JP2016185155A - 抗ユビキチン抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】K11リジン結合を含む第一のポリユビキチンに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は第二のリジン結合を含む第二のポリユビキチンには特異的に結合せず、該第二のリジン結合はK11リジン結合とは異なる抗体。該抗体は、細胞のタンパク質分解を制御しているK11結合型ポリユビキチン鎖を直接検出するためのツールとして利用できる。該抗体は細胞周期関連疾患又は障害の治療に使用するために使用できる。
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年4月15日に出願された米国仮出願第61/324602号の利益を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表は、ファイル名が「P4410R1_Sequence_Listing.TXT」で、2011年4月13日の作成日付、39.9キロバイトの大きさのASCII形式のテキストファイルとして明細書と同時にEFS−Web経由で提出されている。EFS−Webを経由して提出された配列表は仕様の一部であり、本明細書にその全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明は抗ポリユビキチン抗体の分野、より具体的にはモノユビキチンに特異的には結合せず、ポリユビキチンの特定のリジン結合型に特異的である抗ポリユビキチン抗体と、それを使用する方法に関する。
ユビキチンは様々な細胞経路で重要な調節的役割を持つ小さなタンパク質である。位置11のリジン(K11)を介して結合したユビキチン鎖は、細胞分裂の重要なレギュレーターとして同定されており(Jin et al., 2008; Kirkpatrick et al., 2006) 、真核生物の細胞分裂の重要なステップである、ユビキチンリガーゼ後期促進複合体(APC/C)基質の分解のシグナル伝達に関与している (Jin et al., 2008; Williamson et al., 2009)。APC/Cは、2つのE2酵素、ユビキチン鎖開始UbcH10及び鎖伸長Ube2Sを補充し、高い特異性で高い特異性でK11−結合鎖を組み立てる(Garnett et al., 2009; Williamson et al., 2009; Wu et al., 2010)。このAPC/C特異的E2モジュールの欠損は、有糸分裂進行における欠陥をもたらす(Williamson et al., 2009; Song and Rape, Molecular Cellに印刷中)。これらの結果は、K11−結合鎖が有糸分裂時にプロテアソームによるタンパク質分解を促進することを示唆しているが、APC/C、UbcH10及びUbe2Sによって組み立てられるユビキチン鎖の特性評価は、大部分がインビトロの実験に依存している。細胞のタンパク質分解を制御しているK11結合型ポリユビキチン鎖の直接の証拠は、直接それらを検出するために利用できるツールが無いため不足している。
本発明は、抗K11結合型ポリユビキチン抗体及びそれを使用する方法を提供する。一実施態様において、本発明は、K11リジン結合を含む第一のポリユビキチンに特異的に結合する単離された抗体を提供し、その抗体は第二のリジン結合を含む第二のポリユビキチンには特異的に結合せず、その第二のリジン結合はK11リジン結合とは異なる。その他の実施態様において、本発明は、K11リジン結合を含む第一のポリユビキチン及び第二のリジン結合を含む第二のポリユビキチンの両方に特異的に結合する単離された抗体を提供し、その第二のリジン結合はK11リジン結合とは異なり、その抗体はモノユビキチンに特異的に結合せず、かつその抗体は、第二のポリユビキチンに対して、第一のポリユビキチンに対する抗体の結合親和性と比べて実質的に減少した結合親和性で、結合する。
I.定義
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含有するフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列の変化を含み得る。幾つかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、Vはヒト免疫グロブリンのフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に、配列が同一である。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値が、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように、得られる。
一態様において、本発明は、第一のポリユビキチン結合を含む第一のポリユビキチン分子を特異的に認識することができるが、第二のポリユビキチン結合を含む第二のポリユビキチン分子は特異的に認識できない抗体の作成に一部が基づく。所定の実施態様において、K11結合型ポリユビキチンに特異的に結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、研究、及び、例えば、異常な細胞周期進行に関連する疾患及び障害の診断又は治療の両方において有用である。
一態様において、本発明はK11結合型ポリユビキチンに結合する単離された抗体を提供する。所定の実施態様において、抗K11結合型ポリユビキチン抗体は、特異的にK11結合型ポリユビキチンに結合するが、モノユビキチンには特異的に結合しない。所定の実施態様において、抗K11結合型ポリユビキチン抗体は、K11結合型ポリユビキチンに特異的に結合するが、他のリジン結合(すなわち、K6結合、K27結合、K29結合、K33結合、K48結合、及び/又はK63結合)の何れかを有するポリユビキチンには特異的に結合しない。
(i)配列番号6−11、及び24の少なくとも一の配列を含むHVR−H1配列;
(ii)配列番号12−17、25、67、及び75の少なくとも一の配列を含むHVR−H2配列;
(iii)配列番号18−23、26、68、69、及び76の少なくとも一の配列を含むHVR−H3配列;
(iv)配列番号2、57−60、及び73の少なくとも一の配列を含むHVR−L1配列;
(v)配列番号3、61、及び74の少なくとも一の配列を含むHVR−L2配列;及び
(vi)配列番号4のHVR−L3配列。
(i)配列番号6−11、及び24の少なくとも一の配列を含むHVR−H1配列;
(ii)配列番号12−17、25、67、及び75の少なくとも一の配列を含むHVR−H2配列;
(iii)配列番号18−23、26、68、69、及び76の少なくとも一の配列を含むHVR−H3配列;
(iv)配列番号2、57−60、及び73の少なくとも一の配列を含むHVR−L1配列;
(v)配列番号3、61、及び74の少なくとも一の配列を含むHVR−L2配列;及び
(vi)配列番号4のHVR−L3配列。
所定の実施態様において、本明細書において与えられる抗体は、解離定数(Kd)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば、10−8M未満、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。所定の抗体断片の総説については、 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), 頁269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。所定の実施態様において、結合特異性の一つはK11結合型ポリユビキチンに対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。所定の実施態様において、二重特異性抗体は、K11結合型ポリユビキチンの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまたK11結合型ポリユビキチンを発現する細胞に細胞傷害性薬物を局所化するために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終構築物に到達させるために作成され得る。
所定の実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「保存的置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1の「典型的な置換」の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされた。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:His、Lys、Arg;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe.
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増加または減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成または削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
所定の実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変が、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
所定の実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗体、例えば、「thioMAbs」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。所定の実施態様において、以下の残基のいずれかまたは複数がシステインに置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手されている追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含するポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造において好都合である。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、1つより多い重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗K11結合型ポリユビキチン抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は〜を含む(例えば、〜で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗K11結合型ポリユビキチン抗体を作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供される抗K11結合型ポリユビキチン抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。
一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット法など公知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
一態様において、アッセイは、生物学的活性を有するそれらの抗K11結合型ポリユビキチン抗体を同定するために与えられる。生物学的活性は、例えば、細胞又は組織におけるK11結合型ポリユビキチン化タンパク質の分解速度を調節すること、及び細胞の細胞周期の進行の速度を調節することを含み得る。インビボ及び/又はインビトロでこのような生物学的活性を有する抗体もまた提供される。
本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片)、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗K11結合型ポリユビキチン抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗K11結合型ポリユビキチン抗体の何れかは、生物学的サンプル中のK11結合型ポリユビキチンの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する"検出"という用語は、定量的または定性的検出を包含する。所定の実施態様において、生物学的サンプルは、限定されないが、腫瘍細胞、筋細胞又は神経細胞などの細胞又は組織を含む。
本明細書に記載の抗K11結合型ポリユビキチン抗体の薬学的処方物は、所望の程度の純度を有するその抗体と任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.: Williams and Wilkins PA, USA (1980))とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。 薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。
本明細書で提供される抗K11結合型ポリユビキチン抗体のいずれかを、治療方法で使用することができる。
本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ 等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)組成物が本発明の抗体を包含する組成物を含む第一の容器;および(b)組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二(または第三)の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。
以下は本発明の方法および組成物の例である。上記提供される一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施され得ることが理解される。
抗K11結合型ポリユビキチン抗体のファージディスプレイに基づいた単離は、標準的な技術を使用して、いくつかの異なるライブラリを用いて行った。簡単に言えば、合成完全長K11結合型ジユビキチン(Michael Rape’s lab,UC Berkeley)が96ウェルマキシソープイムノプレート(Maxisorb immunoplate)(NUNC)上に固定化された。プレートは、50mM炭酸ナトリウム緩衝液、pH9.6中の5μg/mLのK11ジユビキチンで4℃で一晩コーティングされた。コーティングされたプレートは、その後、0.05%Tween20(PBST)を含むPBS中の2.5%のミルクの200μL/ウェルでブロックされた。ナイーブなファージライブラリーを、20%PEG/2,5MのNaClの1/5の容積で、グリセロールストックから沈殿させ、2.5%のミルク/PBST中に再懸濁し、25℃で1時間インキュベートした。再懸濁されたファージがブロックされたプレートに添加され(100μL/ウェル)、震盪させて4時間25℃でインキュベートした。結合後、プレートはPBSTで10回洗浄し、ファージは50mMのHCl/500mMのKClが150μL/ウェルで30分間25℃で震とうさせて溶出した。溶出は1Mのトリス、pH7,5を150μL/ウェルで中和され、その後、M13K07ヘルパーファージを添加したXL1−Blue大腸菌(ストラタジーン)で増殖された。
VH Fabファージディスプレイライブラリーからnoクローンを,大腸菌アルカリホスファターゼ(PhoA)プロモーターの制御下で発現させた。軽鎖及び重鎖の両方が大腸菌内で分泌させるために、アミノ末端細菌STIIシグナル配列を含み、単一のファージミドベクターから発現された。重鎖カルボキシル末端は、M13バクテリオファージの遺伝子産物III(gpIII)が続くロイシンジッパーにインフレームで融合させ、ファージ上の二価のFab−zip断片の表示を可能にした。可溶性Fabを発現させるために、終止コドンが、FabのCH1定常ドメインの終わりとロイシンジッパーの開始までの間のG3ファージミドに導入された。変異原性オリゴヌクレオチドRF6471−1(TCTTGTGACAAAACTCACTAATAAC GCATGAAACAGCTAGAGG)(配列番号33)及びRF6471−2(CCTCTAGCTGTTTCATGCG TTATTAGTGAGTTTTGTCACAAGA)(配列番号34)がQuikChange(登録商標)Lightning Site−Directed Mutagenesisキット(ストラタジーン)を使用して停止コドンを挿入するために使用された。得られた可溶性G3 Fab発現プラスミドは大腸菌株62A7(ジェネンテック)に形質転換され、カルベニシリンを含有する固形寒天上に蒔かれた。単一コロニーが、50μg/mLのカルベニシリンを含む2YTブロス25mLを植菌するために使用された。培養物を37℃で一晩増殖させ、5mLが、完全C.R.A.P.培地(3.57g(NH4)2SO4、0.71gのクエン酸ナトリウム2H2O、1.07gのKCl、5.36gの酵母エキス(認定)、5.36gのHycase SF(Sheffield)、pHはKOHの添加で7.3に調整され、容積は超純水で872mLに調整され、オートクレーブ滅菌し、55℃へ冷却され、それに(リッターあたり)1MのMOPS pH7.3を110mL、50%グルコースを11mL及び1MのMgSO4を7mLが添加された)に50μg/mLのカルベニシリンを接種するために使用された。培養物を振とうしながら24時間30℃で増殖させた。細胞を遠心分離により回収し、ペレットはー20℃で保存した。Fabは、10μg/mLのDNaseI(インビトロジェン)、0.2mg/mLのリゾチーム(USB)、及び1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(カルビオケム)を含む、冷やした洗浄緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)+150mMのNaCl)の35mLに細胞ペレットを再懸濁することにより精製した。ペレットを25℃で45分間急速にボルテックスすることにより再懸濁した。細胞の破片を遠心分離によりペレット化し、溶解液を、冷洗浄緩衝液で事前に平衡化した1mLのタンパク質A−セファロース(GE Healthcare)カラム上にロードした。カラムは、冷洗浄緩衝液50mLで洗浄し、0.1M酢酸3mLで溶出し、2Mのトリス、pH11.0を150μL加えて中和した。Fabは、アミコンウルトラ−15遠心式フィルターユニット(10kDaのカットオフ、ミリポア)を用いて濃縮した。得られたFabの濃度を分光光度計で測定した(1 OD280=1.5mg/mL)。
G3のFabの親和性は、BIACORE 3000(GE Healthcare)を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定された。およそ60共鳴単位(RU)のK11結合型ジユビキチン(ジェネンテック)、K48結合型ジユビキチン(Boston Biochem)、及びK63結合型ジユビキチン(Boston Biochem)が、製造者により提供されたアミン結合プロトコールを使用してCM5チップの別々のフローセル上に固定化された。G3 Fabの10mMのHepes、pH7.2、150mMのNaCl、及び0.01%のTween 20(HBST)による2倍連続希釈(0.5−500nM)が、HBSTをランニング緩衝液として使用して各フローセルへ注入された。各フローセルにおいて信号が記録され、非共役及びブロックされたフローセルからの基準信号を減算した。8分間の解離時間の後、チップ表面を20μLの10mMのHClで再生した。データは、変動ベースラインで1:1結合モデルに適合させた。速度定数と結合定数は、製造業者によって提供されたソフトウェアを使用して、非線形回帰分析により同時に算出し、表2の一番上の行に示されている。G3のFabの速度定数(ka及びkd)及び結合定数(KD)の3つの測定値からの平均値(Avg.)と標準偏差(Std.dev.)が示されている。G3はK63結合型ジユビキチンに結合定数が105nMで結合する。K48結合型ジユビキチン又はK63結合型ジユビキチンへの結合は検出できなかったことを実証している。
A.G3ファージミドの一価Fabディスプレイへの変換及びテンプレート生成の停止
VHライブラリからのG3ファージミドクローンは、親和性成熟を目的として、二価のFab−zip形式から一価のFabディスプレイへ変換された。CH1定常ドメインおよびgpIIIの端部との間のロイシンジッパーはクンケル突然変異誘発を用いて除去した(Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488 (1985)を参照)。ライブラリー合成のために、TAA停止コドンが、CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H3、又はCDRのL3及びH3の両方の何れかに別個に同時に導入された(それぞれ、L1、L2、L3、H3の停止テンプレート、及びL3/H3の停止テンプレートを生じる)。停止コドンは、完全長Fabの発現を得て、ファージ上に表示するためにその停止の修復を必要とすることにより、特定のCDRループ内に多様性を余儀なくする。変異原性オリゴヌクレオチドのF220−delzip(TCTTGTGACAAAACTCACAGTGGCGGTGGCTCTGGT)(配列番号35)は、下記に列挙された停止コドン変異原性オリゴヌクレオチドのそれぞれと1μgのG3ファージミドクンケルDNAとに別々に組み合わされた。軽鎖のCDR L1内の位置24(カバット番号付け)でのTAA停止コドンの挿入に使用されたCDR L1停止変異原性オリゴヌクレオチドは、4D5LC1.stop(GTCACCATCACCTGCTAAGCCAGTCAGGATGTG)(配列番号36)であった。軽鎖のCDR L2内の位置50(カバット番号付け)でのTAA停止コドンの挿入に使用されたCDR L2停止変異原性オリゴヌクレオチドは、4D5LC2.stop(GAAGCTTCTGATTTACTAAGCATCCTTCCTCTAC)(配列番号37)であった。軽鎖のCDR L3内の位置89(カバット番号付け)でのTAA停止コドンの挿入に使用されたCDR L3停止変異原性オリゴヌクレオチドは、4D5LC3.stop(GCAACTTATTACTGTTAACAATCTTATACTACTC)(配列番号38)であった。重鎖のCDR H3内の位置98(カバット番号付け)でのTAA停止コドンの挿入に使用されたCDR H3停止変異原性オリゴヌクレオチドは、VH5CDRH3:413Vh5SRo6(GAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGAGGCCTCGTAACTGCCCCCCTACGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACACTAGTC)(配列番号39)であった。得られた一価Fabファージミド停止テンプレートは親和性成熟ライブラリ生成のために使用された。
二つの親和性成熟のアプローチが取られた。最初のアプローチでは、ライブラリは軽鎖においてのみアミノ酸の多様性を含んで生成された。後述するように、これらの「軽鎖」ライブラリは、それぞれの軽鎖CDR位置のソフトランダム化(soft randomization)を許容した。第ニのアプローチでは、ライブラリは、重鎖CDRおよび軽鎖CDRの両方において様々な組み合わせでアミノ酸の多様性を含んで生成された。これらの「重鎖」ライブラリーは、以下に説明するように、天然に生じるヒト抗体に見いだされるアミノ酸の多様性、又は主に表面に露出する残基のソフトランダム化のいずれかを含んでいた。
「軽鎖」ライブラリーは4ラウンドの選別を受けた。4つのライブラリの各々は、以下のプロトコールを用いる全4ラウンドを通して平行して別々に選別された。第一ラウンドは、96ウェルMaxisorbイムノプレート(NUNC)上に固定化されたK11結合型ジユビキチンによるプレートベースでの選別であった。プレートは、50mM炭酸ナトリウム緩衝液、pH9.6中の5μg/mLのK11結合型ジユビキチンで4°Cで一晩コーティングされた。コーティングされたプレートは、0.05%のTween 20(PBST)を含むPBST中の2.5%のミルクを200μL/ウェルで、1時間、25℃で震とうさせてブロックされた。ファージライブラリはPBST中の2.5%のミルクでOD=2.0まで希釈され、30μg/mLのモノユビキチンが対抗選択のために添加された。1時間後、ブロッキング緩衝液が除去され、100μL/ウェルのファージが添加され、25℃で1時間、震とうしてインキュベートした。結合後、プレートは、PBSTにより、手作業でウェルを満たし、洗浄の間に緩衝液を取り除くことにより、20回洗浄された。ファージは50mMのHCl/500mMのKClが150μL/ウェルで30分間25℃で震とうさせて溶出した。溶出は1Mのトリス、pH7,5を150μL/ウェルで中和され、その後、M13K07ヘルパーファージを添加したXL1−Blue大腸菌(ストラタジーン)で増殖された。
単一スポット競争ファージELISA(実施例2C)で同定された最高の親和性クローンの軽鎖と重鎖の両方が配列決定された。合計8の固有の親和性成熟クローンが、複数の同一同胞とともに、同定された(図4A及び4B)(表4参照)。クローンG3L1.1A11、G3L1.1C12、G3HC.2A3、及びG3HC.2G4は、CDR L1内にのみ変異を含んでいた。クローンG3HC.2A6及びG3HC.2D7は、CDR H3内に変異を含んでいた。G3L2.1F12は、このファージ選別に使用されたXL1−Blue大腸菌などのアンバーサプレッサー株で発現された場合、グルタミンで置換可能であるアンバー停止コドンを含む、CDR L2内に変異を含んでいた。クローンのG3HC.2E6は、CDR H2内においてのみ変異を含んでいた。
異なる結合のポリユビキチンに対する8つの親和性成熟クローンの特異性が、ファージELISAでアッセイされた。ファージELISAは、ファージ上清の代わりに、OD268=1.0で始まる6回の5倍連続希釈が使用された点を除いて、実施例1で記載のように実行された。全ての親和性成熟クローンは、ファージ濃度依存的にK11結合型ジユビキチンに結合した(図5)。K48結合ポリユビキチンへの非常に弱い結合のみ、試験された最高のファージ濃度で見られた。
G3の親のFab可変ドメイン及び8つの親和性成熟Fab可変ドメインが、軽鎖定常ドメインにgDタグを欠くFab発現プラスミド中にクローニングされた。更に、クローンG3L2.1F12のCDR L2内のアンバーstop(TAG)が、グルタミンをコードするCAGに変異された。変異原性オリグヌクレオチド5’−G3LC1F12stopQ(CCGAAGCTTCTGATTTACAACCAGGAA TTCGTGTACAGCGGAGTC)(配列番号77)及び3’−G2LCF12stopQ(GACTCCGCTGTA CACGAATTCCTGGTTGTAAATCAGAAGCTTCGG)(配列番号78)が、QuikChange(登録商標)Lightning Site−Directed Mutagenesisキット(ストラタジーン)を使用してTAGコドンをCAGコドンで置換するために使用された。得られたプラスミドは、大腸菌株64B4(ジェネンテック)に形質転換され。可溶性Fabとして発現され、実施例1に記載のようにプロテインA−セファロースを使用して精製された。精製されたFabは、実施例1に記載のように、それらの親和性を決定するために、同一のチップを用いて、SPR実験に使用された。全ての8つのクローンは、親分子に対する、K11結合型ジユビキチンの解離定数(KD)の改善を示し、K48結合型ジユビキチン又はK63結合型ジユビキチンの何れにも検出可能な結合は見られなかった(表2を参照)。
親のFab(G3)及び2つの親和性成熟ハイブリッドFab(1C12/2E6及び2A3/2E6)は、ヒト免疫グロブリン(IgG)として293細胞で発現させた。発現コンストラクトは、ヒトカッパIgG1の重鎖及び軽鎖をコードするpRK哺乳動物発現コンストラクト中にFab可変ドメインをクローニングすることにより作成された。IgGは、(実施例1におけるFabの精製について記載されたように)標準的な方法論により、プロテインAセファロースカラム上で、親和性クロマトグラフィーで精製され、PD10脱塩カラム(GE Healthcare)を使用してPBSにバッファー交換された。
A.IgG特異性ELISA
G3の親IgG、1C12/2E6 IgG及び2A3/2E6 IgGがELISAによりユビキチンタンパク質のパネルへの結合について試験された。K11結合型ジユビキチン(ジェネンテック)、モノユビキチン、直鎖状ジユビキチン、K48結合型ジユビキチン、K63結合型ジユビキチン、K48結合ポリユビキチン、K63結合ポリユビキチン(全てBoston Biochemから)が、96ウェルMaxisorbイムノプレート上に固定された。プレートは、50mM炭酸ナトリウム緩衝液、pH9.6中において、1μg/mLの各タンパク質で25℃で2時間コーティングされた。コーティングされたプレートは、その後、PBST中の2.5%のミルクを200μL/ウェルで、1時間、25℃で震とうさせてブロックされた。G3親IgG、1C12/2E6 IgG及び2A3/2E6 IgGのPBST中2.5%ミルクによる11回の2倍連続希釈が20μg/mLから0.02μg/mLまで行われた。1時間後、ブロッキング緩衝液が除去され、各IgG希釈の100μL/ウェルが添加され、25℃で1時間、震とうしてインキュベートした。次いで、プレートをプレートウォッシャーを使用してPBSTで6回洗浄した。ヤギ抗ヒトFcγ特異的HRP結合F(ab’)22次抗体(Jackson Immunoresearch)のPBSTによる1:5000の希釈がIgG結合の検出用に用いられた。100μL/ウェルの2次希釈が添加され、プレートを振とうしながら、25℃で30分間インキュベートした。次いで、プレートをプレートウォッシャーを使用してPBSTで12回、手動でPBSで2回洗浄した。結合した二次抗体をTMB基質(KPL)を用いて検出し、続いて等量の1Mリン酸でクエンチングした。吸光度を450nmで読み取った。3つ全てのIgGが、非常に低濃度のIgGでさえも、K11結合型ジユビキチンを認識した。K11結合型ジユビキチン結合についてほぼ同じシグナルが、各IgG濃度でG3、1C12/2E6、及び2A3/2E6について、それらの間に7倍から9倍の親和性の相違があるという事実にもかかわらず、観察された。従って、このELISAフォーマットは、親のIgGの親和性と親和性成熟変異体の親和性を区別することが出来なかった。更に、低IgG濃度において、三つ全てのIgGは高度に特異的であったが、しかし、IgG濃度を20μg/mLへ上げると、K48結合型ポリユビキチン、K63結合型ジユビキチン、及びK63結合ポリユビキチンに対する若干の非特異的な結合が、このアッセイ形式において1C12/2E6及び2A3/2E6の両方において見られた。
G3親IgG、1C12/2E6 IgG及び2A3/2E6 IgGが、ウェスタンブロットで純粋なジユビキチン鎖を検出するその能力について最初に試験された。K11結合型ジユビキチン(ジェネンテック)の1XLDS緩衝液(インビトロジェン)による1μgから15ngへの7回の2倍連続希釈、及び1XLDS緩衝液(インビトロジェン)中のモノユビキチン、直鎖状ジユビキチン、K48結合型ジユビキチン、及びK63結合型ジユビキチン(全てBoston Biochemから)の各1μgを、70℃で10分間加熱っし、MES緩衝液(インビトロジェン)中で非還元状態下で、4−12%のビストリスNuPAGE 1.0mmゲル(インビトロジェン)上で4通りに泳動された。一つのゲルを、全タンパク質を検出するためにクマシーブルーで染色した。他の3つのゲルは、10%メタノール及び1×NuPage転写緩衝液(インビトロジェン)中で、一定の30Vで1時間湿式転写により、0.2μmのニトロルロース(インビトロジェン)に転写された。膜上の非特異的結合部位は、振とうしながら25℃で1時間、PBST中の5%ミルクでのインキュベーションによってブロックした。次いで、膜を振とうしながら25℃で1時間PBST中の5%ミルク中の1μg/mLのG3 IgG、1C12/2E6 IgG又は2A3/2E6 IgG中でインキュベートした。膜を振とうしながら、PBSTで3回洗浄した。IgGは、振とうしながら25℃で1時間、PBST中の5%ミルク中のヤギ抗ヒトFcγ特異的HRP結合F(ab’)2二次抗体(Jackson Immunoresearch)の1:10,000希釈液中で膜をインキュベートすることにより検出された。次いで、膜をPBSTで3回洗浄し、続いてPBS中で1回洗浄した。二次抗体は、Super Signal West Pico化学発光基質(Pierce Biotechnology)を用いて検出し、続いてフィルムへブロットを露光した。
さらに、抗体の特異性を特徴づけ、それが免疫沈降(IP)に使用することができるかどうかを判断するために、MuRF1自己ユビキチン化反応が、複数結合のポリユビキチン鎖で修飾された純粋な基質を生成するために使用された。MuRF1は、E1ユビキチン活性化酵素のUbe1及びE2ユビキチン結合酵素のUbcH5cと組み合わされた場合、K11結合型ポリユビキチン鎖、K48結合型ポリユビキチン鎖、及びK63結合型ポリユビキチン鎖を持つ基質の欠損下で自分自身で自己ユビキチン化することが知られているE3ユビキチンリガーゼである(Kim, H.T. et al. 2007 JBC 282:17375-86)。自己ユビキチン化反応は、総体積40μL中、100nMの組み換え型ヒトHis6−Ube1(Boston Biochem)、5μMの組み換え型ヒトUbcH5c(Boston Biochem)、1μMの組み換え型ヒトHis6−MuRF1(Boston Biochem)、100μMの組み換え型ヒトユビキチン(Boston Biochem)、20mMのトリスpH7.5、20mMのKCl、5mMのMgCl2、2mMのアデノシン三リン酸(ATP)、及び1mMのDTTにより、37℃で1.5時間行った。抗体の特異性を調べるために、反応は、野生型ユビキチン並びにK11結合鎖の形成を阻止するK11R変異体ユビキチンの両方で行われた。各反応物の6マイクロリッターが、4M、2M、1M、0.5M、又は0Mの尿素を含有する免疫沈降緩衝液(20mMのトリスpH7.5、135mMのNaCl、1%のトリトンX−100、10%のグリセロール、1mMのEDTA、1.5mMのMgCl2)により100倍に希釈された。各免疫沈降反応物は、50μLのプロテインAダイナビーズ(Dynabead)(インビトロジェン)で、25℃で1時間回転させて、前もって除去された。ビーズは磁石で捕捉され、上清を新しいチューブに移した。2A3/2E6 IgGの20マイクログラムを、各免疫沈降に追加し、回転しながら25℃で一晩インキュベートした。翌日、IgGを、免疫沈降あたりプロテインAダイナビーズ(Dynabeads)を100μLで、回転しながら15分間25℃でインキュベートすることにより捕捉した。ビーズが捕捉され、尿素の適切な量を含む溶解緩衝液1mLで3回洗浄し、その後PBSの1mLで2回洗浄し、各洗浄の間に捕捉した。最後の洗浄中にビーズを新しいチューブに移した。免疫沈降物質は、ビーズを還元剤を含む1×LDSサンプル緩衝液(インビトロジェン)の20μLに再懸濁し、70℃で10分間インキュベートすることにより溶出した。
2A3/2E6 IgGはまた、全細胞溶解物からのK11結合型ポリユビキチン鎖を免疫沈降する能力について試験された。293T細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS)と2mMのL−グルタミンを補充した高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で増殖した。細胞は、ヒト野生型ユビキチン、K0変異体ユビキチン(全7つのリジンはアルギニンに変異させた)を過剰発現するプラスミドでトランスフェクトしたか、又は模擬トランスフェクトした(図9A)。トランスフェクションは、25μgのDNA、5つの10cmプレート当たりリポフェクタミン2000(Invitrogen)を75μL用いて、製造者の指示に従って行った。トランスフェクション後四十八時間で細胞を回収し、上記のように溶解した。各溶解物の総タンパク質濃度は、8M尿素中に10mg/mlに調整した。次に溶解物は、免疫沈降(IP)緩衝液(20mMトリス、pH7.5、135mMのNaCl、1%トリトンX−100、10%グリセロール、1mMのEDTA、1.5mMのMgCl2)で4Mの尿素へ希釈され、5mg/mLの全タンパク質濃度を得た。体積1mLの(全タンパク質の5mg)が、免疫沈降反応ごとに使用された。
Claims (45)
- K11リジン結合を含む第一のポリユビキチンに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は第二のリジン結合を含む第二のポリユビキチンには特異的に結合せず、該第二のリジン結合はK11リジン結合とは異なる抗体。
- K11リジン結合を含む第一のポリユビキチン及び第二のリジン結合を含む第二のポリユビキチンの両方に特異的に結合する単離された抗体であって、該第二のリジン結合は該K11リジン結合とは異なり、該抗体はモノユビキチンに特異的に結合せず、かつ該抗体は、第二のポリユビキチンに対して、第一のポリユビキチンに対する抗体の結合親和性と比べて実質的に減少した結合親和性で結合する抗体。
- リジン11結合型ポリユビキチンに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体はモノユビキチンに特異的には結合しない抗体。
- 配列番号2及び配列番号57−60;配列番号3及び配列番号61;配列番号4、配列番号6−11;配列番号12−17及び配列番号67;及び配列番号18−23、配列番号68及び配列番号69のそれぞれ何れかのHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3から選択される少なくとも一つの超可変(HVR)配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3から選択される少なくとも一つの配列を含み、HVR−H1は、アミノ酸配列X1 X2 X3 X4 Ile X5(配列番号24)を含み、ここでアミノ酸X1はセリン及びスレオニンから選択され、X2はアスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グリシンから選択され、アミノ酸X3はチロシン、セリン、スレオニンから選択され、アミノ酸X4はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、チロシンから選択され、アミノ酸X5はセリン及びヒスチジンから選択され;HVR−H2はアミノ酸配列X6 X7 Ile X8 Pro X9 Gly X10 Tyr X11(配列番号25)を含み、アミノ酸X6は、グリシン及びアラニンから選択され、アミノ酸X7は、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン、グルタミン酸及びバリンから選択され、アミノ酸X8はセリン、チロシン及びアスパラギンから選択され、アミノ酸X9はアスパラギン酸、アラニン、ヒスチジン及びアスパラギンから選択され、アミノ酸X10は、チロシン及びセリンから選択され、アミノ酸X11はチロシン、アスパラギン酸及びアスパラギンから選択され;及びHVR−H3はアミノ酸配列X12 X13 X14 X15 X16 X17 X18 X19 X20 X21 Asp(配列番号26)を含み、ここでアミノ酸X12はアルギニン及びリジンから選択され、アミノ酸X13はグルタミン酸、グリシン、アスパラギン酸及びプロリンから選択され、アミノ酸X14はセリン、イソロイシン、バリン、及びトリプトファンから選択され、アミノ酸X15は、トリプトファン、グリシン、チロシン、及びフェニルアラニンから選択され、アミノ酸X16はトリプトファン、チロシン、ロイシン、グリシン、及びフェニルアラニンから選択され、アミノ酸X17は、セリン、チロシン、フェニルアラニン、及びグリシンから選択され、アミノ酸X18は、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、及びグリシンから選択されるか又は存在せず、アミノ酸X19は、トリプトファン、グリシン、アラニン、及びチロシンから選択されるか又は存在せず、アミノ酸X20はバリンか又は存在せず、かつアミノ酸X21はメチオニン及びフェニルアラニンから選択される、請求項3に記載の抗体。
- HVR−L1、HVR−L2から選択される少なくとも一つの配列を含み、HVR−L1はアミノ酸配列X22 X23 Ser X24 X25 X26 X27 X28 X29 X30 X31(配列番号73)を含み、アミノ酸X22はアルギニン及びグリシンから選択され、アミノ酸X23はアラニン及びバリンから選択され、アミノ酸X24はグルタミン及びヒスチジンから選択され、アミノ酸X25はアスパラギン酸、アスパラギン、及びイソロイシンから選択され、アミノ酸X26はロイシン及びバリンから選択され、アミノ酸X27はセリン、アスパラギン酸、グリシン、及びグルタミン酸から選択され、アミノ酸X28はスレオニン及びセリンから選択され、アミノ酸X29はアラニン、バリン、及びフェニルアラニンから選択され、アミノ酸X30はバリン及びイソロイシンから選択され、アミノ酸X31はセリンから選択され、かつHVR−L2はアミノ酸配列X32 X33 X34 Phe X35 Tyr Ser(配列番号74)を含み、アミノ酸X32はセリン及びアスパラギンから選択され、アミノ酸X33はグルタミン及びアラニンから選択され、アミノ酸X34はグルタミン酸及びセリンから選択され、アミノ酸X35はロイシン及びバリンから選択される、請求項3に記載の抗体。
- HVR−H2及びHVR−H3から選択される少なくとも一つの配列を含み、HVR−H2はアミノ酸配列X36 Ile Asn Pro X37 Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly(配列番号75)を含み、アミノ酸X36はアラニン及びグリシンから選択され、アミノ酸X37はアラニン及びアスパラギンから選択され、かつ HVR−H3はアミノ酸配列Glu Trp Tyr X38 X39 Gly Tyr Val Met Asp Tyr(配列番号76)を含み、アミノ酸X38はフェニルアラニン及びチロシンから選択され、アミノ酸X39はグリシン及びアスパラギン酸から選択される、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号2のHVR−L1配列、配列番号3のHVR−L2配列、及び配列番号4のHVR−L3配列をそれぞれ含む、請求項3に記載の抗体。
- 図1BのクローンのA3、A6、A9、B5、F5又はG3について記載されたものに対応するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 図4Aのクローンの1A11、1C12、1F12、2A3、2A6、2D7、2E6又は2G4について記載されたものに対応するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 図4Bのクローンの1A11、1C12、1F12、2A3、2A6、2D7、2E6又は2G4について記載されたものに対応するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 図6Aのクローンの1C1/2E6又は2A3/2E6について記載されたものに対応するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 図6Bのクローンの1C1/2E6又は2A3/2E6について記載されたものに対応するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号2のHVR−L1配列、配列番号3のHVR−L2配列、配列番号4のHVR−L3配列、配列番号11のHVR−H1配列、配列番号17のHVR−H2配列、及び配列番号23のHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号2のHVR−L1配列、配列番号3のHVR−L2配列、配列番号4のHVR−L3配列、配列番号11のHVR−H1配列、配列番号17又は配列番号67のHVR−H2配列、及び配列番号23、配列番号68、及び配列番号69から選択されるHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号2、配列番号57、配列番号58、及び配列番号59から選択されるHVR−L1配列、配列番号3又は配列番号61のHVR−L2配列、配列番号4のHVR−L3配列、配列番号11のHVR−H1配列、配列番号17のHVR−H2配列、及び配列番号23のHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号58のHVR−L1配列、配列番号3のHVR−L2配列、配列番号4のHVR−L3配列、配列番号11のHVR−H1配列、配列番号17のHVR−H2配列、及び配列番号23のHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号60のHVR−L1配列、配列番号3のHVR−L2配列、配列番号4のHVR−L3配列、配列番号11のHVR−H1配列、配列番号17のHVR−H2配列、及び配列番号23のHVR−H3配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号5及び配列番号62−66から選択される軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号27−32、及び配列番号70−72から選択される軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 配列番号5及び配列番号32;配列番号63及び配列番号32;配列番号65及び配列番号32;配列番号5及び配列番号72;配列番号63及び配列番号72;及び配列番号65及び配列番号72の配列の組合わせの一つのアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を持つ軽鎖及び重鎖アミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体。
- 請求項1から21の何れかに記載の抗体と同じK11結合型ポリユビキチン上の抗原決定基に結合する単離された抗体であって、抗体がモノユビキチンに特異的に結合しない抗体。
- 請求項1から21の何れかに記載の抗体と、ポリユビキチンへの結合について競合する単離された抗体であって、該抗体がモノユビキチンに特異的に結合しない抗体。
- 抗体がK11結合型ポリユビキチン化タンパク質へ特異的に結合する、請求項1から21の何れかに記載の単離された抗体。
- 抗体が少なくとも一つのポリユビキチン媒介性シグナル伝達経路を調節する、請求項1から21の何れかに記載の単離された抗体。
- 抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、及びK11結合型ポリユビキチンに結合する抗体断片である請求項1から21の何れかに記載の単離された抗体。
- 請求項1から21の何れかに記載の抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項27に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項27に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が産生される条件下で、請求項29の宿主細胞を培養することを含む、K11リジン結合を含む第一のポリユビキチンに特異的に結合する抗体を産生する方法。
- 宿主細胞から抗体を回収することを更に含む、請求項30に記載の方法。
- 請求項1に記載の抗体及び細胞傷害性薬物を含むイムノコンジュゲート。
- 請求項1に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
- 追加の治療剤を更に含む請求項33に記載の薬学的製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の抗体。
- 細胞周期関連疾患又は障害の治療に使用するための、請求項1に記載の抗体。
- 細胞周期関連疾患又は障害は、細胞周期進行の異常な亢進に関連する疾患又は障害、又は細胞周期進行の異常な低下に関連する疾患又は障害から選択される、請求項36に記載の抗体。
- 細胞周期進行の異常な増加に関連する疾患又は障害が癌である、請求項37に記載の抗体。
- 疾患又は障害が、変性筋障害及び変性神経障害から選択される、請求項37に記載の細胞周期進行の異常な増加に関連した疾患又は障害。
- 医薬の製造における、請求項1に記載の抗体の使用。
- 医薬が、癌、変性筋障害、及び変性神経障害から選択される疾患又は障害のためである、請求項40に記載の使用。
- 請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、癌、変性筋障害、及び変性神経障害から選択される疾患又は障害を有する個体を治療する方法。
- ポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質を含むことが疑われるサンプル中におけるポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質の存在を決定する方法であって、サンプルを請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の少なくとも一つに曝露し、サンプル中のポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質に対する少なくとも一の抗体の結合を測定することを含む方法。
- サンプルを請求項1から26の何れかに記載の少なくとも一つの抗体と接触させることを含む、サンプル中の非K11結合型ポリユビキチン化タンパク質からK11結合型ポリユビキチン化タンパク質を分離する方法。
- 細胞又はサンプルを請求項1から26の何れか一項に記載の少なくとも一つの抗体と接触させ、細胞又はサンプル上で該接触工程の影響を評価することを含む、細胞又はサンプル中でのK11結合型ポリユビキチンの機能及び/又は活性を決定する方法。
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