KR20240082392A - Ige-매개된 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-IgE 항체를 사용한 IgE 매개된 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 항-IgE 항체는 IgE를 중화시키고, IgE 합성을 억제하는 IgE에 대한 다기능성 항체이다. 구체적으로는, 본 발명의 치료는 질환 증상의 신속한 및/또는 지속된 억제를 제공하는데 효과적이다.
Description
본원은 2021년 10월 12일자 출원된 미국가출원 제63/254,729호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용이 본원에서 그 전체가 참조로 통합된다.
본 발명은 항-IgE 항체를 사용하여 IgE-매개된 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 항-IgE 항체는, IgE를 중화하고 IgE 합성을 억제하는, IgE에 대한 다기능성 항체이다. 구체적으로는, 본 발명의 치료는 질환 증상을 신속하고/거나 지속된 억제를 제공하는데 있어서 효과적이다.
다양한 종류의 알레르기 질환에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있으며, 이 중 복합된 질환 유병률은 세계 인구의 25% 초과에 영향을 미칠 정도로 크게 증가하여, 전 세계 건강 위협을 야기하고 경제적 부담을 가중시키고 있다1. 알레르기(아토피) 질환, 예컨대, 식품 알레르기, 아토피성 피부염, 천식 및 알레르기성 비염은 서로 연관되어 있을 수 있으며, 때로는 "아토피성 마치(Atopic March)"3-5이라고도 하며, 이는 어린 시절부터 시작될 수 있으며 대체로 IgE 매개된다. 비-알레르기성 질환도 IgE-관련될 수도 있으며, 이는 외부 항원에 대한 면역 반응을 수반하지 않으며, 특히, 만성 자발 두드러기(chronic 자발성 urticaria: CSU)를 포함한 염증성 피부 질환이 그러하다.
IgE의 기능은 이의 Fc 영역(Cε2-Cε4)과, 두 가지 주요 수용체, 즉, 알레르성 과민증 및 염증의 원인으로 주로 비만 세포와 호염기구에서 발현되는 고-친화성 FcεRI(KD, 대략 10-10-10-11 M)6, 및 IgE 합성, IgE 제거 및 다수의 그 밖의 면역학적 기능들의 조절과 관련된, B 세포 상에서 주로 발현되는8, 낮은-친화성 모노머 CD23(FcεRII)(KD, 대략 10-6-10-7 M)7의 상호작용 시에 힌지(hinge)된다. 세포 표면상의 CD23은 일반적으로 호모트리머로서 존재한다. 유리 트리머 CD23에 대한 IgE 결합 친화성, 또는 CD23과의 IgE-면역 복합체(IgE-IC)의 형태의 상호작용은 IgE-FcεRI 상호작용에 대한 것에 근접하는 결합 강도(KD, 10-9-10-10 M)를 생성시킬 수 있다12.
기생충과 암에 대한 IgE의 보고된 유익한 보호 효과를 고려해 볼때13, IgE는, 알레르성 증상을 나타내는 유해한 이펙터 기능으로 인해서, 일반적으로는 생리학적으로 불필요한 것으로 인식되며 약물 개발을 위한 합법적이고 안전한 표적으로 인식되고 있다. 오말리주맙(omalizumab)은, 몇 가지 IgE-연관된 질환에 사용되는 현재까지 승인된 유일한 항-IgE 항체이며, 중간 정도 내지 심각한 지속성 알레르기성 천식(2003), 만성 자발성 두드러기(CSU, 2014) 및 비용종(nasal polyp)(2020)에 대한 3차 라인 부가적 치료제(third-line add-on therapeutic)로 사용이 제한된다15. 새로운 항-IgE 생물학적 제제가 전임상 및 임상적으로 추적되었다16. 그러나, 후기 단계 임상 시험에서 탐구되고 실행 가능한 대안적인 IgE-표적화 항체(항-Cε)는 리겔리주맙(QGE031)뿐이었다18.
CSU에 대한 표준 일선 치료법으로서, 소분자 약물(예, 항-히스타민) 또는 고리형 펩티드 약물(예, 사이클로스포린)이 일반적으로는 높은 투여 빈도로 투여된다. 그러나, 장기간 알약(pill) 또는 캡슐을 사용하는 매일 매일의 약물 치료는 종종 이들의 질병을 제어하기 어렵게 만드는 불순응(incompliance)으로 이어진다. 일선 치료법이 효과가 없을 경우, 환자는 생물학적 제제, 즉 유일하게 승인된 오말리주맙 또는 중추적인 3상 시험에서 테스트되었지만 결국 후기-단계 개발에 실패한 리겔리주맙에 의지해야 한다. 이 두 가지 항-IgE 모노클로날 항체는 4주마다 투여된다.
본 기술분야에서는, IgE-매개 질환을 치료하기 위한 효과적이고 개선된 항-IgE 항체가 여전히 필요하다.
본 발명은 적어도 IgE를 중화하고 IgE 합성을 억제하는 다기능성 항-IgE 항체가 IgE-매개된 질환을 치료하는데 있어서 유효하고 개선된 효과를 제공한다는 발견을 기반으로 한다. 특히, 항-IgE 항체는 IgE 생산의 CD23-매개된 하향 조절을 억제하고 차단한다. 구체적으로는, 그러한 다기능성 항-IgE 항체를 사용한 치료는 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하고, 덜 빈번한 투약이 요구되어 환자의 편안 및 편리를 증가시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 IgE-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 항-IgE 항체를 투여함을 포함하여 IgE-매개된 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 항체가 IgE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 다기능성 항체인, 방법을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명의 방법은 대상체에서 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공한다.
일부 구체예에서, 항체는 유리 IgE, B 림프구 상의 막-결합된 IgE, 및/또는 CD23에 의해서 결합된 IgE에 결합하지만, 비만 세포 상의 FcεRI에 의해서 결합된 IgE에는 결합하지 않는다.
일부 구체예에서, 항체는 CD23-결합된 IgE와 유리된 형태로 그리고 CD23과 IgE-복합체 형태로 결합한다.
일부 구체예에서, 항체는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예에서, 항체는 인간화된다.
일부 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 구체예에서, VH는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, VL은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 증상 완화는 IgE 감소, 가려움의 완화 및/또는 두드러기 수(hive count)의 감소를 포함한다.
일부 구체예에서, 증상 완화는 투여 후 2 내지 14 주 또는 그 초과 동안 지속된다.
일부 구체예에서, 증상 완화는 투여 후 1주일 내에 또는 그보다 빠르게 발생한다.
일부 구체예에서, 항체는 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 12 내지 24주마다 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 대상체의 체중 1킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 전체 용량으로 조성물에 포함되며 대상체에게 단일 용량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 정맥내 또는 피하 주사에 의해서 투여된다.
일부 구체예에서, IgE-매개된 질환은 알레르성 천식(allergic asthma), 알레르성 비염(allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 식품 알레르기(food allergy), 만성 자발적(특발성) 두드러기(chronic 자발성 (idiopathic) urticaria), 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis), 전신 비만세포증(systemic mastocytosis), 피부 비만세포증(cutaneous mastocytosis), 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 재발성 특발성 혈관부종(recurrent idiopathic angioedema), 또는 호산구-연관성 위장관 장애(eosinophil-associated gastrointestinal disorder)이다.
본 발명은 또한 항-IgE 매개 질환을 치료하는데 있어서 사용하기 위한, 본원에 기재된 항-IgE 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 항-IgE 매개 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 항-IgE 항체의 용도가 추가로 개시된다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 상세사항은 이하 설명에서 기재된다. 본 발명의 다른 특징 또는 장점은 여러 구체예에 대한 다음의 상세한 설명과 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 다음의 상세한 설명뿐만 아니라 전술한 요약은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적으로, 현재 바람직한 구체예가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도면에서,
도 1은 표면 플라스몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR)에 의해서 수행된 항-IgE 모노클로날 항체 UB-221 및 오말리주맙(omalizumab)에 결합하는 IgE의 동역학적 분석(kinetic analyses)을 도시하고 있다.
도 2는 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해서 수행된 항-IgE 모노클로날 항체 UB-221 대 리겔리주맙(ligelizumab) 대 오말리주맙에 결합하는 IgE의 동역학적 분석을 도시하고 있다.
도 3은 IgE 결합의 UB-221 대 오말리주맙의 경쟁적 중화(상부 패널), 및 IgE-특이적 오발부민 (OVA)에 의해서 유도된 호염기성 FcεRI-발현 RBX SX-38로부터의 탈과립의 억제를 도시하고 있다.
도 4는 UB-221 대 오말리주맙의 하나의 단일 정맥내(IV) 용량으로 처리된 hIGHE-녹인(knockin) 마우스에서의 혈청 인간화된 IgE의 감소를 도시하고 있다.
도 5a 내지 도 5c는 저 IgE(< 4,800 ng/mL, 도 5a), 중 IgE(4,800-24,000 ng/mL, 도 5b), 및 고 IgE(> 24,000 ng/mL, 도 5c)를 포함하는 UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙에 의한 아토피 피부염 환자의 혈청 중의 고-수준 IgE의 생체외 중화를 도시하고 있다.
도 6은 CD23-결합된 IgE에 대한 유리 형태의 UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙의 결합(상부 패널) 및 CD23에 대한 mAb:IgE 복합체 형태의 결합(하부 패널)을 도시하고 있다.
도 7a 및 도 7b는, 1, 3 및 10 μg/mL의 용량에 의한 데이터(도 7a) 및 10, 20 및 80 μg/mL의 용량에 의한 데이터(도 7b)를 포함한, UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙에 의한 인간 PBMC에서의 IgE 네오(neo)-합성에 대한 효과를 도시하고 있다.
도 8a 내지 도 8d는, UB-221가 cIgE에 결합할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8a), UB-221가 cCD23-결합된 cIgE에서 용량-의존적으로 결합할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8b), IV 5 mg/kg 용량 후의 UB-221의 약동학(약동학적s: PK) 데이터(도 8c), 및 UB-221가 무혈청 cIgE의 신속하고 극심한 감소를 유도할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8d)를 포함하여, UB-221이 붉은털 원숭이(Cynomolgus macaque)의 IgE 및 CD23-결합된 IgE와 결합할 수 있고 단일 IV 용량 후에 신속하고 극심한 혈청 IgE 감소를 유도할 수 있음을 도시하고 있다.
도 9는 0.2, 0.6, 2, 6, 및 10 mg/kg으로 UB-221의 단일 IV 용량으로 투여된 15명의 만성 자발성 두드러기 환자에서의 안전성, 관용성, 약동학(PK), 및 약력학(PD)을 평가하기 위한 임상 1 시험의 설계를 도시하고 있다.
도 10은 UB-221의 단일 IV 용량에 의한 치료 후의 만성 자발성 두드러기 환자의 혈청 중의 22일까지의 용량-의존적 반감기로 감쇄된 UB-221 농도를 도시하고 있다.
도 11a 내지 도 11c는 단일 IV 용량의 UB-221이, UAS7 질병 점수, 즉, 개별(도 11a) 및 평균(도 11b) 점수의 신속한 감소 및 UAS 질환 점수에서의 일일 변화(도 11c)로 입증된 바와 같이, 만성 자발성 두드러기의 치료에서 효과적임을 도시하고 있다.
도 12a 및 도 12b는 단일 IV 용량의 UB-221이 HSS7 점수, 즉 개별(도 12a) 및 평균(도 12b) 점수의 신속한 감소에 의해서 입증된 바와 같이, 만성 자발성 두드러기의 치료에서 효과적임을 도시하고 있다.
도 13은 단일 IV 용량의 UB-221에 의한 치료 후의 만성 자발성 두드러기 환자의 혈청 중의 개별적인 유리 IgE 농도를 도시하고 있다.
도 14는 단일 IV 용량의 UB-221가 투여된 만성 자발성 두드러기 환자에서의 동시 평균 혈청 UB-221, 유리 IgE 농도 및 UAS7 점수를 도시하고 있다.
도 15는 UB-221의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 아미노산 서열을 도시하고 있다. GYTFNGYWMH (HC CDR1, SEQ ID NO: 2), YINPTTGHTEYNQKFKD (HC CDR2, SEQ ID NO: 4), ARQEYRHSWFAY (HC CDR3, SEQ ID NO: 6), QSVDYDGDTYM (LC CDR1, SEQ ID NO: 9), AASNLDS (LC CDR2, SEQ ID NO: 11), 및 QQTNEDPWT (LC CDR3, SEQ ID NO: 13)을 포함한 상보성 결정 영역(CDR)이 밑줄 그어져 있다.
도면에서,
도 1은 표면 플라스몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR)에 의해서 수행된 항-IgE 모노클로날 항체 UB-221 및 오말리주맙(omalizumab)에 결합하는 IgE의 동역학적 분석(kinetic analyses)을 도시하고 있다.
도 2는 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해서 수행된 항-IgE 모노클로날 항체 UB-221 대 리겔리주맙(ligelizumab) 대 오말리주맙에 결합하는 IgE의 동역학적 분석을 도시하고 있다.
도 3은 IgE 결합의 UB-221 대 오말리주맙의 경쟁적 중화(상부 패널), 및 IgE-특이적 오발부민 (OVA)에 의해서 유도된 호염기성 FcεRI-발현 RBX SX-38로부터의 탈과립의 억제를 도시하고 있다.
도 4는 UB-221 대 오말리주맙의 하나의 단일 정맥내(IV) 용량으로 처리된 hIGHE-녹인(knockin) 마우스에서의 혈청 인간화된 IgE의 감소를 도시하고 있다.
도 5a 내지 도 5c는 저 IgE(< 4,800 ng/mL, 도 5a), 중 IgE(4,800-24,000 ng/mL, 도 5b), 및 고 IgE(> 24,000 ng/mL, 도 5c)를 포함하는 UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙에 의한 아토피 피부염 환자의 혈청 중의 고-수준 IgE의 생체외 중화를 도시하고 있다.
도 6은 CD23-결합된 IgE에 대한 유리 형태의 UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙의 결합(상부 패널) 및 CD23에 대한 mAb:IgE 복합체 형태의 결합(하부 패널)을 도시하고 있다.
도 7a 및 도 7b는, 1, 3 및 10 μg/mL의 용량에 의한 데이터(도 7a) 및 10, 20 및 80 μg/mL의 용량에 의한 데이터(도 7b)를 포함한, UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙에 의한 인간 PBMC에서의 IgE 네오(neo)-합성에 대한 효과를 도시하고 있다.
도 8a 내지 도 8d는, UB-221가 cIgE에 결합할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8a), UB-221가 cCD23-결합된 cIgE에서 용량-의존적으로 결합할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8b), IV 5 mg/kg 용량 후의 UB-221의 약동학(약동학적s: PK) 데이터(도 8c), 및 UB-221가 무혈청 cIgE의 신속하고 극심한 감소를 유도할 수 있음을 보여주는 데이터(도 8d)를 포함하여, UB-221이 붉은털 원숭이(Cynomolgus macaque)의 IgE 및 CD23-결합된 IgE와 결합할 수 있고 단일 IV 용량 후에 신속하고 극심한 혈청 IgE 감소를 유도할 수 있음을 도시하고 있다.
도 9는 0.2, 0.6, 2, 6, 및 10 mg/kg으로 UB-221의 단일 IV 용량으로 투여된 15명의 만성 자발성 두드러기 환자에서의 안전성, 관용성, 약동학(PK), 및 약력학(PD)을 평가하기 위한 임상 1 시험의 설계를 도시하고 있다.
도 10은 UB-221의 단일 IV 용량에 의한 치료 후의 만성 자발성 두드러기 환자의 혈청 중의 22일까지의 용량-의존적 반감기로 감쇄된 UB-221 농도를 도시하고 있다.
도 11a 내지 도 11c는 단일 IV 용량의 UB-221이, UAS7 질병 점수, 즉, 개별(도 11a) 및 평균(도 11b) 점수의 신속한 감소 및 UAS 질환 점수에서의 일일 변화(도 11c)로 입증된 바와 같이, 만성 자발성 두드러기의 치료에서 효과적임을 도시하고 있다.
도 12a 및 도 12b는 단일 IV 용량의 UB-221이 HSS7 점수, 즉 개별(도 12a) 및 평균(도 12b) 점수의 신속한 감소에 의해서 입증된 바와 같이, 만성 자발성 두드러기의 치료에서 효과적임을 도시하고 있다.
도 13은 단일 IV 용량의 UB-221에 의한 치료 후의 만성 자발성 두드러기 환자의 혈청 중의 개별적인 유리 IgE 농도를 도시하고 있다.
도 14는 단일 IV 용량의 UB-221가 투여된 만성 자발성 두드러기 환자에서의 동시 평균 혈청 UB-221, 유리 IgE 농도 및 UAS7 점수를 도시하고 있다.
도 15는 UB-221의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 아미노산 서열을 도시하고 있다. GYTFNGYWMH (HC CDR1, SEQ ID NO: 2), YINPTTGHTEYNQKFKD (HC CDR2, SEQ ID NO: 4), ARQEYRHSWFAY (HC CDR3, SEQ ID NO: 6), QSVDYDGDTYM (LC CDR1, SEQ ID NO: 9), AASNLDS (LC CDR2, SEQ ID NO: 11), 및 QQTNEDPWT (LC CDR3, SEQ ID NO: 13)을 포함한 상보성 결정 영역(CDR)이 밑줄 그어져 있다.
이하 설명은 단지 본 발명의 다양한 구체예를 예시하기 위한 것이다. 그와 같이, 본원에 논의된 특정 구체예 또는 변형예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이나 등가물이 이루어질 수 있다는 것은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 명백할 것이다.
I. 정의
본 발명의 명확하고 용이한 이해를 제공하기 위해서, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형은, 문맥에서 달리 명백히 나타내지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "구성요소"에 대한 언급은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 알려진 복수의 이러한 구성요소 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 일반적으로 하나 이상의 특징, 성분 또는 구성요소의 존재를 허용하는 것을 의미하는 포함하다/포함하는의 의미로 사용된다. 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 용어 "로 이루어진다" 또는 "로 이루어지진"을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 펩티드 결합을 통해서 연결된 아미노산 잔기로 구성된 폴리머를 의미한다. 용어 "단백질"은 전형적으로는 비교적 큰 폴리펩티드를 의미한다. 용어 "펩티드"는 전형적으로는 비교적 짧은 폴리펩티드(예, 최대 100, 90, 70, 50, 30, 20 또는 10개의 아미노산 잔기를 함유함)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 이해될 수 있는 허용 가능한 편차의 정도를 나타내며, 이는 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 구체적으로는, "대략" 또는 "약"은 인용된 값을 중심으로 ± 10% 또는 ±5% 또는 ±3%의 범위를 갖는 수치값을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 동일한(substantially identical)"은 80% 또는 그 초과, 바람직하게는 85% 또는 그 초과, 더욱 바람직하게는 90% 또는 그 초과, 심지어 더욱 바람직하게는 95% 또는 그 초과의 상동성을 갖는 두 서열을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "항체"(복수의 형태로 상호 교환적으로 사용됨)는 특정의 표적 항원 분자에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "항체"는 온전한(즉, 전장) 항체 분자 뿐만 아니라, 항원-결합 능력을 보유하는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv를 포함한다. 그러한 단편은 또한 본 기술분야에서 잘 공지되어 있으며, 시험관 내 및 생체 내 모두에서 자주 사용된다. 용어 "항체"는 또한 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 이중항체(diabody), 선형 항체, 단일 사슬 항체, 다중특이적 항체(예, 이중특이적 항체), 및 항체의 아미노산 서열 변이체, 항체의 글리코실화 변이체 및 공유결합 변형된 항체를 포함한 요망되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 어떠한 다른 변형된 형태를 포함한다.
온전한 또는 완전한 항체는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 포함한다. 각각의 중쇄는 가변 영역(VH)과 제1, 제2 및 제3 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 포함하고; 각각의 경쇄는 가변 영역(VL)과 불변 영역(CL)을 함유한다. 항체는 "Y" 모양을 가지며, Y의 줄기는 디설파이드 결합을 통해서 결합된 두 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역으로 이루어진다. Y의 각각의 아암(arm)은 단일 경쇄의 가변 영역과 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역과 제1 불변 영역을 포함한다. 경쇄의 가변 영역과 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다. 두 사슬의 가변 영역은 일반적으로 항원 결합을 담당하며, 이들의 각각은 상보성 결정 영역(CDR), 즉, HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(H) CDR 및 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(L) CDR로 일컬어지는 3개의 고도의 가변 영역을 함유한다. 3개의 CDR은 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)에 의해서 플랭킹(franking)되고, 이는 CDR보다 더 잘 보존되어 초가변 영역을 지원하는 스캐폴드(scaffold)를 형성한다. 중쇄와 경쇄의 불변 영역은 항원 결합을 담당하지 않지만, 다양한 이펙터 기능(effector function)에 관여한다. 항체의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 다양한 클래스로 분류될 수 있다. 면역글로불린에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 주요 클래스가 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤(mu)로 일컬어진다.
본원에서 사용된 용어 "항원-결합 단편" 또는 "항원-결합 도메인"은 항원 결합을 담당하는 온전한 항체 분자의 단백질 또는 영역을 의미한다. 항원-결합 단편은 모 항체가 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 항원-결합 단편의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, (i) VH-CH1 사슬 및 VL-CL 사슬로 구성된 일가 단편일 수 있는 Fab 단편; (ii) 힌지 영역(hinge region)에서 디설파이드 브릿지(disulfide bridge)에 의해서 연결된 두 Fab 단편으로 구성된 이가 단편일 수 있는 F(ab')2; (iii) 비공유 상호작용에 의해서 함께 연관된 항체 분자의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 Fv 단편; (iv) 펩티드 링커를 통해서 VH 도메인 및 VL 도메인으로 구성된 단일 폴리펩티드 사슬일 수 있는 단쇄 Fv(scFv); 및 (v) 펩티드 링커에 의해서 연결된 두 개의 VH 도메인 및 디설파이드 브릿지를 통해서 두 개의 VH 도메인과 연관되는 두 개의 VL 도메인을 함유할 수 있는 (scFv)2를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "키메라 항체"는 상이한 공급원, 예를 들어, 상이한 종으로부터의 폴리펩티드를 함유하는 항체를 의미한다. 일부 구체예에서, 키메라 항체에서, 경쇄와 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 포유동물(예, 비-인간 포유동물, 예컨대, 마우스, 토끼 및 래트)의 하나의 종으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 의태할 수 있는 반면에, 불변 영역은 또 다른 포유동물, 예컨대, 인간으로부터 유래된 항체 내의 서열과 상동성일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "인간화된 항체"는 인간 항체로부터 기원된 프레임워크 영역과 비-인간(일반적으로는, 마우스 또는 래트) 면역글로불린으로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "인간 항체"는 기본적으로는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한 경쇄 및 중쇄 서열의 전체 서열이 인간 유전자로부터 유래되는 항체를 의미한다. 일부 상황에서, 인간 항체는, 예컨대, 가능한 면역원성을 감소시키고, 친화성을 증가시키고, 바람직하지 않은 접힘을 유발할 수 있는 시스테인을 제거하기 위해서, 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 또는 하나 이상의 FR에서의 돌연변이에 의해 인코딩(encoding)되지 않은 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 두 분자 사이의 비-랜덤 결합 반응, 예컨대, 항체의 표적 항원의 에피토프에 대한 항체의 결합을 의미한다. 표적 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 본 기술분야에서 잘 이해되는 용어이며, 그러한 특이적인 결합을 결정하는 방법도 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성/결합성, 더 쉽게, 및/또는 더 긴 지속 시간으로 결합하면, 항체는 표적 항원에 "특이적으로 결합"하는 것이다. 달리 설명하면, 본 정의를 읽으면, 예를 들어, 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 제2 표적 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 것도 이해될 것이다. 그와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 (비록 포함할 수 있지만) 배타적인 결합을 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 일반적으로, 결합의 친화성은 해리 상수(KD)의 면에서 정의될 수 있다. 전형적으로는, 항체와 관련하여 사용될 때 특이적인 결합은 약 10-8 M 미만, 예컨대, 10-9 M 또는 미만, 10-10 M 또는 미만, 10-11 M 또는 미만, 10-12 M 또는 미만, 또는 심지어 그 미만의 KD 값으로 그의 표적에 특이적으로 결합(그를 인식)하고, 비-특이적 항원(예컨대, BSA 또는 카제인)에 대한 결합에 대한 친화성보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대, 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어, 적어도 1,000배 더 낮은 또는 적어도 10,000배 더 낮은 KD에 해당하는 친화성으로 특이적 표적에 결합하는 항체를 의미할 수 있다
본원에서 사용된 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 뉴클레오티드 단위들로 구성된 폴리머를 의미할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 천연 핵산, 예컨대, 데옥시리보핵산("DNA") 및 리보핵산("RNA") 뿐만 아니라, 비-천연 뉴클레오티드를 갖는 것들을 포함한 핵산 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 자동화된 DNA 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 뉴클레오티드 서열이 DNA 서열(즉, A, T, G, C)에 의해서 표시되는 경우, 이는 "U"가 "T"를 대체하는 RNA 서열(즉, A, U, G, C)도 포함한다는 것이 이해될 것이다. 용어 "cDNA"는 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태로 mRNA에 상보적이거나 동일한 DNA를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "상보성"은 두 폴리뉴클레오티드의 상호작용 표면의 위상학적 적합성 또는 함께 매칭(matching)을 의미한다. 첫 번째 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 제2 폴리뉴클레오티드의 폴리뉴클레오티드 결합 파트너의 뉴클레오티드 서열과 동일하면, 첫 번째 폴리뉴클레오티드는 두 번째 폴리뉴클레오티드와 상보성이다. 따라서, 서열이 5'-ATATC-3'인 폴리뉴클레오티드는 서열이 5'-GATAT-3'인 폴리뉴클레오티드와 상보성이다.
본원에서 사용된 용어 "인코딩(encoding)"은 RNA 전사체(즉, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 주어진 서열 또는 아미노산 주어진 서열 및 그로부터 발생하는 생물학적 특성을 갖는 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형 역할을 하는 폴리뉴클레오티드(예, 유전자, cDNA 또는 mRNA) 내의 뉴클레오티드의 특이적 서열의 자연적 특성을 의미한다. 따라서, 해당 유전자에 의해 생성된 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성하는 경우, 유전자는 단백질을 인코딩한다. 통상의 기술자는 유전자 코드의 축퇴의 결과로서 수많은 다른 폴리뉴클레오티드와 핵산이 동일한 폴리펩티드를 인코딩할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 통상의 기술자는, 통상의 기술을 사용하여, 폴리펩티드가 발현될 임의의 특정 숙주 유기체의 코돈 사용을 반영하기 위해 거기에 기재된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드 서열에 영향을 주지 않는 뉴클레오티드 치환을 만들 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로의 축퇴 버전이고 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "재조합 핵산"은 자연적으로 함께 연결되지 않는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산을 의미한다. 재조합 핵산은 벡터 형태로 존재할 수 있다. "벡터"는 주어진 관심 뉴클레오티드 서열과 조절 서열을 함유할 수 있다. 벡터는 주어진 뉴클레오티드 서열(발현 벡터)을 발현시키거나, 그것을 복제하거나, 그것을 조작하거나, 그것을 상이한 위치 사이로(예, 상이한 유기체 사이로) 전달을 위해 주어진 뉴클레오티드 서열을 유지시키기 위해서 사용될 수 있다. 벡터는 상기 기재된 목적에 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. "재조합 세포"는 재조합 핵산을 도입한 숙주 세포를 의미한다. "형질전환된 세포(transformed cell)"는 재조합 DNA 기술에 의해서 관심 단백질을 인코딩하는 DNA 분자가 도입된 세포를 의미한다.
벡터는 플라스미드, 코스미드(cosmid), 에피솜(episome), 포스미드(fosmid), 인공 염색체(artificial chromosome), 파지(phage), 바이러스 벡터 등을 포함한 다양한 유형일 수 있다. 전형적으로는, 벡터에서, 주어진 뉴클레오티드 서열은, 벡터가 숙주 세포 내로 도입될 때, 주어진 뉴클레오티드 서열이 조절 서열의 제어 하에 숙주 세포에서 발현될 수 있도록 조절 서열에 작동가능하게 연결된다. 조절 서열은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 프로모터 서열(예, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 시미안 바이러스 40(simian virus 40: SV40) 초기 프로모터, T7 프로모터, 및 알코올 산화효소 유전자(alcohol oxidase gene)(AOX1) 프로모터), 출발 코돈, 복제 개시점, 인헨서(enhancer), 분비 신호 서열(secretion signal sequence)(예, α-교배 인자 신호(α-mating factor signal)), 정지 코돈, 및 그 밖의 제어 서열(예, Shine-Dalgarno 서열 및 말단 서열)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 벡터는 후속 스크리닝/선택 절차를 위한 마커 서열(예, 항생제-내성 마커 서열)을 추가로 함유할 수 있다. 단백질 생산의 목적을 위해서, 벡터에서, 주어진 관심 뉴클레오티드 서열은 융합된 폴리펩티드가 생산되고 후속 정제 절차에 유익하도록 상기 언급한 조절 서열 이외의 또 다른 뉴클레오티드 서열에 연결될 수 있다. 상기 융합된 폴리펩티드는 정제 목적의 태그(tag), 예를 들어, His-태그를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는, 장애, 장애의 증상 또는 병태, 장애에 의해서 유도된 불능(disability), 또는 장애의 진행 또는 성향을 치유, 치료, 완화, 경감, 변경, 교정, 호전, 개선하거나 그에 영향을 줄 목적으로, 장애, 장애의 증상 또는 병태, 또는 장애의 진행으로 고통받는 대상체에 대한 하나 이상의 활성제의 적용 또는 투여를 의미한다.
II. IgE에 대한 항체
본 발명에 따르면, 본원에서 사용된 항-IgE 항체는 IgE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 다기능성 항-IgE 항체이다.
본원에서 기재된 중화 항-IgE 항체는 비만 세포 및 호염기구 세포 상의 FcεRI에 대한 IgE의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있고, 알레르기 과민증 및 염증의 원인인 FcεRI를 통한 IgE 신호전달의 어떠한 실질적인 억제 또는 차단을 유발할 수 있다. 중화는 어떠한 적합한 방법에 의해서 측정될 수 있다. 일 양태에서, IgE 중화는, 중화 항체가, 중화 항체의 존재 없이 실질적으로 동일한 조건에서 전형적으로 발생하는 탈과립의 양에 비해서, IgE-매개된 항원 자극에 의해서 유도된 탈과립을 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 75% 또는 그 초과(예, 약 25 내지 100%)로 억제시킬 수 점에서 반영된다.
본원에서 기재된 IgE 합성은 de novo IgE 생산을 포함한다. IgE 수준 및 IgE 합성의 억제는 어떠한 적합한 방법에 의해서 측정된다. 일 양태에서, IgE 합성을 실질적으로 억제하는 억제 항체는, 억제 항체의 존재 없이 실질적으로 동일한 조건 하에 세포로부터의 IgE 수준에 비해서, 억제 항체로 처리된 세포로부터의 IgE 수준을 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과로 억제시킬 수 있다. 구체적으로는, IgE 합성을 억제하는 억제 항체는 유리 형태 또는 IgE-복합체 형태 또는 이들 둘 모두로의 CD23과의 상호작용과 관련이 있다. 더욱 구체적으로는, 억제 항체는 유리 형태 및 IgE-복합체 형태 둘 모두의 형태로 CD23과의 상호작용을 통해서 IgE 합성을 억제하고, 그에 따라서, IgE 생산의 CD23-매개된 하향 조절을 실질적으로 억제하거나 차단한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 항-IgE 항체는 항-IgE 모노클로날 항체, UB-221 mAb이다. UB-221 mAb의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL), 및 이들의 상보성 결정 영역(HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3) (LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3)의 아미노산 서열은 이하 표 1에 나타낸 바와 같다. 본 발명의 항-IgE 항체는 UB-221 mAb 및 이의 기능적 변이체를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-IgE 항체는 (a) SEQ ID NO: 2의 HC CDR1, SEQ ID NO: 4의 HC CDR2, 및 SEQ ID NO: 6의 HC CDR3을 포함하는 VH; (b) SEQ ID NO: 9의 LC CDR1, SEQ ID NO: 11의 LC CDR2, 및 SEQ ID NO: 13의 LC CDR3을 포함하는 VL를 포함하는 것을 특징으로 하는 UB-221 mAb의 기능적 변이체, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예에서, (a) SEQ ID NO: 2의 HC CDR1, SEQ ID NO: 4의 HC CDR2, 및 SEQ ID NO: 6의 HC CDR3을 포함하는 VH; (b) SEQ ID NO: 9의 LC CDR1, SEQ ID NO: 11의 LC CDR2, 및 SEQ ID NO: 13의 LC CDR3을 포함하는 VL을 갖는 본 발명의 항-IgE 항체는 SEQ ID NO: 15 또는 그와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 16 또는 그와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 항-IgE 항체는 SEQ ID NO:15와 적어도 80% (예, 82%, 84%, 85%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 98%, 또는 99%) 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 SEQ ID NO:16과 적어도 80%(예, 82%, 84%, 85%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 98%, 또는 99%) 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 본 발명의 항-IgE 항체는 또한 본원에 기재된 관련 VH 또는 VL 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해서 인코딩된 어떠한 재조합(조작)-유도된 항체를 포함한다.
미국특허 제10,047,166호는 본 발명의 항-IgE 항체의 일례를 기재하고 있으며, 이의 각각의 관련 개시내용은 본원에서 참조된 목적 또는 주제에 대해서 본원에서 참조로 통합된다.
용어 "실질적으로 동일한"은 변이체의 관련 아미노산 서열(예, FR, CDR, VH, 또는 VL 내)이 참조 항체와 비교하여 약하게 상이하여, 변이체가 참조 항체와 대비하여 실질적으로 유사한 결합 활성(예, 친화성, 특이성, 또는 이들 둘 모두) 및 생활성을 갖는다는 것을 의미할 수 있다. 그러한 변이체에는 사소한 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 그 활성이나 기능과 무관하게 폴리펩티드의 특정 부분 내에서 이루어질 수 있는 제한된 수의 변화 또는 변형을 가질 수 있으며 여전히 허용 가능한 수준의 동등하거나 유사한 생물학적 활성 또는 기능을 가진 변이체를 생성할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일부 예에서, 아미노산 잔기 변화는 보존적 아미노산 치환이며, 이는 또 다른 아미노산 잔기와 유사한 화학적 구조의 아미노산 잔기를 의미하며, 폴리펩티드 기능, 활성 또는 특성에 대한 다른 생물학적 효과는 더 작거나 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 전형적으로는, CDR 영역과 달리 FR 영역에서는, 치환이 항체의 결합 기능과 생활성에 부정적인 영향을 주지 않는 한(예컨대, 본래의 항체에 비해서 50% 초과까지 결합 친화성을 감소시킴), 비교적 더 많은 치환이 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 서열 상동성은 참조 항체와 변이체 사이에서 약 80%, 82%, 84%, 85%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 98%, 또는 99% 또는 그 초과일 수 있다. 변이체는 그러한 방법을 정리한 참고문헌에서 발견된 것과 같이 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 공지된 폴리펩티드 서열을 변경하는 방법에 따라 제조될 수 있다(예, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989]). 예를 들어, 아미노산의 보존적 치환은 이하 그룹 내의 아미노산 중에서 이루어지는 치환을 포함한다: (i) A, G; (ii) S, T; (iii) Q, N; (iv) E, D ; (v) M, I, L, V; (vi) F, Y, W; 및 (vii) K, R, H.
본원에서 기재된 항체는 동물 항체(예, 마우스-유래된 항체), 키메라 항체(예, 마우스-인간 키메라 항체), 인간화된 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 본원에서 기재된 항체는 또한 이들의 항원-결합 단편, 예를 들어, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 단쇄 Fv(scFv) 및 (scFv)2를 포함할 수 있다. 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
III. 항체의 제조
항체 또는 이의 항원-결합 단편을 얻기 위한 본 기술분야에서의 통상의 많은 방법이 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 항체는 통상적인 하이브리도마 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 담체 단백질에 임의로 결합되고/되거나 보조제와 혼합된 표적 항원은 해당 항원에 결합하는 항체를 생성하기 위해 숙주 동물을 면역화하는 데 사용될 수 있다. 모노클로날 항체를 분비하는 림프구를 채취하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 생성시킨다. 이어서, 이러한 방식으로 형성된 하이브리도마 클론을 스크리닝하여 원하는 모노클로날 항체를 분비하는 클론을 식별하고 선택한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 재조합 기술을 통해서 제조될 수 있다. 관련된 양태에서, 개시된 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 핵산이, 그러한 핵산을 포함하는 벡터 및 이 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포와 함께, 또한 제공된다.
예를 들어, 그러한 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 통상의 기술을 통해서 발현 벡터(예, 박테리아 벡터, 예컨대, 대장균 벡터(E. coli vector), 효모 벡터, 바이러스 벡터, 또는 포유동물 벡터) 내로 클로닝될 수 있고, 벡터 중 어떠한 것은 항체의 발현을 위한 적합한 세포(예, 박테리아 세포, 효모 세포, 식물 세포, 또는 포유동물 세포) 내로 도입될 수 있다. 포유동물 숙주 세포주의 예는 인간 배아 신장 세포주(293 세포), 베이비 햄스터 신장 세포(BHK 세포), 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포), 녹색 원숭이(African green monkey) 신장 세포(VERO 세포), 및 인간 간 세포(Hep G2 세포)이다. 본원에 기재된 항체의 발현을 위한 재조합 벡터는 전형적으로는 구성적이거나 유도성인 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항체 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 함유한다. 전형적인 벡터는 항체를 인코딩하는 핵산의 발현의 조절에 유용한 전사 및 번역 종결자, 개시 서열 및 프로모터를 포함한다. 벡터는 임의로 원핵 및 진핵 시스템 모두에 대한 선택 마커(selection marker)를 함유한다. 일부 예에서, 중쇄 및 경쇄 코딩 서열은 모두 동일한 발현 벡터에 포함된다. 다른 예에서, 항체의 중쇄 및 경쇄 각각은 개별 벡터에 클로닝되어 별도로 생산되며, 이어서, 항체 조립에 적합한 조건 하에서 인큐베이션될 수 있다.
본원에 기재된 항체 발현을 위한 재조합 벡터는 전형적으로 구성적이거나 유도 가능한 프로모터에 작동 가능하게 연결된 항체 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 함유한다. 재조합 항체는 박테리아, 효모, 곤충 및 포유동물 세포와 같은 원핵 또는 진핵 발현 시스템에서 생산될 수 있다. 전형적인 벡터는 항체를 인코딩하는 핵산의 발현의 조절에 유용한 전사 및 번역 종결자, 개시 서열 및 프로모터를 함유한다. 벡터는 임의로 원핵 및 진핵 시스템 모두에 대한 선택 마커를 함유한다. 생산된 항체 단백질은 추가 분석 및 적용을 위해 실질적으로 균질한 제제를 얻기 위해 추가로 단리되거나 정제될 수 있다. 적합한 정제 절차는, 예를 들어, 면역친화성 또는 이온 교환 컬럼에서의 분별, 에탄올 침전, 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis: SDS-PAGE), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography: HPLC), 암모늄 설페이트 침전 및 겔 여과를 포함할 수 있다.
전장 항체가 필요한 경우, 본원에 기재된 임의의 VH 및 VL 사슬의 코딩 서열은 면역글로불린의 Fc 영역의 코딩 서열에 연결될 수 있고, 전장 항체 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 생성된 유전자는 적합한 숙주 세포, 예를 들어, 식물 세포, 포유동물 세포, 효모 세포 또는 곤충 세포에서 발현되고 조립될 수 있다 .
항원-결합 단편은 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 전장 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 디설파이드 브릿지를 환원시킴으로써 생성될 수 있다. 대안적으로는, 그러한 단편은 또한 적합한 숙주 세포에서 중쇄 및 경쇄 단편을 발현시킴으로서 재조합 기술을 통해서 제조될 수 있고, 이를 조립하여 생체 내 또는 시험관 내에서 요망되는 항원-결합 단편을 형성시킬 수 있다. 단일-쇄 항체는 중쇄 가변영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 경쇄 가변영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 연결함으로써 재조합 기술을 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 유연한 링커가 두 개의 가변 영역 사이에 통합된다.
IV. 조성물
본 발명에 따르면, 항-IgE 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 전달 및 흡수를 목적으로 조성물 내로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용 가능한"은 담체가 조성물 내 활성 성분과 상용성이며, 바람직하게는 상기 활성 성분을 안정화할 수 있고 수용자에게 안전함을 의미한다. 상기 담체는 활성 성분에 대한 희석제, 비히클, 부형제 또는 매트릭스일 수 있다. 전형적으로, 활성 성분으로서 본원에 기재된 항-IgE 항체를 포함하는 조성물은 수용액, 즉 식염수와 같은 용액 형태일 수 있거나, 그것은 분말 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 생리적 조건을 근사화하는데 필요한 약학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예컨대, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 소듐 락테이트 등과 같은 pH 조절제 및 완충제를 추가로 함유할 수 있다. 조성물의 형태는 현탁액, 로션, 용액, 멸균된 주사액, 및 포장된 분말일 수 있다. 본 발명의 조성물은 비경구(예, 근육내, 정맥내, 피하 및 복강내) 및 비강내 방법과 같은 어떠한 생리학적으로 허용 가능한 경로를 통해 전달될 수 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 즉시 사용 가능한 투여 형태 또는 재구성 가능한 안정한 분말로서 제공될 수 있는 액체 주사용 제제로서 투여된다.
V. 치료
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 다기능성 항-IgE 항체를 투여함으로써 IgE-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 신속하고/거나 지속된 증상 완화를완화는데 효과적이며, 환자의 편안함과 편리함을 증가시키는 덜 빈번한 투여가 요구된다.
본원에서 사용된 용어 "증상 완화"는 질환 또는 다른 이상 상태의 하나 이상의 인지된 증상을 감소시키거나 제거하는 활성제를 의미할 수 있다. 질환의 증상 중증도 수준은 본 기술분야에서 공지된 어떠한 적합한 지표 또는 점수에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 지수 수준 더 높은 점수는 더 큰 질환 중증도를 나타낸다. 일부 구체예에서, 증상 완화는, 본 기술분야에서의 통상의 기술자 및/또는 의료 전문가, 예를 들어, 의사가 유사한 신체적 특성 및 병력을 갖는 질병에 걸린 개인 또는 집단이 가질 것으로 예상하는 질병 수준의 지수 또는 질병 점수와 비교하여, 예를 들어, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과까지의 감소된 그러한 지수의 수준 또는 감소된 점수를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 증상 완화는 질환 또는 그 밖의 비정상 상태의 하나 이상의 인지된 증상이 정상 상태로 완화되는 것을 의미할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 증상 완화는 IgE 감소, 가려움 완화 및/또는 CSU에 대한 두드러기 수의 감소를 포함할 수 있다. 구체적으로는, 1) 7일에 걸쳐서 0 내지 3의 척도로 일일 발진의 수 및 가려움 강도를 매일 점수화하는 것을 기반으로 하는 UAS7(두드러기 활성 점수: Urticaria Activity Score); 및 2) 7일에 걸쳐서 0 내지 3의 척도로 두드러기의 수를 매일 점수화하는 것을 기반으로 하는 HSS7(두드러기 중증도 점수: Hives Severity Score)를 포함한, 두 가지 점수 시스템이 CSU의 징후와 증상을 점수화하기 위해 사용될 수 있다. UAS7 점수는 5개의 점수 밴드로 분류된다: (i) 두드러기-없음, 점수 0, (ii) 잘 제어된 두드러기, 점수 1-6; (iii) 경도 두드러기, 점수 7-15; (iv) 중등도 두드러기, 점수 16-27; 및 (v) 중증 두드러기, 점수 28-42. HSS7 점수는 4개의 점수 밴드로 분류된다: (i) 없음, 점수 0; (ii) 경도(1-6 두르러기/12 시간); (iii) 중등도(7-12 두드러기/12 시간); 및 (iv) 중증(>12 두드러기/12 시간). 특정의 예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 증상 완화는 환자의 상태가 중증 상태에서 중등도, 경도 또는 무증상 상태로 개선되는 것을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "신속한 완화"는 질환의 증상의 완화가 활성제의 투여 후에 1 주 이내 또는 그 보다 더 빠르게(예, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 3 일, 2 일, 또는 1 일, 즉, 24 시간 내에) 발생함을 의미할 수 있다. "지속된 완화"와 관련하여, 그것은 활성제의 투여 후에 2 주 또는 그 초과(예, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13주, 14 주)의 기간 동안 지속되는 질환의 증상의 완화를 의미한다. 구체적으로는, 용어 "신속하고 지속된 완화"는 즉각적인 완화가 활성제의 투여 후에 1 주 이내 또는 그 보다 더 빠르게(예, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 3 일, 2 일, 또는 1 일, 즉, 24 시간 또는 그 미만 내에) 시작하고, 적어도 2 주 또는 그 초과(예, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주 또는 그 초과), 특히 적어도 3 주 또는 그 초과(예, 3 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 4 주 또는 그 초과(예, 4 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 5 주 또는 그 초과(예, 5 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 6 주 또는 그 초과(예, 6 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 7 주 또는 그 초과(예, 7 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 8 주 또는 그 초과(예, 8 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 9 주 또는 그 초과(예, 9 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 10 주 또는 그 초과(예, 10 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 11 주 또는 그 초과(예, 11 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 12 주 또는 그 초과(예, 12 내지 14 주 또는 그 초과), 적어도 13 주 또는 그 초과(예, 13 내지 14 주 또는 그 초과), 또는 적어도 14 주 또는 그 초과 동안 일정하고 안정되게 계속 유지됨을 의미할 수 있다. 일부 구체예에서, 완화는 적어도 8 내지 24 주(2 내지 6 개월), 적어도 12 내지 24 주(3 내지 6 개월), 적어도 16 내지 24 주(4 내지 6 개월), 적어도 20 내지 24 주(5 내지 6 개월) 또는 적어도 24 주(6 개월) 동안 계속될 수 있다.
투여와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "덜 빈번한" 또는 "덜 빈번하게"는 질환을 치료하기 위한 활성제(예, UB-221)가 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 예를 들어, 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 예를 들어, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 12주마다, 13주마다, 또는 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여됨을 의미할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성제(예, UB-221)는 3 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 4 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 5 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 6 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 7 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 8 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 9 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 10 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 11 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 12 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 13 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로, 또는 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여된다. 일부 구체예에서, 활성제(예, UB-221)는 8 내지 24 주마다(2 내지 6 개월마다), 12 내지 24 주마다(3 내지 6 개월마다), 16 내지 24 주마다(4 내지 6 개월마다), 20 내지 24 주마다(5 내지 6 개월마다) 또는 24 주마다(6 개월마다) 투여된다.
일부 구체예에서, IgE-매개된 질환을 치료하기 위한 활성제로서 본원에서 기재된 다기능성 항-IgE 항체는 대상체가 다른 치료, 예를 들어, 소분자 약물, 사이클릭 펩티드 약물, 또는 그 밖의 생물학적 제제를 받을 때보다 더 오랫동안 지속될 수 있고 더 적은 빈도의 투여를 필요로 하는 지속된 증상 완화를 제공한다. 소분자 약물(예, 항-히스타민제 및 사이클릭 펩티드 약물[예, 사이클로스포린])은 일반적으로 긴 주 동안간 알약이나 캡슐을 사용하는 일일 약물 투여와 같이 높은 투여 빈도로 투여된다. 다른 생물학적 제제의 예, 예를 들어, 오말리주맙 및 리겔리주맙(항-IgE 항체)는 2주 또는 4주마다 투여된다. 그러나 항-IgE 항체는 IgE를 중화할 수 있지만 새로운 IgE 생산을 실질적으로 억제하지 못하는 단일 기능성 항-IgE 항체(또는 일반 IgE 중화제로 일컬어짐)로 간주된다(예, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 IgE 수준의 감소 유발). 구체적으로는, 그러한 단일 기능성 항-IgE 항체는 CD23에 대해 제한적으로 반응하거나 불활성 상태를 유지하며, 그에 따라서, IgE 생산의 CD23-매개된 하향 조절을 실질적으로 억제하지 않는다.
본 발명의 방법은 알레르기 또는 비-알레르기를 포함한 IgE-매개된 질환을 치료하는데 효과적이다. 본원에서 기재된 IgE-매개된 질환의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알레르성 천식, 알레르성 비염, 아토피 피부염, 식품 알레르기, 만성 자발적(특발성) 두드러기, 만성 비부비동염, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증, 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증, 재발성 특발성 혈관부종, 또는 호산구-연관성 위장관 장애를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 치료된 대상체 또는 세포에 요망되는 생물학적 효과를 부여하기 위한 활성 성분의 양을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 유효량은 새로운 IgE 생산의 실질적인 억제를 제공하고 IgE-매개된 질환에 대한 신속하고/거나 지속된 증상 완화를 유도할 수 있는 활성제로서 다기능성 항-IgE 항체의 양일 수 있다. 유효량은 다양한 이유, 예컨대, 투여 경로, 투여 횟수, 해당 의약품을 투여받는 개체의 체중 및 종, 및 투여 목적에 따라 변화될 수 있다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원의 개시, 확립된 방법 및 그들 자신의 경험을 기반으로 하여 각 경우의 투여량을 결정할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 다기능성 항-IgE 항체는 대상체의 체중 킬로그램 당 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.3 내지 10 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 mg, 및 더욱 바람직하게는 2 내지 10 mg, 3 내지 10 mg, 4 내지 10 mg, 5 내지 10 mg, 6 내지 10 mg, 7 내지 10 mg, 8 내지 10 mg, 또는 10 mg의 용량 범위로 투여된다.
일부 구체예에서, 항체는 전체 용량이 조성물에 포함되고 단일 용량으로 대상체에 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법에 의해서 치료되는 대상체는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물,영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함한다. 치료를 필요로 하는 인간 대상체는 표적 질환/장애를 앓고 있거나, 그 위험에 있거나, 그것을 갖는 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다. 그러한 표적 질환/장애 중 어떠한 것을 갖는 것으로 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 질환/장애에 대한 위험에 있는 대상체는 그러한 질환/장애에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체일 수 있다.
본 발명은 제한보다는 설명의 목적으로 제공되는 이하 실시예에 의해서 추가로 예시된다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는, 본 개시에 비추어, 많은 변경이 개시된 특정 구체예에서 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 여전히 같거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예
실시예 1: 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 대한 UB-221 대 오말리주맙의 IgE 결합 친화성의 측정.
항-IgE 모노클로날 항체 UB-221(모 CHO-S클론으로부터의 UBP 제품) 및 오말리주맙(Novartis, Xolair)에 대한 IgE 결합의 동역학적 분석을 Biacore X100 장비(GE Healthcare)를 사용한 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술에 의해서 수행하였다. 먼저, 항-인간 IgG Fc 단편 항체(BR-1008-39, GE)를 CM5 금 센서 칩(CM5 gold sensor chip)의 표면에 아미노 커플링에 의해서 고정시켰고, 여기에 희석된 항-IgE 항체가 1μg/mL로 포획되었다. HBS-EP 완충액에 희석된 0.312-50nM의 Expi293-발현된 인간 전장 IgE 샘플을 120초 동안 주입하고 일정한 완충액 흐름 하에서 720초 동안 해리를 측정하였다. 해리 속도 상수(dissociation rate constant: Kd), 결합 속도 상수(association rate constant: Ka) 및 평형 해리 속도 상수(equilibrium dissociation rate constant: KD)를 1:1 Langmuir 곡선 피팅 모델(Langmuir curve fitting model)을 사용하여 계산하였다. 결과는 UB-221이 오말리주맙(KD, 8.98 x 10-11 M)보다 약 8배 더 높은 친화성(KD, 1.15 x 10-11 M)으로 IgE에 결합한다는 것을 나타낸다. 동역학 센서그램(kinetic sensorgram)과 결합 친화도 값은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 2: 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 대한 UB-221 대 리겔리주맙 대 오말리주맙의 IgE 결합 친화성의 측정.
항-IgE 모노클로날 항체 UB-221(안정한 CHO-S클론으로부터의 UBP 제품), 리겔리주맙(Creative Biolabs, CB190513)에 대한 대리 항체(SA) 및 오말리주맙(Novartis, Xolair)에 대한 IgE 결합의 동역학적 분석을 Biacore X100 장비(GE Healthcare)를 사용한 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술에 의해서 수행하였다. 먼저, 항-인간 IgG Fc 단편 항체(BR-1008-39, GE)를 CM5 금 센서 칩의 표면에 아미노 커플링에 의해서 고정시켰고, 여기에 희석된 항-IgE 항체가 1μg/mL로 포획되었다. HBS-EP 완충액에 희석된 0.312-50nM의 Expi293-발현된 인간 전장 IgE 샘플을 120초 동안 주입하고 일정한 완충액 흐름 하에서 720초 동안 해리를 측정하였다. 해리 속도 상수(Kd), 결합 속도 상수(Ka) 및 평형 해리 속도 상수(KD)를 1:1 Langmuir 곡선 피팅 모델(Langmuir curve fitting model)을 사용하여 계산하였다. 결과는 리겔리주맙이 UB-221(KD, 5.85 x 10-11 M)에 의한 것보다 약 4-배 그리고 오말리주맙에 의한 것보다 약 14배 더 높은 최대 친화성(KD, 1.61 x 10-11 M)으로 IgE에 결합한다는 것을 나타낸다. 동역학 센서그램과 결합 친화도 값은 도 2에 도시되어 있다.
실시예 3: IgE:FcεRI 상호작용 및 호중구 탈과립에 대한 경쟁적 억제
3.1 FcεRI-발현 RBL SX-38 세포에 대한 IgE 결합의 억제
1 x 105의 RBL SX-38 세포를 400 ng/mL의 재조합 인간 IgE와 1 시간 동안 얼음 상에서 혼합하였다. 1% BSA/PBS로 3회 세척한 후에, UB-221 및 오말리주맙을 25,000 내지 6 ng/mL의 범위의 이들의 농도로 세포 내로 첨가하고 1 시간 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 세포를 1% BSA/PBS으로 3회 세척하고, 0.75 μg/mL의 PE-컨쥬게이션된 항-인간 IgE(PE-conjugated anti-human IgE)(eBioscience, CN. 12-6986, Lot. E11877-1636)와 함께 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 염색된 세포를 3회 세척 후 FACS Verse 세포측정기에서 분석하였다. 도 3(상부 패널)에 도시된 바와 같은 FcεRI 발현 RBL SX-38(평균 ± SD, n = 3)에 대한 IgE 결합의 경쟁적 억제에서, UB-221은 오말리주맙에 비해 3-배 우수하게 IgE 결합을 억제한다(IC50: 0.035 대 0.106 mg/mL).
3.2 RBL SX-38 탈과립 분석
자극 후 방출된 리소좀 효소인 β-헥속사미니다아제는 히스타민의 방출과 잘 연관되어 있고, 그에 따라서, 탈과립을 측정하는 데 사용될 수 있다. RBL SX-38 세포(인간 FcεRI를 발현하는 래트 호중구 세포)를 1 μg/mL의 OVA-특이적 hIgE(AllerMAbs, CN: OVA8G9-02) 및 0.002 내지 15 μg/mL의 항-IgE 항체(UB-221 또는 오말리주맙)와 37℃에서 2 시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 배양 배지로 2회 세척하고, OVA/Triton X-100(1% Triton X-100 중의 10μg/ml OVA)을 사용하여 30분 동안 탈과립 반응을 유도하였다. 세포 상등액 중의 β-헥속사미니다아제를 채취하고, 4-MUG(4-메틸움벨리페릴-N-아세틸-b-D-글루코사미나이드, Sigma-Aldrich, CN: M2133)를 함유하는 시트르산을 첨가하여 1 시간 동안 반응시켰다. 생성된 형광(여기 355 nm, 방출 460 nm)을 형광 판독기에 의해서 측정하였다. 탈과립 백분율은 %β-헥속사미니다아제 방출로 표현된다. 도 3(하부 패널)에 도시된 바와 같은 IgE-특이적 오발부민(OVA)-IgE 복합체(평균 ± SD, n = 6)에 의해서 유도된 RBL SX-38 탈과립의 억제에서, UB-221은 오말리주맙에 비해 7-배 억제 우수성을 나타낸다(IC50: 0.14 대 0.94 mg/mL).
실시예 4: UB-221 대 오말리주맙의 단일 IV 용량으로 처리된 hIGHE-녹인 마우스에서 혈청 인간화된 IgE의 감소
게놈의 Cg1 및 Ck 불변 영역이 인간 Ce 및 Ck 불변 영역으로 대체된 인간 IgE 녹-인 C57BL/6 마우스에서, 이들의 IgE-분비 B 세포는 마우스 IgE보다 훨씬 높은 수준으로 인간화된 IgE를 생산할 수 있다. 0.3 또는 3.0 mg/kg의 단일 i.p. 용량의 UB-221 또는 오말리주맙을 투여받은 hIGHE-녹인 마우스(n = 6)에서, UB-221은 도 4에 도시된 바와 같이 낮은 0.3 mg/kg 용량에서 혈청 유리 IgE의 빠른 > 90% 감소를 유도하는 것으로 관찰된 반면에, 오말리주맙은 그 수준의 IgE 감소를 달성하기 위해 10-배 더 높은 용량(3.0mg/kg)을 필요로 할 것이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. *P < 0.05은 통계학적 유의성을 나타낸다.
실시예 5: 아토피 피부염 환자의 혈청에서의 높은-수준 IgE의 생체외 중화
30명의 아토피성 피부염 환자로부터의 혈청 내 높은 IgE 감소 효능을, ELISA에 고정된 FcεRI에 대한 IgE 결합의 경쟁적 억제를 기반으로 하여, UB-221, 리겔리주맙 및 오말리주맙에 대해 비교하였다. 수집된 혈청 샘플을 낮은 IgE(< 4,800ng/mL, n = 9), 중간(4,800-24,000ng/mL, n = 11) 및 높은 IgE(> 24,000 ng/mL, n = 10)의 세 가지 IgE 범위로 분류하였다. 혈청 샘플을 3가지 증가하는 농도의 항-IgE mAb와 함께 인큐베이션하였다. 비교는 Mann-Whitney U-test에 의해서 추정되었다(P < 0.001, ns = 유의하지 않음). 결과는 UB-221과 리겔리주맙이 혈청 IgE 중화에 동등한 효능을 갖는 반면, 오말리주맙은 도 5a 내지 5a에 도시된 바와 같이 덜 효능적임을 나타낸다. 여기에서, 예로서 낮은 IgE 그룹을 사용하여(도 5a), 50% IgE 감소를 달성하기 위한 mAb 약물 농도(EC50, 평균 ± SEM)는 UB-221, 리겔리주맙 및 오말리주맙에 대해 각각 450 ± 100 , 419 ± 100, 및 1,647 ± 317 ng/mL인 것으로 추정되었다.
실시예 6: 유리 또는 IgE-복합체 형태의 항-IgE mAb에 의한 CD23와의 상호작용
96-웰 ELISA 플레이트를 100 μL의 5 mg/mL CD23로 코팅시키고, PBS-0.5% BSA로 블로킹시켰다. CD23-결합된 IgE에 대한 mAb 결합의 분석을 위해서, PBS-0.5% BSA 중의 100 μL의 100 ng/mL IgE를 첨가하고 1 시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. 세척 후에, 0.0001-100 μg/mL의 연속 희석된 UB-221, 오말리주맙 및 리겔리주맙을 첨가하고 RT에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 항-IgE mAb의 결합을 염소 항-인간 IgG Fc-HRP(Jackson Immuno Research, Inc. Cat. 109-035-098)를 사용하여 검출하였다. CD23에 대한 사전-형성된 IgE-복합체 중의 항-IgE mAb의 결합을 동일한 ELISA를 사용하여 조사하였으며, 한 가지 변형은 1.0-200ng/mL의 UB-221, 오말리주맙 및 리겔리주맙을 RT에서 1시간 동안 배양하여 복합체의 형성을 가능하게 하고, 혼합물을 CD23-고정화된 ELISA 플레이트에 첨가하고, 이어서, CD23에 결합된 항-IgE mAb를 염소 항-인간 IgG Fc-HRP로 검출하는 것이다.
IgE가 사전 로드된 CD23-고정화된 ELISA에서, 유리 형태의 UB-221은 도 6(상단 패널)에 도시된 바와 같이 CD23-결합된 IgE에 대한 강한 농도-의존적 결합을 나타냈으며, 38.4 ± 3.6 대 402 ± 47.3 ng/mL의 EC50 값(평균 ± SD)으로 나타낸 바와 같이 리겔리주맙에 의한 것보다 10-배 더 풍부한 것으로 추정된 반면에, 오말리주맙은 불활성이었다. 사전-형성된 UB-221:IgE 복합체는 또한 도 6(하단 패널)에 도시된 바와 같이 CD23에 대한 강력한 결합을 나타내며 EC50은 41.6 ± 4.6ng/mL이며 이는 CD23-결합된 IgE에 결합하는 것과 거의 동일한 반면에, IgE와 복합된 리겔리주맙은 CD23에 결합하는 능력을 완전히 상실하고, 오말리주맙:IgE 복합체는 CD23에 대해 불활성 상태를 유지한다.
실시예 7: UB-221, 리겔리주맙 및 오말리주맙에 의한 인간 PBMC에서의 IgE neo-합성의 감소
UB-221, 오말리주맙, 또는 리겔리주맙의 존재 하에, 건강한 기증자의 인간 PBMC를 인간 재조합 IL-4 및 항-인간 CD40 항체로 자극하여 새로운 IgE 합성을 진행하였다. 14명의 헌혈자(n = 14)로부터 얻은 PBMC를 대상으로 한 한 연구에서, 7일 및 11일에 IgE 생산에 대한 효과를 (a) 1 μg/mL, (b) 3 μg/mL 및 (c) 10 μg/mL의 약물 용량에서 오말리주맙과 비교하여 UB-221에 대해 조사하였다. 3~5명의 헌혈자를 대상으로 한 또 다른 연구에서, IgE 생산에 대한 효과는 (d) 10μg/mL(n = 3), (e) 20 μg/mL (n = 5), 및 (f) 80 μg/mL (n = 5)의 약물 용량에서 UB-221, 오말리주맙 및 리겔리주맙에 의해 11일차에 집중되었다. 세포 배양 상청액 샘플의 전체 IgE를 ELISA로 정량화하였다. IgE 감소 백분율은 각각의 처리되지 않은 세포로부터의 IgE 수준을 100%로 설정하여 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. 다양한 치료를 치료되지 않은 대조군을 참조한 Tukey의 다중 비교(Tukey's multiple comparison)와 함께 양방향 ANOVA를 사용하여 치료되지 않은 그룹에 대해 비교하였다. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 7a에 도시된 결과는 1, 3, 10μg/mL의 모든 용량 수준에서의 UB-221이 전체 IgE의 전체 87 내지 94% 감소를 나타냈으며, 이는, 오말리주맙이 7.9 내지 53.5%의 더 낮은 비율로 IgE를 감소시키기 때문에, 오말리주맙에 비해서 우수함을 나타내고 있다. 10, 20, 80μg/mL 용량을 사용한 추가 연구(도 7b)는 4.9% 내지 31% 감소율 대비 더 높은 69% 내지 74% 감소율로 오말리주맙에 비해 UB-221이 우수함을 확인시키고 있다. 리겔리주맙은 IgE를 전체적으로 16% 내지 31% 감소시켰으며, 통계적으로 유의하지는 않지만 오말리주맙보다 더 나은 감소 경향을 보였다. 따라서, UB-221은 IgE 생산의 CD23-매개된 하향 조절에서 리겔리주맙과 오말리주맙을 능가하며, 이는, 유리 형태의 UB-221이 CD23-점유된 IgE에 풍부하게 결합하고 IgE:mAb 복합체 형태의 UB-221이 CD23과 자유롭게 결합하는 반면에, 리겔리주맙이 제한적으로 반응하고 오말리주맙이 CD23에 대해 불활성을 유지한다는 발견(도 6)과 일치한다.
실시예 8: UB-221은 붉은털 원숭이의 IgE 및 CD23-결합된 IgE에 결합할 수 있으며 단일 IV 투여 후 신속하고 극심한 혈청 IgE 감소를 유도할 수 있다
UB-221은 붉은털 원숭이 cIgE에 결합할 수 있고(도 8a) 용량 의존적으로 cCD23-결합된 cIgE에 관여할 수 있으며(도 8b), 이는 붉은털 원숭이가 적절한 약리학 및 독성학 동물 모델로서 역할을 할 수 있음을 입증한다. 단일 IV 용량의 5.0 mg/kg의 UB-221을 투여받은 붉은털 원숭이(n = 3)에서, 항체는 혈청에서 감소했으며 평균 제거 반감기는 6.3일이었고(도 8c), 여기에서, UB-221은 약 400ng/mL의 이들의 기본 수준으로부터 혈청 유리 cIgE를 90% 내지 100%(도 8d)까지 신속하고 극심한 감소를 유도할 수 있다. 기본 IgE 수준은 붉은털 원숭이 1번, 2번, 3번의 경우 각각 434, 399, 411 ng/mL이었다.
실시예 9: UB-221이 안전하고 관용성이 우수하고 하나의 단일 IV 용량으로 치료된 만성 자발성 두드러기 환자에게 장기간(3 내지 6개월) 질병 개선 효과(UAS7 및 HSS7 점수)를 유도할 수 있음을 입증하는 최초 사람(First-in-Human) 1상 임상 시험의 설계
추가 요법으로서 IV 주입에 의한 UB-221의 1상, 단일 용량, 용량 증량을 1차 H1-항히스타민제 치료를 받고 있는 만성 자발성 두드러기(CSU) 대상체에서 안전성, 관용성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하기 위해서 수행하였다. 전체 15명의 적격 대상체가 대만의 두 연구 사이트에 등록되었으며 0.2(코호트 1), 0.6(코호트 2), 2.0(코호트 3), 6.0(코호트 4) 및 10 mg/kg(코호트 5)(도 9)로 UB-221의 단일 IV 주입 용량을 받도록 5개 코호트 각각에 할당되었다. 등록된 15명의 모든 대상체는 남성 8명과 여성 7명을 포함한 아시아계 성인이었으며, 나이는 21 내지 72세, 체중은 49.0 내지 87.6kg이었다. 두 가지 점수 시스템이 CSU의 징후와 증상을 점수화하기 위해 사용되었다: 1) 7일에 걸쳐 일일 발진 횟수와 가려움 강도를 0 내지 3 등급으로 매일 점수 매기는 것을 기반으로 하는 UAS7(두드러기 활동 점수); 2) 2) 7일 동안 0 내지 3 등급으로 매일 두드러기 수를 점수 매기는 것을 기반으로 하는 HSS7(Hives Severity Score). 기준선에서, 15 명의 대상체 중에, 9명의 대상체는 중증 CSU(UAS7 점수 28 내지 42), 4명의 대상체는 중등도 CSU(UAS7 점수 16-27), 2명의 대상체는 경도 CSU(UAS7 점수 7-15)를 가지고 있었다.
UB-221은 안전하고 관용성이 우수하다. 15명의 대상체 모두가 연구를 완료했다. 그들 중 누구도 치료를 중단하거나, 철회하거나, 추적관찰에 실패하지 않았다. 용량 제한 독성이 관찰되지 않았기 때문에, 코호트 5의 10 mg/kg 용량 수준이 최대 관용 용량으로 결정되었다. 39건의 치료 응급 부작용(treatment emergent adverse event: TEAE) 중 대부분은 경증 또는 중등도였으며 UB-221과 관련이 없었다. 2.0 mg/kg 및 그 초과의 용량에서 2개월 또는 그 초과 동안 질환 증상의 장기간-지속된 억제가 관찰되었다.
실시예 10: UB-221의 단일 IV 주입 후 두드러기 환자의 혈청 농도 곡선 및 약동학적 프로파일
단일 IV 주입 용량 후 UB-221의 혈청 농도는 플레이트 상에 코팅된 포획 항체로서 UB-221에 특이적으로 결합할 수 있는 중화 항-UB-221 이디오타입 모노클로날 항체를 사용하여 ELISA에 의해 결정되었다. 검출 항체로서 마우스 항-인간 IgG Fc-HRP. 결과는 UB-221 노출 기간 동안 용량-의존적 방식을 입증하고 있다. UB-221의 반감기는 0.6 내지 10mg/kg의 용량에서 16 내지 22일 범위에 있는 것으로 추정되었다(도 10).
실시예 11: UB-221로 치료된 두드러기 환자에서의 효능 점수 UAS
11.1 7일에 걸친 두드러기 활성 점수(UAS7)
UB-221의 또 다른 효능 마커는 기준선으로부터의 UAS7의 변화로서 질환 증상의 완화에 의해서 평가된다. 14주에 걸쳐 5개 용량 코호트의 각각에서 질환 점수 UAS7의 개별적인 주간 변화가 도 11a에 도시되어 있다. 평균(평균 ± SD)은 각각의 용량 코호트에서 3명의 개별 대상체(n = 3)로부터 계산되었다(도 11b). UAS7의 점수가 높을수록 질환 중증도는 더 높다는 것을 나타낸다. 결과는, 기준선에서 중증 내지 중등도 CSU(UAS7 점수 ≥ 16)를 갖는 13명의 대상체 모두에서, UAS7의 급속한 감소가 단일 용량의 UB-221 IV 주입을 받은 후 첫 주에 발생했음을 보여주고 있다. 기준선에서 UAS7 점수가 14인 코호트 5의 환자와 같이 CSU가 더 경미한 대상체는 10mg/kg UB-221의 단일 용량을 투여받은 후 8주까지 반응이 지연되었다. 잘-제어된/무-질환 단계(UAS7 ≥ 6)까지의 증상 완화는 용량 의존적으로 나타났으며 15명 중 10명에게서 달성되었다(도 11a). 특히, 코호트 3(2 mg/kg)의 3명의 대상체 모두, 코호트 4(6 mg/kg)의 3명의 대상체 모두가 추적 관찰 기간 동안 2 내지 14주 동안 지속된 무-질환 단계, 즉, 완전 반응(UAS7 = 0)을 경험했다. UB-221의 단일 용량은 평균 점수 UAS7 ≤ 6(좋은 제어 하의 질환)을 달성할 가능성을 보존하며(도 11b), 이는 > 2mg/kg의 단일 용량이 3 내지 6개월 동안 질환을 효과적으로 억제할 수 있음을 시사한다.
11.2 UAS 질병 점수의 일일 변화
코호트 당 3명의 대상체로부터의 UAS 점수를 매일 수집하여 평균을 구했다. 주입 후 일일 평균값을 기준값과 비교했는데, 이는 UB-221 주입 전 7일에 걸쳐 동일한 피험자로부터 평균 일일 UAS 점수였다. 표 2 및 도 11c는 결과를 나타내고 있다.
프로파일은 UAS 질환 점수가 1일차 및 그 이후에 급격히 감소했음을 보여주며, 이는 CSU 환자가 UB-221의 투여 후 24시간 이내에 증상의 빠른 완화를 경험했음을 시사한다.
실시예 12: UB-221로 치료된 두드러기 환자에서의 효능 점수 HSS7
UB-221의 하나의 효능 마커는 기준선으로부터 7일(HSS7)에 걸쳐 두드러기 중증도 점수(Hives Severity Score)의 변화로서 질환 증상의 완화에 의해 평가된다. 14 주에 걸쳐 5개 용량 코호트의 각각에서의 질환 점수 HSS7의 개별적인 주간 변화가 도 12a에 도시되어 있다. 평균(평균 ± SD)은 각각의 용량 코호트에서의 3명의 개별 대상체(n = 3)로부터 계산되었다(도 12b). HSS7의 점수가 높을수록 질환의 심각도가 더 높다는 것을 나타낸다. 결과는 모든 대상체에서 HSS7 점수가 UAS7 점수(도 11a 내지 도 11c)와 평행함을 보여준다. UB-221을 단일 IV 주입으로 투여한 후 첫 주에 HSS7 점수의 신속한 감소가 발생했다. 잘 제어된/무질병 단계(HSS7 ≥ 6)까지의 증상 완화는 용량 의존적으로 나타났으며 15명 중 12명에서 달성되었다(도 12a). 특히, 코호트 1(0.2 mg/kg)에서의 2명의 대상체, 코호트 2(0.6 mg/kg)에서의 2명의 대상체, 코호트 3(2 mg/kg)에서의 3명의 대상체 모두, 코호트 4(6 mg/kg)에서의 3명의 대상체 모두, 및 코호트 5(10 mg/kg)에서의 2명의 대상체가 추적 관찰 기간 동안 2 내지 14주 동안 지속된 무-질환 단계, 즉, 완전 반응(HSS7 = 0)을 경험했다. HSS7 점수에 미치는 영향과 같이, 단일 용량 UB-221은 평균 점수 HSS7 ≤ 6(좋은 제어 하의 질환)을 달성할 가능성을 유지하며(도 12b), 이는 > 2mg/kg의 단일 용량이 3 내지 6개월 동안 질환을 잘 억제할 수 있음을 시사한다.
실시예 13: UB-221로 치료된 두드러기 환자의 유리 IgE의 혈청 농도
두드러기 환자에 대한 UB-221을 단회 IV 용량은 혈청 유리 IgE의 신속하고 극심한 감소를 유도할 수 있다(도 13). 혈청 유리 IgE는 재조합 FcεRIα-IgG.Fc 융합 단백질을 포획 단백질로 사용하고 비오틴-컨쥬게이션된 마우스 항-인간 IgE 모노클로날 항체를 사용한 후 신호 강화를 위해 스트렙타비딘-폴리 HRP를 첨가하여 ELISA에 의해서 결정하였다. 유리 IgE의 정량화 하한(LLOQ)은 24ng/mL이었다. UB-221 주입 전에, 기준선에서 유리 IgE 농도의 범위는 코호트 1(0.2mg/kg)에서 3999 내지 272ng/mL, 코호트 2(0.6 mg/kg)에서 1015 내지 < 24 ng/mL, 코호트 3(2 mg/kg)에서 129 내지 697 ng/mL, 코호트 4(6 mg/kg)에서 48.9 내지 233 ng/mL 및 코호트 5(10 mg/kg)에서 593 내지 < 24 ng/mL이었다. 15명의 대상체 모두의 경우에, 혈청 IgE는 UB-221 주입 훙 4 시간 이내에 UB-221(무 IgE 수준 < LLOQ)에 의해서 완전히 중화되었다. 완전한 IgE 중화는 코호트 1(0.2 mg/kg)에서 2 내지 22일 동안, 코호트 2(0.6 mg/kg)에서 15 내지 99일, 코호트 3(2 mg/kg)에서 29 내지 85일, 코호트 4(6 mg/kg)에서 > 99일, 및 코호트 5(10 mg/kg)에서 85 내지 > 99일 동안 지속되었다. 이들 데이터는 UB-221의 효능이 강력하고 장기간-지속됨을 시사한다.
실시예 14. UB-221의 단일 IV 투여 후 두드러기 환자에서의 혈청 UB-211 농도, 혈청 유리 IgE 수준 및 UAS7 질환 점수의 동시 변화
UB-221의 평균 혈청 농도, 혈청 유리 IgE 수준 및 UAS7 질환 점수는 단일 용량 시험 기간 중 14주에 걸쳐 5개 용량 코호트의 각각에 참여한 대상체에서 동시에 표시된다. SD의 평균은 각각의 코호트에서의 3명의 개별 대상체(n = 3)로부터 계산되었다. UB-221의 더 높은 혈청 농도에서, 혈청 유리 IgE 수준이 완전히 억제되고 UAS7 질환 점수의 감소가 더 오랜 기간 동안 유지된다는 세 가지 파라미터 사이에는 좋은 상관관계가 있다(도 14). 용량-의존적 상관관계는 > 2.0mg/kg의 단일 IV 용량이 잠재적으로 UB-221을 3 내지 6개월마다 투여할 수 있게 하며, 혈청 IgE의 수준이 중요한 역할을 하는 질환인, 만성 자발성 두드러기의 치료에서 완전 반응(UAS7 = 0) 또는 잘 제어된 단계(UAS7 ≤ 6)를 달성할 수 있음을 시사한다.
결론
본 발명은, 가능하게는 3 내지 6개월마다 투여하여 IgE-관련된 만성 자발성 두드러기를 효과적으로 치료할 수 있는, CHO-S세포주에서 발현되는 인간화된 항-IgE IgG1인 UB-221 모노클로날 항체의 발견에 관한 것이다. 이는 상기 기재된 지지 결과(실시예 9 내지 14)와 함께 UB-221 시험(실시예 9)의 단일 용량 1상의 수행에서 입증되었다. 이러한 3개월(12주) 또는 6개월(24주)마다의 덜-빈번한 투여 요법은, CSU24 관리에서 4주마다 투여되는, 추가의 개발에 실패한 유일하게 승인된 오말리주맙과 3상 임상시험 리겔리주맙인, 다른 두 가지 항-IgE mAb와 뚜렷한 대조를 나타낸다.
덜-빈번한 투여 요법의 유용성은 오말리주맙 및 리겔리주맙에 비해 UB-221의 독특한 결합 및 기능적 프로파일에 기인한다. UB-221은 IgE에 강한 친화성으로 결합하여(실시예 1 및 2), IgE 중화(실시예 3) 및 처리된 hIGHE-녹인 마우스의 혈청 내 유리 IgE의 감소(실시예 4)에서 오말리주맙보다 우수한 성능을 발휘한다. UB-221 및 리겔리주맙은 등가성으로 아토피성 피부염 환자에서 높은 혈청 IgE를 중화시키는 반면, 오말리주맙은 덜 강력하다(실시예 5). 붉은털 원숭이에서, UB-221의 단일 용량은 혈청 IgE 수준을 신속하고 극심하게 낮출 수 있다(실시예 8). 이러한 관찰은 UB-221이 강력한 IgE 중화제로서 역할을 한다는 것을 나타낸다.
UB-221 mAb는 CD23과 상호작용하는 방식의 측면에서 오말리주맙 및 리겔리주맙과 구별되는 새로운 부류의 인간화된 항-IgE IgG1이다. 유리 형태의 UB-221은 CD23-결합된 IgE에 결합하고 IgE:mAb 복합체 형태에서 제한되지 않은 방식으로 CD23과 결합하는 반면에, 리겔리주맙과 오말리주맙 둘 모두는 CD23과의 간접적인 상호작용의 방식으로 제한되고(실시예 6), 이는 UB-221이 인간 PBMC에서 CD23-매개된 IgE neo-합성의 가장 큰 수준을 하향 조절하는 발견과 상호관련이 있다(실시예 7). 이들 관찰은 UB-221이 강력한 IgE 중화제에 추가로 다기능성 항-IgE 항체이며, 이는 또한 유의한 IgE 합성 억제제로도 작용하여 효율적인 IgE 트랩퍼(IgE trapper)를 유도하여, 1) 순환 중인 가용성 유리 IgE 및 IgE:CD23 복합체를 제거하고, 2) CD23과 결합하여 CD23 의존성 트랜스사이토시스 및 제거를 수행하는 UB-221:IgE 복합체를 형성시켜서23 UB-221:IgE 복합체를 위장 내강 및 기관지 폐포의 상피 세포에 걸쳐서 운반하여 IgE:알레르겐 및 IgE:자가항체 복합체를 제거함을 나타내고 있다. CD23은 다양한 유형의 세포에서 발현된다10. 대조적으로, 오말리주맙과 리겔리주맙은 주로 일반 IgE 중화제로 작용한다.
강력한 IgE 중화제 및 유의한 IgE 합성 억제제로서 이중 역할을 수행하는 UB-221의 고유한 특성은 UB-221의 강력한 IgE 하향 조절 및 두드러기 치료에서의 이의 장기간-지속되는 질환-개선 효과와 상관관계가 있다. 따라서, 덜-빈번한, 즉, 3개월(12주)마다 또는 6개월(24주)마다의 용량 요법의 유용성은 IgE 매개되거나 IgE-관련되는 다양한 알레르기 및 비-알레르기 질환에 적용될 수 있다.
참고문헌
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Claims (49)
- 항-IgE 항체를 IgE-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하여, IgE-매개된 질환을 치료하는 방법으로서, 항체가 IgE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 IgE에 대한 다기능성 항체인, 방법.
- 제1항에 있어서,
항체가 IgE-매개된 질환의 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하는데 효과적인 양으로 투여되는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
항체가 유리 IgE, B 림프구 상의 막-결합된 IgE, 및/또는 CD23에 의해서 결합된 IgE에 결합되지만, 비만 세포 상의 FcεRI에 의해서 결합된 IgE에는 결합되지 않는, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 유리 형태로 CD23-결합된 IgE와 결합하고 IgE-복합체 형태로 CD23과 결합하는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 이의 항원-결합 단편인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 인간화되는, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 또는 항원-결합 단편이,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는,
방법. - 제7항에 있어서,
VH가 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고/거나; VL이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 IgE 감소, 가려움의 완화 및/또는 두드루기 수의 감소를 포함하는, 방법. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 투여 후에 2 내지 14 주 또는 그 초과 동안 지속되는, 방법. - 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 투여 후에 1주 이내 또는 그보다 더 빠르게 발생하는, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 12 내지 24주마다 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 대상체의 체중 1킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 전체 용량으로 조성물에 포함되고 단일 용량으로 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 정맥내 또는 피하 주사에 의해서 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
IgE-매개된 질환이 알레르성 천식(allergic asthma), 알레르성 비염(allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 식품 알레르기(food allergy), 만성 자발적(특발성) 두드러기(chronic spontaneous (idiopathic) urticaria), 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis), 전신 비만세포증(systemic mastocytosis), 피부 비만세포증(cutaneous mastocytosis), 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 재발성 특발성 혈관부종(recurrent idiopathic angioedema), 또는 호산구-연관성 위장관 장애(eosinophil-associated gastrointestinal disorder)인, 방법. - IgE-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgE-매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 항-IgE 항체로서, 항체가 IgE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 IgE에 대한 다기능성 항체인, 항-IgE 항체.
- 제19항에 있어서,
대상체에 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하는, 항-IgE 항체. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
항체가 유리 IgE, B 림프구 상의 막-결합된 IgE, 및/또는 CD23에 의해서 결합된 IgE에 결합되지만, 비만 세포 상의 FcεRI에 의해서 결합된 IgE에는 결합되지 않는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 유리 형태로 CD23-결합된 IgE와 결합하고 IgE-복합체 형태로 CD23과 결합하는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 이의 항원-결합 단편인, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 인간화되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 또는 항원-결합 단편이,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는,
항-IgE 항체. - 제25항에 있어서,
VH가 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고/거나; VL이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IgE 항체. - 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 IgE 감소, 가려움의 완화 및/또는 두드루기 수의 감소를 포함하는, 항-IgE 항체. - 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 투여 후에 2 내지 14 주 또는 그 초과 동안 지속되는, 항-IgE 항체. - 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
증상 완화가 투여 후에 1주 이내 또는 그보다 더 빠르게 발생하는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 12 내지 24주마다 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 대상체의 체중 1킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 전체 용량으로 조성물에 포함되고 단일 용량으로 대상체에 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 정맥내 또는 피하 주사에 의해서 투여되는, 항-IgE 항체. - 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
IgE-매개된 질환이 알레르성 천식, 알레르성 비염, 아토피 피부염, 식품 알레르기, 만성 자발적(특발성) 두드러기, 만성 비부비동염, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증, 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증, 재발성 특발성 혈관부종, 또는 호산구-연관성 위장관 장애인, 항-IgE 항체. - IgE-매개된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 항-IgE 항체의 용도로서, 항체가 gE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 IgE에 대한 다기능성 항체인, 용도.
- 제37항에 있어서,
대상체에 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하는, 용도. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
항체가 유리 IgE, B 림프구 상의 막-결합된 IgE, 및/또는 CD23에 의해서 결합된 IgE에 결합되지만, 비만 세포 상의 FcεRI에 의해서 결합된 IgE에는 결합되지 않고/거나;
항체가 유리 형태로 CD23-결합된 IgE와 결합하고 IgE-복합체 형태로 CD23과 결합하고/거나
항체가 이의 항원-결합 단편이고/거나;
항체가 인간화되고/거나;
항체 또는 항원-결합 단편이,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고/거나;
바람직하게는 VH가 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
바람직하게는 VL이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 용도. - 제38항 또는 제39항에 있어서,
증상 완화가 IgE 감소, 가려움의 완화 및/또는 두드루기 수의 감소를 포함하고/거나;
증상 완화가 투여 후에 2 내지 14 주 또는 그 초과 동안 지속되고/거나;
증상 완화가 투여 후에 1주 이내 또는 그보다 더 빠르게 발생하는, 용도. - 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되고/거나;
항체가 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되고/거나;
항체가 12 내지 24주마다 투여되고/거나;
항체가 대상체의 체중 1킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되고/거나;
항체가 전체 용량으로 조성물에 포함되고 단일 용량으로 대상체에 투여되고/거나;
항체가 정맥내 또는 피하 주사에 의해서 투여되는, 용도. - 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
IgE-매개된 질환이 알레르성 천식, 알레르성 비염, 아토피 피부염, 식품 알레르기, 만성 자발적(특발성) 두드러기, 만성 비부비동염, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증, 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증, 재발성 특발성 혈관부종, 또는 호산구-연관성 위장관 장애인, 용도. - 항-IgE 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, IgE-매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 항체가 IgE를 중화시키고 IgE 합성을 억제하는 IgE에 대한 다기능성 항체인, 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서,
신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 필요로 하는 대상체에서 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물. - 제43항 또는 제44항에 있어서,
항체가 유리 IgE, B 림프구 상의 막-결합된 IgE, 및/또는 CD23에 의해서 결합된 IgE에 결합되지만, 비만 세포 상의 FcεRI에 의해서 결합된 IgE에는 결합되지 않고/거나;
항체가 유리 형태로 CD23-결합된 IgE와 결합하고 IgE-복합체 형태로 CD23과 결합하고/거나;
항체가 이의 항원-결합 단편이고/거나;
항체가 인간화되고/거나;
항체 또는 항원-결합 단편이,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고/거나;
바람직하게는 VH가 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
바람직하게는 VL이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는,
약제학적 조성물. - 제44항 또는 제45항에 있어서,
증상 완화가 IgE 감소, 가려움의 완화 및/또는 두드루기 수의 감소를 포함하고/거나;
증상 완화가 투여 후에 2 내지 14 주 또는 그 초과 동안 지속되고/거나;
증상 완화가 투여 후에 1주 이내 또는 그보다 더 빠르게 발생하는,
약제학적 조성물. - 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 2 내지 14 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되고/거나;
항체가 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 투여되고/거나;
항체가 12 내지 24주마다 투여되고/거나;
항체가 대상체의 체중 1킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되고/거나;
항체가 전체 용량으로 조성물에 포함되고 단일 용량으로 대상체에 투여되고/거나;
항체가 정맥내 또는 피하 주사에 의해서 투여되는,
약제학적 조성물. - 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
IgE-매개된 질환이 알레르성 천식, 알레르성 비염, 아토피 피부염, 식품 알레르기, 만성 자발적(특발성) 두드러기, 만성 비부비동염, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증, 알레르기 기관지 폐아스페르질루스증, 재발성 특발성 혈관부종, 또는 호산구-연관성 위장관 장애인, 약제학적 조성물. - 이를 필요로 하는 대상체에서 IgE-매개된 질환을 치료하고 신속한 및/또는 지속된 증상 완화를 제공하기 위한 약제를 제조하기 위한 항-IgE 항체의 용도로서,
항체가,
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고;
항체가 4 주마다 또는 그 미만의 빈도로 단일 용량으로 투여되는, 용도.
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