抑制剂。

美国专利号6,749,868和WO 98/14174公开了一种稳定紫杉醇(paclitaxel)固体颗粒的悬浮液的方法，该方法通过在不存在常规表面活性剂的情况下用蛋白质(其作用类似于稳定剂)涂覆紫杉醇固体颗粒以获得具有低粒径分布的稳定的活性药物成分(API)分散体。

另一个例子是以两种不同浓度使用的三种表面活性剂：泊洛沙姆(poloxamer)188、80(80)以及甘油用于在使用湿磨实验室规模单元均化后稳定他折派特(tarazepide)颗粒。发现纳米悬浮液的稳定性在可接受的范围之内持续至少一个季度并且在91天内没有发生很大变化(C.Jacobs，2000年)。

此外，美国公开号2005/009908提及一种防止水性介质中的颗粒(特别是在亚微米范围内)的奥斯特瓦尔德熟化(OR)的方法。该方法包括两个步骤以产生稳定的悬浮液：

a)在与水可溶混的有机溶剂中生产基本上为水不溶性的API和抑制剂的溶液；

b)加入含有水和稳定剂的水相，沉淀含有抑制剂和API的固体颗粒。

在该文献中，声称受控的沉淀和稳定剂的存在用于防止在水性介质中的奥斯特瓦尔德熟化现象。

然而，需要仔细选择稳定剂以确保所期望的奥斯特瓦尔德熟化控制。例如，用80稳定的抗坏血酸棕榈酸酯纳米晶体在三个不同温度下在3个月的储存期间内保持为纳米尺寸，而在另一方面，当使用十二烷基硫酸钠(SDS)稳定相同的颗粒纳米悬浮液时则没有观察到该效果(V.Teeranachaideekul，2008年)。此外，使用这些稳定剂可能不是在所有情况下都是期望和/或可行的；例如，存在减少数量的批被准用于吸入递送的赋形剂，并且，即使被批准，它们的加入能够影响颗粒的空气动力学性能，从而影响产品性能。基于早期的方法，能够控制奥斯特瓦尔德熟化而无需进一步加入稳定剂的方法可能是有利的。

如果分散体中的所有颗粒具有相同的尺寸(单峰分布)因而改善颗粒群体的均匀性，在理论上，可以在不需要稳定剂的情况下消除由奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长(Cornelia M.Keck等，2006年)；这可以通过将其与药物在反溶剂(anti-solvent)中的低溶解度结合而被进一步增强，这种方式保持浓度差足够低以避免熟化作用((R.H.Muller等，2001年)。

美国专利号4,826,689描述了一种制备具有均匀的粒径分布的颗粒的方法。该方法通过在受控的温度和注入速率条件下将水性沉淀液体注入到固体在有机液体中的溶液中进行，因此控制了粒径。美国专利号4,997,454描述了一种类似的方法，其中使用水性或非水性溶液作为沉淀液体。

然而，在早期的这两种情况下，提到需要在颗粒生成后尽快将其分离以最小化任何颗粒生长(其可以指示真正的单分散分布的不可实施性和/或不可避免的残留溶解度(residual solubility)的作用)。因此，在使用在湿介质中的悬浮液以减小粒径以及需要长的停留时间的方法中，颗粒在反溶剂中的生长变得难以控制，甚至是不可避免的。

到目前为止，还没有报道过能够在奥斯特瓦尔德熟化的存在下在不涉及粉末的立即分离和/或不使用稳定剂的情况下稳定粒径的策略。我们认识到期望改善这种状况，并且现已经设计了一种方法，其能够在奥斯特瓦尔德熟化现象的存在下在无需任何稳定剂并且无需以粉末形式立即分离颗粒的情况下稳定粒径。

发明简述

因此，本发明提供了一种处理悬浮液中的药物成分的颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：

a)通过使用高压均化装置在高压条件下减小悬浮液中的药物成分颗粒的尺寸；

b)以粉末形式从悬浮液中分离颗粒，特征在于，在分离步骤期间，使至少一部分的悬浮液在温和压力条件下再循环至高压均化装置。

优选地，再循环以连续的方式进行。

因此，本发明还提供通过上述方法获得的颗粒。

因此，本发明还提供一种药物制剂，其包含通过上述方法得到的颗粒。

因此，本发明还提供一种用于处理悬浮液中的药物成分的颗粒的装置，该装置包括：

(1)进料容器，用于形成药物成分和反溶剂的悬浮液；

(2)高压均化装置，其能够以再循环模式操作以获得期望的粒径；

(3)悬浮液干燥设备，用于以干粉末形式分离颗粒，

其中该装置被配置成在分离颗粒步骤期间，使至少一部分悬浮液在温和压力条件下再循环至高压均化装置。

优选地，悬浮液是均匀的。并且优选地，连续地进行再循环。再循环基本上使悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化最小化或基本上防止悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化。

优选地，高压均化装置包括间隙阀、转子定子、超声波发生器、均化池和高剪切流体处理单元。

优选地，悬浮液干燥设备包括用于进行干燥过程如喷雾干燥、冷冻干燥、蒸发至干和流化床干燥步骤的设备。

本发明还提供在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药物成分颗粒的过程中防止奥斯特瓦尔德熟化的方法，其中所述方法包括在从悬浮液分离颗粒的步骤期间使至少一部分的悬浮液在温和压力条件下进行再循环。

本发明还提供在从悬浮液分离颗粒的步骤期间使至少一部分的悬浮液在温和压力条件下进行再循环的步骤在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药物成分颗粒的过程中用于防止奥斯特瓦尔德熟化的用途。我们将这种技术称为动态悬浮液干燥(DSD)。

在以上的方法和用途中，优选地，连续地进行再循环。

附图简要说明

图1是根据本发明的动态处理颗粒的示意图；

图2示出在高压均化(HPH)之后在干燥糠酸莫米他松一水合物(mometasone furoate monohydrate，MFM)批次期间的过程中(in-process)控制数据。

图3示出理论的奥斯特瓦尔德熟化(OR)模型相对于实验数据(左图)以及观察结果相对于预测结果；

图4示出在使用DSD干燥MFM批次期间的过程中控制数据。

发明详述

本发明涉及使用高压均化(HPH)在优化的温和压力条件下控制颗粒悬浮液中的奥斯特瓦尔德熟化现象的方法。

该方法在不添加稳定剂和/或无需立即粉末分离的情况下控制固体分散体中的奥斯特瓦尔德熟化。

高压均化要求药物成分悬浮在反溶剂中。在实践中，悬浮的产品经常表现出残留溶解，即使使用最合适的反溶剂也难以避免残留溶解。因此，药物成分易于出现粒径不稳定性现象即奥斯特瓦尔德熟化。因此，这种方法适用于当悬浮于反溶剂中时出现这种现象的任何药物成分。

该方法是有创造性的方法，其中将通过HPH在升高的压力下处理(并且粒径分布已在目标值达到稳定)后的悬浮于反溶剂中的固体药物成分以干燥粉末的形式分离出来，同时使至少一部分悬浮液在优化的温和压力条件下再循环(优选连续地)至HPH单元。

需要仔细选择这些温和条件，从而使得

a)通过再循环程序和随后的在温和压力条件下的HPH的稳定作用防止由于奥斯特瓦尔德熟化引起的粒径的任何增大；

b)不发生粒径的进一步减小，因为仅在温和条件下防止颗粒生长。

通过这种微妙的平衡(粒径既不生长也不减小)，在无需添加稳定剂的情况下实现了悬浮液的稳定。该方法允许在不存在增大粒径趋势的情况下分离药物成分，且对于需要完成分离步骤的时间窗口没有任何限制。

因为不需要向悬浮液中添加任何稳定剂(赋形剂)，用于测定赋形剂与其它赋形剂、赋形剂和反溶剂之间或赋形剂和活性药物成分之间的相容性的测试变得不相关，因为仅在与进行处理所需的悬浮溶剂相关的情况下制造该材料。这相对于以前报道的方法提供了相当大的优势，因为其是简单得多且有效的方法，并且无需稳定剂，对于药物产品性能(例如稳定性、生物利用度)或可制造性没有影响。

本发明还提供在分离药物成分的整个过程中的高重现性，保持粒径分布稳定。另一个有利的特征是，本文公开的方法不改变药物成分的多晶型，目的仅在于解决由奥斯特瓦尔德熟化现象引起的颗粒生长问题。此外，所公开的发明可以容易地被放大，并因此在任何生产规模下均是可行的。

图1示出根据本发明的用于动态处理颗粒的装置。该装置包括高压均化装置(1)、进料容器(2)以及悬浮液干燥设备(3)。

在进料容器(2)内将药物成分悬浮于反溶剂中并搅拌，以获得优选为均匀的悬浮液。然后将该均匀的悬浮液进料至在升高的压力下以再循环模式(使HPH的排出物返回至进料容器(2)的入口)操作的HPH装置(1)，以获得期望的粒径。

在上述的均化步骤之后，并在达到所期望的粒径之后，将至少一部分的悬浮液进料至干燥设备(3)以便以粉末形式分离药物成分。优选地，进行再循环的悬浮液的部分的量的下限为约200ml。

在该分离步骤的整个过程中，使至少一部分的悬浮液在优化的温和压力条件下再循环(优选连续地)至HPH(1)单元(使HPH的排出物返回至搅拌的容器的入口)，使得在不存在增大粒径趋势并且对于完成分离步骤需要的时间段没有任何限制的情况下分离药物成分。

定义

高压均化(HPH)是涉及将悬浮液中的颗粒细分为微米尺寸的流体机械过程。

可以在任何合适的高压均化器类型(即在市场上可获得的采用均化技术的那些，例如由Niro、Microfluidics、DeBee以及其他供应商制造的间隙阀、转子定子、超声波发生器、均化池、高剪切流体处理设备或类似设备)中进行该高压均化步骤。

可以将高压定义为施加用于减小粒径至目标值的均化压力，通常为约500至约3500bar。

温和压力条件在本文中被定义为低于以前施加的高压条件(用于减小粒径)，能够在不进一步减小粒径的情况下产生期望的悬浮液稳定作用(防止粒径增大)的任何压力条件。本领域技术人员使用几种常规实验就能够容易地建立最佳的温和压力，因为能够监测粒径的增大或减小。

适当地，温和压力条件是指比以前施加的工艺压力(施加用于减小粒径)更低的压力，优选为低于500bar的压力。

如本文所定义的分离步骤包括一旦达到选择的粒径从悬浮液分离和干燥颗粒的整个过程。这可以通过本领域中已知的能够使药物成分形成为干粉末的任何技术来实现。优选的干燥技术可以包括：蒸发至干、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥等。

药物成分可以是当在具有反溶剂的悬浮液中时出现奥斯特瓦尔德熟化的任何类型的活性药物成分或赋形剂。

反溶剂为药物成分在其中显示无溶解度或低溶解度导致形成固体药物成分的分散体的介质。通常使用的合适的反溶剂的实例为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或水。

下面的实施例使用糠酸莫米他松一水合物作为模型药物并且不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

1.将糠酸莫米他松一水合物(2330g)悬浮在水(23000g)中并搅拌5小时，以获得均匀的悬浮液；之后，将其进料至以再循环模式在757.5至1363.5bar的压力范围下操作的实验室规模的HPH装置(使HPH的排出物返回至搅拌的容器的入口)，在操作63小时之后结束该步骤，Dv50为～2μm；

2.在上面第1点所述的均化步骤后，活性药物成分的粒径在目标值之内，将悬浮液进料至实验室规模的喷雾干燥器，以便以粉末形式分离活性药物成分；

3.在随后的整个分离步骤(在此期间，悬浮液在进料容器中保持在搅拌状态下)中，观察到粒径值随时间而增大，如图2所示。由于这种不稳定的行为(最终材料的性能趋向于超出目标值)，该批次不得不被中断以适应研究。

4.为了证实所观察到的PS不稳定性是由OR现象引起的，设计了实验室研究。在这项研究中，将两个MFM悬浮液通过HPH尺寸减小至不同的PS(D50＝2.0μm和3.0μm)，之后，储存在不同的温度(5℃和45℃)下。在所有情况下，通过考虑5个采样时间点(24、72、144和168h)监测PS的生长。

在拟合得到的数据之前进行文献综述；可以发现用于OR建模的几个模型，其中大多数是Lifshitz、Slyozov和Wagner(LSW)理论(方程1)的变形，该理论是解释更为普遍的问题的等温变化的动力学模型(M.Mrotzek，2008年)：

${\stackrel{\‾}{r}}^N={\stackrel{\‾}{r}}_0^N+Kt$ 其中    (方程1)

其中是颗粒的平均半径(μm)，是t＝0时的颗粒半径，K是随T(绝对温度)而变化的常数，t是时间，γ是界面张力，V_m是分散相的摩尔体积，C_(∞)是分散相的大容积溶解度(bulk solubility)，D_m是分子扩散系数，R是通用气体常数；另外，N是值被假设为3或2的指数，取决于扩散或团聚为限制步骤(E.Lee，2006)。

基于以上方程，当存在OR时预期两个重要观察结果(M.Mrotzek，2008)(V.Sadtler，2002)：i)三次方或二次方生长(取决于限制步骤)和ii)温度越高，K的增加越明显。如图2(左图)所示，上述两个观察结果对于当前实例研究均是有效的，从而支持OR的存在；在该图中，r³-r₀ ³表示为时间的函数，并通过进行线性回归测定K值，其中方程1被认假设为理论模型；如图3所示(右图)，获得良好的相关系数(R²＝0.94)。

总之，结果表明当温度降低(由于其对溶解度的影响)时该现象显著减少，因为5℃下的K值比45℃下低5倍还多。然而，对于D50的目标范围(～2μm)，在5℃下OR仍然是明显的，并且由于必须使用水作为工艺反溶剂，更低的温度是不可行的。

5.对于以上第4点中得到的数据，发现粒径趋势的根本原因依赖于由于奥斯特瓦尔德熟化现象导致的悬浮液的不稳定行为；

6.为了向前推进所提到的批次和随后批次的生产，应用动态悬浮液干燥(DSD)以实现在干燥期间稳定悬浮液的目标，为了该目的，使悬浮液在455bar的适当压力下进行再循环。从应用DSD程序获得的分析数据示于图4中。

7.通过DSD配置生产的分离产物显示粒径分布非常类似于在HPH步骤结束时获得的粒径分布(平均Dv50为～2μm)，从而证明这种方法在防止奥斯特瓦尔德熟化方面的有效性。

8.晶形保持不变，如通过XRPD分析所证实的。

9.通过这种微妙的平衡，以更简单的、有效的、可再现的且易于缩放的方式实现了悬浮液的稳定(图3)；此外，通过XPRD分析可注意到对多晶型没有影响。

Claims (21)

1.一种处理悬浮液中的药物成分的颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：

a)通过使用高压均化装置在高压条件下减小所述悬浮液中的所述药物成分的粒径；

b)以粉末形式从所述悬浮液中分离颗粒，特征在于，在分离步骤期间，使至少一部分的所述悬浮液在温和压力条件下再循环至所述高压均化装置。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述高压条件为在500至3500bar范围内的压力。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述温和压力条件为比施用于粒径减小的高压低的压力。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述温和压力条件为低于500bar。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述高压均化装置包括间隙阀、转子定子、超声波发生器、均化池或高剪切流体处理单元。

6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中颗粒分离步骤包括以干粉末形式获得所述颗粒的干燥过程。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述干燥过程包括喷雾干燥、冷冻干燥、蒸发至干或流化床干燥步骤。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述干燥步骤是喷雾干燥过程。

9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述悬浮液是通过将所述药物成分添加至反溶剂而形成的。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述反溶剂为所述药物成分在其中显示无溶解度或低溶解度的任何介质，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或水。

11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中使所述悬浮液在优化的温和压力条件下连续地再循环至HPH单元。

12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述悬浮液不含有稳定剂或表面活性剂。

13.根据任一前述权利要求所述的方法，其中在颗粒分离步骤期间对处理时间窗口没有限制。

14.根据任一前述权利要求所述的方法，其中在药物成分分离步骤期间稳定所述粒径。

15.通过根据任一前述权利要求所述的方法获得的颗粒。

16.一种药物制剂，其包含根据权利要求15所述的颗粒。

17.一种用于处理悬浮液中的药物成分的颗粒的装置，所述装置包括：

(1)进料容器，用于形成所述药物成分和反溶剂的悬浮液；

(2)高压均化装置，其能够以再循环模式操作以获得期望的粒径；

(3)悬浮液干燥设备，用于以干粉末形式分离所述颗粒，

其中所述装置被配置成在分离颗粒的步骤期间，使至少一部分的所述悬浮液在温和压力条件下再循环至所述高压均化装置。

18.根据权利要求17所述的装置，其中所述高压均化装置包括间隙阀、转子定子、超声波发生器、均化池或高剪切流体处理单元。

19.根据权利要求17或18所述的装置，其中所述悬浮液干燥设备包括用于进行干燥过程如喷雾干燥、冷冻干燥、蒸发至干或流化床干燥步骤的设备。

20.在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药物成分颗粒的过程中防止奥斯特瓦尔德熟化的方法，其中所述方法包括在从所述悬浮液分离所述颗粒的步骤期间使至少一部分的所述悬浮液在温和压力条件下进行再循环。

21.在从悬浮液分离颗粒的步骤期间使至少一部分的悬浮液在温和压力条件下进行再循环的步骤在使用高压均化方法从药物成分的悬浮液获得粉末形式的药物成分颗粒的过程中用于防止奥斯特瓦尔德熟化的用途。