JP2016193946A - 嚥下可能な薬物送達デバイスを用いる腸管の内腔へ送達するための治療剤製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】多くの実施形態は、上記剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、薬物を腸壁または他のGI管腔に送達するためのカプセルなどの嚥下可能なデバイスを提供する。実施形態はまた、カプセル内に収容され、該カプセルから腸壁に進入させられ、そして分解して薬物を血流に放出して治療効果を生じさせるように構成されている様々な薬物製剤を提供する。前記製剤を前記カプセル内に収容している第一の構成と前記製剤を前記カプセルから腸壁に進入させる第二の構成とを有する送達手段に前記製剤を作動可能に連結させることができる。本発明の実施形態は、GI管内で十分に吸収されない、十分に耐えられない、かつ/または、分解される薬物の送達に特に有用である。
【選択図】なし
Description
本出願は、2011年6月29日に出願された、“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device ”と題する米国仮特許出願第61/571,679号、2011年6月29日に出願された、“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”と題する米国仮特許出願第61/571,634号、2011年6月29日に出願された“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device ”と題する、米国仮特許出願第61/571,633号、2011年6月29日に出願された“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”と題する米国仮特許出願第61/571,642号、および2011年6月29日に出願された、“Device, System and Method for the Oral of Therapeutic Compounds”と題する米国仮特許出願第61/571,641号の優先権の利益を主張する。これらの両方は、あらゆる目的で、本明細書中に参考として完全に援用される。本出願はまた、以下の2010年12月23日に出願された、“Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”と題する米国仮特許出願第12/978,233号、2010年12月23日に出願された、“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”と題する米国仮特許出願第12/978,164号、および2010年12月23日に出願された、“Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”と題する米国仮特許出願第12/978,301号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明の実施形態は、嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。より具体的には、本発明の実施形態は、薬物を小腸に送達するための嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。
本発明の実施形態は、身体の様々な位置内に医薬品を送達するためのデバイス、システムおよび方法を提供する。本明細書において用いる場合、用語「医薬品」は、薬物または他の治療剤はもちろん1種もしくは複数種の医薬用賦形剤も含むことができる、任意の形態の医薬製剤を指す。多くの実施形態は、GI管内に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸または他のGI器官の壁に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイス、例えばカプセルを提供する。本明細書において用いる場合、「GI管」は、食道、胃、小腸、大腸および肛門を指し、その一方で「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態を、腸管はもちろん全GI管内への医薬品の送達用に構成および配列することができる。
本明細書に記載する実施形態は、様々な障害の処置のための治療剤を含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのインスリンの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する、前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間に基づき得、嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
本明細書に記載する実施形態は、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのエクセナチドを含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのエクセナチドの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
本明細書に記載する実施形態は、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのリラグルチドを含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのリラグルチドの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
本明細書に記載する実施形態は、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのプラムリンチドを含む治療剤を含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのプラムリンチドの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによるプラムリンチド治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、成長ホルモン欠乏症または関連障害の処置のための、成長ホルモンを含む治療剤を含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性での成長ホルモンの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
かくして、様々な実施形態は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を含む治療組成物(本明細書では製剤とも呼ぶ)を提供する。この組成物は、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、該組成物は、その腸壁から血流にソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を放出して、血管外注射用量の該治療剤より早くCmaxに達する。換言すると、挿入形態の治療剤のほうが、血管外注射される(injected extravaculary)用量の該治療剤より短期間(例えば、より小さいtmax)でCmaxを達成する。これらの結果を達成するために、腸壁内に送達される組成物中のソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の用量と血管外注射によって送達される用量は、同等であり得るが、同等である必要はないことに留意されたし。様々な実施形態において、前記組成物は、血管外注射用量の該治療剤のtmaxの約80%、または50%、または30%、または20%、または10%である(例えば、腸壁、例えば小腸の腸壁から血流へのソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の放出によって)ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体のtmaxを達成するように構成される。かかる血管外注射用量のソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体は、例えば、皮下注射または筋肉内注射であり得る。特定の実施形態において、腸壁内への挿入によるソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の送達によって達成されるCmaxは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が腸壁に挿入されることなく経口送達されるときに達成されるCmax、例えば、ピル、他の従来の経口形態のソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体によって達成されるCmaxより実質的に大きく、例えば、5、10、20、30、40、50、60、70、80またはさらには100倍大きい。一部の実施形態において、前記ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体組成物は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の長期放出をもたらすように構成される。また、選択可能なt1/2での前記治療剤の長期放出をもたらすように前記組成物を構成することができる。例えば、前記選択可能なt1/2は、6、または9、または12、または15、または18、または24時間であり得る。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、治療抗体、ナタリズマブを含む治療組成物を含む。ナタリズマブは、細胞接着分子アルファ−4−インテグリンに特異的なモノクローナル抗体である。ナタリズマブは、多発性硬化症およびクローン病をはじめとする多数の自己免疫疾患の処置に有用である。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのナタリズマブの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の濃度がその元の値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)を含む治療組成物を含む。かかる組成物は、GnRH類似体、例えばリュープロレリンを含み得る。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのGnRHまたはGnRH類似体の送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。GnRHまたはGnRH類似体での処置に適する状態としては、ホルモン応答性癌、例えば、前立腺癌もしくは乳癌、エストロゲン依存性状態、例えば子宮内膜症もしくは子宮類線維腫の処置、思春期早発症の処置、体外受精(IVF)における卵巣刺激の制御、性欲倒錯の処置、または任意の他のGnHR応答性状態の処置が挙げられる。
かくして、様々な実施形態は、バソプレッシンまたはバソプレッシン類似体を含む治療組成物(本明細書では製剤とも呼ぶ)を提供する。この組成物は、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、該組成物は、その腸壁から血流にバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体を放出して、血管外注射用量のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体より早くCmaxに達する。換言すると、挿入形態のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体のほうが、血管外注射される(injected extravaculary)用量のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体より短期間(例えば、より小さいtmax)でCmaxを達成する。これらの結果を達成するために、腸壁内に送達される組成物中のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体の用量と血管外注射によって送達される用量は、同等であり得るが、同等である必要はないことに留意されたし。様々な実施形態において、前記組成物は、血管外注射用量のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体のtmaxの約80%、または50%、または30%、または20%、または10%である(例えば、腸壁、例えば小腸の腸壁から血流へのバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体の放出によって)バソプレッシンまたはバソプレッシン類似体のtmaxを達成するように構成される。かかる血管外注射用量のバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体は、例えば、皮下注射または筋肉内注射であり得る。特定の実施形態において、腸壁内への挿入によるバソプレッシンまたはバソプレッシン類似体の送達によって達成されるCmaxは、バソプレッシンまたはバソプレッシン類似体が腸壁に挿入されることなく経口送達されるときに達成されるCmax、例えば、ピル、他の従来の経口形態のバソプレッシンもしくはバソプレッシン類似体または関連化合物によって達成されるCmaxより実質的に大きく、例えば、5、10、20、30、40、50、60、70、80またはさらには100倍大きい。一部の実施形態において、前記バソプレッシンまたはバソプレッシン類似体組成物は、バソプレッシンまたはバソプレッシン類似体の長期放出をもたらすように構成される。また、選択可能なt1/2での前記治療剤の長期放出をもたらすように前記組成物を構成することができる。例えば、前記選択可能なt1/2は、6、または9、または12、または15、または18、または24時間であり得る。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、副甲状腺ホルモン(PTH)を含む治療組成物を含む。かかる組成物は、PTH類似体、例えばテリパラチドを含み得る。PTHまたはPTH類似体での処置に適する状態としては、副甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、または任意の他のPTH応答性状態の処置が挙げられる。特に、骨粗鬆症は、PTH類似体テリパラチドに対して応答性である。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのPTHまたはPTH類似体の送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、インターフェロンを含む治療組成物を含む。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのインターフェロンの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の濃度がその元の値の半分に達するために要する時間が挙げられる。各々が特定の用途を有する多数のインターフェロンが記載されており、これらのインターフェロンのいずれも、本明細書に記載する治療組成物と共に使用することができる。これらのインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ヒト白血球インターフェロン−アルファ、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、PEG化インターフェロンアルファ−2a、およびPEG化インターフェロンアルファ−2Bが挙げられる。インターフェロンベータ−1aおよびインターフェロンベータ−1bは、多発性硬化症の処置および管理に用いられる。ヘアリーセル白血病、慢性骨髄性白血病、結節性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫および再発黒色腫をはじめとする、非常に多数の癌をインターフェロン療法で処置することができる。インターフェロンアルファを使用してB型肝炎およびC型肝炎を処置することができ、本明細書に記載する治療組成物によって投与されるインターフェロンは、該薬物が肝循環に直接行き、その結果、該薬物への肝臓のより高度な曝露が生ずるので、より良い効力を有する。本明細書に記載する治療組成物によって投与されるインターフェロンは、皮下注射によって送達されたときより少なくとも2倍高い肝曝露をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、治療抗体、アダリムマブを含む治療組成物を含む。アダリムマブは、ヒト腫瘍壊死因子(TNF)に特異的な組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。アダリムマブは、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、尋常性乾癬および潰瘍性大腸炎をはじめとする、多数の自己免疫疾患の処置に有用である。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのアダリムマブの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、治療抗体、インフリキシマブを含む治療組成物を含む。インフリキシマブは、ヒト腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)に特異的なモノクローナル抗体である。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのインフリキシマブの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、融合タンパク質、エタネルセプトを含む治療組成物を含む。エタネルセプトは、可溶性腫瘍壊死因子(TNF)受容体2についてのヒト遺伝子をヒト免疫グロブリンG1(IgG1)のFc成分についての遺伝子に連結させる融合タンパク質である。エタネルセプトは、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および尋常性乾癬をはじめとする、多数の自己免疫疾患の処置に有用である。かかる組成物は、望ましい薬物動態特性でのエタネルセプトの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Cmax、投与後の薬物のピーク血漿濃度;tmax、Cmaxに達するまでの時間;およびt1/2、薬物の血漿濃度がCmaxに達した後にそのCmax値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。1つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる薬物または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔(例えば、1分、5分、1/2時間、1時間など)で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる1つもしくは複数の適切な分析法、例えば、GC−質量分析、LC−質量分析、HPLCまたは様々なELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線(本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ)を生成することができる。この濃度曲線のピークがCmaxに対応し、これが発生する時間がtmaxに対応する。濃度がCmaxに達した後にその最大値(すなわち、Cmax)の半分に達する前記曲線における時間がt1/2に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Cmaxの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が1つもしくは複数の組織貫入部材(薬物を収容している)を小腸にまたはGI管内の他の位置(例えば、大腸)に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル(例えば、RFシグナル)に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする1つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なRFまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための1つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする1つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか1つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
当該技術分野において公知の1つのもしくは1つより多いポリマーおよび医薬製造技術を用いて組織貫入部材140を製造することができる。例えば、薬物101(生分解性材料105を伴うまたは伴わない)は、固体形態である場合があり、そのときには1種もしくは複数種の結合剤を添加して、成形、圧縮または他の類似の方法を用いてそれを組織貫入部材140の形状にすることができる。あるいは、薬物101および/または薬物製剤100は、固体または液体であることがあり、そのときには液体形態の生分解性材料105にそれを添加し、その後、ポリマー技術分野において公知の成形法または他の形成法を用いてその混合物を貫入部材140にすることができる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
治療剤を含む治療製剤であって、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、該治療剤を腸壁から血流に放出して、血管外注射用量の該治療剤がC max を達成する期間より短期間でC max を達成する、治療製剤。
(項目2)
前記治療剤が、インスリン、インクレチン、エクセナチド、リラグルチド、プラムリンチド、成長ホルモン、ソマトスタチン、GnRH、GnRH類似体、バソプレッシン、バソプレッシン類似体、PTH、PTH類似体、テリパラチド、インターフェロン、インターフェロン類似体、抗体、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびナタリズマブから成る群より選択される、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記治療剤が、糖尿病またはグルコース調節障害の処置のための治療有効量のインスリンを含む、項目1に記載の製剤。
(項目4)
前記製剤中のインスリンの用量が、インスリン約1から50単位の範囲である、項目3に記載の製剤。
(項目5)
糖尿病またはグルコース調節障害の処置のための治療有効用量のインクレチンをさらに含む、項目3または4のいずれかに記載の製剤。
(項目6)
前記インクレチンが、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1類似体、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチドまたは胃抑制ポリペプチド(GIP)を含む、項目5に記載の製剤。
(項目7)
前記インクレチンが、エクセナチドを含み、その用量が、約1から10μgの範囲である、項目6に記載の製剤。
(項目8)
前記治療製剤から放出される前記治療剤のt max が、血管外注射用量の該治療剤のt max の約80%である、項目1から7のいずれかに記載の製剤。
(項目9)
前記治療製剤から放出される前記治療剤のt max が、血管外注射用量の該治療剤のt max の約50%である、項目1から7のいずれかに記載の製剤。
(項目10)
前記治療製剤から放出される前記治療剤のt max が、血管外注射用量の該治療剤のt max の約30%である、項目1から7のいずれかに記載の製剤。
(項目11)
前記治療製剤から放出される成長ホルモンのt max が、血管外注射用量の前記治療剤のt max の約10%である、項目1から7のいずれかに記載の製剤。
(項目12)
小腸壁への挿入に適合している、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目13)
前記血管外注射が、皮下注射または筋肉内注射である、前記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目14)
前記製剤の少なくとも一部分が固体形態である、前記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目15)
嚥下可能なカプセルで経口送達されるのに適合している、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目16)
第一の構成および第二の構成を有する送達手段であって、該第一の構成では前記製剤をカプセル内に収容し、そして、該第二の構成では前記製剤を該カプセルから進出させて腸壁に進入させる、送達手段に作動可能に連結されるのに適合している、項目15に記載の製剤。
(項目17)
前記送達手段が、拡張および非拡張状態を有する少なくとも1つの拡張可能なバルーンを含み、前記第一の構成が該非拡張状態であり、前記第二の構成が該拡張状態である、項目16に記載の製剤。
(項目18)
前記治療剤を血流に放出するための、腸壁内で分解する生分解性材料を含む、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目19)
前記生分解性材料が、PGLA、糖またはマルトースを含む、項目18に記載の製剤。
(項目20)
少なくとも1つの医薬用賦形剤を含む、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目21)
前記少なくとも1つの医薬用賦形剤が、結合剤、保存剤または崩壊剤のうちの少なくとも1つを含む、項目20に記載の製剤。
(項目22)
前記結合剤がPEGを含む、項目21に記載の製剤。
(項目23)
腸壁に進入させたときに組織に貫入するのに適合した領域または特徴部を有する組織貫入部材として形成される、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目24)
前記組織貫入部材が、前記治療剤と該治療剤を血流に放出するための、腸壁内で分解する前記生分解性材料との組み合わせを含む、項目23に記載の製剤。
(項目25)
前記生分解性材料が、マルトースまたはPGLAを含む、項目24に記載の製剤。
(項目26)
前記組織貫入部材中の前記治療剤の重量パーセントが、約0.1%から15%の間を含む、項目23に記載の製剤。
(項目27)
前記組織貫入部材中の前記治療剤の重量パーセントが、約0.1%から1%の間を含む、項目26に記載の製剤。
(項目28)
前記組織貫入部材中の前記治療剤の重量パーセントが、約1%から2%の間を含む、項目26に記載の製剤。
(項目29)
前記組織貫入部材中の前記治療剤の重量パーセントが、約3%から6%の間を含む、項目26に記載の製剤。
(項目30)
前記組織貫入部材中の前記治療剤の重量パーセントが、約8%から12%の間を含む、項目26に記載の製剤。
(項目31)
前記組織貫入部材が、挿入後に腸壁内に該組織貫入部材を留置するための留置特徴部を備えている、項目23に記載の製剤。
(項目32)
前記留置特徴部が、前記組織貫入部材の返しまたは逆テーパ形状の少なくとも一方を含む、項目31に記載の製剤。
(項目33)
前記治療剤が、前記組織貫入部材における造形されたセクション内に収容されている、項目23に記載の製剤。
(項目34)
前記造形されたセクションが、円柱またはペレット形状を有する、項目33に記載の製剤。
(項目35)
前記組織貫入部材が、該組織貫入部材に力が加わることで腸壁に完全に進入するのに十分な剛性を有する、項目23に記載の製剤。
(項目36)
腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるC max が、前記製剤を腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるC max より実質的に大きい、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目37)
腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるC max が、前記製剤を腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるC max より少なくとも約10倍大きい、項目36に記載の製剤。
(項目38)
前記治療剤の長期放出をもたらすように構成される、前記いずれかの項目に記載の製剤。
(項目39)
選択可能なt 1/2 を生じさせるような前記治療剤の長期放出をもたらすように構成される、項目38に記載の製剤。
(項目40)
前記t 1/2 が、約10から12時間である、項目39に記載の製剤。
(項目41)
治療剤を含む治療製剤であって、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、該治療剤を腸壁から血流に放出して、腸壁に挿入されない経口摂取治療剤のt 1/2 より大きいt 1/2 を達成する、治療製剤。
(項目42)
腸壁に挿入される前記治療剤のt 1/2 が、腸壁に挿入されない経口摂取成長ホルモンのt 1/2 より少なくとも約10倍大きい、項目41に記載の製剤。
(項目43)
前記治療剤が、インスリン、インクレチン、エクセナチド、リラグルチド、プラムリンチド、成長ホルモン、ソマトスタチン、GnRH、GnRH類似体、バソプレッシン、バソプレッシン類似体、PTH、PTH類似体、テリパラチド、インターフェロン、インターフェロン類似体、抗体、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびナタリズマブから成る群より選択される、項目41または42に記載の製剤。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (30)
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