JP2016505628A - ２−アミノエタンスルホン酸との組み合わせ - Google Patents

２−アミノエタンスルホン酸との組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は2-アミノエタンスルホン酸と医薬物質、例えば、抗高血圧薬の医薬組み合わせ並びに血液中のビリルビンレベルを低下するための方法における2-アミノエタンスルホン酸の使用に関する。

Description

本発明は抗高血圧薬の如き治療活性薬と組み合わせての2-アミノエタンスルホン酸の使用に関する。
2-アミノエタンスルホン酸（またタウリン酸又はタウリンとして知られている）はカルボキシル基に代えてスルホン酸基を有する格別な生物学的非タンパク質β−アミノ酸である。
Figure 2016505628
殆どの組織中で見られるが、2-アミノエタンスルホン酸の内因性生成はヒトでは不十分であり、魚及び肉の如き食物で補給される必要がある。それは血液−脳関門を横切り、抗酸化性を有し、細胞内Ca2+を調節し、オスモライトとして浸透圧調節に関係し、炎症反応及び神経活性を変調すると記載されている。ネコでは、2-アミノエタンスルホン酸は網膜中の栄養因子であることが明らかである。糖尿病を含む幾つかの症状では、2-アミノエタンスルホン酸の低下された組織濃度が見られ、2-アミノエタンスルホン酸による補給が前記症状を軽減する潜在性を有することが報告されていた。
年齢を増すにつれて、成人集団の大比率が上昇した血圧（また“本態性高血圧”と称される）、即ち、120 mm Hg より高い収縮期血圧(SBP) 及び80 mm Hg より高い拡張期血圧を発生する。高血圧は心室肥大をもたらし、しばしば高脂血症と合わされる。両方の症候は心筋梗塞又は卒中の如き心血管イベントをもたらす心血管疾患の重大なリスク因子である。上昇した血液コレステロールレベル及び脂質レベルはアテローム硬化症、動脈内に不均等に分布された脂質付着物を特徴とする症状に関係する。
抗高血圧作用の異なる様式が知られており、種々の異なる抗高血圧薬が入手し得る。このような抗高血圧薬の例は利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬（CCB ）及びアンギオテンシン受容体遮断薬（ARB ）である。前記例の好ましい実施態様は
・利尿薬ヒドロクロロチアジド及びクロルサリドン、
・CCB アムロジピン及びニフェジピン、
・ARB カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及び
・これらの医薬上許される塩である。
利尿薬は腎臓に尿により排除される塩及び水の量を増大させることにより血圧を低下する。
CCB は細胞内カルシウムの減少をもたらす電位依存性カルシウムチャンネルによりCa2+イオンの移動を干渉することにより血圧を低下する。
ARB は血管収縮及び上昇した血圧をもたらすペプチドホルモンアンギオテンシンIIの受容体部位を遮断することにより血圧を低下する。
本発明によれば、増大されたビリルビンレベルを有する個体（集団の約10％）の血液中のビリルビンレベルがそれらの食養法に2-アミノエタンスルホン酸を補給することにより減少又は低下される。この驚くべき、かつ予期しない知見に鑑みて、増大されたビリルビンレベルを有する個体はまた2-アミノエタンスルホン酸単独を含み、又は付加的な治療活性薬を含む医薬製剤による治療から恩恵を受ける。このような医薬製剤は一つ又は二つのUGT1A1*28対立遺伝子を有する個体、例えば、ギルバート症候群を患っている個体に特に有益である。
更に、甲状腺刺激ホルモンTSH の予期しない増加（tsh-基礎として測定される）が観察される。このようなTSH 増大は甲状腺ホルモンを生成する甲状腺の刺激をもたらすことが知られており、これが順に基礎代謝率を増大する。この驚くべき、かつ予期しない知見に鑑みて、甲状腺ホルモン不均衡を患っている個体は2-アミノエタンスルホン酸補給から恩恵を受け、これがそれらの代謝率を安定化する。
個体の2-アミノエタンスルホン酸摂取を信頼できる程に実施するために、2-アミノエタンスルホン酸を個体が毎日既に服用する治療薬と組み合わせることが望ましい。このような治療薬の例は抗高血圧薬、抗糖尿病薬及び脂質低下薬である。抗高血圧薬が特に好ましい。
抗高血圧治療、即ち、上昇した血圧の低下は、種々の臨床上の恩恵、例えば、心血管死亡率及び罹患率の低下、卒中、及び痴呆の発症の低下をもたらすことが示されていた。しかしながら、患者の高比率では、単一活性薬剤による治療は140 mm Hg 未満のSBP 及び90 mm Hg 未満のDBP の目標血圧に達するのに充分ではなく、これは更に糖尿病と診断された患者の場合には更に130 mm Hg 未満のSBP 及び80 mm Hg 未満のDBP であるべきである。それ故、前記患者はそれらの有益な目標血圧に達するのに２種又は３種の異なる抗高血圧薬の組み合わせで治療される必要がある。
2-アミノエタンスルホン酸単独は抗高血圧効果を与えると報告されているが、利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬又はアンギオテンシン受容体遮断薬による治療の抗高血圧効果が前記治療を2-アミノエタンスルホン酸治療と組み合わせることにより更に増大し得ることは認識されていなかった。本発明は、2-アミノエタンスルホン酸治療と組み合わされた利尿薬、CCB 又はARB による毎日の血圧治療が抗高血圧利尿薬、CCB 又はARB 単独による治療と較べて付加的又は相乗的な血圧低下をもたらし得ることを初めて教示する。同時に、2-アミノエタンスルホン酸と関連するホメオスタシス特性が24時間の治療期間にわたって低下された血圧を安定化し、幾つかの不利なイベント、例えば、低血圧、失神又は不整脈の発生率を低下する。2-アミノエタンスルホン酸は別々に投与し得るが、単一剤形中の抗高血圧薬及び2-アミノエタンスルホン酸の投与が患者コンプライアンスを改善し、こうして、血圧患者が2-アミノエタンスルホン酸治療と関連する付加的な恩恵を利用することを保証する。2-アミノエタンスルホン酸は血圧調節の内在的に生成される成分に相当し、通例の抗高血圧薬ではない。それ故、2-アミノエタンスルホン酸との抗高血圧薬の治療組み合わせの使用は、付加的な抗高血圧薬が有益な目標血圧に達するのに必要とされず、又はそれ程必要とされないという付加的な利点を有する。更に、甲状腺ホルモンについての効果が患者の代謝率を安定化する。増大されたビリルビンレベルを有する個体では、前記レベルが予期せずに減少される。こうして、増大されたビリルビンレベルを有する高血圧個体が2-アミノエタンスルホン酸による治療から更に恩恵を受ける。
利尿薬、CCB 又はARB を2-アミノエタンスルホン酸と組み合わせる更なる利益は
・血管拡張薬NOの増大された生成、
・カルシウムホメオスタシスを維持するための細胞内Ca2+濃度の増大、
・減少されたLOX-1発現、
・C-反応性タンパク質(CRP) の減少された血清濃度、
・膜安定化及び動脈の硬さの軽減された発生、改善された血管弛緩、内皮アポプトーシス、酸化ストレス並びに特に糖尿病患者の炎症、
・低減された血清コレステロール、減少されたトリグリセリド又は更には減少された体重をもたらす、特に過剰体重の個体における改善された脂質代謝、
・改善された睡眠、
・減少されたアテローム発生指数、
・軽減された血液血小板凝集、
・進行したグリケーション最終産物(AGE) の生成の阻止、
・腎臓損傷、白内障及び緑内障に対する保護効果、並びに
・例えば、アルツハイマー病に関する神経保護である。
有益な効果が高血圧の治療だけでなく、症状、例えば、鬱血性心不全、高コレステロール血症、腎臓疾患、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病並びに肝臓の問題、例えば、ギルバート症候群の治療で観察される。
こうして、2-アミノエタンスルホン酸は、例えば、鬱血性心不全、心血管疾患、卒中、一過性虚血発作、心筋梗塞、脂質異常症、認知衰退又は痴呆の治療において、抗高血圧利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬又はARB と有利に協力する。
人口の約10％がギルバート症候群、即ち、UGT1A1 遺伝子（UGT1A1*28）の突然変異により冒されている。これは高血圧患者の約10％がまた減少されたビリルビン抱合及び未抱合高ビリルビン血症を有することを意味する。これらの患者では、2-アミノエタンスルホン酸がビリルビンの胆管排泄を促進してアポプトーシス及び細胞内の遊離Ca2+のビリルビン誘発上昇に対する神経保護を与える。更に、添加された2-アミノエタンスルホン酸は胆石形成の予防を支持する。有利な抗酸化特性を有する、ビリルビンの増大された排泄にもかかわらず、抗酸化潜在性が2-アミノエタンスルホン酸の抗酸化特性により維持される。こうして、本発明は上昇されたビリルビンレベルと関連することがわかった、低い癌死亡率が、補給された2-アミノエタンスルホン酸により有利に維持されるべきであることを最初に認識する。
本発明の目的は2-アミノエタンスルホン酸及び利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬(CCB) 、又はアンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)からなる群から選ばれた抗高血圧薬（その医薬上許される塩を含む）を含む経口医薬製剤を提供することである。最適化組み合わせは一種以上の賦形剤（アジュバント）と混合しての２成分からなる。特に好ましい製剤はカプセル剤形、錠剤剤形又は発泡性錠剤剤形である。錠剤は単層、二層又はそれより多い層を含んでもよい。
2-アミノエタンスルホン酸はまた治療活性（特に抗精神、抗鬱病、抗血小板、抗糖尿病又は抗高脂血症）薬、例えば、オランザピン（約2.5-20mg）、プラミペキソール（0.1-1mg）、ロピニロール（0.5-4mg）、デュロキセチン（約20-60mg）、エスシタロプラム（約4-8mg）、リスペリドン（約0.25-4mg）、クロピドグレル（約75mg）、シタグリプチン（約25-100mg）、フェノフィブレート（約40-120mg）又はベンザフィブレート（約200mg）と有利に協力する。2-アミノエタンスルホン酸はその代謝がUGT1A1コード遺伝子産物に頼らない活性薬剤と組み合わされることが好ましい。
好適な賦形剤（アジュバント）の例はマンニトール、ソルビトール、キシリット、蔗糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム塩（架橋された、セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩）、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体のコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセトテートフタレート、ポリ酢酸ビニル、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビット、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪を含む物質、例えば、硬質グリースである。
種々の賦形剤が異なる目的のために通常含まれる：
・マンニトール、ソルビトール、キシリット、蔗糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びラクトースは不活性希釈剤の例である。
・クロスカルメロースナトリウム塩（架橋された、セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩）、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）及びトウモロコシ澱粉は崩壊剤の例であり、澱粉グリコール酸ナトリウムが好ましい。
・ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体のコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース又は澱粉はバインダーである。
・ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びタルクは滑剤の機能を有する。
・放出を遅延する薬剤についての例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びポリ酢酸ビニルであり、かつ
・酸化第二鉄は医薬上の使用について許される染料である。
本発明の好ましい実施態様は、抗高血圧薬がヒドロクロロチアジアジド、クロルサリドン、アムロジピン、ニフェジピン、テルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、アジサルタン又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれる、医薬製剤である。
好ましい医薬製剤の例はクロルサリドン、ヒドロクロロチアジドもしくはアムロジピン又はこれらの医薬上許される塩、例えば、アムロジピンベシレートを含む。
アンギオテンシン受容体遮断薬がテルミサルタン又はそのナトリウム塩もしくはカルシウム塩である、医薬製剤が特に好ましい。
好ましい実施態様において、カプセル又は錠剤が錠剤に直接圧縮された、賦形剤ソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと一緒に2-アミノエタンスルホン酸及びテルミサルタン又はその医薬上許される塩を含む。
特に好ましい実施態様において、賦形剤がマンニトール、ソルビトール、キシリット、蔗糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム塩（架橋された、セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩）、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体のコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセトテートフタレート、ポリ酢酸ビニル、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビット、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪を含む物質からなる群から選ばれる。
単一剤形中の利尿薬の量は通常利尿薬、例えば、HCTZ又はクロルサリドン10-50 mgの範囲である。
単一剤形中のCCB の量は通常CCB 1-100 mg、例えば、アムロジピン5-10mg又はニフェジピン10-90 mgの範囲である。
単一剤形中のARB の量は使用されるARB に応じて、通常10-800mgの範囲である。好ましい範囲は150-300 mg（例えば、イルベサルタン）、60-90 mg（例えば、バルサルタン又はテルミサルタン）、20-90 mg（例えば、テルミサルタン又はロサルタン）又は15-30mg（例えば、カンデサルタン）である。80-85 mg、40-45 mg又は20-25 mgが特に好ましい。
単一剤形中の2-アミノエタンスルホン酸の量は通常250-1000mgの範囲であり、また2-アミノエタンスルホン酸対、例えば、テルミサルタン又はその多形もしくは塩の質量比は25:1〜5:1 の範囲である。
こうして、本発明の錠剤はテルミサルタン又はそのナトリウム塩20-200mg、好ましくは60-90 mg又は30-60 mg、及び2-アミノエタンスルホン酸300-600 mgを含み得る。
テルミサルタン又はそのナトリウム塩80-85 mg又は40-45 mg、及び2-アミノエタンスルホン酸250 mg又は500 mgの量が特に好ましい。
前記錠剤において、2-アミノエタンスルホン酸が更に利尿薬、例えば、HCTZ又はクロルサリドン10-50 mg、又はCCB 、例えば、アムロジピン5-10mgと更に合わされてもよい。
本発明の別の実施態様は2-アミノエタンスルホン酸並びに利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、及びアンギオテンシン受容体遮断薬からなる群から選ばれた抗高血圧薬を一種以上の医薬上許される賦形剤と混合することを含む経口カプセルもしくは錠剤又は発泡性錠剤剤形の製造方法である。
本発明の特別な製剤は幾つかの予期しない治療上の利益、例えば、
・増大されたNOの生成及び細胞内Ca2+濃度、
・改善された脂質代謝及び睡眠、並びに
・軽減された動脈の硬さ、
・腎臓損傷、網膜疾患、白内障、緑内障、鬱血性心不全、高コレステロール血症、肝臓の問題及びアルツハイマー病に対する保護効果
を示しつつ哺乳類の高血圧を治療するのに使用される。
それ故、本発明の製剤は更に心血管イベント、左心室肥大、卒中、心不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するのに使用し得る。特に、それらは一過性虚血発作、卒中、心筋梗塞；心筋梗塞、左心室肥大、糖尿病性腎症又は網膜症からなる群から選ばれた心血管イベント後の心不全の進行；及びあらゆる種類の心血管死滅のリスクを更に軽減する。
好ましい実施態様において、本発明の製剤は心血管疾患、心肺疾患もしくは腎臓疾患の予防もしくは治療が指示されており、又はUGT1A1*28突然変異を有しているヒト患者を必要により一種以上の賦形剤とともに2-アミノエタンスルホン酸と組み合わせて利尿薬、CCB 又はARB 、例えば、テルミサルタンを含む製剤で治療するのに使用される。
抗高血圧薬、例えば、利尿薬、CCB 及び／又はARB を2-アミノエタンスルホン酸と組み合わせることにより、収縮期血圧及び拡張期血圧の付加的な低下が得られる。これは2-アミノエタンスルホン酸との組み合わせによる付加的な治療及び予防上の利益、例えば、
・増大されたNOの生成及び細胞内Ca2+濃度、
・改善された脂質代謝とともに軽減されたアテローム発生指数、並びに
・動脈の硬さ、酸化ストレス及び炎症の軽減された発生
を考慮して更に一層有益である。
本発明の経口投与のための医薬製剤を製造するために、当業界で知られている操作が使用し得る。混合後の利尿薬、CCB 又はARB と2-アミノエタンスルホン酸の圧縮に適した賦形剤はソルビトール及びステアリン酸マグネシウムであり、これらはその他の賦形剤、例えば、マンニトール又は蔗糖により置換し得る。時折、錠剤の性質が医薬製剤の全成分の最終の圧縮の前に選ばれた賦形剤との抗高血圧薬もしくは2-アミノエタンスルホン酸又はその両方の造粒により改質し得る。この目的のために、利尿薬、CCB 、ARB 、又はこれらの塩が、例えば、好適なブレンダー中でマンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース及び任意の着色剤と混合される。得られるブレンドが篩分けされることが好ましく、ロールコンパクター中で乾式造粒方法にかけられる。挙げられた賦形剤はその他のアジュバント、例えば、ラクトース又は微結晶性セルロースにより置換し得る。得られる顆粒が2-アミノエタンスルホン酸及びその他の賦形剤、例えば、マンニトール、微結晶性セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び任意の着色剤と混合され、その後に錠剤に圧縮し得る。また、ラクトース又はクロスカルメロースナトリウム塩の如きアジュバントが使用し得る。
利尿薬、CCB 又はARB 及び2-アミノエタンスルホン酸を含む剤形は適切な安定性と組み合わされた速い溶解性及び即時薬物放出性を有することが好ましい。活性成分の単なる組み合わせが活性成分の単一剤形中に使用される賦形剤との不適合性のために実用的ではない場合には、2-アミノエタンスルホン酸粒子を流動床造粒機中でヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーを含むポリマー溶液で被覆し、それにより2-アミノエタンスルホン酸粒子と剤形のその他の成分の接触表面積を減少することが可能である。
溶解性錠剤マトリックスは酸性特性、中性特性又は塩基性特性を有してもよい。例えば、ARB テルミサルタンにつき、塩基性錠剤マトリックスが好ましい。この実施態様において、溶解性マトリックスは塩基性薬剤、水溶性希釈剤及び任意のその他の賦形剤（アジュバント）を含む。好適な塩基性薬剤の特別な例はアルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH及びKOH；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン及びリシン；並びにメグルミン（N-メチル-D-グルカミン）であり、NaOH及びメグルミンが好ましい。
その他の（任意の）成分は、例えば、示された量の下記の賦形剤及び／又はアジュバントの一種以上から選ばれてもよい。
10〜30質量％、好ましくは15〜25質量％のバインダー、担体及び充填剤（それにより水溶性希釈剤を置換する）、
0.1 〜５質量％、好ましくは0.5 〜３質量％の滑剤、
0.1 〜５質量％、好ましくは0.3 〜２質量％の流動性調節剤、
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の結晶化遅延剤、
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の可溶化剤、
0.05〜1.5 質量％、好ましくは0.1 〜0.80質量％の着色剤、
0. 5 〜10質量％、好ましくは２〜８質量％のpH調節剤、
0.01〜５質量％、好ましくは0.05〜１質量％の表面活性剤及び乳化剤。
調製された錠剤は利尿薬、CCB 又はARB 及び2-アミノエタンスルホン酸を迅速に、かつ殆どpH非依存性様式で放出し、完全放出が90分以内に起こり、過半フラクションの放出が30分以内に起こる。
下記の実施例は本発明の主題を説明する。
実施例１：テルミサルタン40mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例２：テルミサルタン40mg及び2-アミノエタンスルホン酸500 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例３：テルミサルタン40mg及び2-アミノエタンスルホン酸500 mgのカプセル
Figure 2016505628
実施例４：アムロジピン5 mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例５：アムロジピン5 mg及び2-アミノエタンスルホン酸500 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例６：アムロジピン10mg及び2-アミノエタンスルホン酸500 mgのカプセル
Figure 2016505628
実施例７：HCTZ12.5mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例８：HCTZ25.0mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例９： HCTZ12.5mg及び2-アミノエタンスルホン酸500 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例10：テルミサルタン20mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例11：テルミサルタン20mg、アムロジピン5 mg、HCTZ12.5mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例12：2-アミノメタンスルホン酸による治療の効果
表１の最後の３列は遺伝子型UGT1A1*28/*28に相当する６TA-繰り返し体に代えて両方のUGT1A1対立遺伝子７TA-繰り返し体のプロモーター領域中に有すると後に診断された個体についての異なるデータについて編纂されたヘモグラムパラメーターを示す。これは通常0.2 〜1.2 mg/dl の範囲であるべきである、全ビリルビンについての増大された値と一致する。個体は治療を受けていなかった。
表１
Figure 2016505628
表２の第３列は表１の三つのヘモグラムの平均値を示し、一方、第４列は個体が少なくとも３ヶ月にわたって2-アミノメタンスルホン酸400 〜500 mgで毎日治療された後の日に編纂されたパラメーターを示す。第５列は第４列及び第３列中の値の差を第３列中の値の％で計算する。こうして、第５列は2-アミノメタンスルホン酸による個体の治療により生じた第３列中の値の変化を記載する。
表２
Figure 2016505628
2-アミノメタンスルホン酸による治療は
・全ビリルビン値の40％より大きい減少、
・トリグリセリド値のほぼ40％の減少、
・フェリチン値の25％より大きい低下、及び
・基礎tsh 値の80％より大きい増加
を生じる。
当業者につき、これらの変化は予期されず、かつ驚くべきである。特に、全ビリルビン値の減少は患者のUGT1A1*28/*28遺伝子型にかかわらずtsh 基礎値（これは甲状腺の活性及び基礎代謝率と高度に関係がある）の高度に有意な増大のように不可解であることが明らかである。
実施例13： オランザピン5 mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628
実施例14： フェノフィブレート80mg及び2-アミノエタンスルホン酸250 mgの錠剤
Figure 2016505628

Claims (15)

  1. 2-アミノエタンスルホン酸及び治療活性薬を含むことを特徴とする経口投与のための医薬製剤。
  2. 治療活性薬が抗精神病薬、抗鬱病薬、抗血小板薬、抗糖尿病薬又は脂質低下薬、例えば、オランザピン、プラミペキソール、ロピニロール、デュロキセチン、エスシタロプラム、リスペリドン、クロピドグレル、シタグリプチン、フェノフィブレート、ベンザフィブレート又はゲムフィブロジルであることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
  3. 治療活性薬が利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれた抗高血圧薬であることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
  4. 抗高血圧薬がヒドロクロロチアジアジド、クロルサリドン、アムロジピン、ニフェジピン、テルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３記載の製剤。
  5. 抗高血圧薬がアンギオテンシン受容体遮断薬又はその医薬上許される塩であることを特徴とする、請求項３記載の製剤。
  6. 製剤がテルミサルタン20-200mg及び2-アミノエタンスルホン酸250-1000mgを含むことを特徴とする、請求項５記載の製剤。
  7. 2-アミノエタンスルホン酸並びに利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、及びアンギオテンシン受容体遮断薬からなる群から選ばれた抗高血圧薬を一種以上の医薬上許される賦形剤と混合することを特徴とする請求項３記載の経口カプセル又は錠剤製剤の製造方法。
  8. 個体を請求項３記載の医薬製剤で治療することを特徴とするこれを要する個体の高血圧の治療方法。
  9. 心血管イベント、左心室肥大、卒中、心不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症を更に治療又は予防する請求項８記載の方法。
  10. 一過性虚血発作、卒中、心筋梗塞；心筋梗塞、左心室肥大、糖尿病性腎症又は網膜症の発生からなる群から選ばれた心血管イベント後の心不全の進行；糖尿病性腎症及びあらゆる種類の心血管死滅のリスクを更に軽減する請求項８記載の方法。
  11. 任意の一種以上の賦形剤とともに2-アミノエタンスルホン酸と組み合わせて利尿薬、CCB 又はARB を含む治療活性薬を含む、心血管疾患、心肺疾患もしくは腎臓疾患の予防もしくは治療が指示されており、又はUGT1A1*28突然変異を有している個体の治療のための請求項８記載の方法。
  12. 2-アミノエタンスルホン酸が更に利尿薬又はCCB と組み合わされることを特徴とする、請求項５記載の医薬製剤。
  13. 製剤がアムロジピン5-10mg又はHCTZもしくはクロルサリドン10-50 mgを含むことを特徴とする、請求項１２記載の医薬製剤。
  14. 製剤が2-アミノエタンスルホン酸を含むことを特徴とする血液中のビリルビンレベルを低下するための方法における使用のための医薬製剤。
  15. UGT1A1*28 対立遺伝子を有する個体の血液中のビリルビンレベルを低下するための請求項１から６に記載の医薬製剤。
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