JP2016501273A - Bmp−6抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
抗体IおよびIIの重鎖と軽鎖の可変領域のポリペプチド、完全長重鎖アミノ酸配列と軽鎖アミノ酸配列、並びにそれらをコードするヌクレオチド配列を、「アミノ酸およびヌクレオチド配列」と題する章に以下列挙する。また、軽鎖および重鎖CDRポリペプチドを表1に示す。
本発明の抗体またはその抗原結合断片の結合動力学、親和力、ならびにヒトBMP−6とともにヒトBMP−5およびヒトBMP−7に対する選択性は、当該技術分野で既知の方法に従って、表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサ(例、BIAcore(登録商標)2000、BIAcore(登録商標)3000、またはBIAcore(登録商標)T100(GEヘルスケア))を使用して決定可能である。
本発明の抗体またはその抗原結合断片によるヒトBMP−6のインビトロ細胞ベースの阻害は、BMP−6がヘプシジン発現を誘導する細胞ベースアッセイにて測定可能である。このインビトロ細胞ベースアッセイをまた使用して、他のBMP(例、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−7、BMP−9、およびBMP−10)によるヘプシジン誘導に対するBMP−6抗体の選択性を評価することができる。前記インビトロ細胞ベースアッセイにおいて、ヘプシジンプロモーター上のBMP応答エレメントへのリガンドBMPの結合は、HepProm_Luc細胞のルシフェラーゼリポーター活性を誘導する。このアッセイは非常に感度が高く、この様なものはBMPファミリーメンバーのどれが鉄恒常性に関与するのかを示すことには不適である。しかしながら、このアッセイは、細胞環境にて様々なBMPファミリーメンバーに対する阻害剤の選択性を示すことには有効である。
本発明の抗体または抗原結合断片の血清薬物動態/薬動力学(PK/PD)を、正常雄カニクイザルへの単一静脈内投薬後に試験する場合がある。雄カニクイザルは、抗体の単一静脈内(IV)ボーラス投薬を投薬量1mL/kgで注射して行ってもよい。様々な時点で採取する血清サンプルから、血清鉄濃度、BMP−6抗体レベル、およびヘプシジンレベルを測定してもよい。
この実施例4中で基本的に記載されるように実施される実験において、正常雄カニクイザルへの単一静脈内投薬後に、HuA507の血清PK/PDを試験する。HuA507は、R&DシステムズのMAB507抗体のマウス定常領域をヒトIgG4PAA骨格で置換して作製されるキメラ抗体である。HuA507抗体またはコントロールヒトIgG4の投薬量10mg/kgの単一静脈内ボーラスを、1mL/kgの容量で投与する。この試験のビヒクルはリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)である。解析のために、血液を各動物から投薬前(Day1)ならびに投薬後1、6、12、24、48、72、96、168、264、336、432、528、および624時間で採取する。HuA507抗体の投薬量が10mg/kgの場合、平均血清鉄濃度は、投薬前の約150μg/mlから投薬後12時間での約210μg/mlへと増加するが、その後、48時間までにはベースラインへと降下回帰する。この実施例4で示される抗体Iの長期薬動力学効果とは違って、HuA507を用いた治療は48時間までの血清鉄濃度の短い初期増加を示すのみであり、抗体Iで見られるような長期応答は示さない。
本発明の抗体またはその抗原結合断片の効力をラットACDモデルにて測定することができる。8〜10週齢の雌ルイスラットにおいて、Day0でグラム陽性大腸菌細胞壁抽出物(LeeLabs、#PG−PS 10S)5mg/kgの一回の腹腔内投薬により、炎症を誘導してもよい。さらなる治療が全くなかった場合、細胞壁抽出物を用いた10日間の処置中に、ヘモグロビン濃度の減少がこのモデル中で見られる場合がある。本発明の抗体を10mg/kg用いる治療を、Day8でIV投薬により開始し、この抗体の週単位のIV投薬を継続してもよい。ホモグロビン、血清鉄、およびヘプシジンの濃度を測定し、HuIgG4コントロールによる治療で見られる数値と比較してもよい。
配列番号:1 (ヒトBMP−6)
PPPLRPPLPAAAAAAAGGQLLGDGGSPGRTEQPPPSPQSSSGFLYRRLKTQEKREMQKEILSVLGLPHRPRPLHGLQQPQPPALRQQEEQQQQQQLPRGEPPPGRLKSAPLFMLDLYNALSADNDEDGASEGERQQSWPHEAASSSQRRQPPPGAAHPLNRKSLLAPGSGSGGASPLTSAQDSAFLNDADMVMSFVNLVEYDKEFSPRQRHHKEFKFNLSQIPEGEVVTAAEFRIYKDCVMGSFKNQTFLISIYQVLQEHQHRDSDLFLLDTRVVWASEEGWLEFDITATSNLWVVTPQHNMGLQLSVVTRDGVHVHPRAAGLVGRDGPYDKQPFMVAFFKVSEVHVRTTRSASSRRRQQSRNRSTQSQDVARVSSASDYNSSELKTACRKHELYVSFQDLGWQDWIIAPKGYAANYCDGECSFPLNAHMNATNHAIVQTLVHLMNPEYVPKPCCAPTKLNAISVLYFDDNSNVILKKYRNMVVRACGCH
配列番号:2 (LCDR1−抗体Iおよび抗体II)
RSSENIYRNLA
配列番号:3 (LCDR2−抗体Iおよび抗体II)
AATNLAD
配列番号:4 (LCDR3−抗体Iおよび抗体II)
QGIWGTPLT
配列番号:5 (HCDR1−抗体Iおよび抗体II)
GYTFTSYAMH
配列番号:6 (HCDR2−抗体I)
YINPYNDGTKYNENFKG
配列番号:7 (HCDR2−抗体II)
YINPYNRGTKYNENFKG
配列番号:8 (HCDR3−抗体Iおよび抗体II)
RPFGNAMDI
配列番号:9 (LCVR−抗体Iおよび抗体II)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSENIYRNLAWYQQKPGKAPKLLIYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQGIWGTPLTFGGGTKVEIK
配列番号:10 (HCVR−抗体I)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTKYNENFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRPFGNAMDIWGQGTLVTVSS
配列番号:11 (HCVR−抗体II)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNRGTKYNENFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRPFGNAMDIWGQGTLVTVSS
配列番号:12 (LC−抗体Iおよび抗体II)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSENIYRNLAWYQQKPGKAPKLLIYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQGIWGTPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号:13 (HC−抗体I)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTKYNENFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRPFGNAMDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号:14 (HC−抗体II)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNRGTKYNENFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRPFGNAMDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号:15 (LC DNA−抗体Iおよび抗体II)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGATCTTCCGAAAATATTTACCGTAATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAACAAACTTAGCAGATGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAGGCATTTGGGGTACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
配列番号:16 (HC DNA−抗体I)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATATACATTCACTAGCTATGCTATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATATATTAATCCTTATAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAACTTCAAAGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGGCCCTTTGGTAACGCTATGGACATTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
配列番号:17 (HC DNA−抗体II)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATATACATTCACTAGCTATGCTATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATATATTAATCCTTATAATCGTGGTACTAAGTACAATGAGAACTTCAAAGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGGCCCTTTGGTAACGCTATGGACATTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
Claims (20)
- ヒトBMP−6(配列番号:1)に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは相補性決定領域(CDR)であるLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、ならびに前記HCVRはCDRであるHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRSSENIYRNLA(配列番号:2)のポリペプチドであり、前記LCDR2はAATNLAD(配列番号:3)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQGIWGTPLT(配列番号:4)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGYTFTSYAMH(配列番号:5)のポリペプチドであり、前記HCDR2はYINPYNDGTKYNENFKG(配列番号:6)またはYINPYNRGTKYNENFKG(配列番号:7)のポリペプチドであり、および前記HCDR3はRPFGNAMDI(配列番号:8)のポリペプチドである、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記LCDR1がRSSENIYRNLA(配列番号:2)のポリペプチドであり、前記LCDR2がAATNLAD(配列番号:3)のポリペプチドであり、前記LCDR3がQGIWGTPLT(配列番号:4)のポリペプチドであり、前記HCDR1がGYTFTSYAMH(配列番号:5)のポリペプチドであり、前記HCDR2がYINPYNDGTKYNENFKG(配列番号:6)のポリペプチドであり、および前記HCDR3がRPFGNAMDI(配列番号:8)のポリペプチドである、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記LCDR1がRSSENIYRNLA(配列番号:2)のポリペプチドであり、前記LCDR2がAATNLAD(配列番号:3)のポリペプチドであり、前記LCDR3がQGIWGTPLT(配列番号:4)のポリペプチドであり、前記HCDR1がGYTFTSYAMH(配列番号:5)のポリペプチドであり、前記HCDR2がYINPYNRGTKYNENFKG(配列番号:7)のポリペプチドであり、および前記HCDR3がRPFGNAMDI(配列番号:8)のポリペプチドである、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- LCVRおよびHCVRを含み、前記LCVRは配列番号:9のポリペプチドであり、および前記HCVRは配列番号:10または配列番号:11のポリペプチドである、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記LCVRが配列番号:9のポリペプチドであり、および前記HCVRが配列番号:10のポリペプチドである、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記LCVRが配列番号:9のポリペプチドであり、および前記HCVRが配列番号:11のポリペプチドである、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCは配列番号:12のポリペプチドであり、および前記HCは配列番号:13または配列番号:14のポリペプチドである、請求項1または4に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号:12のポリペプチドであり、および前記HCが配列番号:13のポリペプチドである、請求項7に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号:12のポリペプチドであり、および前記HCが配列番号:14のポリペプチドである、請求項7に記載の抗体。
- 2個の軽鎖および2個の重鎖を含み、各軽鎖は配列番号:12のポリペプチドであり、および各重鎖は配列番号:13のポリペプチドである、請求項1、4、および7のいずれか一項に記載の抗体。
- 2個の軽鎖および2個の重鎖を含み、各軽鎖は配列番号:12のポリペプチドであり、および各重鎖は配列番号:14のポリペプチドである、請求項1、4、および7のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片および許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療の必要がある患者に有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与する工程を含む、貧血を治療する方法。
- 前記貧血が慢性疾患の貧血である、請求項13に記載の方法。
- 前記慢性疾患の貧血が癌性貧血および慢性腎疾患の貧血からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 血清鉄レベル、網状赤血球数、赤血球数、ヘモグロビン、および/またはヘマトクリットを増加させる方法であって、有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与する工程を含む、方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 貧血の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記貧血が慢性疾患の貧血である、請求項18に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記慢性疾患の貧血が癌性貧血および慢性腎疾患の貧血からなる群より選択される、請求項19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
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