JP2016130320A - 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー - Google Patents
胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016130320A JP2016130320A JP2016059918A JP2016059918A JP2016130320A JP 2016130320 A JP2016130320 A JP 2016130320A JP 2016059918 A JP2016059918 A JP 2016059918A JP 2016059918 A JP2016059918 A JP 2016059918A JP 2016130320 A JP2016130320 A JP 2016130320A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- alkyl
- amine
- alkylene
- item
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title abstract description 620
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title abstract description 462
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 title abstract 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 256
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 144
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 70
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 57
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 55
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 abstract description 49
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 36
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract description 32
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 24
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010069703 Bile acid malabsorption Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 327
- -1 hydroxyl - group amide Chemical class 0.000 description 308
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 211
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 77
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 67
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 65
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 57
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 47
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 32
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 32
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 30
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 30
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 30
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 30
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 29
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 22
- LYBWJVKFJAIODE-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine Chemical group NCCCN(CCCN)CCCCN(CCCN)CCCN LYBWJVKFJAIODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 21
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 20
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 20
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 18
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 17
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 17
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 17
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 17
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 15
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 14
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 14
- 238000011553 hamster model Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- KMJXUDRFFXCAHZ-YEKFLHDCSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-13-methyl-16-oxo-17-[(2R)-pentan-2-yl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-10-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C(=O)O)C)[C@H](C)CCC KMJXUDRFFXCAHZ-YEKFLHDCSA-N 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 13
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecene Chemical group CCCCCCCCCCC=C CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 11
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PUNFIBHMZSHFKF-KTKRTIGZSA-N (z)-henicos-12-ene-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCC(O)C(O)CO PUNFIBHMZSHFKF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 10
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 10
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HFVIYAZBVIGNAN-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromodecane Chemical group CCCCCCCCCC(Br)Br HFVIYAZBVIGNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- JXGAANHBGJSIPY-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCCCCCCCCCCN(CCCN)CCCN JXGAANHBGJSIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWOTWWORMYMZCR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCC1CCN(C)CC1 JWOTWWORMYMZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 7
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 7
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- OFHQHVCVSKOCCH-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyloxypropyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCCOC(N)=O OFHQHVCVSKOCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical group C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- IVGCCEVCWCEGAS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCCCCCCCCN(CCCN)CCCN IVGCCEVCWCEGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-1-ol Chemical compound OC(Cl)CCCl IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical group C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 4
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004693 imidazolium salts Chemical group 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- QLWLXMPJNRAPOS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)octane-1,8-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCCCCCCN(CCCN)CCCN QLWLXMPJNRAPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BSVZCOFBNKXLMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-nonoxybenzoyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BSVZCOFBNKXLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- CPJXMXQYRHNIFU-HNNXBMFYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)ON1C(=O)CCC1=O CPJXMXQYRHNIFU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 1,12-dibromododecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCBr ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOJYXCWFUKMQDO-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-n,6-n-tetrakis(3-aminopropyl)pyridine-2,6-dicarboxamide Chemical compound NCCCN(CCCN)C(=O)C1=CC=CC(C(=O)N(CCCN)CCCN)=N1 JOJYXCWFUKMQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 3
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical group NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KCCPOIYPAKWIND-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-[3-[bis(3-aminopropyl)amino]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN(CCCN)CCCN KCCPOIYPAKWIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSCKKBLWXBASKY-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)butanediamide Chemical compound NCCCN(CCCN)C(=O)CCC(=O)N(CCCN)CCCN PSCKKBLWXBASKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTHPZNNIVCFCFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-chloropentanoylamino)ethyl]-4-nonoxybenzamide Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NCCNC(=O)CCCCCl)C=C1 UTHPZNNIVCFCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=N1 PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- NFHKUKSZBFAZCF-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methylhydrazine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CNN NFHKUKSZBFAZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGJEJWEEVDLKZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-iodopropyl)imidazol-1-ium Chemical compound ICCCN1C=C[N+](CCCI)=C1 VQGJEJWEEVDLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXEWXOGOVZEUSK-UHFFFAOYSA-N 11-[4-[3-[1-(11-hydroxyundecyl)-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl]propyl]-1-methylpiperidin-1-ium-1-yl]undecan-1-ol Chemical compound C1C[N+](C)(CCCCCCCCCCCO)CCC1CCCC1CC[N+](C)(CCCCCCCCCCCO)CC1 JXEWXOGOVZEUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diiodopropane Chemical compound CC(C)(I)I AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-O 3-(1h-imidazol-3-ium-3-yl)propan-1-amine Chemical compound [NH3+]CCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SZHCRCQYMFGDFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[bis(2-cyanoethyl)amino]butyl-(2-cyanoethyl)amino]propanenitrile Chemical compound N#CCCN(CCC#N)CCCCN(CCC#N)CCC#N SZHCRCQYMFGDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-O 3-butyl-1h-imidazol-3-ium Chemical compound CCCCN1C=C[NH+]=C1 MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PEPIOVUNFZBCIB-UHFFFAOYSA-O 3-decyl-1h-imidazol-3-ium Chemical compound CCCCCCCCCCN1C=C[NH+]=C1 PEPIOVUNFZBCIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZIHTWJGPDVSGE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminocyclohexyl)methyl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1CC1CCC(N)CC1 DZIHTWJGPDVSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGIQRZYCGUKJRF-UHFFFAOYSA-N 4-nonoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 YGIQRZYCGUKJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical compound NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 2
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000026600 Idiopathic malabsorption due to bile acid synthesis defects Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122075 Potassium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036673 Sterol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical group C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 2
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- GDRJDUSGGPSMEI-UHFFFAOYSA-N heptane-1,4,7-triamine Chemical compound NCCCC(N)CCCN GDRJDUSGGPSMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- GIQVCEDBESSIJN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-[3-[3-[3-[bis(3-aminopropyl)amino]propyl]imidazol-3-ium-1-yl]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN1C=C[N+](CCCN(CCCN)CCCN)=C1 GIQVCEDBESSIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N sodium;imidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C1=C[N-]C=N1 ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010016093 sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010016092 sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- LXMTWOFEQAQMTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-[3-[3-[bis[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]amino]propyl]imidazol-1-ium-1-yl]propyl-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]amino]propyl]carbamate;iodide Chemical compound [I-].CC(C)(C)OC(=O)NCCCN(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C=C[N+](CCCN(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 LXMTWOFEQAQMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N (2e,4e,6e,8e,10e)-icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-INEUFUBQSA-N (2r,3r)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- KAJZGRFYZKWYDX-VQHVLOKHSA-N (e)-3-methyl-4-phenylbut-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC(/C)=C/C1=CC=CC=C1 KAJZGRFYZKWYDX-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUQJELQVHGIJS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Br)Br LCUQJELQVHGIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHVPFMFWODQFL-UHFFFAOYSA-M 1,3-bis(3-iodopropyl)imidazol-1-ium;iodide Chemical compound [I-].ICCCN1C=C[N+](CCCI)=C1 VPHVPFMFWODQFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRJWOKACBGZOKT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(CCl)=C1 GRJWOKACBGZOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- LNVIMNGCZQSEGF-UHFFFAOYSA-M 1-(1-bromopropyl)-3-methylimidazol-3-ium bromide Chemical compound [Br-].CCC(Br)[n+]1ccn(C)c1 LNVIMNGCZQSEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOJJHMKSEJGWQU-UHFFFAOYSA-N 1-(10-bromodecyl)-4-[3-[1-(10-bromodecyl)-1-methylpiperidin-1-ium-4-yl]propyl]-1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C1C[N+](C)(CCCCCCCCCCBr)CCC1CCCC1CC[N+](C)(CCCCCCCCCCBr)CC1 LOJJHMKSEJGWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJNFBKBBBJFPP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)thiolan-1-ium Chemical compound ICCC[S+]1CCCC1 CEJNFBKBBBJFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXGVUKUWYPECQ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1N1CCNCC1 HSXGVUKUWYPECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1N1CCCC1 QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 11-bromoundecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCBr XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical class [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical group CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBAJRGRUGUQKAF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanoethylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCCC#N SBAJRGRUGUQKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRUDPATYDECDH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-1,3-benzothiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+](CCCBr)=CSC2=C1 UBRUDPATYDECDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALJCVONBFKPPDX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-1,3-thiazol-3-ium Chemical compound ICCC[N+]=1C=CSC=1 ALJCVONBFKPPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDRHKDECUFWTG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazol-3-ium Chemical compound C[N+]=1C=CSC=1 PIDRHKDECUFWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BOQWOOLSORMISR-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1N1CCOCC1 BOQWOOLSORMISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZLUAUKDKKZHJ-UHFFFAOYSA-N 4-nonoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BOZLUAUKDKKZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOOXEKSFHZFSQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]pentanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)CCCCCl)=CNC2=C1 RAOOXEKSFHZFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- YVKWFNNBJCZEMB-UHFFFAOYSA-N BrCCCCCCCCCCBr.Br Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr.Br YVKWFNNBJCZEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMZCFNWEGCDQS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=CC=C1)CC(CCN)NCCCN)CN(CCCN)CCCN Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)CC(CCN)NCCCN)CN(CCCN)CCCN PQMZCFNWEGCDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHOTCSKQQFDAT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)CC(CCN)NCCCN)CN(CCCN)CCCN Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CC(CCN)NCCCN)CN(CCCN)CCCN PMHOTCSKQQFDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJXIAQDUHBJKU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC(Br)[N+]1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCCCCC(Br)[N+]1=CC=CC=C1 OIJXIAQDUHBJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000943 Cholesterol 7-alpha-monooxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004410 Cholesterol 7-alpha-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KRMSBRNLPOHZMY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C(CCCCC(=O)N)(=O)N Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C(CCCCC(=O)N)(=O)N KRMSBRNLPOHZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001393 Crofelemer Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N D-threo-Leutysin Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-O Thiophenium Chemical compound [SH+]1C=CC=C1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N Timnodonic acid Natural products CCCC=CC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- OUHCZCFQVONTOC-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2,2-bis(acetyloxymethyl)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)(COC(C)=O)COC(C)=O OUHCZCFQVONTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVOLNMWOPVOBU-UHFFFAOYSA-N [Na+].ICCCN1C=[N+](C=C1)CCCI Chemical compound [Na+].ICCCN1C=[N+](C=C1)CCCI UUVOLNMWOPVOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQVLIUFLWUMHG-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CN LPQVLIUFLWUMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XQJHRCVXRAJIDY-UHFFFAOYSA-N aminophosphine Chemical compound PN XQJHRCVXRAJIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- 229950008586 benzalamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940047615 crofelemer Drugs 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-O hydron;1,3-oxazole Chemical compound C1=COC=[NH+]1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001961 meglutol Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012703 microemulsion polymerization Methods 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 1
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- JVXZJEUVAOVXIX-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;pyridine Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=NC=C1 JVXZJEUVAOVXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHOGODUVLQCEB-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=N1 GWHOGODUVLQCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N taurolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N tiadenol Chemical compound OCCSCCCCCCCCCCSCCO WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000822 tiadenol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005498 triparanol Drugs 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
- C08G73/0213—Preparatory process
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/024—Polyamines containing oxygen in the form of ether bonds in the main chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0246—Polyamines containing other atoms than carbon, hydrogen, nitrogen or oxygen in the main chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0246—Polyamines containing other atoms than carbon, hydrogen, nitrogen or oxygen in the main chain
- C08G73/0253—Polyamines containing sulfur in the main chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0273—Polyamines containing heterocyclic moieties in the main chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/028—Polyamidoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
- C08L79/02—Polyamines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマーを提供すること。【解決手段】本発明は、胆汁酸塩と結合して胃腸管から除去するのに有効な架橋アミンポリマーを提供する。これらの胆汁酸結合ポリマーまたはその医薬組成物を対象に投与して、高コレステロール血症、糖尿病、そう痒症、過敏性腸症候群−下痢(IBS−D)、胆汁酸吸収不良などを含めた各種状態を治療することができる。本発明の一態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がin vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gである。【選択図】なし
Description
本発明は一般的には、胆汁酸除去を必要とする患者の胃腸管内で胆汁酸と結合するのに有用なアミンポリマーに関する。これらのポリマーおよびその医薬組成物は、コレステロールの低下を必要とする患者において、コレステロール、具体的には非高密度リポタンパク質(非HDL)、またはより具体的には低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールを低下させるのに有用である。
コレステロールは体内で細胞膜の構造成分として利用される。さらにコレステロールは、数多くのホルモン、副腎ステロイド、ビタミンDおよび胆汁酸の産生のための基本構成要素である。低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の粒子中に含まれて運ばれるコレステロール、またはもう少し範囲を広げて高密度コレステロール(非HDL−C)の粒子中に含まれて運ばれないコレステロールのレベルの上昇は、冠動脈心疾患のリスクの増加と関連する。高血中コレステロールと心血管疾患(CVD)との間の直接的な関連が、LDL−C低下とCVD減少との間の直接的な関連性と一致する、非スタチンおよびスタチン試験の両方でこれまでに確認されている。こうした研究およびその他の多くの研究により、上昇した総コレステロールレベルおよびLDL−Cレベルの低下が保健当局により推奨されることになった。
胆汁酸は、ミセル形成性を有する両親媒性界面活性剤であり、肝臓内でコレステロールから合成され、脂質を可溶化してその胃腸管腔からの吸収を助ける。ヒトで一般的に見られる胆汁酸には、非結合胆汁酸(例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸)および結合胆汁酸(例えば、タウロコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコリトコール酸およびタウロリトコール酸)がある。食後に胆汁酸が胆嚢から放出される。回腸のpHでは、胆汁酸の大部分が脱プロトン化されて塩の形態で存在する。胆汁酸のほとんどは、遠位回腸で主に能動輸送により再吸収され、コレステロール排泄の主要経路である糞便中に排出される。
胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸と結合してその再吸収を阻害し、糞便中への胆汁酸の排泄を増加させることができる。捕捉剤は、腸管により再吸収されて肝臓へ輸送される胆汁酸の量を減少させる。この腸肝循環の崩壊と、その結果生じる内在性の胆汁酸プールの減少を補うために、肝コレステロールである7−α−ヒドロキシラーゼが上方制御される。この結果、コレステロールから胆汁酸への変換がさらに生じることとなり、それにより、胆汁酸プールが回復する。他の作用の中でもとりわけ、コレステロールから胆汁酸への変換の上方制御にはシグナル伝達のカスケードも含まれており、このカスケードが肝LDL受容体の上方制御をもたらし、その結果、血清中LDL−Cレベルを低下させる。
現存する胆汁酸捕捉剤は、患者が大量の捕捉剤または捕捉剤と併用する別の薬剤(例えば、スタチン)のいずれかを摂取する必要がないほど十分には血清中LDLコレステロール濃度を低下させない。これらは、患者の服薬遵守および薬剤許容性を低下させる。したがって、等量または低量で、より効率的に胃腸管から胆汁酸塩を除去することができる胆汁酸捕捉剤が必要とされている。
本発明は、胆汁酸塩と結合して、これを胃腸管から除去するのに有効なアミンポリマーを提供する。
本発明の一態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がin vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gである。
別の態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式1:
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上のCH2基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上のCH2基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上のCH2基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上のCH2基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
さらなる態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
さらに別の態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
別の態様のさらに別の態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
本発明のさらなる態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつ架橋モノマーは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基であり;架橋モノマーが、式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、かつR1はC8〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである。
本発明のさらなる態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつアミンモノマーが、C8〜C16アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである少なくとも1つのセグメントを有し、かつセグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく;架橋モノマーが、式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである。
別の態様は、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1の範囲にあり、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する。
さらに別の態様は、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、正電荷の結合点が少なくとも19.0mEq/gの電荷密度および少なくとも200.0g/molの分子量とを有し、少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、少なくとも1つの脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、かつ正電荷の結合点がそれぞれ、算出logP(cLogP)が4より大きい脂肪族セグメントを含まない。
さらなる態様は、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、正電荷の結合点が、17.3mEq/gより大きい電荷密度および式Aの構造:
とを有し、式中、R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;かつ少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きい。
とを有し、式中、R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;かつ少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きい。
さらに別の態様は、式1の構造を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、式中、
R10は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。
R10は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。
別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーが構造:
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレンである。
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレンである。
さらに別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じたアミンポリマーであり、アミンモノマーが構造:
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8であり、かつ
R31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである。
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8であり、かつ
R31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである。
さらなる態様は、式2のアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4の配位子
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4の配位子
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
本発明の別の態様は、構造:
を有する式6のアミンであり、式中、
R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである。
を有する式6のアミンであり、式中、
R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである。
さらなる態様は、胆汁酸捕捉剤として有用なアミンポリマーであり、2.6mM未満のタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、5.0mMを超えるタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合する。
他の目的および特徴は、以下で一部が明らかになり、一部が指摘されるであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、胆汁酸に対する前記アミンポリマーの結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gであるアミンポリマー。
(項目2)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
(項目3)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
(項目4)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目5)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目6)
前記ポリマーが、1:1〜約1:5の範囲の算出比で第一級アミン原子と第二級アミン原子とを含む、項目2〜5のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目7)
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にある、項目2〜6のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目8)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gである、項目2〜7のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目9)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり、かつ前記架橋モノマーの算出logP(cLogP)が4より大きい、
アミンポリマー。
(項目10)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記アミンモノマーが、C8〜C16アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである少なくとも1つのセグメントを有し、かつ前記アミンモノマーの前記少なくとも1つのセグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目11)
前記架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである、項目9に記載のポリマー。
(項目12)
前記架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、項目10に記載のポリマー。
(項目13)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し、
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
(項目14)
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、少なくとも19.0mEq/gの電荷密度と少なくとも200.0g/molの分子量とを有し、
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、
前記少なくとも1つの脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出logP(cLogP)が4より大きい脂肪族セグメントを含まない、
アミンポリマー。
(項目15)
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、17.3mEq/gよりも大きい電荷密度と、式Aの構造
とを有し、式中、
R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きい、
アミンポリマー。
(項目16)
前記少なくとも1つの脂肪族セグメントが、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである、項目14または15に記載のアミンポリマー。
(項目17)
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し、かつ前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、項目14〜16のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目18)
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.2mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合する、項目17に記載のアミンポリマー。
(項目19)
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出logP(cLogP)が4より大きい脂肪族セグメントを含まない、項目15〜18のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目20)
式1
の構造を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R10は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し;かつ
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
(項目21)
前記アミンポリマーが、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、R10が架橋モノマーに由来し、R30がアミンモノマーに由来する、項目20に記載のアミンポリマー。
(項目22)
前記アミンポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.2mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合する、項目20に記載のアミンポリマー。
(項目23)
前記算出LogPが4.5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目24)
前記算出LogPが5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。(項目25)
前記算出LogPが5.5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目26)
前記算出LogPが6より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目27)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目28)
項目1〜26のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目29)
項目1〜26のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目30)
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つもしくは2つのフェニル、ピペリジニウムもしくはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである、項目28に記載のアミンポリマー。
(項目31)
アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっている前記C2〜C50アルキレンが、p−キシレン、1,3−ビス(m−ハロCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム、4,4’−(Cxアルカン−1,x−ジイル)ビス(1−(m−ハロCmアルキル)−1−メチルピペリジニウム)または1−(q−ハロCqalkyl)−3−(m−(3−(p−haloCpalkyl)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムであり、式中、mは2〜14の整数であり、pは2〜14の整数であり、qは2〜14の整数であり、xは2〜8の整数である、項目30に記載のアミンポリマー。
(項目32)
項目28に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーがグアニジン、式X−R1−Xを有する化合物(式中、R1はC8〜C16アルキレン)またはそれらの組合せであり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがCmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、mが2〜16の整数であり、かつXがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
(項目33)
項目29に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物(式中、R1はC2〜C6アルキレンである)であり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがCmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、mが2〜16の整数であり、かつXがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
(項目34)
R3がオクチレン、デシレン、ウンデシレンまたはドデシレンである、項目29に記載のアミンポリマー。
(項目35)
前記ポリマーがコモノマーを含み、前記コモノマーがヘキサン−1,6−ジイルジアミン、ヘプタン−1,7−ジイルアミン、オクタン−1,8−ジイルジアミン、ノナン−1,9−ジイルアミン、デカン−1,10−ジイルジアミン、ウンデカン−1,11−ジイルアミン、ドデカン−1,12−ジイルジアミン、4,4’−メチレンジシクロヘキサンアミン、3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せである、項目29に記載のアミンポリマー。
(項目36)
R3がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル、1,4−フェニレンジメチル、1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイル、1,4−ジオキソブタン−1,4−ジイルまたは2,6−ジホルミルピリジンである、項目28に記載のアミンポリマー。
(項目37)
項目1に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目38)
各R21がm−スルフィドCmアルキルであり、mが1〜6の整数であり、R31がC3〜C8アルキレンである、項目37に記載のアミンポリマー。
(項目39)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
式2の前記アミンモノマーが、構造
を有し、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目40)
項目1〜38のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、zは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目41)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、ナフタレン−2−イルアルキルもしくはナフタレン−1−イルアルキルから選択されるアリールアルキル;m−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ピリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1,2−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(2,3−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはz−(チアゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル;2−(保護アミノ)−m−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソCm−アルキルもしくは2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキルから選択される2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル;2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル;2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル;m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル;m−(3−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;(m−1)−アミノ−m−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソCmアルキル;m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルもしくはm−(フェナルキルアミノ)−m−オキソ−Cmアルキルから選択されるm−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;m−(1−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(3−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−(ヘテロシクロ)Cxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;またはm−(3−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキルであり、式中、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、zは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目42)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−オキソ−m−(フェナルキルアミノ)Cmアルキル、m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルまたはm−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルであり、式中、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数である、
アミンポリマー。
(項目43)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,4−ジオキソブチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソエチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブチル、5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロピル、5−(4−ヒドロキシフェネチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル、5−オキソ−5−(フェネチルアミノ)ペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−カルボキシ−1−オキソプロピル、5−(2−カルボキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソブチル、5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソペンチル、(R)−5−(2−メチルブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メルカプト−1−オキソプロピル、5−(2−メルカプトエチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブチル、(R)−5−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、6−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソヘキシル、5−(5−アミノペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、5−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,5−ジオキソペンチル、5−(4−アミノ−4−オキソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−グアニジノ−1−オキソペンチル、5−(4−グアニジノブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロピル、5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンチル、5−(イソペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシ−1−オキソブチル、5−(3−カルボキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソプロピル、5−(エチルアミノ)−5−オキソペンチル、式4
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、R48はデシルである、
アミンポリマー。
(項目44)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、式4
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、R48はデシルである、
アミンポリマー。
(項目45)
保護基が独立して−C(O)OR49、−C(O)R50であり、式中、R49はアルキルまたはアリールであり、R50はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである、項目39〜42のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目46)
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである、項目39に記載のアミンポリマー。
(項目47)
アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約60モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目48)
アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約50モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目49)
アミンモノマーのモル数に基づく約10モル%〜約30モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目50)
Xがハロ、エポキシ、ジアジリジノまたはそれらの組合せである、項目9〜12、27および29〜49のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目51)
R1がC8〜C14アルキレンである、項目29〜50のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目52)
R1がデシレンまたはドデシレンである、項目51に記載のアミンポリマー。
(項目53)
R1またはR10が、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、項目2、5〜8、10、20〜26、29、37、38、40〜45および47〜50のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目54)
R1またはR10が−CH2−CH(OH)−CH2−である、項目53に記載のアミンポリマー。
(項目55)
R3またはR30がC3〜C12アルキレンである、項目29〜54のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目56)
R3またはR30がブチレンである、項目55に記載のアミンポリマー。
(項目57)
R3またはR30がデシレンである、項目55に記載のアミンポリマー。
(項目58)
R3またはR30がドデシレンである、項目2、4〜8、20〜36および39〜54のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目59)
R2またはR20がそれぞれ独立してC2〜C6アルキレンである、項目2〜8、20〜36および39〜58のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目60)
R2またはR20がそれぞれ独立してC2〜C4アルキレンである、項目59に記載のアミンポリマー。
(項目61)
R2またはR20がそれぞれ独立してプロピレンである、項目60に記載のアミンポリマー。
(項目62)
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスターにおける0.5%の用量での測定で、in vivo結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%大きい、項目1〜61のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目63)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも50%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目64)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも75%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目65)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも100%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目66)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.46mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目67)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.55mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目68)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.60mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目69)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.65mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目70)
in vitroアッセイBを用いた測定で、結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%大きい、項目1〜69のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目71)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも50%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目72)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも75%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目73)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも100%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目74)
in vivo測定で、糞便中に平均で少なくとも11%の一次胆汁酸が存在する、項目1〜73のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目75)
in vivo測定で、糞便中に平均で少なくとも15%の一次胆汁酸が存在する、項目1〜73のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目76)
胆汁酸に対する結合能が、アッセイBを用いた測定で少なくとも約2.22mmol/gである、項目1〜75のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目77)
項目1〜76のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、37℃でタウロコール酸濃度が2.5mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が1.5mmol/gポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマー未満であり、37℃でタウロコール酸濃度が少なくとも10mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が5.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が4.0mmol/gポリマーより高いアミンポリマー。
(項目78)
項目1〜76のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、37℃でグリコデオキシコール酸濃度が1.25mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が0.1mmol/gポリマー未満であり、37℃でグリコデオキシコール酸濃度が少なくとも10mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が6.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が2.0mmol/gポリマーより高いアミンポリマー。
(項目79)
胆汁酸捕捉剤として有用なアミンポリマーであって、2.6mM未満のタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、5.0mMを超えるタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの酸と結合するアミンポリマー。
(項目80)
項目1〜75のいずれか1項に記載の構造を有する、項目79に記載のアミンポリマー。
(項目81)
前記アミンポリマーがアミンモノマーと架橋モノマーとの重合から生じ、前記アミンモノマーがN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカンを含み、かつ前記架橋モノマーが1,3−ジクロロプロパノールを含む、項目80に記載のアミンポリマー。
(項目82)
膨潤率が約1〜約10である、項目1〜81のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目83)
前記膨潤率が約2〜約6である、項目82に記載のアミンポリマー。
(項目84)
前記膨潤率が約2〜約4である、項目83に記載のアミンポリマー。
(項目85)
前記ポリマーが、平均直径が約50ミクロン〜約100ミクロンの粒子である、項目1〜84のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目86)
前記粒子がビーズである、項目85に記載のアミンポリマー。
(項目87)
前記ビーズが実質的に球状のビーズである、項目86に記載のアミンポリマー。
(項目88)
項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーと、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
(項目89)
動物対象の血清LDLコレステロールを低下させる方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目90)
動物対象の糖尿病を治療する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目91)
動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、IBS−Dまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目92)
動物対象から胆汁酸塩を除去する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目93)
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン(すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体)、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼA2阻害剤、Apo−B100の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ApoAの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目96)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目97)
脂質異常症を治療する前記薬剤がHMG−CoA還元酵素阻害剤であり、前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目100に記載の方法。
(項目104)
6.0g/日の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目104に記載の方法。
(項目106)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目104に記載の方法。
(項目107)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目104に記載の方法。
(項目108)
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、項目89〜107のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
II型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、前記動物対象に投与することを含む方法。
(項目110)
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜109のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、項目107に記載の方法。
(項目113)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、FXRアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、アミリン、アミリン類似体、SGLT2阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、項目110〜112のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目115)
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目116)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、項目114に記載の方法。
(項目117)
糖尿病を治療する前記薬剤がDPP−IV阻害剤であり、前記DPP−IV阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目118)
糖尿病を治療する前記薬剤がGLP−1類似体であり、前記GLP−1類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目119)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が少なくとも0.5%低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目120)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目121)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が少なくとも0.5%減少する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記動物対象がヒトである、項目89〜122のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
1日当たり4単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目125)
1日当たり3単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記アミンポリマーを1日に1回投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、項目89〜126のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーの同じ1日量の少なくとも75%の胆汁酸結合能を有する、項目89〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも85%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目130)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも95%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目131)
前記ポリマーを1日1回または1日2回摂取した対象の25%未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、項目89〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、1日3回投与される同じ1日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、項目89〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記1日量が少なくとも2グラムのポリマーである、項目89〜132のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記1日量が少なくとも4グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記1日量が少なくとも6グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目136)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が4000Pa未満である、項目128〜135のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が3000Pa未満である、項目136に記載の方法。(項目138)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が2500Pa未満である、項目136に記載の方法。(項目139)
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊の粘度が約2,500,000Pa・s未満であり、前記粘度が0.01秒−1のずり速度で測定される、項目128〜138のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
沈降した前記粒子の塊の粘度が2,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目141)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目142)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目143)
沈降した前記粒子の塊の粘度が500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目144)
乾燥形態のポリマー粒子の圧縮性指数が約30未満であり、前記圧縮性指数が100*(TD−BD)/TDで定義され、BDおよびTDがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、項目136〜143のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記圧縮性指数が約25未満である、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記圧縮性指数が約20未満である、項目144に記載の方法。
(項目147)
前記圧縮性指数が約15未満である、項目144に記載の方法。
(項目148)
前記圧縮性指数が約10未満である、項目144に記載の方法。
(項目149)
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーとを接触させることを含む、項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーを調製するための工程。
(項目150)
構造
を有する式6のアミンであって、式中、
R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、R35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである、
アミン。
(項目151)
R25がそれぞれ独立してC3〜C6アルキレンである、項目150に記載のアミン。(項目152)
各R25がプロピレンである、項目150に記載のアミン。
(項目153)
R35がC10〜C14アルキレンである、項目150〜152のいずれか1項に記載のアミン。
(項目154)
R35がデシレンである、項目153に記載のアミン。
(項目155)
R35がドデシレンである、項目153に記載のアミン。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、胆汁酸に対する前記アミンポリマーの結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gであるアミンポリマー。
(項目2)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
(項目3)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
(項目4)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目5)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式1
の構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目6)
前記ポリマーが、1:1〜約1:5の範囲の算出比で第一級アミン原子と第二級アミン原子とを含む、項目2〜5のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目7)
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にある、項目2〜6のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目8)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gである、項目2〜7のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目9)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり、かつ前記架橋モノマーの算出logP(cLogP)が4より大きい、
アミンポリマー。
(項目10)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記アミンモノマーが、C8〜C16アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである少なくとも1つのセグメントを有し、かつ前記アミンモノマーの前記少なくとも1つのセグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目11)
前記架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである、項目9に記載のポリマー。
(項目12)
前記架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、項目10に記載のポリマー。
(項目13)
6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し、
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
(項目14)
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、少なくとも19.0mEq/gの電荷密度と少なくとも200.0g/molの分子量とを有し、
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、
前記少なくとも1つの脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出logP(cLogP)が4より大きい脂肪族セグメントを含まない、
アミンポリマー。
(項目15)
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、17.3mEq/gよりも大きい電荷密度と、式Aの構造
とを有し、式中、
R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きい、
アミンポリマー。
(項目16)
前記少なくとも1つの脂肪族セグメントが、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである、項目14または15に記載のアミンポリマー。
(項目17)
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し、かつ前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、項目14〜16のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目18)
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.2mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合する、項目17に記載のアミンポリマー。
(項目19)
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出logP(cLogP)が4より大きい脂肪族セグメントを含まない、項目15〜18のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目20)
式1
の構造を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R10は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.3mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合し;かつ
前記ポリマーが、アッセイBを用いた測定で約3mmol/gポリマーよりも大きいin vitro能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
(項目21)
前記アミンポリマーが、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、R10が架橋モノマーに由来し、R30がアミンモノマーに由来する、項目20に記載のアミンポリマー。
(項目22)
前記アミンポリマーが、アッセイBを用いた測定で0.2mmol/gポリマー未満の量でリン酸塩とin vitroで結合する、項目20に記載のアミンポリマー。
(項目23)
前記算出LogPが4.5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目24)
前記算出LogPが5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。(項目25)
前記算出LogPが5.5より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目26)
前記算出LogPが6より大きい、項目1〜22のいずれかに記載のアミンポリマー。
(項目27)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目28)
項目1〜26のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目29)
項目1〜26のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目30)
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つもしくは2つのフェニル、ピペリジニウムもしくはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである、項目28に記載のアミンポリマー。
(項目31)
アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっている前記C2〜C50アルキレンが、p−キシレン、1,3−ビス(m−ハロCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム、4,4’−(Cxアルカン−1,x−ジイル)ビス(1−(m−ハロCmアルキル)−1−メチルピペリジニウム)または1−(q−ハロCqalkyl)−3−(m−(3−(p−haloCpalkyl)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムであり、式中、mは2〜14の整数であり、pは2〜14の整数であり、qは2〜14の整数であり、xは2〜8の整数である、項目30に記載のアミンポリマー。
(項目32)
項目28に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーがグアニジン、式X−R1−Xを有する化合物(式中、R1はC8〜C16アルキレン)またはそれらの組合せであり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがCmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、mが2〜16の整数であり、かつXがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
(項目33)
項目29に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物(式中、R1はC2〜C6アルキレンである)であり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがCmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、mが2〜16の整数であり、かつXがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
(項目34)
R3がオクチレン、デシレン、ウンデシレンまたはドデシレンである、項目29に記載のアミンポリマー。
(項目35)
前記ポリマーがコモノマーを含み、前記コモノマーがヘキサン−1,6−ジイルジアミン、ヘプタン−1,7−ジイルアミン、オクタン−1,8−ジイルジアミン、ノナン−1,9−ジイルアミン、デカン−1,10−ジイルジアミン、ウンデカン−1,11−ジイルアミン、ドデカン−1,12−ジイルジアミン、4,4’−メチレンジシクロヘキサンアミン、3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せである、項目29に記載のアミンポリマー。
(項目36)
R3がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル、1,4−フェニレンジメチル、1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイル、1,4−ジオキソブタン−1,4−ジイルまたは2,6−ジホルミルピリジンである、項目28に記載のアミンポリマー。
(項目37)
項目1に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目38)
各R21がm−スルフィドCmアルキルであり、mが1〜6の整数であり、R31がC3〜C8アルキレンである、項目37に記載のアミンポリマー。
(項目39)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
式2の前記アミンモノマーが、構造
を有し、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつR3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目40)
項目1〜38のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、zは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目41)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、ナフタレン−2−イルアルキルもしくはナフタレン−1−イルアルキルから選択されるアリールアルキル;m−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ピリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1,2−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(2,3−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはz−(チアゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル;2−(保護アミノ)−m−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソCm−アルキルもしくは2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキルから選択される2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル;2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル;2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル;m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル;m−(3−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;(m−1)−アミノ−m−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソCmアルキル;m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルもしくはm−(フェナルキルアミノ)−m−オキソ−Cmアルキルから選択されるm−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;m−(1−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(3−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−(ヘテロシクロ)Cxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;またはm−(3−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキルであり、式中、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、zは1〜16の整数である、
アミンポリマー。
(項目42)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−オキソ−m−(フェナルキルアミノ)Cmアルキル、m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルまたはm−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルであり、式中、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数である、
アミンポリマー。
(項目43)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,4−ジオキソブチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソエチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブチル、5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロピル、5−(4−ヒドロキシフェネチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル、5−オキソ−5−(フェネチルアミノ)ペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−カルボキシ−1−オキソプロピル、5−(2−カルボキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソブチル、5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソペンチル、(R)−5−(2−メチルブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メルカプト−1−オキソプロピル、5−(2−メルカプトエチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブチル、(R)−5−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、6−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソヘキシル、5−(5−アミノペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、5−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,5−ジオキソペンチル、5−(4−アミノ−4−オキソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−グアニジノ−1−オキソペンチル、5−(4−グアニジノブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロピル、5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンチル、5−(イソペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシ−1−オキソブチル、5−(3−カルボキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソプロピル、5−(エチルアミノ)−5−オキソペンチル、式4
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、R48はデシルである、
アミンポリマー。
(項目44)
項目39または40に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、式4
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、R48はデシルである、
アミンポリマー。
(項目45)
保護基が独立して−C(O)OR49、−C(O)R50であり、式中、R49はアルキルまたはアリールであり、R50はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである、項目39〜42のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目46)
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである、項目39に記載のアミンポリマー。
(項目47)
アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約60モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目48)
アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約50モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目49)
アミンモノマーのモル数に基づく約10モル%〜約30モル%の配位子を含む、項目39〜46のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目50)
Xがハロ、エポキシ、ジアジリジノまたはそれらの組合せである、項目9〜12、27および29〜49のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目51)
R1がC8〜C14アルキレンである、項目29〜50のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目52)
R1がデシレンまたはドデシレンである、項目51に記載のアミンポリマー。
(項目53)
R1またはR10が、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである、項目2、5〜8、10、20〜26、29、37、38、40〜45および47〜50のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目54)
R1またはR10が−CH2−CH(OH)−CH2−である、項目53に記載のアミンポリマー。
(項目55)
R3またはR30がC3〜C12アルキレンである、項目29〜54のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目56)
R3またはR30がブチレンである、項目55に記載のアミンポリマー。
(項目57)
R3またはR30がデシレンである、項目55に記載のアミンポリマー。
(項目58)
R3またはR30がドデシレンである、項目2、4〜8、20〜36および39〜54のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目59)
R2またはR20がそれぞれ独立してC2〜C6アルキレンである、項目2〜8、20〜36および39〜58のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目60)
R2またはR20がそれぞれ独立してC2〜C4アルキレンである、項目59に記載のアミンポリマー。
(項目61)
R2またはR20がそれぞれ独立してプロピレンである、項目60に記載のアミンポリマー。
(項目62)
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスターにおける0.5%の用量での測定で、in vivo結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%大きい、項目1〜61のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目63)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも50%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目64)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも75%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目65)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも100%大きい、項目62に記載のアミンポリマー。
(項目66)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.46mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目67)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.55mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目68)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.60mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目69)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも約0.65mmol/gである、項目1〜65のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目70)
in vitroアッセイBを用いた測定で、結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%大きい、項目1〜69のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目71)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも50%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目72)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも75%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目73)
前記in vitro結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも100%大きい、項目70に記載のアミンポリマー。
(項目74)
in vivo測定で、糞便中に平均で少なくとも11%の一次胆汁酸が存在する、項目1〜73のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目75)
in vivo測定で、糞便中に平均で少なくとも15%の一次胆汁酸が存在する、項目1〜73のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目76)
胆汁酸に対する結合能が、アッセイBを用いた測定で少なくとも約2.22mmol/gである、項目1〜75のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目77)
項目1〜76のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、37℃でタウロコール酸濃度が2.5mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が1.5mmol/gポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマー未満であり、37℃でタウロコール酸濃度が少なくとも10mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が5.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が4.0mmol/gポリマーより高いアミンポリマー。
(項目78)
項目1〜76のいずれか1項に記載のアミンポリマーであって、37℃でグリコデオキシコール酸濃度が1.25mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が0.1mmol/gポリマー未満であり、37℃でグリコデオキシコール酸濃度が少なくとも10mMの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が6.0mmol/gポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が2.0mmol/gポリマーより高いアミンポリマー。
(項目79)
胆汁酸捕捉剤として有用なアミンポリマーであって、2.6mM未満のタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、5.0mMを超えるタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの酸と結合するアミンポリマー。
(項目80)
項目1〜75のいずれか1項に記載の構造を有する、項目79に記載のアミンポリマー。
(項目81)
前記アミンポリマーがアミンモノマーと架橋モノマーとの重合から生じ、前記アミンモノマーがN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカンを含み、かつ前記架橋モノマーが1,3−ジクロロプロパノールを含む、項目80に記載のアミンポリマー。
(項目82)
膨潤率が約1〜約10である、項目1〜81のいずれか1項に記載のアミンポリマー。(項目83)
前記膨潤率が約2〜約6である、項目82に記載のアミンポリマー。
(項目84)
前記膨潤率が約2〜約4である、項目83に記載のアミンポリマー。
(項目85)
前記ポリマーが、平均直径が約50ミクロン〜約100ミクロンの粒子である、項目1〜84のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目86)
前記粒子がビーズである、項目85に記載のアミンポリマー。
(項目87)
前記ビーズが実質的に球状のビーズである、項目86に記載のアミンポリマー。
(項目88)
項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーと、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
(項目89)
動物対象の血清LDLコレステロールを低下させる方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目90)
動物対象の糖尿病を治療する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目91)
動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、IBS−Dまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目92)
動物対象から胆汁酸塩を除去する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目93)
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン(すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体)、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼA2阻害剤、Apo−B100の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ApoAの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目96)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目97)
脂質異常症を治療する前記薬剤がHMG−CoA還元酵素阻害剤であり、前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目100に記載の方法。
(項目104)
6.0g/日の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目104に記載の方法。
(項目106)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目104に記載の方法。
(項目107)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目104に記載の方法。
(項目108)
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、項目89〜107のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
II型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法であって、有効量の項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目88に記載の医薬組成物を、前記動物対象に投与することを含む方法。
(項目110)
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜109のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、項目107に記載の方法。
(項目113)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、FXRアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、アミリン、アミリン類似体、SGLT2阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、項目110〜112のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目115)
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目116)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、項目114に記載の方法。
(項目117)
糖尿病を治療する前記薬剤がDPP−IV阻害剤であり、前記DPP−IV阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目118)
糖尿病を治療する前記薬剤がGLP−1類似体であり、前記GLP−1類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目119)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が少なくとも0.5%低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目120)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目121)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が少なくとも0.5%減少する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記動物対象がヒトである、項目89〜122のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
1日当たり4単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目125)
1日当たり3単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記アミンポリマーを1日に1回投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、項目89〜126のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーの同じ1日量の少なくとも75%の胆汁酸結合能を有する、項目89〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも85%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目130)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも95%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目131)
前記ポリマーを1日1回または1日2回摂取した対象の25%未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、項目89〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、1日3回投与される同じ1日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、項目89〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記1日量が少なくとも2グラムのポリマーである、項目89〜132のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記1日量が少なくとも4グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記1日量が少なくとも6グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目136)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が4000Pa未満である、項目128〜135のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が3000Pa未満である、項目136に記載の方法。(項目138)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が2500Pa未満である、項目136に記載の方法。(項目139)
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊の粘度が約2,500,000Pa・s未満であり、前記粘度が0.01秒−1のずり速度で測定される、項目128〜138のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
沈降した前記粒子の塊の粘度が2,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目141)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目142)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目143)
沈降した前記粒子の塊の粘度が500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目144)
乾燥形態のポリマー粒子の圧縮性指数が約30未満であり、前記圧縮性指数が100*(TD−BD)/TDで定義され、BDおよびTDがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、項目136〜143のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記圧縮性指数が約25未満である、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記圧縮性指数が約20未満である、項目144に記載の方法。
(項目147)
前記圧縮性指数が約15未満である、項目144に記載の方法。
(項目148)
前記圧縮性指数が約10未満である、項目144に記載の方法。
(項目149)
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーとを接触させることを含む、項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーを調製するための工程。
(項目150)
構造
を有する式6のアミンであって、式中、
R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、R35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである、
アミン。
(項目151)
R25がそれぞれ独立してC3〜C6アルキレンである、項目150に記載のアミン。(項目152)
各R25がプロピレンである、項目150に記載のアミン。
(項目153)
R35がC10〜C14アルキレンである、項目150〜152のいずれか1項に記載のアミン。
(項目154)
R35がデシレンである、項目153に記載のアミン。
(項目155)
R35がドデシレンである、項目153に記載のアミン。
本発明は、胆汁酸塩と結合するのに有用なアミンポリマー、このアミンポリマーを含む医薬組成物、ならびに高コレステロール血症、糖尿病、あるいは胃腸管内での胆汁酸捕捉ならびに/あるいは胆汁酸および/または胆汁酸代謝産物の糞便への排泄増加が有効であり得るその他の状態を、治療を必要とする動物対象へアミンポリマーを投与することにより治療する方法である。アミンポリマーは、市販の胆汁酸捕捉剤と比較して、胆汁酸塩との結合親和性および/または結合能の向上、ならびに/あるいはアミンポリマー自体の保持の増加を示す。このポリマーは、水素結合特性、静電気的特性、荷電窒素原子、疎水性および/またはポリマー構造を併せもち、胆汁酸塩に対する結合親和性および/または結合能の向上を生じさせる。「胆汁酸」および「胆汁酸塩」という用語は本明細書では互換的に使用され、また当業者は、胆汁酸は胃腸管内で、塩形態およびそれほど多くはないが、プロトン化形態で存在するということを理解するであろう。
アミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むことができ、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がin vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.46mmol/gである。
またアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式1の構造:
を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10またはR30のうちの少なくとも1つは、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
またアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C16アルキレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンであり;
R10は、算出logP(cLogP)が4より大きい疎水基である。
さらにアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
またアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式1の一般構造を有し、式中、
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
R10は、架橋モノマーに由来し、かつC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;
R30は、アミンモノマーに由来し、かつC8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンであり;
R20はそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレンである。
本明細書に記載のアミンポリマーは、胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がvitroAアッセイを用いたin vitroでの測定で少なくとも0.46mmol/gであり得る。また本明細書に記載のアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲であり得る。式1の構造を有するアミンポリマーでは、第一級および第二級アミン原子の算出された比が1:1〜約1:5である。
またアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつ架橋モノマーが、式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり、かつ架橋モノマーの算出logP(cLogP)が4より大きい。
またアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつアミンモノマーが、C8〜C16アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである少なくとも1つのセグメントを有し、かつアミンモノマーの少なくとも1つのセグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく;架橋モノマーが式X−R1−Xを有する化合物であり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである。
さらにアミンポリマーは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと2つまたは3つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含んでよく、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が1:3〜約1:1.1の範囲にあり、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。
アミンポリマーは、式1の構造を有するポリマーの単位を含むことができ、式中、R10は、C2〜C16アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH2 +)−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンであり;
R30は、C2〜C12アルキレン,アリーレン,ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、アミンポリマーが6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、かつR10が架橋モノマーに由来し、かつR30がアミンモノマーに由来する。いくつかの場合には、アミンポリマーがアッセイBを用いた測定で0.2mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合する。
R30は、C2〜C12アルキレン,アリーレン,ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;かつ
R20はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、アミンポリマーが6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、かつR10が架橋モノマーに由来し、かつR30がアミンモノマーに由来する。いくつかの場合には、アミンポリマーがアッセイBを用いた測定で0.2mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合する。
式1のポリマーの単位を有するアミンポリマーのいくつかは、R30がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル、1,4−フェニレンジメチル、1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイルまたは2,6−ジホルミルピリジンであり得る。さらに、式1のポリマーの単位を有するアミンポリマーのいくつかでは、R30がC3〜C12アルキレンであり;具体的には、R30がブチレンであり;またR30がデシレンまたはドデシレンであり得る。さらに、式1のポリマーの単位を有するアミンポリマーでは、R20がそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレンであり得;R20がそれぞれ独立して、C2〜C4アルキレンであってよく;具体的には、R20はプロピレンであり得る。
またアミンポリマーは、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含む。正電荷の結合点は、少なくとも19.0mEq/gの電荷密度および少なくとも200.0g/molの分子量とを有し、少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、少なくとも1つの脂肪族セグメントの算出logP(cLogP)が4より大きく、かつ正電荷の結合点それぞれは、4より大きい算出logP(cLogP)を有する脂肪族セグメントを含まない。
いくつかの場合には、アミンポリマーは、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含み、正電荷の結合点が、17.3mEq/gより大きい電荷密度および式Aの構造:
とを有し、式中、
R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントが4より大きい算出logP(cLogP)を有する。正電荷の結合点を隔てる脂肪族セグメントは、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり得る。いくつかのポリマーでは、ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.2mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合する。またいくつかのポリマーでは、正電荷の結合点がそれぞれ、4より大きい算出logP(cLogP)を有する脂肪族セグメントを含まない。
とを有し、式中、
R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンであり;
少なくとも1つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントが4より大きい算出logP(cLogP)を有する。正電荷の結合点を隔てる脂肪族セグメントは、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンであり得る。いくつかのポリマーでは、ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.3mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合し、かつポリマーがアッセイBを用いた測定で約3mmol/gよりも大きいポリマーのin vitro能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、ポリマーがアッセイBを用いた測定で0.2mmol/g未満の量のポリマーでリン酸塩とin vitroで結合する。またいくつかのポリマーでは、正電荷の結合点がそれぞれ、4より大きい算出logP(cLogP)を有する脂肪族セグメントを含まない。
またアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むことができ、アミンモノマーが構造:
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレンである。
を有する式2のアミンであり、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R1は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレンである。
本明細書の上記アミンポリマーのいくつかは、式2のアミンであるアミンモノマーから誘導され、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンである。いくつかの場合には、ポリマーの誘導に使用される架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R1は、C8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つまたは2つの−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである。
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンである。いくつかの場合には、ポリマーの誘導に使用される架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R1は、C8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つまたは2つの−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである。
本明細書に記載の他のアミンポリマーは、式2のアミン
(式中、R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである)と、
式X−R1−Xを有する化合物である架橋モノマー
(式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである)と
の重合により生じる。
(式中、R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR3は、C8〜C16アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである)と、
式X−R1−Xを有する化合物である架橋モノマー
(式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである)と
の重合により生じる。
式2のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーは、R3がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル、1,4−フェニレンジメチル、1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイルまたは2,6−ジホルミルピリジンであり得る。さらに、式2のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーのいくつかでは、R3がC3〜C12アルキレンであり;具体的には、R3がブチレンであり;またR3がデシレンまたはドデシレンであり得る。さらに、式2のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーでは、R2がそれぞれ独立して、C2〜C6アルキレンであってよく;R2がそれぞれ独立して、C2〜C4アルキレンであってよく;具体的には、R2がそれぞれ独立してプロピレンであり得る。
いくつかの実施形態では、アミンポリマーは、式5の一般構造:
を有することができ、式中、R10、R20およびR30は、式1に関する前記の定義を有する。式5は、形成し得るポリマー網目構造内の架橋を表す。いくつかの場合には、架橋を四置換(四級化)窒素として式5で表し、N(R20)(R10)3を含む式とすることができるか、または架橋をN(R20)(R10)(R10)として式1で表すことができる。
を有することができ、式中、R10、R20およびR30は、式1に関する前記の定義を有する。式5は、形成し得るポリマー網目構造内の架橋を表す。いくつかの場合には、架橋を四置換(四級化)窒素として式5で表し、N(R20)(R10)3を含む式とすることができるか、または架橋をN(R20)(R10)(R10)として式1で表すことができる。
さらにアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により誘導することができ、アミンモノマーが構造:
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8であり、かつ
R31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R21がそれぞれm−スルフィドCmアルキルであり、mが1〜6の整数であり、かつR31がC3〜C8アルキレンである。式3のアミンモノマーから誘導されるいくつかのアミンポリマーでは、R31がC3〜C12アルキレンであり;具体的には、R31がブチレンであり;またR31がデシレンまたはドデシレンであり得る。
を有する式3のアミンであり、式中、
R21はそれぞれ独立して、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つの硫黄原子に置き換わっているC2〜C8であり、かつ
R31は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、R21がそれぞれm−スルフィドCmアルキルであり、mが1〜6の整数であり、かつR31がC3〜C8アルキレンである。式3のアミンモノマーから誘導されるいくつかのアミンポリマーでは、R31がC3〜C12アルキレンであり;具体的には、R31がブチレンであり;またR31がデシレンまたはドデシレンであり得る。
さらに、式6のアミンは構造:
を有し、式中、R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである。いくつかの実施形態では、R25はそれぞれ独立して、C3〜C6アルキレンであり;具体的には、プロピレンである。各種場合において、R35はC10〜C14アルキレンであり;具体的には、デシレンまたはドデシレンである。式6のアミンをアミンモノマーとして重合反応で使用し、本明細書に記載のアミンポリマーのいくつかを形成することができる。
を有し、式中、R25はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が少なくとも1つのアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり、かつR35は、C8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C16アルキレンである。いくつかの実施形態では、R25はそれぞれ独立して、C3〜C6アルキレンであり;具体的には、プロピレンである。各種場合において、R35はC10〜C14アルキレンであり;具体的には、デシレンまたはドデシレンである。式6のアミンをアミンモノマーとして重合反応で使用し、本明細書に記載のアミンポリマーのいくつかを形成することができる。
本明細書に記載の多くのアミンポリマーに、アミンポリマーと少なくとも1つの追加の架橋モノマーまたは配位子との反応を含む重合後の反応を受けさせることができる。アミンポリマーに2つの架橋モノマーによるこのような重合後の反応を受けさせる場合、両方の架橋モノマーの存在下で反応を進めることができ(例えば、反応速度の異なる架橋モノマーを使用することにより)、またはアミンモノマーを1つの架橋モノマーと反応させた後、2番目の架橋モノマーと反応させることができる(例えば、架橋モノマーを順次、反応器に加えるか、または2番目の架橋モノマーとの反応の前にポリマーを回収する)。2つ以上の異なる架橋モノマーを用いたこれらの反応により、収率または物理的特性が向上し得る。これらのさらなる反応を追加の配位子を用いて行う場合、架橋モノマーおよび配位子も同様に、同時または順次に加えることができる。
さらにアミンモノマーはデンドリマー以外であり、ここではデンドリマーは、中心核から広がり、一定の幾何学的成長を伴う多数の末端基から構成される、超分岐フラクタル様構造を有する(Peppasら,“Dendrimers and star polymers for pharmaceutical and medical applications,” Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater、20:143−144(1993))。
本明細書に記載のアミンポリマーでは、架橋モノマーはグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり得、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C50アルキレンである。いくつかの場合には、架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである。他の場合には、架橋モノマーがX−R1−Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンである。他の場合には、架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである。
式X−R1−X(式中、R1は、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基が1つまたは2つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンである)の架橋モノマーを有するアミンポリマーでは、官能基は、p−キシレン、1,3−ビス(m−ハロCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム、4,4’−(Cxアルカン−1,x−ジイル)ビス(1−(m−ハロCmアルキル)−1−メチルピペリジニウム)または1−(q−ハロCqアルキル)−3−(m−(3−(p−ハロCpアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムであり得、式中、mは2〜14の整数であり、pは2〜14の整数であり、qは2〜14の整数であり、かつxは2〜8の整数である。架橋モノマーがX−R1−Xであるいくつかのアミンポリマーでは、Xがそれぞれ独立して脱離基であり、R1がC8〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているC8〜C50アルキレンである。
各種アミンポリマーでは、架橋モノマーが、グアニジン、ハロゲン化水素グアニジニウム、1,3−ビス(3−ハロプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム、4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ハロデシル)−1−メチルピペリジニウム)、1−(12−ハロドデシル)−3−(12−(3−(12−ハロドデシル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ドデシル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたは1−(10−ハロデシル−3−(10−(3−(10−ハロデシル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル)−1H−イミダゾール−3−イウムである。
いくつかのアミンポリマーでは、架橋モノマーがグアニジン、式X−R1−Xを有する化合物(式中、R1はC8〜C16アルキレンである)またはそれらの組合せであり、かつポリマーがコモノマーを含み、コモノマーはCmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム、またはそれらの組合せであり、式中、mは2〜16の整数であり、かつXはそれぞれ独立して脱離基、例えばヘキサン−1,6−ジイルジアミン、ヘプタン−1,7−ジイルアミン、オクタン−1,8−ジイルジアミン、ノナン−1,9−ジイルアミン、デカン−1,10−ジイルジアミン、ウンデカン−1,11−ジイルアミン、ドデカン−1,12−ジイルジアミン、4,4’−メチレンジシクロヘキサンアミン、3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せなどである。いくつかのアミンポリマーでは、R1がC8〜C14アルキレンであり;具体的には、R1がデシレンまたはドデシレンである。他のアミンポリマーでは、R1がC2〜C6アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレンであり;具体的には、R1が−CH2−CH(OH)−CH2−であり、かつポリマーがコモノマーを含む。
架橋モノマーがX−R1−Xであるアミンポリマーでは、Xはハロ、エポキシ、ジアジリジノ、メシラート、硫酸エステル、リン酸エステル、アルデヒド、ケトンまたはそれらの組合せである。脱離基は公知であり、Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCH 1989)(例えば、p.397以降を参照)にあるような当該技術分野で公知のものから選択され得る。
アミンポリマーはコモノマーを含むことができ、コモノマーは、Cmアルカン−1,m−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、(m−アミノCmアルキル)ヘテロシクロ、3−(m−アミノCmアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウムまたはそれらの組合せであり、式中、mは2〜16の整数であり、かつXはそれぞれ独立して脱離基である。
好ましい一実施形態では、R1はC8〜C14アルキレンまたはC8〜C12アルキレン、例えばデシレンまたはドデシレンなどである。別の好ましい実施形態では、R1は、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレン、より好ましくは、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C4アルキレン、例えば−CH2−CH(OH)−CH2−などである。ポリマーの単位が式1の構造を有するアミンポリマーでは、R10はC8〜C14アルキレンまたはC8〜C12アルキレン、例えばデシレンまたはドデシレンであってよい。別の好ましい実施形態では、R10は、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C6アルキレン、より好ましくは、アルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC2〜C4アルキレン、例えば−CH2−CH(OH)−CH2−などである。
各種実施形態では、アミンポリマーが脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有することを考慮する。脂肪族セグメントは疎水性であることが好ましい。この疎水性は、効率的かつ有効な胆汁酸塩との親和性および胆汁酸塩保持に十分な正電荷と組み合わさる。この組合せにより、(i)GI中に存在する胆汁酸および脂肪酸のような疎水性要素の吸収によるポリマー網目構造の崩壊を防ぐための親水性架橋剤を有する、従来の胆汁酸結合剤、および(ii)疎水性要素に近接する電荷密度が不十分な従来の胆汁酸結合剤と比較して、胆汁酸との結合親和性および結合能、胆汁酸の保持および除去の予想外の向上がもたらされる。各種実施形態では、正電荷の結合点は一般に、3個以上の窒素原子が集まったものであり、電荷密度、分子量および/または構造の適当な組合せにより定義される。結合点の電荷密度は一般に、16.5mEq/gより大きく、17.3mEq/gより大きく、19mEq/gより大きく、より具体的には、22mEq/gより大きい。電荷密度は、計算目的で窒素原子のイオン化の程度が100%であると仮定して、当業者に公知の式により計算する。本明細書で使用する式では、mEq/g単位の電荷密度は、結合点の窒素原子数に分子量の逆数を掛けて、これに1000を掛けたもの、すなわち(N原子数)×(1/分子量)×(1000)に等しい。結合点の各窒素原子の結合が3つになるまで各窒素原子に水素原子を加えることにより、中性アミンの正電荷の結合点の式量を計算する。正電荷の結合点は、50mol/gより大きい、100mol/gより大きい、125mol/gより大きいまたは200mol/gより大きい分子量を有し得る。例えば、各種結合点の電荷密度および分子量を表1に詳細に記載する。
正電荷の結合点は、好ましくは式Aの構造:
を有し、式中、R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンである。
を有し、式中、R20はそれぞれ独立して、C3〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC3〜C8アルキレンである。
いくつかの実施形態では、正電荷の結合点が疎水性脂肪族セグメントにより隔てられている。脂肪族セグメントの疎水性は、本明細書に述べられているように、算出logPで表される。
またアミンポリマーは、式2のアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含んでよく、式2のアミンモノマーが構造:
を有し、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4の配位子
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
を有し、式中、
R2はそれぞれ独立して、C2〜C8アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド官能基に置き換わっているC2〜C8アルキレンであり;かつ
R3は、C2〜C12アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C12アルキレンであり;
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4の配位子
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
また本明細書に記載のアミンポリマーは、重合後にリガンドであるアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、(トリアルキルアンモニオ)アルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−アリールCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アリール)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、(m−1)−アミノ−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヘテロシクロアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル、m−(x−(2−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(3−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−(4−(アルコキシ)ベンズアミド)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、式4の配位子
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有することができ、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有することができ、式中、R46はC6〜C16アルキレンであり、R47は1,y−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)Cyアルキレンであり、R48はC6〜C16アルキルであり、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、yは1〜14の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
いくつかの実施形態では、配位子は、ナフタレン−2−イルアルキルもしくはナフタレン−1−イルアルキルから選択されるアリールアルキル;m−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(ピリジニウム−1−イル)Cmアルキル、m−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1,2−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(2,3−ジアルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、z−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキル、m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはz−(チアゾール−3−イウム−3−イル)Czアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル;2−(保護アミノ)−m−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソCm−アルキルもしくは2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキルから選択される2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル;2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル;2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル;m−(3−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−アルキル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(アルキルへテロシクロ)Cmアルキル;m−(3−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−アミノCxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−アミノCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルもしくはm−(フェナルキルアミノ)−m−オキソ−Cmアルキルから選択される(m−1)−アミノ−m−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソCmアルキル;m−(アリールアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;m−(1−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(1−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキル、m−(3−(x−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(3−(x−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−(ヘテロシクロ)Cxアルキル)ヘテロシクロCmアルキル;m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル;またはm−(3−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)Cmアルキルもしくはm−(1−(x−トリアルキルアンモニオ)Cxアルキル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)Cmアルキルから選択されるm−(x−トリアルキルアンモニオCxアルキル)ヘテロシクロCmアルキルであり、式中、mは3〜12の整数であり、xは1〜12の整数であり、かつzは1〜16の整数である。
いくつかの場合には、配位子はアミノ酸から誘導される。このような配位子としては、2−(保護アミノ)−m−(ヘテロシクロ)−1−オキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1,m−ジオキソCmアルキル、m−アミノ−2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(アルキルチオ)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(ヒドロキシフェニル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−1−オキソ−m−フェニルCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−カルボキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−3−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−4−メチル−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−メルカプト−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−(m−1)−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−ヒドロキシ−1−オキソCmアルキル、2−(保護アミノ)−m−グアニジノ−1−オキソCmアルキル、m−(x−(アルキルチオ)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(ヒドロキシフェナルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−オキソ−m−(フェナルキルアミノ)Cmアルキル、m−(x−(1H−イミダゾール−4−イル)Cxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−カルボキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(アルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−メルカプトCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−((x−1)−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−ヒドロキシCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキル、m−(x−アミノCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルまたはm−(x−アミノ−x−オキソCxアルキルアミノ)−m−オキソCmアルキルが挙げられ、式中、mは3〜12の整数であり、かつxは1〜12の整数であるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のいくつかのアミンポリマーは、配位子である2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,4−ジオキソブチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソエチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブチル、5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロピル、5−(4−ヒドロキシフェネチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル、5−オキソ−5−(フェネチルアミノ)ペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−カルボキシ−1−オキソプロピル、5−(2−カルボキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソブチル、5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−1−オキソペンチル、(R)−5−(2−メチルブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メルカプト−1−オキソプロピル、5−(2−メルカプトエチルアミノ)−5−オキソペンチル、(3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブチル、(R)−5−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、6−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソヘキシル、5−(5−アミノペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、5−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,5−ジオキソペンチル、5−(4−アミノ−4−オキソブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−グアニジノ−1−オキソペンチル、5−(4−グアニジノブチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロピル、5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンチル、5−(イソペンチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシ−1−オキソブチル、5−(3−カルボキシプロピルアミノ)−5−オキソペンチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−オキソプロピル、5−(エチルアミノ)−5−オキソペンチル、式4の配位子
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、かつR48はデシルである。
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、かつR48はデシルである。
本明細書に記載のいくつかのアミンポリマーは、配位子である2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル、5−(2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)−5−オキソペンチル、2−アミノ−3−(1H−インドール−2−イル)−1−オキソプロピル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、3−(チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−アミノプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、3−フェニルプロピル、3−(トリメチルアミニオ)プロピル、3−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)プロピル、3−(2−メチルチアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(テトラヒドロ−1H−チオフェニウム−1−イル)プロピル、3−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(5−トリメチルアミニオ)ペンチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、3−(1−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(1−(9−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(3−(9−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、4−(3−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)ブチル、4−(1−デシル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)ブチル、10−(1−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−デシル−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)プロピル、3−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)プロピル、10−(2,3−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(1−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(1−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−3−イル)デシル、10−(3−ブチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)デシル、10−(ピリジニウム−1−イル)デシル、10−(1−メチルピロリジニウム−1−イル)デシル、ナフタレン−2−イルメチル、ナフタレン−1−イルメチル、式4の配位子
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、かつR48はデシルである。
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、R46はデシレンであり、R47は1,3−ビス(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンであり、かつR48はデシルである。
保護アミノ基を有する上記配位子において、保護基は独立して−C(O)OR49、−C(O)R50であり、式中、R49はアルキルまたはアリールであり、かつR50はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである。保護基は当該技術分野で公知であり、当該技術分野で公知のものを使用し得る。
配位子で置換された窒素原子の一部を有するアミンポリマーは、アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約60モル%の配位子、アミンモノマーのモル数に基づく約5モル%〜約50モル%の配位子またはアミンモノマーのモル数に基づく約10モル%〜約30モル%の配位子を有することができる。
第一級、第二級および第三級アミンの比は、アミンモノマーと架橋モノマーとの間の完全な反応を仮定して、アミンモノマーと架橋モノマーのモル数を架橋モノマー上の可能な反応部位の数とともに比較することにより計算することができる。例えば、アミンポリマーがN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(BTA)である場合、アミンは、架橋モノマーと反応する前に2つの第三級アミンおよび4つの第一級アミンを有する。架橋モノマーがジブロモデカンで、BTAとジブロモデカンのモル比が1:1であれば、2つの第一級アミン原子が架橋モノマーと反応して、2つの第一級アミンが第二級アミンに変わる。したがって、第一級アミンと第二級アミンと第三級アミンの比は1:1:1である。
また本発明のアミンポリマーは、ポリマーを、タウロコール酸の濃度が2.5mMの37℃の緩衝溶液中に入れた場合、結合タウロコール酸の濃度が1.5mmol/gポリマーより大きく、かつ未結合タウロコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマー未満となり、またポリマーを、タウロコール酸の濃度が少なくとも10mMの37℃緩衝溶液に入れた場合、結合タウロコール酸の濃度が5.0mmol/gポリマーより大きく、かつ未結合タウロコール酸の濃度が4.0mmol/gポリマーより大きくなるように、各種胆汁酸と結合することができる。さらに本発明のアミンポリマーは、ポリマーを、グリコデオキシコール酸の濃度が1.25mMの37℃の緩衝溶液に入れた場合、結合グリコデオキシコール酸の濃度が1.0mmol/gポリマーより大きく、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が0.1mmol/gポリマー未満となり、またポリマーを、グリコデオキシコール酸の濃度が少なくとも10mMの37℃緩衝溶液に入れた場合、結合グリコデオキシコール酸の濃度が6.0mmol/gポリマーより大きく、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が2.0mmol/gポリマーより大きくなるように、胆汁酸と結合することができる。
さらに、アミンポリマーは胆汁酸捕捉剤として有用であり得、2.6mM未満のタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、また5.0mMを超えるタウロコール酸を含有する37℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合する。アミンポリマーは、本明細書に開示されるいずれか1つのアミンポリマーの構造を有し得る。具体的には、アミンポリマーはアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じ、アミンモノマーはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカンを含み、かつ架橋モノマーは1,3−ジクロロプロパノールを含む。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の本発明は、正電荷密度と疎水性との組合せを用いて、予想外の胆汁酸との結合親和性および結合能、胆汁酸の保持および除去を達成する。電荷密度は、疎水性セグメントにより隔てられた正荷電窒素原子の濃度から得られる。疎水性は、本明細書で述べられているように、算出logPで表される。さらに、図1および2で示されているように、本発明は、低濃度の胆汁酸における高い結合親和性と高濃度の胆汁酸における高い結合能という特有の組合せを有する。より具体的には、37℃において、2.6mM未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、また5.0mMを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。さらにより具体的には、37℃において、2.0mM未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、7.0mMを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。さらにより具体的には、37℃において、1.5mM未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、また10.0mMを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。いくつかの実施形態では、当業者に公知のラングミュア(Langmuir)の式を直線回帰分析に用いて、セベラマーよりも高い親和性およびコレセベラムよりも高い結合能を示す平衡結合定数を決定することができる。
図1および2に実施例50のデータのグラフを示す。ここでは未結合胆汁酸がポリマー1g当たりの胆汁酸のmmol数としてx軸上に、また結合胆汁酸がポリマー1g当たりの胆汁酸のmmol数としてy軸上にプロットされている。このようにグラフ化したデータから、胆汁酸結合の傾向として、試料99のポリマーは、低い胆汁酸濃度(すなわち、2.5mM未満)でのコレセベラムを除けば、市販の胆汁酸捕捉剤よりも多くの胆汁酸と結合し、また高い胆汁酸濃度(すなわち、5.0mMより高い)でのセベラマーを除けば、すべての市販の胆汁酸捕捉剤よりも多くの胆汁酸と結合するということがわかる。
さらに、式1のアミンポリマーのR10またはR30の少なくとも一方の算出logP(cLogP)は、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5または8よりも大きくなり得る。算出logP(cLogP)(ClogP)は、脱離基を除いた架橋剤の構造をChemdraw Ultra 11.0(CambridgeSoft、Cambridge、MA)で描き、脱離基の代わりに水素を置き、化学特性ツールを選択してcLogPを算出することにより決定される。例えば、架橋剤1,10−ジブロモデカンでは、デカンの構造をChemdrawに入力して「閲覧(view)」ツールバーから「化学特性を示す(show chemical properties)」を選択すると、cLogPが5.984と算出される。架橋剤がエピクロロヒドリンのような架橋の際に開環する環構造であれば、cLogPは、エピクロロヒドリンで下に示すような開環構造:
を描くことによりにより決定される。
を描くことによりにより決定される。
例えば、各種セグメントの算出logP(cLogP)を表2に詳細に記載する。
本明細書に記載のアミンポリマーを調製する方法の1つは、6つ、7つまたは8つの可能な反応部位を有するアミンモノマーまたは式2もしくは3のアミンモノマーを、架橋モノマーと接触させることである。溶媒の存在下でアミンモノマーと架橋モノマーを接触させることが可能であり、溶媒は、好ましくは極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド)、1,4−ジオキサン、2−ピロリジノンまたは1−メチル−2−ピロリジノンである。また、極性プロトン性溶媒を使用することもできる(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノールまたはエチレングリコール)。一旦アミンモノマーと架橋モノマーを接触させると、反応混合物を約40℃〜約120℃まで、または約60℃〜70℃で、約12〜24時間加熱する。反応完了後に、ポリマーゲル生成物を塩基性溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、その後、乾くまで凍結乾燥させる。
式2および/または3で定義されるアミンのモノマーは、当業者に公知の方法を用いて調製することができ、このような合成の具体例を下の実施例に記載する。しかし、一般には、所望の核(R3)は調製したものまたは市販のものであり、これを既知の合成経路を用いてテトラニトリルに変換する。特定の実施形態では、マイケル(Michael)型反応でアクリロニトリルをアルキルジアミンに付加することにより、アルキルテトラニトリルを調製する。また、ジハロアルキルを3,3’−イミノジプロピオノニトリルに付加することによりアルキルテトラニトリルを調製することもできる。別のアルキルテトラニトリル調製法は、第一級アミン保護形態のビス(3−アミノプロピル)アミン(例えば、ビス(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミンまたはビス((3−ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル)アミン)の合成、次いでジハロアルカンの付加、次いで脱保護によるものである(例えば、Theodore GreeneのProtective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience,1999を参照されたい)。その後に、アルキルテトラニトリル中間体を水素化する。水素化は、ラネーニッケル(Raney−nickel)および/またはラネ−コバルト(Raney−cobalt)触媒、それに続く洗浄を含めた各種技術を用いて行うことができる。ラネ−コバルトによる水素化の一般的な手順では、アルキルテトラニトリルと水素を溶媒中(例えば、水、メタノール、エタノール、トルエンなど)、100〜5000psi(例えば、約1300〜1500psi)の圧力で、NH3(例えば、約40psiのNH3)を加えてまたは加えずに、50〜120℃の温度(例えば、約100℃)で、適当な攪拌および反応時間で結合させる。
本発明のアミンポリマーは、その胆汁酸との結合能ならびに/あるいは胃腸管内に存在する脂肪酸、リン酸塩および/またはその他の化合物よりも優先的に胆汁酸と結合する親和性に寄与する、各種の化学的、構造的および物理的特性を有する。
アミンポリマーは、塩形態で、一部塩として、または塩遊離塩基として投与可能である。「塩」は反復単位の全部または一部に、プロトン化され、負荷電対イオンと結合した正荷電窒素原子を生じる窒素原子または窒素基を有する。陰イオン性対イオンは、患者への副作用を最小化するように選択され得る。好適な対イオンの例としては、Cl−、Br−、CH3OSO3 −、HSO4 −、SO4 2−、硝酸、HCO3 −、CO3 2−、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヒドロリン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、グルクロン酸塩、シュウ酸塩、アセチルグリシン酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せが挙げられる。対イオンは、互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、反応生成物が2つの異なる種類の対イオンを含有することは可能である。ほとんどの場合、すべての窒素原子が塩形態であるわけではなく、塩形態中の窒素原子のパーセントは、流動性、保管時間および重量のような特定の性質によって決まる。
小腸下部に認められるものを、特定の点において模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩に対するin vitroでの結合親和性を決定するために、アッセイAを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイAでは、実施例のプロトコル1に記載されているように、小腸下部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。しばらくしてから、遠心分離によりポリマーを回収して上清を採取し、残りの粒子をすべてろ過で除去し、液体クロマトグラフィー(LC)によりイオン濃度をアッセイする。ポリマーの存在下でのグリココール酸(GCeq)、グリコデオキシコール酸(GDCeq)、オレイルグリセロール(OGeq)および/またはオレイン酸(OAeq)の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中での平衡濃度と比較することにより、上記実験条件下で結合した各成分の量をmmol/gポリマー数で算出する。プロトコル1のアッセイAの条件下でのin vitroにおける胆汁酸塩結合親和性は、最大で約0.75mmol/gポリマーとなる。このようにして、本発明のアミンポリマーのin vitroでの胆汁酸塩結合親和性は、アッセイA溶液での測定で約0.34〜約0.75mmol/gポリマー、具体的には約0.46〜約0.75mmol/gポリマー、より具体的には約0.55〜約0.75mmol/gポリマーとなる。さらに、いくつかの実施形態では、本発明のアミンポリマーのin vitroでの胆汁酸塩結合親和性は、0.55mmol/gポリマーより大きく、0.60mmol/gポリマーより大きく、または0.65mmol/gポリマーより大きくなる。
いくつかの場合にはリン酸塩結合親和性を測定するために、塩基性移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより、強陰イオン交換カラムでリン酸イオンの濃度も決定した。本発明のポリマーは、アッセイBを用いた測定で、in vitroでリン酸塩と0.3mmol/gポリマー未満、具体的には0.2mmol/gポリマー未満、より具体的には約0.15mmol/gポリマー以下、さらにより具体的には約0.10mmol/gポリマー以下の量で結合する。
食後の小腸上部に認められるものを、特定の点に関して模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩とのin vitro結合能を決定するために、アッセイBを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイBでは、実施例のプロトコル2に記載されているように、小腸上部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。上記のものと同じ一般的手順を用いて、結合した各成分の量を算出した。プロトコル2のアッセイBの条件下でのin vitroにおける胆汁酸塩結合能は、最大で約3.7mmol/gポリマーとなる。このようにして、アミンポリマーのin vitroでの胆汁酸塩結合能は、アッセイBを用いた測定で約0.28〜約3.7mmol/gポリマー、具体的には約2.22〜約3.7mmol/gポリマー、より具体的には約3〜約3.7mmol/gポリマーとなる。
in vivoでの胆汁酸塩結合保持を決定するために、アミンポリマーをハムスターモデルで解析する。ハムスターモデルでは、ポリマーの胆汁酸との結合能、他の陰イオンを上回る胆汁酸に対する結合親和性、および結合胆汁酸を保持し胆汁酸および胆汁酸代謝産物の胃腸管から糞便中への排泄を増加させる能力に関連した複雑な測定が行われる。ゴールデンシリアンハムスター(Golden Syrianhamster)がヒトと同様の胆汁酸プロファイルを有するため、これを使用することが好ましいであろう。雄性ゴールデンシリアンハムスターを順化させてから、実験開始前の数日間、高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌D12079B(Research Diet、New Brunswick、NJ)を与える。解析対象のアミンポリマーを所望の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製する。糞便の分離/収集が可能な個別の代謝ケージでハムスターを飼育する。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続ける。摂餌量を4日間連続で測定する。各ハムスターから処置期間の最後の3日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズする。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行う。いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設ける。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。あるいは、未処置群と試験群を比較することにより胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。ハムスター糞便中の胆汁酸塩を実施例に記載されている通りに解析する。アミンポリマーは、西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスターにおいて総摂餌量の0.5%の用量で測定した場合、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%または200%大きい算出in vivo結合能を有し得る。
アミンポリマーは、ヒトでの測定で少なくとも約0.35mmol胆汁酸塩/gポリマーの算出in vivo胆汁酸塩結合能を有し得る。アミンポリマーはヒトにおいて、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.35mmol胆汁酸塩、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.4mmol胆汁酸塩、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.5mmol胆汁酸塩、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.6mmol胆汁酸塩、またはそれを上回るin vivo結合能を有し得る。
本発明のポリマーは架橋された物質であり、これは本発明のポリマーが、一般に溶媒に溶解しないが、溶媒で膨潤し得る、すなわち溶媒を吸収し得ることを意味する。本明細書で使用される「膨潤率」は、水性環境中で平衡状態にあるときに、1グラムの架橋ポリマーによって取り込まれる溶媒のグラム数を表す。膨潤率は、Flory Huggins(Flory P.J.“Principles of Polymer Chemistry,Cornell Ithica Pub.1953)により記載されているように、ポリマー溶媒相互作用パラメーターの影響を受ける。所与のポリマーに関して2つ以上の膨潤の測定値を得た場合、それらの測定値の平均を膨潤率とする。水中、または胃腸管を表す生理的等張緩衝液(例えば、米国薬局方の人工腸液または人工胃液)中での膨潤率は通常、約1〜約10g膨潤溶液(溶媒)/gポリマー、具体的には約2〜6g膨潤溶液(溶媒)/gポリマー、より具体的には約2〜約4g膨潤溶液(溶媒)/gポリマーの範囲にある。ポリマーの対イオン含有量が膨潤率に影響を与える可能性があり、下に挙げる例では塩化物対イオンが使用されており、塩化物含有量が記載されている。対イオン含有量は、最大でポリマー総重量の25重量%、最小でポリマー総重量の1%未満であり得る。
アミンポリマーは、平均直径が約10ミクロン〜約200ミクロンの粒子であり得る。いくつかの実施形態では、アミンポリマー粒子は実質的に球状のビーズである。このビーズは、平均直径が約10ミクロン〜約200ミクロンであり得る。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、一般に平均縦横比が約1.0〜約2.0の丸みを帯びた粒子意味する。縦横比とは、粒子の最長の長さ寸法と粒子の最短の長さ寸法の比のことである。縦横比は、当業者によって容易に決定され得る。この定義には、定義による縦横比が1.0の球状粒子が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子の平均縦横比は、約1.0、1.2、1.4、1.6、1.8または2.0である。粒子は、視野が粒子の直径の少なくとも2倍である倍率で観察したときに、円形または楕円形であり得る。
実質的に球状のビーズは、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、好ましい合成様式は不均一過程である。このような過程は、分散媒中での重合とも呼ばれ、直接もしくは逆懸濁重合、乳化重合、沈殿重合、分散重合もしくはマイクロエマルション重合、エアロゾル中での反応、またはバルク重合法の使用がこれに含まれる。逆懸濁では、無極性溶媒、例えばシリコーン、トルエン、ベンゼン、炭化水素溶媒または油、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから連続相を選択することができる。逆懸濁系の離散相はモノマーおよび架橋剤の水への可溶化を含み、この可溶化は、塩酸のような酸を添加して、実質的に有機アミンの水溶性を増加させるアミン塩を形成し、アミン溶液を水非混和性溶媒中に分散させて乳濁液を形成することにより達成され得る。直接懸濁工程または直接乳化工程では、米国特許第5,414,068号に記載されているように、モノマーと架橋剤を離散相中に「塩析させる」のにナトリウムブラインも有効であるが、連続相として水を用いることができる。モノマーはそのまま、または共溶媒を用いて連続相の溶液として分散させることができる。架橋モノマーを反応物に半連続的に添加(段階的な添加)して、重合反応を生じさせることができる。ビーズの単離は、ろ過、洗浄および乾燥により行うことができる。押出や研磨のような縮小工程により、サイズをさらに調節または修正することができる。
懸濁重合反応にディーン・スターク工程(Dean−Stark process)を追加することにより、架橋剤とアミンモノマーとの反応の収率および効率を増加させることができる。ディーン・スターク工程の間に水を除去し、これにより反応混合物(例えば、アミンおよび架橋剤)が濃縮される。いかなる特定の理論にも拘束されるわけではないが、この濃縮工程は、成長する網目構造のどの反応性鎖も反応させて、反応を完了させる。一般に、水が除去されると温度も上昇する。反応効率の増加により、少量の架橋剤の使用が可能となり、高純度の生成物が生成され得る。
したがって、ポリマービーズを調製する際には、工程条件(例えば、塩析またはディーン・スターク条件)、モノマーの純度および所望の物理的特性(例えば、膨潤率、粒径など)によって架橋剤とアミンモノマーの比が変化し得る。各種実施形態では、アミンモノマー(例えば、式2または式3のアミンモノマー)と架橋モノマーのモル比は約1:1〜約1:5、好ましくは約1:1〜約1:3、より具体的には約1:1.1〜約1:3である。
ポリマーは当業者に公知の方法により得ることができ、本明細書の実施例でその例を例示する。架橋アミンポリマー粒子は一般に、反応条件に供した反応混合物の反応生成物である。反応混合物は一般に、生成物中に化学的に組み込まれない成分も含有し得る。反応混合物は通常、モノマーを含む。
一般に、不溶性であるが、ゲルには溶媒和させることができるポリマー網目構造が生成されるように反応を行う。浸透する溶媒が水である場合、不溶性物質はヒドロゲルと呼ばれる。反応は溶液中、バルク中(すなわち、そのままのモノマーおよび架橋化合物を用いて)または分散媒中で行う。反応を、例えば温度変化や光照射の導入により開始させる。一般に、連鎖成長または逐次成長によりアミンポリマーを調製することができる。逐次成長重合には、ラジカル重合、カチオン重合およびアニオン重合を含めた、不飽和官能基を含有するモノマーの重合が含まれる。逐次成長重合には、二官能性または多官能性モノマーが二量体、三量体を経て、さらに長いオリゴマーへ成長する反応が含まれる。多官能性アミン含有モノマーを用いる場合、成長により分岐ポリマーが生じる。ポリマー鎖が互いに反応すると網目構造形成が生じる。網目構造形成反応をもたらすパラメーターとしては、温度、溶媒の選択、モノマーと架橋剤の濃度およびモノマーと架橋モノマーの比が挙げられる。アミンモノマーおよび多官能性臭化アルキル架橋剤から形成されるようなポリアミンに望ましい溶媒は比誘電率が高く、このような溶媒としては、水、メタノール(およびアルコール性溶媒)、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。塩基の添加が望ましい場合もある。
アミンポリマーを調製するための重合反応には、任意選択で界面活性剤を用いたアミンモノマー水溶液の調製、有機溶媒を含有する有機相の添加、および任意選択で界面活性剤の水相への添加が含まれる。次いで、架橋剤を1回でまとめてまたは半連続的に添加することができる。例えば、重合に架橋剤を一度に全部添加しても、また時間をかけて徐々に添加してもよい。
アミンポリマー粒子は、平均直径が約10μm〜約200μmである。アミンポリマー粒子の具体的な範囲は、約20μm〜約200μm、約20μm〜約150μmまたは約20μm〜約125μmである。他の範囲としては、約35μm〜約150μm、約35μm〜約125μm、約50μm〜約125μmまたは約50μm〜約100μmが挙げられる。平均直径、分布などを含めた粒径は、当業者に公知の技術を用いて決定することができる。例えば、米国薬局方(USP)<429>には、粒径決定の方法が開示されている。
また各種アミンポリマー粒子は、直径約10μm未満の粒子の体積百分率が約4未満;具体的には、直径約10μm未満の粒子の体積百分率が約2未満;より具体的には、直径約10μm未満の粒子の体積百分率が約1未満;さらにより具体的には、直径約10μm未満の粒子の体積百分率が約0.5未満である。他の場合には、具体的な範囲が、直径約20μm未満の粒子の体積百分率が約4未満;直径約20μm未満の粒子の体積百分率が約2未満;直径約20μm未満の粒子の体積百分率が約1未満;直径約20μm未満の粒子の体積百分率が約0.5未満;直径約30μm未満の粒子の体積百分率が約2未満;直径約30μm未満の粒子の体積百分率が約1未満;直径約30μm未満の粒子の体積百分率が約1未満;直径約40μm未満の粒子の体積百分率が約1未満;直径約40μm未満の粒子の体積百分率が約0.5未満である。各種実施形態では、アミンポリマーの粒径分布は、約5体積%以下の粒子の直径が約30μm未満であり(すなわち、D(0.05)<30μm)、約5体積%以下の粒子の直径が約250μmを超え(すなわち、D(0.05)>250μm)、かつ少なくとも約50体積%の粒子の直径が約70〜約150μmの範囲にある。
アミンポリマーの粒子分布をスパンとして表すことができる。粒子分布のスパンは(D(0.9)−D(0.1))/D(0.5)と定義され、式中、D(0.9)は90%の粒子がそれを下回る直径値を有し、D(0.1)は10%の粒子がそれを下回る直径値を有し、D(0.5)は50%の粒子がそれを上回る直径値を有し、かつ50%の粒子がそれを下回る直径値を有し、これらはレーザー回折での測定によるものである。粒子分布のスパンは通常、約0.5〜約1、約0.5〜約0.95、約0.5〜約0.90または約0.5〜約0.8である。粒径分布は、Malvern Mastersizerを使用する、GEA Niro(Denmark)から入手可能なNiro Method No.A8d(2005年9月に改訂)を用いて測定することができる。
本発明のアミンポリマーおよび組成物を使用する場合、1日1回用量が実質的に1日2回用量に相当し、また1日2回用量も実質的に1日3回用量に相当するということが現在わかっている。一般に、1日量のポリマーまたは組成物の1日1回または1日2回の投与による胆汁酸除去は、同じ1日量で1日3回投与した同じポリマーまたは組成物による除去と統計的有意差がない。
さらに、本発明は、アミンポリマーまたはアミンポリマーを含む医薬組成物を投与することにより動物対象から胆汁酸を除去する方法に関し、この方法では、ポリマーまたは組成物を1日1回摂取した対象の25%未満が、6.0グラム/日以下の用量で軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。胃腸管有害事象としては、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および/または嘔吐を挙げ得る。いくつかの態様では、ポリマーまたは組成物を1日2回投与し、かつポリマーまたは組成物を1日2回摂取した対象の25%未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。いくつかの場合には、ポリマーまたは組成物を1日1回または1日2回摂取した対象が、重篤な胃腸管有害事象を全く経験しない。本発明のアミンポリマーまたは医薬組成物の忍容性は、同じ1日量の同じポリマーまたは組成物を1日3回投与した場合と比べて、約50%以上である。例えば、1日3回のポリマー投与で高い忍容性が認められる患者の2人に1人は、1日1回または1日2回の投与で高い忍容性を示す。
投与で高い忍容性が認められる場合、対象による用量修正または投与中止は、ほとんどあるいは全く行われるべきではない。いくつかの実施形態では、高い忍容性が認められることは、胃腸管有害事象に関して明らかな用量反応関係が全く存在しないことを意味する。これらの実施形態のいくつかでは、高い忍容性が認められることは、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および嘔吐からなる群より選択される副作用を含めた、後の胃腸管副作用が統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。
他の実施形態では、本発明は、胆汁酸除去を必要とする動物対象の胃腸管から胆汁酸を除去する方法を提供し、この方法は有効量のアミンポリマーまたはアミンポリマーを含む組成物の投与を含み、ポリマーまたは組成物で、実質的に同じ量の同じポリマーまたは組成物を1日3回投与する場合と同様の高い忍容性が認められる。いくつかの場合には、対象が高コレステロール血症に罹患しており、この方法により高コレステロール血症が治療される。他の場合には、この方法により血清中コレステロールが低下する。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ポリマーまたはポリマーを含む組成物の忍容性は、アミンポリマーが有し得る物理的特性により生じるものであり、このような物理的特性には、ずり速度0.01秒−1で測定される、約10,000Pa・s〜約2,500,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約2,000,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約1,500,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約1,000,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約500,000Pa・s、または約10,000Pa・s〜約250,000Pa・s、約30,000Pa・s〜約3,000,000Pa・s、約30,000Pa・s〜約2,000,000Pa・s、または約30,000Pa・s〜約1,000,000Pa・sの水和および沈殿時の粘度が含まれる。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰の人工腸液(USP <26>による)と十分に混合し、混合物を37℃で3日間沈殿させ、沈殿した湿潤ポリマーから遊離液体をデカントして調製された湿潤ポリマーを用いて測定される。この湿潤ポリマーの定常ずり粘度は、平行平板形状(直径15mmの上部平板と直径30mmの下部平板、および1mmの平板間隙)を有するボーリンVORレオメーター(Bohlin VOR Rheometer)(Malvern Instruments Ltd.、Malvern、U.K.から入手可能)またはこれに相当するものを用いて、温度を37℃に維持して決定することができる。
アミンポリマーは、約150Pa〜約4000Pa、約150Pa〜約3000Pa、約150Pa〜約2500Pa、約150Pa〜約1500Pa、約150Pa〜約1000Pa、約150Pa〜約750Pa,or from about 150Pa〜約500Pa、約200Pa〜約4000Pa、約200Pa〜約2500Pa、約200Pa〜約1000Paまたは約200Pa〜約750Paの水和および沈殿時の降伏応力をさらに有し得る。Reologica STRESSTECHレオメータ(Reologica Instruments AB、Lund、Swedenから入手可能)またはこれに相当するものを用いて、動的応力掃引測定(すなわち、降伏応力)を当業者に公知の方法で行うことができる。このレオメータも平行平板形状(直径15mmの上部平板と直径30mmの下部平板、および1mmの平板間隙)も有し、温度が37℃に維持される。ずり応力が1から104Paまで増加する間に、2つの積分時間を有する1Hzの一定周波数を用いることができる。
本発明で使用するアミンポリマーは、乾燥ポリマーの形態であるとき望ましい圧縮性および体積密度も有し得る。乾燥形態のアミンポリマーの粒子の一部は、体積密度が約0.8g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.82g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.84g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.86g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.8g/cm3〜約1.2g/cm3または約0.86g/cm3〜約1.2g/cm3である。体積密度は、患者に投与するのに必要なアミンポリマーの体積に影響する。例えば、体積密度がより高いことは、同じアミンポリマーのグラム数がより低体積で得られることを意味する。低体積であれば、体積が小さいことにより、患者が少量を摂取していると思うことができるため、患者の服薬遵守が向上する。
乾燥形態のアミンポリマーの粒子からなる粒子の圧縮性指数は、約3〜約30、約3〜約25、約3〜約20、約3〜約15、約3〜約13、約5〜約25、約5〜約20または約5〜約15である。圧縮性指数は100*(TD−BD)/TDと定義され、式中、BDとTDはそれぞれ体積密度とタップ密度である。体積密度(BD)とタップ密度(TD)を用いて圧縮性指数(CI)を計算する。この測定の標準的手順はUSP<616>として明記されている。一定量の粉末をメスシリンダーに入れて重さ量る。質量Mと最初の(ゆるく充填された)体積V0を記録する。次いで、シリンダーを持ち上げて3mm±10%の高さから1分当たり250回(タップ)落とす装置にシリンダーを置く。体積を、500タップ後に測定し、次いでさらに750タップ後に再び体積を測定する(合計1250回)。500タップ後と1250タップ後の体積の違いが2%未満であれば、最終体積をVfして記録し、実験を終える。そうでなければ、タップ前後の体積の変化が2%未満になるまで、1回に1250タップずつタップを繰り返す。データから以下の量を計算する:
体積密度(BD)=M/V0
タップ密度(TD)=M/Vf
圧縮性指数(CI、Carr指数とも呼ばれる)=100*(TD−BD)/TD。
体積密度(BD)=M/V0
タップ密度(TD)=M/Vf
圧縮性指数(CI、Carr指数とも呼ばれる)=100*(TD−BD)/TD。
粉末形態のアミンポリマーは、高コレステロール血症治療のために従来の方式で用いられるポリマーよりも最小体積に収めるのが容易である。これにより、体積密度とタップ密度(一定回数のタップ後に測定した粉末密度)との間に、体積密度の約3%〜約30%、約3%〜約25%、約3%〜約20%、約3%〜約15%、約3%〜約10%、約5%〜約35%、約5%〜約30%または約5%〜約20%という差が生じる。
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、小腸全体にわたって相当量の結合胆汁酸塩を保持し、具体的には、ポリマーが結合した胆汁酸塩は、結腸へ移行するか、またはポリマーが糞便中に排泄されるまで解離しない。本明細書で使用される「相当量」という用語は、結合胆汁酸塩の全量が糞便中への排泄または結腸への移行まで保持されるという意味を意図するものではない。治療的および/または予防的効果を得るのに十分な量の結合胆汁酸塩が保持されるということである。例えば、結腸へ移行する胆汁酸の量が著しく増加するようにポリマーが胆汁酸を保持すれば十分な場合がある。次いで、胆汁酸はポリマーから解離し得るが、それでも実質的にそのままで、または代謝産物として糞便中に排泄され得る。したがって、胆汁酸は本発明の目的のためには十分に保持されたことになる。胆汁酸の保持は、糞便中または結腸吸引物もしく抽出物中のベースラインレベルを上回る(すなわち、動物対象にポリマーを投与しない場合に糞便中に保持されている胆汁酸の量を上回る)胆汁酸の量を測定することにより測定され得る。保持され得る結合胆汁酸塩の具体的な量は、ベースラインレベルを約5%〜約100%上回る範囲にある。ポリマーまたは医薬組成物は、ベースラインレベルを少なくとも約5%上回る、より具体的には少なくとも約10%上回る、さらにより具体的には少なくとも約25%上回る、最も具体的には少なくとも約50%上回る結合胆汁酸塩保持するであろう。ポリマーによる胆汁酸の保持を、in vitroの方法により直接的に、またはin vivoの方法により間接的に計算することができる。保持期間とは、一般にポリマーまたは組成物が治療的または予防的に使用されている時間のことである。胆汁酸塩と結合する、または胃腸管から胆汁酸塩を除去するためにポリマーまたは組成物を使用する場合、保持期間とは、ポリマーもしくは組成物の胃腸管内での滞留時間、またはポリマーもしくは組成物の小腸内での平均滞留時間のことである。
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、糞便中に排泄される二次胆汁酸に対する一次胆汁酸の割合の増加をもたらし得る。胆汁酸は、それが合成および修飾される部位により特徴付けられ得る。一次胆汁酸(例えば、コール酸およびケノデオキシコール酸)は肝細胞内でコレステロールから合成され、二次または三次胆汁酸(例えば、デオキシコール酸およびリトコール酸)は、回腸末端部および結腸内での細菌による脱水酸基の産物である。一次胆汁酸は脱抱合および/または脱水酸基化されて二次または三次胆汁酸、例えば、デオキシコール酸(コール酸由来)およびリトコール酸(ケノデオキシコール酸由来)に変換される。排泄された胆汁酸の割合が一次または未代謝胆汁酸へ変化することは、ポリマーによる胆汁酸のin vivo保持の尺度である。アミンポリマーは、in vivo測定で、糞便中の総胆汁酸に基づき平均で少なくとも11%の糞便中の一次胆汁酸を生じ得る。各種実施形態では、アミンポリマーは、糞便中の総胆汁酸に基づく少なくとも15%または少なくとも20%の糞便中の一次胆汁酸と結合する。
一般に、アミンポリマーは胃腸管からあまり吸収されない。アミンポリマー粒子のサイズ分布によっては、臨床的に重要でない量のポリマーが吸収され得る。より具体的にはポリマーの約90%以上が吸収されず、約95%以上が吸収されず、さらにより具体的には約97%以上が吸収されず、最も具体的には約98%以上のポリマーが吸収されない。
胆汁酸塩の除去を必要とする動物対象に有効量のポリマーを投与することにより、アミンポリマーを用いて動物対象から胆汁酸塩を除去することができる。胆汁酸塩は、アミンポリマーにより結合および保持された後、胃腸管から糞便中に除去され得る。さらに、アミンポリマーを用いて、動物対象の血清LDLコレステロールまたは血清非HDLコレステロールを低下させることができる。いくつかの場合には、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量でのアミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの1日用量は約6.0g/日、5.0g/日、4.0g/日、3.0、2.5または2.0g/日以下である。
さらに、アミンポリマーと投与して、II型糖尿病のヒト対象における血糖コントロールを改善することができる。好ましくは、II型糖尿病のヒト対象を治療する場合、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量でのアミンポリマーによる治療の18、26、52週間以上後に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)が少なくとも0.5%、少なくとも0.6%、少なくとも0.7%、少なくとも0.8%、少なくとも0.9%、少なくとも1.0%以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの1日用量は約6.0g/日、5.0g/日、4.0g/日、3.0、2.5または2.0g/日以下である。また空腹時血糖も、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量でのアミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)、少なくとも16mg/dL(0.9mmol/L)、少なくとも18mg/dL(1mmol/L)、少なくとも20mg/dL(1.1mmol/L)以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの1日投与量は約6.0g/日、5.0g/日、4.0g/日、3.0、2.5または2.0g/日以下である。
さらに、アミンポリマーを用いて、アルツハイマー病を改善、治療する、またはその進行を遅延させることができる。
またアミンポリマーを用いて、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)、特発性胆汁酸吸収不良、遺伝性もしくは先天性線維芽細胞増殖因子19(FGF19)欠損またはそれらの組合せを治療することができる。アミンポリマーを用いて胆汁うっ滞性そう痒症を治療する場合、アミンポリマーを、例えば抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、局所麻酔剤、反対刺激剤、オピオイド、オピオイド受容体アンタゴニストを含有する経口もしくは局所止痒剤、または特に限定されないが、クロタミトン、ドキセピン、ミルタザピン、カプサイシン、タクロリムス、リノール酸、ガバペンチン、活性炭、サリドマイド、ナルトレキソン、エリスロポエチン、ニセルゴリン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ブトルファノール、ナロキソン、リファンピン、オンダンセトロン、ウロソデオキシコール酸、S−アデノシル−L−メチオニン、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、フェノバルビタール、ドロナビノール、光線療法を含めた他の治療法、またはそれらの組合せと併用することができる。
アミンポリマーを用いてIBS−Dを治療する場合、アミンポリマーを、止瀉剤(例えば、ロペラミド、コデイン、ジフェノキシラートを含めたオピエート、オピオイドもしくはオピオイド類似体など)、セロトニン受容体アンタゴニスト(例えばアロセトロン、ラモセトロンおよびシランセトロンなど)、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤(例えばアミトリプチリンおよびデシプラミンなど)、またはセロトニン(5−HT)レベルを低下させる薬物、ヒヨスシアミンもしくはジサイクロミンのような抗コリン剤を含めた鎮痙薬、クロフェレマーおよびプロバイオティックのような塩化物イオン分泌遮断剤と併用することができる。
本明細書で使用される動物対象は、胆汁酸塩除去、血清LDL−コレステロールまたはHDLコレステロール濃度低下、HDL−C増加または血糖コントロール向上のいずれかを必要とする、ヒトまたはその他の哺乳動物であり得る。
本明細書に記載の方法、ポリマーおよび組成物は、動物対象からの胆汁酸塩の除去に適しており、ここでは対象は、このような胆汁酸塩除去を必要とする。例えば、高コレステロール血症または高脂血症に罹患している患者には、このような胆汁酸塩除去が有効である。本明細書に記載の方法は、高血清コレステロールレベルまたは胆汁酸除去の必要性の原因となる基礎状態を問わず、これらの患者に適用可能である。
アミンポリマーは、1日に1回、2回または3回投与することができる。アミンポリマーを1日1回投与する場合、その日の最も多く食べる食事の直前、食中または直後にアミンポリマーを投与してよい。また1日1回投与する場合、24時間の間で平均して胆嚢からの胆汁酸放出が最も多いとき(通常は午前中)に関連させてアミンポリマーを投与してもよい。さらに、アミンポリマーとの有害な相互作用を有し得る任意の薬剤の少なくとも3時間前または後にアミンポリマーを投与することが好ましい。
本発明の併用療法および医薬組成物による、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、IBS−D、特発性胆汁酸吸収不良の治療または血漿コレステロールの低下のための投与計画は、各種因子を用いて選択することができる。このような因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用する特定化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学プロファイルのような薬理学的考慮事項、薬物送達システムを用いるか否か、ならびにアミンポリマーを配合剤の一部として投与するか否かが挙げられる。したがって、実際に使用する投与計画は大きく異なり得る。
高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態に罹患している患者の初回治療は、上で述べた用量で始めることができる。一般に、状態が制御または除去されるまで、必要に応じて数週間から数か月または数年にわたって治療を継続するべきである。本明細書に開示されるアミンポリマーによる治療を受けている患者を、例えば、当該技術分野で公知の任意の方法で血清LDLおよび総コレステロールレベルを測定することにより定期的にモニターして、併用療法の有効性を判定することができる。このようなデータを繰り返し解析することにより、各タイプの薬剤が最適な有効量で任意の時点で投与されるように、また治療期間も決定することができるように、治療中に治療計画を修正することが可能になる。このようにして、最小量のアミンポリマー投与および任意選択での併用治療が行われ、また高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態を良好に治療するのに必要な長さだけ投与が継続されるように、治療期間中に治療計画/投与スケジュールを合理的に修正することができる。
必要であれば、アミンポリマーまたは医薬組成物を他の治療剤と併用して投与してもよい。本発明の化合物と供投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療される状態によって決まる。例えば、ヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン(すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体)、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼA2阻害剤、Apo−B100の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ApoAの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せを含み、血清LDLコレステロールまたは非HDLコレステロールの低下に使用される薬剤を含めた各種薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。いくつかの場合には、HMG−CoA還元酵素阻害剤は、スタチン、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組合せなどを含む。コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブを含み得る。フィブラートは、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せであり得る。腸リパーゼ阻害剤はオルリサタット(orlisatat)を含み得る。いくつかの場合には、アミンポリマーまたは医薬組成物を、HMG−CoA還元酵素阻害剤とナイアシン(例えば、ロバスタチンとナイアシン)、またはHMG−CoA還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤(例えば、シンバスタチンとエゼチミブ)、またはHMG−CoA還元酵素阻害剤と腸リパーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
別の例では、糖尿病、肥満症またはその他の脂質異常症の予防または治療で使用される薬剤、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、FXRアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、アミリン、アミリン類似体、SGLT2阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤またはそれらの組合せなどを含めた他の薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。ビグアニジンは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せであり得る。チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せであり得る。スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せであり得る。DPP−IV阻害剤は、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せであり得る。GLP−1類似体は、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せであり得る。αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースであり得る。
脂質異常症という用語は、総血清コレステロール、LDL−コレステロール、非HDLコレステロール、HDLコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも1つが、米国コレステロール教育プログラムまたはその他の適当な組織により正常と見なされるものから逸脱していることを意味するものと解釈される。別の例では、抗血小板剤、β遮断剤、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)阻害剤、RAASモジュレーター(例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、レニン阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルドステロンアンタゴニスト、またはアミロライド、トリアムテレン、トリメトプリムおよびペンタミジンを含めたナトリウムチャネル遮断剤)またはそれらの組合せを含めた他の薬剤をアミンポリマーと共投与することができる。
またアミンポリマーを他のコレステロール低下剤、例えばアシフラン、アザコステロール、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチルアミド、カルニチン、コンドロイチン硫酸、クロメストロン、デタキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸、エリタデニン、フラザボール、メグルトール、メリナミド、ミタトリエンジオール、オルニチン、γ−オリザノール、パンテチン、ペンタエリスリトールテトラアセタート、α−フェニブチラミド(phenybutyramide)、プリオザジル(priozadil)、プロブコール、β−シトステロール、スルトシル酸、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール、キセンブシンまたはそれらの組合せなどと共投与することもできる。
アミンポリマーとの併用治療に使用することが有利であり得る他の薬剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤(またはスクアレン合成酵素阻害剤)、アシル−補酵素A、コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(ACAT−1またはACAT−2の選択的阻害剤およびACAT−1とACAT−2の二重阻害剤を含む)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ、および米国特許第5,727,115号および同第5,846,966号に記載されている1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)、4(S)−4−ヒドロキシフェノール(−2−アゼチジノン))、LDL受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤(例えば、糖タンパク質IIb/IIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト)、アスピリン、ビタミンB6(またはピリドキシン)、ビタミンB12(またはシアノコバラミン)、葉酸の水溶性薬学的塩もしくはエステル(例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩)、抗酸化ビタミン(例えば、ビタミンCおよびE、ならびにβ−カロテン)またはそれらの組合せである。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、治療効果を得ることを包含する。治療効果は、治療される基礎疾患の根絶、改善または予防を意味する。例えば、高コレステロール血症患者において、治療効果は基礎となる高コレステロール血症の根絶または改善を包含する。また治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が見られるように、基礎疾患に関連した1つ以上の生理的症状を根絶、改善または予防することにより得られる。いくつかの治療計画では、高コレステロール血症または糖尿病の診断が下されていなくても、高コレステロール血症もしくは糖尿病を発症する危険性のある患者、または高コレステロール血症もしくは糖尿病の1つ以上の生理的症状を訴える患者に本発明のアミンポリマーまたは組成物を投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、アミンポリマーが有効量、すなわち治療的または予防的効果を得るのに有効な量で存在する組成物を包含する。特定の適用に有効な実際の量は、患者(例えば、年齢、体重など)、治療される状態および投与経路によって決まる。有効量の決定は、特に本明細書の開示を踏まえれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。ヒトでの使用のための有効量は、動物モデルから算定され得る。例えば、ヒトでの用量を定式化して、動物において有効であることがわかっている胃腸管内濃度を得ることができる。各種実施形態では、ヒト患者は、1日当たり約0.5g〜約10g、好ましくは1日当たり約0.5g〜約5g、より好ましくは1日当たり約0.5g〜約3g、1日当たり約0.5g〜約2.5g、最も好ましくは1日当たり約0.5g〜約2.0gを摂取する。
本明細書に記載のポリマーおよび組成物を食品および/または食品添加物として使用することができる。本明細書に記載のポリマーおよび組成物を摂取前または包装時に食品に添加することができる。
多種多様な投与経路および様式を用いて、本明細書に記載のアミンポリマーもしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、経腸または経直腸である。経直腸投与経路は当業者に公知である。経腸投与経路は一般に、胃腸管内のある部分に例えば、胃腸管チューブまたはストーマから直接投与することを指す。最も好ましい投与経路は経口である。
ポリマー(またはその薬学的に許容される塩)を、それ自体で、または活性化合物(1つまたは複数)が1つ以上の薬学的に許容される添加剤と混和または混合されている医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明に従って使用する医薬組成物を、活性化合物の製剤への加工を容易にする、生理的に使用可能な担体、希釈剤および補助剤を含む1つ以上の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよい。適切な組成物は選択する投与経路によって異なる。
経口投与用には、本発明のポリマーまたは組成物を当該技術分野で公知の薬学的に許容される添加剤と組み合わせることにより、本発明のポリマーまたは組成物を容易に製剤化することができる。このような添加剤により、本発明の組成物を、治療される患者が経口摂取するための粉末剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、カシェ剤などとして製剤化することが可能となる。必要に応じて適当な補助剤を加えた後、得られた混合物を任意に粉砕して顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤コアを得ることで、経口使用のための医薬製剤を固体添加剤として得ることができる。適当な添加剤は、具体的には、ラクトースまたはスクロースを含めた糖のような賦形剤;セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP)など;ならびに当該技術分野で公知の各種着香剤である。必要に応じて崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などを添加してもよい。
さらに、アミンポリマー組成物は、ビタミンA、D、E、Kまたはそれらの組合せのような脂溶性ビタミンを1つ以上含み得る。ほぼ1日の食事による摂取レベル(すなわち、推奨1日摂取量(RDI))を送達するのに十分な量の脂溶性ビタミンを組成物に添加することができ、この量は現在のところ、ビタミンA、D、EおよびKがそれぞれ3000IU、400IU、30IU、80μgである。
各種実施形態では、有効成分(例えば、ポリマー)が経口剤形の約20重量%超、より具体的には約50重量%超、さらにより具体的には約75重量%超、最も具体的には約90重量%超を構成し、残りは適当な添加剤(1つまたは複数)を含む。
アミンポリマーまたは医薬組成物を、チュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーを液体組成物形態の医薬組成物として提供する。各種実施形態では、医薬組成物は、適当な液体添加剤中に分散させたアミンポリマーを含有する。適当な液体添加剤は当該技術分野で公知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
有効量の本発明のポリマーを、1日4錠未満のように1日4単位用量未満で動物対象に投与することができる。「投与単位」または「単位用量」とは、一定量のアミンポリマーを含有する錠剤、カプセルまたはその他の経口剤形のことである。ポリマーは一般に、24時間の間に4、3、2または1単位用量で投与され、これにより治療中の対象への1日用量のポリマーが提供される。
別途明記されない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として記載されている「アルキル」基とは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖状の飽和一価炭化水素ラジカル、または3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を含む、任意に置換された分岐状の飽和一価炭化水素ラジカルのことである。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、s−ペンチル、t−ペンチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、二価(すなわち、二官能性)のアミド結合(すなわち、
)を表す。
)を表す。
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に6〜12個の炭素を含む、任意に置換された一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは一価単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどを表す。フェニルおよび置換フェニルがより好適なアリール基である。また「アリール」という用語はヘテロアリールも包含する。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、1つの環に3個〜8個の炭素原子を、また複数の環群に20個以下の炭素原子を含む、任意に置換された環状の飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを表す。非置換シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
別の基の一部として接尾語として使用される「−エン」という用語は、基の2つの各末端炭素から、または基が環状の場合は環内の2つの異なる各炭素原子から水素原子が除去された、二価ラジカルを表す。例えば、アルキレンは、メチレン(−CH2−)またはエチレン(−CH2CH2−)のような二価アルキル基を、またアリーレンは、o−フェニレン、m−フェニレンまたはp−フェニレンのような二価アリール基を表す。明確にするために、接尾語−エンを付けることで、二価ラジカルを表すこと以外は、主要語の定義は変わらないものとする。したがって上の例を続けると、アルキレンは、任意に置換された直鎖状の飽和二価炭化水素ラジカルを表す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、二価(すなわち、二官能性)のエーテル結合(すなわち、−O−)を表す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、二価(すなわち、二官能性)のエステル結合(すなわち、−C(O)O−)を表す。
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜10個の環原子からなり、1個以上、好ましくは1個、2個または3個の環原子が、N、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の任意に置換された一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを表す。ヘテロアリール部分の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリウム、イソキノリニル、イソキノリニウム、キノリニル、キノリニウム、チオフェニル、イミダゾリル、イミダゾリウム、オキサゾリル、オキサゾリウム、フラニル、チアゾリル、チアゾリウム、ピリジニル、ピリジニウム、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニウム、インドリル、インドリニウムなどが挙げられる。
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」という用語は、4〜8個の環原子からなり、1個または2個の環原子が、N、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子(1つまたは複数)であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の飽和または不飽和一価単環式基を表す。さらに、ヘテロシクロ全体が完全に芳香族でなければ、ヘテロシクロはフェニルまたはヘテロアリール環縮合し得る。ヘテロシクロ基の例としては、上記のヘテロアリール基、ピロリジノ、ピロリジニウム、ピペリジノ、ピペリジニウム、モルホリノ、モルホリニウム、ピペラジノ、ピペラジニウムなどが挙げられる。
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素の元素のみで構成されている化合物またはラジカルを表す。
「置換(された)アリール」、「置換(された)アルキル」などとして使用される「置換(された)」という用語は、問題となっている基(すなわち、この用語の後に付くアルキル、アリールまたはその他の基)において、炭素原子と結合している少なくとも1つの水素原子が、1つ以上の置換基、例えばヒドロキシ(−OH)、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド(−CON(RA)(RB)、式中、RAおよびRBは、独立して水素、アルキルまたはアリールである)、アミノ(−N(RA)(RB)、式中、RAおよびRBは、独立して水素、アルキルまたはアリールである)、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、シリル、ニトロ(−NO2)、エーテル(−ORA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、エステル(−OC(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ケト(−C(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ヘテロシクロなどに置き換わっていることを意味する。可能な置換基のリストの前に「置換(された)」という用語を置く場合、この用語はそのグループのすべての構成要素に適用されるものとする。つまり、「任意に置換されたアルキルまたはアリール」という語句は「任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリール」と解釈されることになる。
本明細書で使用される、アミンモノマー中の「可能な反応部位」とは、1つ以上の水素原子と結合した窒素原子のことである。
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲を逸脱することなく、修正および変更が可能であるということは明らかであろう。
以下に非限定的な例を記載して本発明をさらに説明する。下の例で詳述するin vitroおよびin vivo試験では、以下に述べるアッセイを使用した。
プロトコル1:小腸下部を模倣した条件(アッセイA)
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した(Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518,Borgstrom,Bら(1957)“Studies of intestinal digestion and absorption in the human”,J Clin Invest 36:1521−1536.)。
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した(Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518,Borgstrom,Bら(1957)“Studies of intestinal digestion and absorption in the human”,J Clin Invest 36:1521−1536.)。
以下のような試験溶液を調製した:50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mMナトリウムBES、6.5mMリン酸ナトリウム、0.93mMグリココール酸ナトリウム、0.93mMグリコデオキシコール酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.0。試験溶液を−20℃で保管した。使用前に試験溶液を37℃の水浴中で、攪拌プレート上で20分よりも長く激しく攪拌して解凍し、Nalgene 0.45ミクロン硝酸セルロースフィルターユニットでろ過した。これにより再現性のある結果が得られることがわかった。解析するアミンポリマーを最低18時間凍結乾燥させ、16×100mmのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が23〜28mgの試験試料を含むようにした。正確な重量を記録し、10mLの使い捨てピペットを用いて、上記溶液をポリマー濃度が2.5mg/mLになるように加えた。試験管をテフロン(登録商標)シートで覆い、留め具で固定して、大気チャンバ内で37℃で3時間回転させた(1分間に30〜40回転)。ポリマーを500×gで10分間の遠心分離により回収し、上清を採取して、1000×gで10分間の遠心分離により96ウェルの0.45ミクロンWhatman Unifilter800でろ過して、残りのあらゆる粒子を除去した。ろ液を、ゴム製セプタムを備えたガラス製ICバイアルまたは96ウェルのポリプロピレン製ディープウェル試料プレートのどちらかに移した。
ろ液中のグリココール酸(GC)およびグリコデオキシコール酸(GDC)の濃度を決定するために、Phenomenex Luna C8(2)カラム(100Å、5μm、50×2.00mm)とUV検出器とを備えたHPLCシステムに50μLの試料溶液を注入した。水、25mMリン酸緩衝液(pH=3)およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速0.4mL/分で試料を解析した。波長205nmでのGCおよびGDCのシグナルをUV検出器から検出した。異なる濃度のGCおよびGDC標準品からなる検量溶液も同じHPLCシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたGCおよびGDCのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をmMで算出した。
ポリマー存在下でのグリココール酸(GCeq)およびグリコデオキシコール酸(GDCeq)の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中のその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をmmol/gポリマーで算出した。
いくつかの場合には、カラムオーブン内に取り付けられた6カラム切替バルブとDionex Conductivity Detector CD25(DS3フローセルおよびASRS Ultra11 4mm Suppressorを備える)とを備えたWaters Alliance 2795 Separation Moduleを用いて、20uLのろ液を強陰イオン交換カラム(Dionex AG11−HC 50×4mm IDおよびDionex AS11−HC 250×4mm ID)に注入してリン酸塩の濃度も決定した。移動相は30mM KOH緩衝液、流速は1mL/分および1試料当たりの実行時間は15分であった。異なる濃度のリン酸塩標準品も同じシステムに注入し、次いで、ピーク面積対濃度をプロットして検量曲線を作成した。試料で見られたピーク面積および対応する検量曲線に基づき、試料中のリン酸塩の濃度をmMで算出した。
ポリマー存在下でのリン酸塩の平衡濃度(Peq)を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合したリン酸塩の量をmmol/gポリマーで算出した。
プロトコル2:小腸上部を模倣した条件(アッセイB)
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した(Fordtran,JSおよびLocklear,TW(1966)“Ionic constituents and osmolality of gastric and
small−intestinal fluids after eating”,Am J Dig Dis 11:503−521;Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down
the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518;Evans,DFら(1988)“Measurement of gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects”,Gut 29:1035−1041)。上のプロトコル1に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を2.5mg/mLのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した:50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mMナトリウムBES、6.5mMリン酸ナトリウム、4.6mMグリココール酸ナトリウム、4.6mMグリコデオキシコール酸ナトリウム、1.2mMオレイルグリセロール、9mMオレイン酸、150mM塩化ナトリウム、pH7.0。凍結乾燥させたポリマーを16×100mmのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が28〜33mgの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を2.5mg/mL〜1mg/mLに調節した。それ以外は、解析に供したろ液をガラス製ICバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル1に記載されているものと同じ手順であった。
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した(Fordtran,JSおよびLocklear,TW(1966)“Ionic constituents and osmolality of gastric and
small−intestinal fluids after eating”,Am J Dig Dis 11:503−521;Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down
the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518;Evans,DFら(1988)“Measurement of gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects”,Gut 29:1035−1041)。上のプロトコル1に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を2.5mg/mLのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した:50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mMナトリウムBES、6.5mMリン酸ナトリウム、4.6mMグリココール酸ナトリウム、4.6mMグリコデオキシコール酸ナトリウム、1.2mMオレイルグリセロール、9mMオレイン酸、150mM塩化ナトリウム、pH7.0。凍結乾燥させたポリマーを16×100mmのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が28〜33mgの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を2.5mg/mL〜1mg/mLに調節した。それ以外は、解析に供したろ液をガラス製ICバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル1に記載されているものと同じ手順であった。
ろ液試料中のグリココール酸(GC)、グリコデオキシコール酸(GDC)、オレイルグリセロール(OG)およびオレイン酸(OA)の濃度を決定するために、Phenomenex Luna C8(2)カラム(100Å、5μm、50×2.00mm)とUV検出器とを備えたHPLCシステムに20μLを注入した。水、25mMリン酸緩衝液(pH=3)およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速0.4mL/分で試料を解析した。波長205nmでのGC、GDC、OGおよびOAのシグナルをUV検出器から検出した。異なる濃度のGC、GDC、OGおよびOA標準品からなる検量溶液も同じHPLCシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたGC、GDC、OGまたはOAのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をmMで算出した。
ポリマー存在下でのグリココール酸(GCeq)、グリコデオキシコール酸(GDCeq)、オレイルグリセロール(OGeq)および/またはオレイン酸(OAeq)の平衡濃度(Peq)を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をmmol/gポリマーで算出した。
ハムスターモデル。
in vivoデータを収集するために、雄性ゴールデンシリアンハムスター(8〜9週齢)をCharles River Laboratories(Wilmington、MA)から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Teklad 2018(Madison、WI)で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも7日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも5個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌D12079B(Research Diet、New Brunswick、NJ)で3日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを0.5%の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離/収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の4日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の3日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
in vivoデータを収集するために、雄性ゴールデンシリアンハムスター(8〜9週齢)をCharles River Laboratories(Wilmington、MA)から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Teklad 2018(Madison、WI)で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも7日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも5個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌D12079B(Research Diet、New Brunswick、NJ)で3日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを0.5%の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離/収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の4日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の3日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設けた。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。それ以外に、未処置群と試験群を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。
Porterらにより報告されている手順(Porter,JL.ら,2003.Accurate enzymatic measurement of fecal bile salts in patients with malabsorption.J Lab Clin Med.141:411−8)を改変したものを用いて、ハムスター糞便中の胆汁酸塩を解析した。抽出ごとに、一定分量100mgの乾燥糞便を16×100mmのPyrex(登録商標)試験管に量り取った。次いで、0.7N NaOHを含むエチレングリコール(1mL)を加えた。ガラス玉で試験管にふたをして、190〜200℃で2時間加熱した。冷却後、1mLの20%NaClと0.2mLの6N HClを加えた。短時間の攪拌後、ジエチルエーテル6mlを加えた。試験管にふたをして5分間ボルテックスし、次いで1,000×gで5分間、遠心分離した。ジエチルエーテル相を20mLのガラス製バイアルに移した。ジエチルエーテル6mLでさらに2回の抽出を行い、抽出物をプールした。気流下でエーテルを完全に蒸発させた。次いで残留物をメタノール3mL中に溶解させ、LC−MSにより胆汁酸塩(コール酸、3−OH−12−オキソ−コラン酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸)を定量化した。
実施例1:ジハロアルカン架橋剤を用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)ポリマー
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに式X−R1−X(式中、Xはブロモであり、R1は下表に挙げるものであった)の架橋モノマーを加えた。DMFおよびメタノール(MeOH)をさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)である。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、水酸化アンモニウム(10体積%、2回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸(BA)との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより決定した。その結果を下に報告する。
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに式X−R1−X(式中、Xはブロモであり、R1は下表に挙げるものであった)の架橋モノマーを加えた。DMFおよびメタノール(MeOH)をさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)である。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、水酸化アンモニウム(10体積%、2回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸(BA)との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより決定した。その結果を下に報告する。
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミンの合成
ジオキサン中で1,4−ジアミノブタンとアクリロニトリルを混合した混合物に、40%KOH溶液を窒素下で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、HPLCを用いて反応をモニターした。反応終了後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮した後、3,3’,3’’,3’’’−(ブタン−1,4−ジイルビス(アザントリイル))テトラプロパンニトリルが得られた。3,3’,3’’,3’’’−(ブタン−1,4−ジイルビス(アザントリイル))テトラプロパンニトリルのメタノール:水(1:1)中懸濁液をParr水素化装置に入れた。この混合物に湿潤ラネ−コバルト触媒を加えた。混合物を700psi(約4.83×106Pa)、70℃で18時間水素化した。室温まで冷却した後、反応物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)を淡黄色油として得た。
ジオキサン中で1,4−ジアミノブタンとアクリロニトリルを混合した混合物に、40%KOH溶液を窒素下で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、HPLCを用いて反応をモニターした。反応終了後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮した後、3,3’,3’’,3’’’−(ブタン−1,4−ジイルビス(アザントリイル))テトラプロパンニトリルが得られた。3,3’,3’’,3’’’−(ブタン−1,4−ジイルビス(アザントリイル))テトラプロパンニトリルのメタノール:水(1:1)中懸濁液をParr水素化装置に入れた。この混合物に湿潤ラネ−コバルト触媒を加えた。混合物を700psi(約4.83×106Pa)、70℃で18時間水素化した。室温まで冷却した後、反応物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)を淡黄色油として得た。
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミン(C8BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミン(C10BTA)およびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミン(C12BTA)を以下に示すものと同じ手順で合成した。
†2つの実験の平均
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例2:ビスアクリルアミド架橋剤を用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)ポリマー
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。下表に挙げたビスアクリルアミド架橋モノマーを各バイアルに加えた。DMSOをさらに加えて、総固体含有量を40重量%とした。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.5M、1回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸(BA)との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。下表に挙げたビスアクリルアミド架橋モノマーを各バイアルに加えた。DMSOをさらに加えて、総固体含有量を40重量%とした。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.5M、1回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸(BA)との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例3:エピクロロヒドリン(ECH)を用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)ポリマー―比較例
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにエピクロロヒドリン(ECH)を加えた。DMFおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)である。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.5M、1回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにエピクロロヒドリン(ECH)を加えた。DMFおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)である。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.5M、1回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例4:1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムを用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミン(C12BTA)ポリマー
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンを40mLのガラス製バイアルに分注した。このバイアルに1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムおよびN−メチルピロリドン(NMP)を加えた。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、塩酸(1M、3回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンを40mLのガラス製バイアルに分注した。このバイアルに1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムおよびN−メチルピロリドン(NMP)を加えた。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、塩酸(1M、3回)、次いで水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例5:1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムの調製
THF200mL中のイミダゾールのナトリウム塩(18.3g、0.2mol)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(50mL、0.5mol)のスラリーを室温で一晩撹拌した。次いで混合物を8時間還流し、濃縮して乾燥させた。残留物にアセトン(250mL)、次いでヨウ化ナトリウム(150g、1mol)を加えた。スラリーを還流下で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にジクロロメタン中10%のメタノールを300mL加えた。ろ過により固体を除去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10〜15%のメタノール)により精製した。所望の生成物11.5gが褐色油として得られた。MS m/e(MH+),calcd 404.93,found 404.73。1H NMRにより構造を確認した。
THF200mL中のイミダゾールのナトリウム塩(18.3g、0.2mol)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(50mL、0.5mol)のスラリーを室温で一晩撹拌した。次いで混合物を8時間還流し、濃縮して乾燥させた。残留物にアセトン(250mL)、次いでヨウ化ナトリウム(150g、1mol)を加えた。スラリーを還流下で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にジクロロメタン中10%のメタノールを300mL加えた。ろ過により固体を除去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10〜15%のメタノール)により精製した。所望の生成物11.5gが褐色油として得られた。MS m/e(MH+),calcd 404.93,found 404.73。1H NMRにより構造を確認した。
実施例6:ビスイミダゾリウム架橋モノマーを有するC4BTAおよびC10BTAモノマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミン(C10BTA)ポリマー物質の合成を行った。C4BTAまたはC10BTAモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下の例に挙げたイミダゾリウム炭化水素鎖である)の架橋モノマーの溶液。ジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%の架橋剤を分注した。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を40重量%にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(NaHCO3)(3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミン(C10BTA)ポリマー物質の合成を行った。C4BTAまたはC10BTAモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下の例に挙げたイミダゾリウム炭化水素鎖である)の架橋モノマーの溶液。ジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%の架橋剤を分注した。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を40重量%にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(NaHCO3)(3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例7:コモノマーとして1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(API)および架橋モノマーとして1,10−ジブロモデカン(DBD)を用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)ターポリマー
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに、架橋モノマーの1,10−ジブロモデカン(DBD)およびコモノマーの1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(API)を下表に記載されている量で加えた。DMFおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)であった。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.1M、3回)、次いで水(3回)洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
並列合成法を用いて架橋N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液の40重量%)の溶液を40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに、架橋モノマーの1,10−ジブロモデカン(DBD)およびコモノマーの1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(API)を下表に記載されている量で加えた。DMFおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を40重量%とした。ここでは溶媒の比は1:1(体積比)であった。バイアルにふたをして、58℃で17時間加熱した。得られたポリマーゲルをMeOH中で膨潤させて粉砕し、MeOH(2回)、NaOH(0.1M、3回)、次いで水(3回)洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例8:架橋モノマーとして塩酸グアニジンを用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)
架橋剤として塩酸グアニジンを用いたポリマーの合成は、3種類の構成要素:N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミンモノマー(C4BTA)、塩酸グアニジンおよびコモノマーで構成される。すべての反応は、窒素吸入口の付いた適当な大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
架橋剤として塩酸グアニジンを用いたポリマーの合成は、3種類の構成要素:N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミンモノマー(C4BTA)、塩酸グアニジンおよびコモノマーで構成される。すべての反応は、窒素吸入口の付いた適当な大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
典型的な反応では、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミンモノマーを窒素吸入口の付いた丸底フラスコに分注した。次いで、フラスコに塩酸グアニジンおよびコモノマー(存在する場合)を加えた。反応フラスコをゴム製セプタムでふたをして、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで反応フラスコを120℃で18時間加熱した後、180℃で4時間加熱した。形成されたポリマーを1M塩酸溶液中で膨潤させて粉砕し、次いで、エタノール(2回)、水、3M水酸化ナトリウム(2回)、そして水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例9:架橋剤および配位子としてジハロビスピペリジニウムを用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)のポリマー合成
架橋剤としてジハロビスピペリジニウムを用いたポリマーの合成は、2種類の構成要素:N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンモノマー(C10BTA)またはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)とジハロビスピペリジニウム(TMBMP−DBD)とで構成される。反応は、窒素吸入口の付いた250mLの大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
架橋剤としてジハロビスピペリジニウムを用いたポリマーの合成は、2種類の構成要素:N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンモノマー(C10BTA)またはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)とジハロビスピペリジニウム(TMBMP−DBD)とで構成される。反応は、窒素吸入口の付いた250mLの大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
典型的な反応では、BTAモノマーをメタノールに溶解させて50重量%溶液としてから、丸底フラスコに分注した。次いで、TMBMP−DBDまたはTMBMP−DBDDをメタノール中50重量%の溶液としてフラスコに加えた。反応フラスコにゴム製セプタムでふたをして、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで、反応フラスコを55℃で18時間加熱した。C4BTAを用いて形成されたポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール(2回)、1M塩酸、そして水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。C10BTAを用いて形成されたポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール(2回)、0.5M塩酸、水、0.5M炭酸水素ナトリウム(2回)、そして水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例10:配位子による修飾
BTAおよびジハロビスピペリジニウム架橋剤を用いて合成されたポリマーをハロゲン化アルキルと反応させて、足場にペンダントアルキル配位子を付加させることによりさらに修飾した。典型的な反応では、ポリマー足場を250mLの丸底フラスコのメタノール中に浸漬し、次いで、フラスコに様々な量のハロゲン化アルキル配位子(下表に記載)を加えた。反応を55℃で18時間、行った。次いでポリマーをメタノール(2回)、1M塩酸、1M塩化ナトリウム(2回)、そして水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
BTAおよびジハロビスピペリジニウム架橋剤を用いて合成されたポリマーをハロゲン化アルキルと反応させて、足場にペンダントアルキル配位子を付加させることによりさらに修飾した。典型的な反応では、ポリマー足場を250mLの丸底フラスコのメタノール中に浸漬し、次いで、フラスコに様々な量のハロゲン化アルキル配位子(下表に記載)を加えた。反応を55℃で18時間、行った。次いでポリマーをメタノール(2回)、1M塩酸、1M塩化ナトリウム(2回)、そして水(3回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例11:架橋剤ビス−1−ブロモ−デカン−4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)の合成
ジブロモデカン60g(0.20mol)およびメタノール20mLを丸底フラスコ内に量り取った。フラスコを15〜20分間、55℃に加熱した。次いで、この溶液に10.0g(0.041mol)の4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)を加えた。反応混合物を12時間攪拌してから、除熱して室温まで冷却することにより、反応を停止させた。反応溶液をアセトン:ヘキサン(3:1)溶液中に加えて沈殿させた後、ろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は24.6g(収率91%)であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
ジブロモデカン60g(0.20mol)およびメタノール20mLを丸底フラスコ内に量り取った。フラスコを15〜20分間、55℃に加熱した。次いで、この溶液に10.0g(0.041mol)の4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)を加えた。反応混合物を12時間攪拌してから、除熱して室温まで冷却することにより、反応を停止させた。反応溶液をアセトン:ヘキサン(3:1)溶液中に加えて沈殿させた後、ろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は24.6g(収率91%)であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例12:TMBMP−DBUDの調製
メタノール(50mL)中で11−ブロモウンデカノール(31.65g、0.126mol)と4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)(5g、0.021mol)を混合した混合物を17時間還流した。メタノールを回転蒸発により除去した。残留物にトルエン(100mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。ろ過により溶媒を除去した。固体をトルエン(100mL)およびエーテル(2×100mL)で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−メチルピペリジニウム)が白色粉末として得られた(15.5g、100%)。MS m/e(M2+),calculated 290.3,found 290.5。
メタノール(50mL)中で11−ブロモウンデカノール(31.65g、0.126mol)と4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)(5g、0.021mol)を混合した混合物を17時間還流した。メタノールを回転蒸発により除去した。残留物にトルエン(100mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。ろ過により溶媒を除去した。固体をトルエン(100mL)およびエーテル(2×100mL)で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−メチルピペリジニウム)が白色粉末として得られた(15.5g、100%)。MS m/e(M2+),calculated 290.3,found 290.5。
4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−メチルピペリジニウム)(15.5g、0.21mol)を圧力フラスコに入れた。臭化水素酸(50mL、水中48重量%)を加え、フラスコをしっかりと密閉した。反応物を120℃で17時間攪拌した。反応混合物をTHFおよびトルエンと共沸させて、余分な臭化水素酸を除去した。残留物を真空オーブン中、35℃で24時間乾燥させて、17.27gの粗生成物を淡褐色粉末として得た(収率94.9%)。
粗生成物(4.02g)をイソプロパノール(20mL)中で再結晶化し、4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ブロモウンデシル)−1−メチルピペリジニウム)をオフホワイトの固体として得た(3.11g、回収率77.4%)。MS
m/e(M2+),calculated 353.2,found 353.3。
m/e(M2+),calculated 353.2,found 353.3。
実施例13:N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン(C3BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミン(C8BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミン(C10BTA)およびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミン(C12BTA)のゲル合成
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンおよびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンのポリマー物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンのモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下の例に挙げた炭化水素鎖である)の架橋モノマーである1,10−ジブロモデカンの溶液はジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%で分注し、1,12−ジブロモドデカンはそのままであった。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を40重量%にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、60℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンおよびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンのポリマー物質の合成を行った。N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−オクタンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−デカンジアミンまたはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ドデカンジアミンのモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下の例に挙げた炭化水素鎖である)の架橋モノマーである1,10−ジブロモデカンの溶液はジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%で分注し、1,12−ジブロモドデカンはそのままであった。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を40重量%にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、60℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例14:様々な核構造のBTAモノマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N1,N1’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)(R3=1,3−フェニレンジメチル)、N1,N1’−(1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)(R3=1,4−フェニレンジメチル)、N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミド(R3=2,6−ジホルミルピリジン)、N1,N1,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)アジパミド(R3=1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイル)、N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミド(R3=スクシニル)および1,3−ビス(3−(ビス(3−アミノプロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム(R3=3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル)の架橋物質の合成を行った。選択したモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下表に挙げた炭化水素鎖である)の架橋モノマーの溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%で分注した。各バイアルに溶媒およびK2CO3を加えた。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、60℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、N1,N1’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)(R3=1,3−フェニレンジメチル)、N1,N1’−(1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)(R3=1,4−フェニレンジメチル)、N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミド(R3=2,6−ジホルミルピリジン)、N1,N1,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)アジパミド(R3=1,6−ジオキソヘキサン−1,6−ジイル)、N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミド(R3=スクシニル)および1,3−ビス(3−(ビス(3−アミノプロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム(R3=3,3’−(1H−イミダゾール−3−イウム−1,3−ジイル)ジプロピル)の架橋物質の合成を行った。選択したモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1は下表に挙げた炭化水素鎖である)の架橋モノマーの溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中40重量%で分注した。各バイアルに溶媒およびK2CO3を加えた。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、60℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液(1M)、水、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例15:N1,N1’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(14.0g、0.038mol)をアセトニトリル150mLに溶解させた。この溶液に1,3−ビス(クロロメチル)ベンゼン(3.34g、0.019mol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(13.2mL、0.076mol)を加えた。反応物を60℃で20時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中15%のメタノール)により精製して、7.56g(52%)の純粋なtert−ブチル−3,3’,3’’,3’’’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(アザントリイル)テトラキス(プロパン−3,1−ジイル)テトラカルバマートを褐色油としてを得た。MS m/e(MH+),calculated
765.55,found 765.67。
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(14.0g、0.038mol)をアセトニトリル150mLに溶解させた。この溶液に1,3−ビス(クロロメチル)ベンゼン(3.34g、0.019mol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(13.2mL、0.076mol)を加えた。反応物を60℃で20時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中15%のメタノール)により精製して、7.56g(52%)の純粋なtert−ブチル−3,3’,3’’,3’’’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(アザントリイル)テトラキス(プロパン−3,1−ジイル)テトラカルバマートを褐色油としてを得た。MS m/e(MH+),calculated
765.55,found 765.67。
tert−ブチル3,3’,3’’,3’’’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(アザントリイル)テトラキス−(プロパン−3,1−ジイル)テトラカルバマート(7.56g、0.099mol)をジクロロメタン40mLに溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸(30.5mL、0.396mol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物にトルエン(100mL)を加えて不均一共沸混合物を形成させた。トルエンを除去した後、残留トリフルオロ酢酸が褐色の半固体として形成された。この残留物にジオキサン(40mL)中4Nの塩酸を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。淡褐色固体が形成された。混合物にエチルエーテル(150mL)を加え、固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、5.78gのN1,N1’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(N1−(3−アミノプロピル)プロパン−1,3−ジアミン)を六塩酸塩として定量的収率で得た。MS m/e(MH+),calculated 365.33,found 365.39。
実施例16:N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミド
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(9.94g、0.03mol)とジイソプロピルエチルアミン(7.82mL、0.045mol)をジクロロメタン200mLに溶かした溶液を氷浴中で4℃に冷却した。ピリジン−2,6−ジカルボニルジクロリド(3.06g、0.015mol)をジクロロメタン50mLに溶解させ、tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマートの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、3時間攪拌した。反応溶液を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ(ジクロロメタン中15%のメタノール)に通して、11.2gのテトラ−Boc−保護N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミドを白色固体として得た(94%)。MS m/e(MH+),calculated 794.50,found 794.71。
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(9.94g、0.03mol)とジイソプロピルエチルアミン(7.82mL、0.045mol)をジクロロメタン200mLに溶かした溶液を氷浴中で4℃に冷却した。ピリジン−2,6−ジカルボニルジクロリド(3.06g、0.015mol)をジクロロメタン50mLに溶解させ、tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマートの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、3時間攪拌した。反応溶液を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ(ジクロロメタン中15%のメタノール)に通して、11.2gのテトラ−Boc−保護N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミドを白色固体として得た(94%)。MS m/e(MH+),calculated 794.50,found 794.71。
テトラ−Boc−保護N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミド(11.1g、0.014mol)をジクロロメタン80mLに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸(21.6mL、0.28mol)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物にトルエン(100mL)を加えて不均一共沸混合物を形成させた。溶媒および残留トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物にジオキサン(25mL)中4NのHClを加えた。混合物を室温で30分間攪拌すると、白色固体が形成された。混合物にエチルエーテル(150mL)を加え、固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミドを五塩酸塩として定量的収率で得た(8.02g)。MS m/e(MH+),calculated 394.29,found 394.3。
実施例17:N1,N1,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)アジパミド
上記N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミドと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。高真空下で乾燥させた後、6.03gのN1,N1,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)アジパミド・四塩酸塩が白色固体として得られた(78%)。MS m/e(MH+),calculated 373.33,found 373.4。
上記N2,N2,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボアミドと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。高真空下で乾燥させた後、6.03gのN1,N1,N6,N6−テトラキス(3−アミノプロピル)アジパミド・四塩酸塩が白色固体として得られた(78%)。MS m/e(MH+),calculated 373.33,found 373.4。
実施例18:N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミド
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(15.0g、0.045mol)とジイソプロピルエチルアミン(8.6mL、0.0495mol)をジクロロメタン200mLに溶かした溶液を氷浴中で4℃に冷却した。塩化スクシニル(2.68mL、0.0226mol)をジクロロメタン50mLに溶解させ、tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマートの溶液に滴加した。添加の間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応溶液を1N HClとブラインの1:1混合物(2×150mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)、そしてブライン(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン中5〜10%のメタノール)で精製して、14.92gのt−Boc−保護N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミドを褐色固体として得た(88.6%)。
tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(15.0g、0.045mol)とジイソプロピルエチルアミン(8.6mL、0.0495mol)をジクロロメタン200mLに溶かした溶液を氷浴中で4℃に冷却した。塩化スクシニル(2.68mL、0.0226mol)をジクロロメタン50mLに溶解させ、tert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマートの溶液に滴加した。添加の間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応溶液を1N HClとブラインの1:1混合物(2×150mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)、そしてブライン(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン中5〜10%のメタノール)で精製して、14.92gのt−Boc−保護N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミドを褐色固体として得た(88.6%)。
4N HClジオキサン溶液(100mL、0.4mol)にテトラ−Boc−保護N1,N1,N4,N4−テトラキス(3−アミノプロピル)スクシンアミド(14.9g、0.02mol)を溶かした溶液を室温で一晩撹拌した。溶液中に沈殿が形成された。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)を加えた。スラリーを室温で30分間攪拌した。固体を窒素ブランケット下でろ過し、ジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄した。残留溶媒を除去して、所望の生成物が四塩酸塩として定量的収率で得られた。MS
m/e(MH+),calculated 345.29,found 345.3。
m/e(MH+),calculated 345.29,found 345.3。
実施例19:1,3−ビス(3−(ビス(3−アミノプロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム
1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージド(5.02g、9.4mmol)をアセトニトリル100mLに溶かした溶液にtert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(6.25g、18.8mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(4.08mL、23.5mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、トリメチルアミン1%を含有するジクロロメタン中15%のメタノール)により精製した。1,3−ビス(3−(ビス(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージドが白色固体として得られた(5.8g、66%)。MS
m/e(MH+),calculated 811.6,found 811.7。
1,3−ビス(3−ヨードプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージド(5.02g、9.4mmol)をアセトニトリル100mLに溶かした溶液にtert−ブチル3,3’−アザンジイルビス(プロパン−3,1−ジイル)ジカルバマート(6.25g、18.8mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(4.08mL、23.5mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、トリメチルアミン1%を含有するジクロロメタン中15%のメタノール)により精製した。1,3−ビス(3−(ビス(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージドが白色固体として得られた(5.8g、66%)。MS
m/e(MH+),calculated 811.6,found 811.7。
1,3−ビス(3−(ビス(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージド(5.5g、5.8mmol)の4N HClジオキサン溶液(58.6mL、234mmol)混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。トルエン(3×100mL)を加えて不均一共沸混合物を形成させた。トルエンおよび残留溶媒を除去した後、所望の生成物が六塩酸塩として定量的収率で得られた。MS m/e(MH+),calculated 411.39,found 411.4。
実施例20:イミダゾリウム架橋剤の合成
ビスイミダゾール−n−アルカンの合成
Na−イミダゾール(0.1mol)(イミダゾールナトリウム誘導体、Aldrich 197637、CAS5587−42−8)をTHF100mLに溶かした溶液を調製した。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ500gと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は50〜80%であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
ビスイミダゾール−n−アルカンの合成
Na−イミダゾール(0.1mol)(イミダゾールナトリウム誘導体、Aldrich 197637、CAS5587−42−8)をTHF100mLに溶かした溶液を調製した。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ500gと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は50〜80%であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
1−アルキル−3−(1−ブロモアルキル)イミダゾリウムブロミドの合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。得られる溶液が3Mになるようにアセトンを加えた。アルキルイミダゾール(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を45〜50℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物をシリカゲル500gと90:10のCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。得られる溶液が3Mになるようにアセトンを加えた。アルキルイミダゾール(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を45〜50℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物をシリカゲル500gと90:10のCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミドで修飾されたポリマーの合成
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのNaOH溶液で中和した。このポリアミン溶液に1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を24時間、75℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルを2×メタノール洗浄液、0.5M HCl洗浄液、そして2×水洗浄液に曝して洗浄した。各洗浄は、ゲルを30分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントして取り除き、洗浄溶媒を加えるという工程で構成されていた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのNaOH溶液で中和した。このポリアミン溶液に1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を24時間、75℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルを2×メタノール洗浄液、0.5M HCl洗浄液、そして2×水洗浄液に曝して洗浄した。各洗浄は、ゲルを30分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントして取り除き、洗浄溶媒を加えるという工程で構成されていた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
n−アルキルビスイミダゾールの合成
イミダゾールナトリウム誘導体(27g、0.29mol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.2g,6mmol)(ともにAldrich社から購入可能)を1Lの三口フラスコに量り取った。オーバーヘッドスターラー、乾燥した不活性雰囲気の供給口を供えた凝縮器をフラスコに取り付けた。残りの頸部にはゴム製セプタムを取り付けた。フラスコに無水THF(250mL)を加え、室温で1時間攪拌した。THF50mLに溶かした二臭化アルキル(1,12−ジブロモドデカン、16.g、0.049mol)の溶液を適当な量だけ加えた。TLCで過程をモニターしながら3〜5日間攪拌した後、固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で乾燥させると、油が生じた。CH2Cl2を加え、水で5回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄することにより、生成物を精製した。開始イミダゾールがなくなるまでTLC(10%MeOH、90%CH2Cl2)により純度をモニターした。得られた収率は80〜90%の範囲であった。1H NMR(CD3OD,25℃,δ(ppm):7.62(s),7.1,6.90(イミダゾール),4.0(tr),1.8(br),1.25(br,アルカン)。同様の合成手順を1,10−ジブロモデカンに用いた。
イミダゾールナトリウム誘導体(27g、0.29mol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.2g,6mmol)(ともにAldrich社から購入可能)を1Lの三口フラスコに量り取った。オーバーヘッドスターラー、乾燥した不活性雰囲気の供給口を供えた凝縮器をフラスコに取り付けた。残りの頸部にはゴム製セプタムを取り付けた。フラスコに無水THF(250mL)を加え、室温で1時間攪拌した。THF50mLに溶かした二臭化アルキル(1,12−ジブロモドデカン、16.g、0.049mol)の溶液を適当な量だけ加えた。TLCで過程をモニターしながら3〜5日間攪拌した後、固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で乾燥させると、油が生じた。CH2Cl2を加え、水で5回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄することにより、生成物を精製した。開始イミダゾールがなくなるまでTLC(10%MeOH、90%CH2Cl2)により純度をモニターした。得られた収率は80〜90%の範囲であった。1H NMR(CD3OD,25℃,δ(ppm):7.62(s),7.1,6.90(イミダゾール),4.0(tr),1.8(br),1.25(br,アルカン)。同様の合成手順を1,10−ジブロモデカンに用いた。
ビス(1−ブロモアルキルイミダゾリウムブロミド)アルカンの合成
気密丸底フラスコに適当な量のジブロモアルカン(ジブロモドデカン、48.7g、0.14mol)を取り、溶媒としてアセトン49g、MeOH1gを加えた。新たに調製したn−アルキルビスイミダゾール(10g、0.033mol)をこれに滴加した。これを55℃で2〜3日間加熱した。生成物を沈殿させて単離した。反応溶液を室温まで冷却させた後、ヘキサン250mLの入ったガラス製ビーカーに高速で攪拌しながら徐々に加えた。生成物は沈殿油を形成する。ヘキサンを除去し、溶媒(酢酸エチルおよびジエチルエーテル)を用いて沈殿を攪拌/洗浄して、余分なジブロモアルカンを除去した。白色沈殿物を真空オーブンに入れて余分な有機溶媒を除去した。
気密丸底フラスコに適当な量のジブロモアルカン(ジブロモドデカン、48.7g、0.14mol)を取り、溶媒としてアセトン49g、MeOH1gを加えた。新たに調製したn−アルキルビスイミダゾール(10g、0.033mol)をこれに滴加した。これを55℃で2〜3日間加熱した。生成物を沈殿させて単離した。反応溶液を室温まで冷却させた後、ヘキサン250mLの入ったガラス製ビーカーに高速で攪拌しながら徐々に加えた。生成物は沈殿油を形成する。ヘキサンを除去し、溶媒(酢酸エチルおよびジエチルエーテル)を用いて沈殿を攪拌/洗浄して、余分なジブロモアルカンを除去した。白色沈殿物を真空オーブンに入れて余分な有機溶媒を除去した。
収率は60%の範囲であった。1H NMR(CD3OD,25℃,δ(ppm):9.1(s),7.7(イミダゾリウム),4.21(tr,−CH2−イミダゾリウム),3.4(−CH2Br),1.9(br),1.4(br,アルカン)。同様の合成手順を用いて、すべてのビスイミダゾリウムアルキルハライド架橋剤、例えば、ビスイミダゾリウムC10架橋剤、ビスイミダゾリウムC12架橋剤、ビスイミダゾリウムC12核C3架橋剤を調製した。
実施例21:架橋剤ビス−1−アルキル−4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)配位子の合成
ジブロモプロパン42.34g(0.20mol)およびメタノール20mLを丸底フラスコに量り取った。フラスコを55℃で15〜20分間加熱した。次いで、この溶液に4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)10.0g(0.041mol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、除熱して室温まで冷却することにより反応を停止させた。反応溶液をアセトン:ヘキサン(3:1)溶液中に加えて沈殿させ、次いでろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は24.6g(収率91%)であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
ジブロモプロパン42.34g(0.20mol)およびメタノール20mLを丸底フラスコに量り取った。フラスコを55℃で15〜20分間加熱した。次いで、この溶液に4,4’−トリメチレンビス(1−メチルピペリジン)10.0g(0.041mol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、除熱して室温まで冷却することにより反応を停止させた。反応溶液をアセトン:ヘキサン(3:1)溶液中に加えて沈殿させ、次いでろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は24.6g(収率91%)であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例22:配位子含有N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)ポリマー合成へのモノマーアプローチ
モノマーアプローチによる配位子含有BTAポリマーの合成を、8mLバイアルを用いた4×6ライブラリー形式で行った。N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファンN−スクシンイミジルエステル(Boc−Trp−Osu)を購入した(TCI America、CAS3392−11−8)。2段階の工程で合成を行った。
モノマーアプローチによる配位子含有BTAポリマーの合成を、8mLバイアルを用いた4×6ライブラリー形式で行った。N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファンN−スクシンイミジルエステル(Boc−Trp−Osu)を購入した(TCI America、CAS3392−11−8)。2段階の工程で合成を行った。
段階1(配位子で修飾されたBTAの製法)
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)のN−メチルピロリドン(NMP)中75重量%溶液、次いで配位子の溶液(NMP中20重量%)をバイアルに分注した。バイアルを密閉し、混合物を80℃で18時間、500RPMで攪拌した後、室温まで冷却した。MSを用いて配位子のC4BTAへの付加を確認した。使用したC4BTA、NMPおよびBoc−Trp−OSuの量を下表に記載する。
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン(C4BTA)のN−メチルピロリドン(NMP)中75重量%溶液、次いで配位子の溶液(NMP中20重量%)をバイアルに分注した。バイアルを密閉し、混合物を80℃で18時間、500RPMで攪拌した後、室温まで冷却した。MSを用いて配位子のC4BTAへの付加を確認した。使用したC4BTA、NMPおよびBoc−Trp−OSuの量を下表に記載する。
段階2(修飾BTAモノマーの架橋)
次いで、C4BTA−配位子混合物をそのままの1,10−ジブロモデカン(DBD)またはエピクロロヒドリン(ECH)で処理した。反応物を密閉し、反応混合物がゲル化するまで、80℃で18時間、500RPMで攪拌した。ゲル化した試料をメタノール(2×)、1M NaOH溶液、水(3×)で洗浄した後、凍結乾燥させた。反応物の量を下表に記載する。
次いで、C4BTA−配位子混合物をそのままの1,10−ジブロモデカン(DBD)またはエピクロロヒドリン(ECH)で処理した。反応物を密閉し、反応混合物がゲル化するまで、80℃で18時間、500RPMで攪拌した。ゲル化した試料をメタノール(2×)、1M NaOH溶液、水(3×)で洗浄した後、凍結乾燥させた。反応物の量を下表に記載する。
*Boc−Trp−Osuは2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−1H−インドール−3−イル)−1オキソプロパニルである。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
脱Boc Trp動物試料(38−B1)の調製
上記のようにポリマー上にBoc−Trp−OSu配位子を付加した後、ポリマーをさらに2回のHClジオキサン溶液(4M)洗浄液により処理した。次いで、ポリマーを水、10体積%のNH4OH(2×)、そして水(3×)で洗浄した後、凍結乾燥させた。
上記のようにポリマー上にBoc−Trp−OSu配位子を付加した後、ポリマーをさらに2回のHClジオキサン溶液(4M)洗浄液により処理した。次いで、ポリマーを水、10体積%のNH4OH(2×)、そして水(3×)で洗浄した後、凍結乾燥させた。
実施例23:配位子含有C4BTAポリマー合成への足場アプローチ
そのままのC4BTAをN−メチルピロリドン(NMP)中50重量%の1,10−ジブロモデカン(DBD)と混合することにより足場を調製した。NMPをさらに加えて、架橋剤とC4BTAの合計濃度を37.5重量%に等しくした。この混合物を400RPMで攪拌しながら、混合物がゲルを形成するまで70℃で加熱した。ゲルを合計22時間加熱し続けた後に冷却した。固体をメタノール中で粉砕し、メタノール、1M NaCl、MeOH、水(3×x)で洗浄し、次いで凍結乾燥させて粘着性の粒子を得た。
そのままのC4BTAをN−メチルピロリドン(NMP)中50重量%の1,10−ジブロモデカン(DBD)と混合することにより足場を調製した。NMPをさらに加えて、架橋剤とC4BTAの合計濃度を37.5重量%に等しくした。この混合物を400RPMで攪拌しながら、混合物がゲルを形成するまで70℃で加熱した。ゲルを合計22時間加熱し続けた後に冷却した。固体をメタノール中で粉砕し、メタノール、1M NaCl、MeOH、水(3×x)で洗浄し、次いで凍結乾燥させて粘着性の粒子を得た。
8mLバイアルを備えた4×6ライブラリープレートに足場を分注した。これにNMP中20重量%の配位子(チアゾリウム)溶液を加えた。総体積が2.5mLになるようにバイアルをNMPで満たした。混合物を80℃で18時間、500RPMで攪拌した。反応物を冷却し、メタノール、1M NaOH、そして水で洗浄した後、凍結乾燥させた。反応に使用した量は以下の通りである。
*全測定の%として表した糞便中の一次胆汁酸%:すなわち、
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
実施例24:チアゾリウム:3−(3−ヨードプロピル)チアゾール−3−イウム
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。チアゾール(4g、0.047mol)およびジヨードプロパン(27.2mL、0.24mol)をアセトニトリル(15mL)中で5時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル100mLを加えた。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル(20mL)、次いでエーテル(3×30mL)で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、17g(95%)の所望の生成物が黄色固体として得られた。MS m/e(MH+),calculated 253.95,found 254.0。1H NMRにより構造を確認した。
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。チアゾール(4g、0.047mol)およびジヨードプロパン(27.2mL、0.24mol)をアセトニトリル(15mL)中で5時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル100mLを加えた。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル(20mL)、次いでエーテル(3×30mL)で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、17g(95%)の所望の生成物が黄色固体として得られた。MS m/e(MH+),calculated 253.95,found 254.0。1H NMRにより構造を確認した。
実施例25:C3メチルチアゾリウム:3−(3−ヨードプロピル)−2−メチルチアゾール−3−イウム
2−メチルチアゾール(3.0g、0.03mol)をアセトニトリル(15mL)に溶かした溶液にジヨードプロパン(17.4mL、0.15mol)を加えた。反応物を5時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル100mLを加えた。白色結晶が形成された。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル(20mL)、次いでエーテル(3×30mL)で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、8.41gの生成物が白色固体として得られた(71%)。MS m/e(MH+),calculated 267.97,found
268.0。1H NMRにより構造を確認した。
2−メチルチアゾール(3.0g、0.03mol)をアセトニトリル(15mL)に溶かした溶液にジヨードプロパン(17.4mL、0.15mol)を加えた。反応物を5時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル100mLを加えた。白色結晶が形成された。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル(20mL)、次いでエーテル(3×30mL)で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、8.41gの生成物が白色固体として得られた(71%)。MS m/e(MH+),calculated 267.97,found
268.0。1H NMRにより構造を確認した。
実施例26:C3ベンゾチアゾリウム:3−(3−ブロモプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−3−イウム
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。ベンゾチアゾール(22.5mL、0.2mol)および1,3−ジブロモプロパン(102mL、1mol)を48時間還流して、35.5gの所望の生成物を黄色固体として得た(69%)。MS m/e(MH+),calculated 257.98,found 258.0。1H NMRにより構造を確認した。
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。ベンゾチアゾール(22.5mL、0.2mol)および1,3−ジブロモプロパン(102mL、1mol)を48時間還流して、35.5gの所望の生成物を黄色固体として得た(69%)。MS m/e(MH+),calculated 257.98,found 258.0。1H NMRにより構造を確認した。
実施例27:C3チオフェニウム配位子:1−(3−ヨードプロピル)テトラヒドロ−1H−チオフェニウム
アセトニトリル(3.4mL)中でテトラヒドロチオフェン(3.0g、0.034mol)とジヨードプロパン(7.86mL、0.068mol)を混合した混合物を65℃で一晩撹拌した。固体をろ過し、アセトニトリル(3×10mL)で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、所望の生成物を白色固体として得た(6.13g、47%)。MS m/e(MH+),calculated 256.99,found 257.0。1H NMRにより構造を確認した。
アセトニトリル(3.4mL)中でテトラヒドロチオフェン(3.0g、0.034mol)とジヨードプロパン(7.86mL、0.068mol)を混合した混合物を65℃で一晩撹拌した。固体をろ過し、アセトニトリル(3×10mL)で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、所望の生成物を白色固体として得た(6.13g、47%)。MS m/e(MH+),calculated 256.99,found 257.0。1H NMRにより構造を確認した。
実施例28:C10ピリジニウム配位子:1−ブロモデシル−N−ピリジニウムブロミドの合成
フラスコ中で激しく攪拌されている1,10−ジブロモデカン(337.2mL;1.5mmol)にピリジンのアセトン溶液(50体積%;16.2mL;0.1mmol)を30℃で5時間にわたって滴加した。添加終了後、混合物を18時間、45℃に加熱した。反応混合物を少し冷却させ、得られた白色沈殿物をBuchner漏斗でろ過した。生成物をヘキサン(3×100mL)で十分に洗浄し、真空乾燥させた。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
フラスコ中で激しく攪拌されている1,10−ジブロモデカン(337.2mL;1.5mmol)にピリジンのアセトン溶液(50体積%;16.2mL;0.1mmol)を30℃で5時間にわたって滴加した。添加終了後、混合物を18時間、45℃に加熱した。反応混合物を少し冷却させ、得られた白色沈殿物をBuchner漏斗でろ過した。生成物をヘキサン(3×100mL)で十分に洗浄し、真空乾燥させた。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例29:ビスイミダゾール−n−アルカン配位子の合成
Na−イミダゾール(0.1mol)(イミダゾールナトリウム誘導体、Aldrich 197637、CAS5587−42−8)をTHF100mLに溶かした溶液。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ500gと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は50〜80%であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
Na−イミダゾール(0.1mol)(イミダゾールナトリウム誘導体、Aldrich 197637、CAS5587−42−8)をTHF100mLに溶かした溶液。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ500gと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は50〜80%であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例30:C3メチルイミダゾール配位子:1−メチル−3−(1−ブロモプロピル)イミダゾリウムブロミド配位子の合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。3M溶液になるようにアセトンを加えた。メチルイミダゾール(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を45〜50℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物を、シリカゲル500gと90:10のCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。3M溶液になるようにアセトンを加えた。メチルイミダゾール(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を45〜50℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物を、シリカゲル500gと90:10のCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例31:1−アルキルメチルピロリジン配位子の合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。溶液が3Mになるようにアセトンを加えた。1−メチルピロリジン溶液(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を55℃で一晩攪拌した。単離方法は生成物の形態によって異なり、例えば、生成物が溶液からの沈殿物であれば、固体をろ過してアセトンで洗浄し、また生成物が油であれば、アセトンを真空除去し、そして生成物をともに、シリカゲル500gとCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン(0.3mol)を入れた。溶液が3Mになるようにアセトンを加えた。1−メチルピロリジン溶液(0.03mol)をアセトンに溶解させて2M溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を55℃で一晩攪拌した。単離方法は生成物の形態によって異なり、例えば、生成物が溶液からの沈殿物であれば、固体をろ過してアセトンで洗浄し、また生成物が油であれば、アセトンを真空除去し、そして生成物をともに、シリカゲル500gとCH2Cl2:MeOHとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の60〜70%の範囲であった。生成物を1H NMRおよび質量分析により同定した。
実施例32:1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミド配位子で修飾されたポリマーの合成
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのNaOH溶液で中和した。このポリアミン溶液に1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を24時間、75℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルをメタノール洗浄液(2×)、0.5M HCl洗浄液、そして水洗浄液(2×)に曝して洗浄した。各洗浄では、ゲルを30分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントし、洗浄溶媒をゲルに加えた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのNaOH溶液で中和した。このポリアミン溶液に1,3−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を24時間、75℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルをメタノール洗浄液(2×)、0.5M HCl洗浄液、そして水洗浄液(2×)に曝して洗浄した。各洗浄では、ゲルを30分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントし、洗浄溶媒をゲルに加えた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
実施例33:両親媒性配位子:N−(2−(5−クロロペンタンアミド)エチル)−4−(ノニルオキシ)ベンズアミド配位子
段階A:1,4−(ノニルオキシ)ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン100mLに4−(ノニルオキシ)安息香酸(6.02g、0.0228mol)を懸濁させた懸濁液にDMF(0.176mL、0.00228mol)、次いで塩化チオニル(2.5mL、0.0342mol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、反応物が透明に溶液になった。減圧下で溶媒を除去した。残留物を高真空下で一晩乾燥させた。生成物(6.54g)が褐色油として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
段階A:1,4−(ノニルオキシ)ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン100mLに4−(ノニルオキシ)安息香酸(6.02g、0.0228mol)を懸濁させた懸濁液にDMF(0.176mL、0.00228mol)、次いで塩化チオニル(2.5mL、0.0342mol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、反応物が透明に溶液になった。減圧下で溶媒を除去した。残留物を高真空下で一晩乾燥させた。生成物(6.54g)が褐色油として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
段階B:tert−ブチル2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート
ジクロロメタン100mLにtert−ブチル−2−アミノエチルカルバマート(3.65g、0.0228mol)とジイソプロピルエチルアミン(4.76mL、0.0274mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。4−(ノニルオキシ)塩化ベンゾイル(6.54g、0.0228mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、tert−ブチル−2−アミノエチルカルバマート溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ(ジクロロメタン中15%のメタノール)に通した。純生成物(9.1g)が白色固体として得られた(98%)。
ジクロロメタン100mLにtert−ブチル−2−アミノエチルカルバマート(3.65g、0.0228mol)とジイソプロピルエチルアミン(4.76mL、0.0274mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。4−(ノニルオキシ)塩化ベンゾイル(6.54g、0.0228mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、tert−ブチル−2−アミノエチルカルバマート溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ(ジクロロメタン中15%のメタノール)に通した。純生成物(9.1g)が白色固体として得られた(98%)。
段階C:tert−ブチル2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート
ジクロロメタン100mLにtert−ブチル−2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート(9.1g、0.0224mol)を溶かした溶液にトリフルオロ酢酸(17.25mL、0.224mol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にトルエン(100mL)を加えて不均一共沸混合物を形成させた。溶媒および残りのトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物を、重量がさらに変化しなくなるまで高真空下で乾燥させた(2日)。生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
ジクロロメタン100mLにtert−ブチル−2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート(9.1g、0.0224mol)を溶かした溶液にトリフルオロ酢酸(17.25mL、0.224mol)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にトルエン(100mL)を加えて不均一共沸混合物を形成させた。溶媒および残りのトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物を、重量がさらに変化しなくなるまで高真空下で乾燥させた(2日)。生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
段階D:N−(2−(5−クロロペンタンアミド)エチル)−4−(ノニルオキシ)ベンズアミド
ジクロロメタン150mLに前段階のtert−ブチル−2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート・トリフルオロ酢酸塩とジイソプロピルエチルアミン(11.7mL、0.0672mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。5−クロロ−バレロイルクロリド(2.88mL、0.0224mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、上の溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。次いで、これをジクロロメタン150mLに溶解させた。この混合物を1N HCl(2×300mL)、ブライン(300mL)、飽和NaHCO3溶液(300mL)、そしてブライン(300mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をアセトニトリル中で再結晶化して、純粋なN−(2−(5−クロロペンタンアミド)エチル)−4−(ノニルオキシ)ベンズアミドを白色固体として得た(9.36g、98%)。MS(EI)m/e(MNa+),calculated(for C23H37ClN2O3Na+)447.24,found 447.21。
ジクロロメタン150mLに前段階のtert−ブチル−2−(4−(ノニルオキシ)ベンズアミド)エチルカルバマート・トリフルオロ酢酸塩とジイソプロピルエチルアミン(11.7mL、0.0672mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。5−クロロ−バレロイルクロリド(2.88mL、0.0224mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、上の溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。次いで、これをジクロロメタン150mLに溶解させた。この混合物を1N HCl(2×300mL)、ブライン(300mL)、飽和NaHCO3溶液(300mL)、そしてブライン(300mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をアセトニトリル中で再結晶化して、純粋なN−(2−(5−クロロペンタンアミド)エチル)−4−(ノニルオキシ)ベンズアミドを白色固体として得た(9.36g、98%)。MS(EI)m/e(MNa+),calculated(for C23H37ClN2O3Na+)447.24,found 447.21。
実施例34:トリプタミン配位子:N−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−クロロペンタンアミド
ジクロロメタン100mLに2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミン(5.10g、0.032mol)とジイソプロピルエチルアミン(7.23mL、0.042mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。5−クロロ−バレロイルクロリド(4.2mL、0.32mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中15%のメタノール)により精製した。純生成物(7.9g)が黄色固体として得られた(89%)。MS m/e(MH+),calculated 279.13,found 279.16。この合成は、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンを適当なアミン反応物に置き換えることにより、他のアミノ酸系配位子を作製するために用いることができる(例えば、3−メチルブタン−1−アミンを用いてLeu系配位子を作製する)。
ジクロロメタン100mLに2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミン(5.10g、0.032mol)とジイソプロピルエチルアミン(7.23mL、0.042mol)を溶かした溶液を、氷浴中で4℃に冷却した。5−クロロ−バレロイルクロリド(4.2mL、0.32mol)をジクロロメタン50mLに溶解させて、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は4℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を1N HCl(2×150mL)、ブライン(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、そしてブライン(150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中15%のメタノール)により精製した。純生成物(7.9g)が黄色固体として得られた(89%)。MS m/e(MH+),calculated 279.13,found 279.16。この合成は、2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンを適当なアミン反応物に置き換えることにより、他のアミノ酸系配位子を作製するために用いることができる(例えば、3−メチルブタン−1−アミンを用いてLeu系配位子を作製する)。
実施例35:DMP504比較例
ジブロモデカン(12.10g、0.039mol)をメタノール(13mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)とともに、窒素下で機械攪拌器および還流冷却器を用いて、丸底フラスコ(100mL)に分注した。このフラスコにジアミノヘキサン(4.55g、0.039mol)を加え、混合物を攪拌しながら還流した。35分後にゲル化が起こり、機械的攪拌を止めた。得られたゲルを85℃で17時間硬化させた。形成されたポリマーを水中(2回、80mL)、メタノール中(2回、80mL)、水中(2回、80mL)、エタノール中(1回、500mL)、水中(1回、100mL)、HCl中(1M、80mL)、エタノール中(500mL)、そして水中(100mL)で膨潤させて粉砕し、凍結乾燥により乾燥させた。
ジブロモデカン(12.10g、0.039mol)をメタノール(13mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)とともに、窒素下で機械攪拌器および還流冷却器を用いて、丸底フラスコ(100mL)に分注した。このフラスコにジアミノヘキサン(4.55g、0.039mol)を加え、混合物を攪拌しながら還流した。35分後にゲル化が起こり、機械的攪拌を止めた。得られたゲルを85℃で17時間硬化させた。形成されたポリマーを水中(2回、80mL)、メタノール中(2回、80mL)、水中(2回、80mL)、エタノール中(1回、500mL)、水中(1回、100mL)、HCl中(1M、80mL)、エタノール中(500mL)、そして水中(100mL)で膨潤させて粉砕し、凍結乾燥により乾燥させた。
実施例36:1,3−ジクロロプロパノール(DCP)を用いたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカン(C12BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,10−ジアミノデカン(C10BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,8−ジアミノオクタン(C8BTA)、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,4−ジアミノブタン(C4BTA)ビーズの合成
C12BTA−DCP、C10BTA−DCP、C8BTA−DCP、C4BTA−DCPビーズの合成を半連続並列重合反応器(SCPPR)中で行った。C4BTA、C8BTA、C10BTAおよびC12BTAのモノマーを11mLのガラス試験管に分注し、氷浴中で5℃に冷却し、水を加えた。この溶液に塩酸(HCl、水中37重量%)を徐々に加えた後、2分間かき混ぜた。ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(DDS)(分子量(MW)348.48、水中15重量%)および架橋剤1,3−ジクロロプロパノール(DCP)(MW128.99)をこの溶液に加えた後、5分間かき混ぜた。次いで、ヘプタンとSpan80(MW428.60、ヘプタン中15重量%)の有機層を水溶液に加えた。試験管をSCPPRに装填して密閉し、70ポンド/平方インチ(psi)(4.83×105Pa)に加圧した。反応物を、攪拌(400rpm)しながら75℃で17時間反応させた。次いで、得られた固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、(1)HCl水溶液(1M)、(2)水、(3)NaOH(1M)、(4)水(3×)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験の詳細を下表に記す。
C12BTA−DCP、C10BTA−DCP、C8BTA−DCP、C4BTA−DCPビーズの合成を半連続並列重合反応器(SCPPR)中で行った。C4BTA、C8BTA、C10BTAおよびC12BTAのモノマーを11mLのガラス試験管に分注し、氷浴中で5℃に冷却し、水を加えた。この溶液に塩酸(HCl、水中37重量%)を徐々に加えた後、2分間かき混ぜた。ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(DDS)(分子量(MW)348.48、水中15重量%)および架橋剤1,3−ジクロロプロパノール(DCP)(MW128.99)をこの溶液に加えた後、5分間かき混ぜた。次いで、ヘプタンとSpan80(MW428.60、ヘプタン中15重量%)の有機層を水溶液に加えた。試験管をSCPPRに装填して密閉し、70ポンド/平方インチ(psi)(4.83×105Pa)に加圧した。反応物を、攪拌(400rpm)しながら75℃で17時間反応させた。次いで、得られた固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、(1)HCl水溶液(1M)、(2)水、(3)NaOH(1M)、(4)水(3×)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験の詳細を下表に記す。
実施例37:in vivo実験用のC12BTA−DCP、C10BTA−DCP、C8BTA−DCP、C4BTA−DCPビーズの合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた250mLの三口丸底フラスコにC12BTA(5.0g、11.66mmol)および水(11.39mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸(1.15ml、11.66mmol、水中37重量%)を2分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに2分間攪拌した後、取り出した。次いで、上記混合物にDDS(1.24mL、水中15重量%)を加え、2分間攪拌した。1,3−ジクロロ−2−プロパノール(2.56g、19.83mmol)を加えた。次いで、ヘプタン(21.59mL)およびSpan80溶液(20.32mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより220rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は70℃であった。3時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたとき、反応を終了させた。
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた250mLの三口丸底フラスコにC12BTA(5.0g、11.66mmol)および水(11.39mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸(1.15ml、11.66mmol、水中37重量%)を2分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに2分間攪拌した後、取り出した。次いで、上記混合物にDDS(1.24mL、水中15重量%)を加え、2分間攪拌した。1,3−ジクロロ−2−プロパノール(2.56g、19.83mmol)を加えた。次いで、ヘプタン(21.59mL)およびSpan80溶液(20.32mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより220rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は70℃であった。3時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたとき、反応を終了させた。
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをイソプロピルアルコール150mLで洗浄し、次いでHCl(150ml、1.0M)で1回、水で1回、NH4OH(150mL、水中10重量%)で2回、飽和NaCl水溶液で1回、水で3回洗浄した。ビーズを48時間凍結乾燥させた。最終生成物が収率80%(4.9g)で単離された。各種合成実験を以下に詳述する。
試料51−D1の酸負荷
51−D1から調製した単離乾燥ビーズ(実施例37)をフラスコに入れた。1M HCl水溶液を用いて、得られるビーズが5、10、15および20重量パーセントの塩化物イオンを含有するように適当な量のHClをビーズに加えた。ビーズ中の塩化物イオン含有量は、後で元素分析によって確認され、それぞれ5、9、12および19重量%であった。これらの化合物の試料IDを、それぞれ79−A1、79−A2、79−A3および79−A4とした。
51−D1から調製した単離乾燥ビーズ(実施例37)をフラスコに入れた。1M HCl水溶液を用いて、得られるビーズが5、10、15および20重量パーセントの塩化物イオンを含有するように適当な量のHClをビーズに加えた。ビーズ中の塩化物イオン含有量は、後で元素分析によって確認され、それぞれ5、9、12および19重量%であった。これらの化合物の試料IDを、それぞれ79−A1、79−A2、79−A3および79−A4とした。
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
*粘着性の数値 0=自由流動のビーズ、1=わずかに柔らかいビーズ、2=わずに粘着性のビーズ、3=粘着性でかつ柔らかい
実施例38:1,1’−(ドデカン−1,12−ジイル)ビス(3−ブロモプロピル)−1H−イミダゾール−3−イウム(C12核、C3ビスイミダゾリウム)架橋剤を用いたC12BTA、C10BTA、C8BTA、C4BTAビーズの合成
C12BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウム、C10BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムおよびC4BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムビーズの合成をSCPPR中で行った。C4BTA、C8BTA、C10BTAおよびC12BTAモノマーを11mLガラス試験管に分注し、氷浴中で5℃に冷却して水を加えた。この溶液に塩酸(HCl、水中37重量%)を徐々に加えた後、2分間攪拌した。DDS(水中15重量%)および所定の式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1はC12核/C3ビスイミダゾリウムである)の架橋モノマーの溶液(水中40重量%)を加えた。この溶液を5分間かき混ぜ、ヘプタンとSpan80(ヘプタン中15重量%)の有機層を水層に加えた。試験管をSCPPRに装填して密封し、70psi(4.83×105Pa)に加圧した。反応物を、攪拌(400rpm)しながら75℃で17時間反応させた。次いで、固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、HCl水溶液(1M)、水(3×)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験を下表に詳細に記載する。
C12BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウム、C10BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムおよびC4BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムビーズの合成をSCPPR中で行った。C4BTA、C8BTA、C10BTAおよびC12BTAモノマーを11mLガラス試験管に分注し、氷浴中で5℃に冷却して水を加えた。この溶液に塩酸(HCl、水中37重量%)を徐々に加えた後、2分間攪拌した。DDS(水中15重量%)および所定の式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1はC12核/C3ビスイミダゾリウムである)の架橋モノマーの溶液(水中40重量%)を加えた。この溶液を5分間かき混ぜ、ヘプタンとSpan80(ヘプタン中15重量%)の有機層を水層に加えた。試験管をSCPPRに装填して密封し、70psi(4.83×105Pa)に加圧した。反応物を、攪拌(400rpm)しながら75℃で17時間反応させた。次いで、固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、HCl水溶液(1M)、水(3×)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験を下表に詳細に記載する。
実施例39:in vivo実験用のC12BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムおよびC4BTA−C12核/C3ビスイミダゾリウムビーズ
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた500mLの三口丸底フラスコにC12BTA(5.0g、11.66mmol)および水5.67mLを入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸(1.15mL、11.66mmol、水中37重量%)を2分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに2分間攪拌した後、取り出した。次いで、DDS(9.83mL、水中15重量%)を上記混合物に加え、2分間攪拌した。この混合物に式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1はC12核/C3ビスイミダゾリウムである)の架橋モノマー(32.94mL、18.66mmol、水中40重量%)と、ヘプタン(82.74mL)と、Span80溶液(77.82ml、ヘプタン中15重量%)との有機相を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより220rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は70℃であった。3時間後、80℃でヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した。これは油浴の温度を上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた500mLの三口丸底フラスコにC12BTA(5.0g、11.66mmol)および水5.67mLを入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸(1.15mL、11.66mmol、水中37重量%)を2分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに2分間攪拌した後、取り出した。次いで、DDS(9.83mL、水中15重量%)を上記混合物に加え、2分間攪拌した。この混合物に式X−R1−X(式中、Xはクロロまたはブロモのようなハロであり、R1はC12核/C3ビスイミダゾリウムである)の架橋モノマー(32.94mL、18.66mmol、水中40重量%)と、ヘプタン(82.74mL)と、Span80溶液(77.82ml、ヘプタン中15重量%)との有機相を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより220rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は70℃であった。3時間後、80℃でヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した。これは油浴の温度を上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをイソプロピルアルコール150mLで洗浄し、次いでHCl(150ml、1.0M)で1回、水で1回、飽和NaCl水溶液で1回、水で3回洗浄した。ビーズを48時間凍結乾燥させた。最終生成物が収率80%(4.9g)で単離された。
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
実施例40:4BTAおよびC12核/C3ビスイミダゾリウム架橋剤により調製したin vivo実験用ビーズの疎水性の後重合
実施例39に記載の試料82−D3をベンチで大規模に繰り返した(3gのBTA C4核を使用)。得られたビーズを上に記載されているように洗浄した。得られたビーズに以下の手順を行った。N−メチルピロリドン(NMP)を11mLのガラス試験管中のC4BTA架橋C12核/C3ビスイミダゾリウムビーズに加えて膨潤させた。疎水化剤(1,12−ジブロモドデカンまたは1−ブロモデカンのいずれか)を加え、ガラス試験管にオーバーヘッドスターラーを装着して密閉し、窒素をパージした。75℃で18時間、後重合反応を進行させた。冷却後、ビーズをエタノールに溶解させ、エタノール(2×)、1M HCl(2×)、そして、水(3×)で洗浄することにより精製した。ビーズを一晩、凍結乾燥により乾燥させた。
実施例39に記載の試料82−D3をベンチで大規模に繰り返した(3gのBTA C4核を使用)。得られたビーズを上に記載されているように洗浄した。得られたビーズに以下の手順を行った。N−メチルピロリドン(NMP)を11mLのガラス試験管中のC4BTA架橋C12核/C3ビスイミダゾリウムビーズに加えて膨潤させた。疎水化剤(1,12−ジブロモドデカンまたは1−ブロモデカンのいずれか)を加え、ガラス試験管にオーバーヘッドスターラーを装着して密閉し、窒素をパージした。75℃で18時間、後重合反応を進行させた。冷却後、ビーズをエタノールに溶解させ、エタノール(2×)、1M HCl(2×)、そして、水(3×)で洗浄することにより精製した。ビーズを一晩、凍結乾燥により乾燥させた。
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
実施例41:TMBMP−DBD(4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ブロモデシル)−1−メチルピペリジニウム))を用いたC4BTAビーズの合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、熱電対とを備えた1Lの反応器にC4BTA(7.24g、22.9mmol)、水(56.0mL)、アセトニトリル(27.2mL)およびDDS溶液(23.9mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(30.7g、36.6mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(182.9mL)およびSpan80溶液(172.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより150rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上げた。反応の内部温度は72〜75℃であった。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行いアセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を95℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、熱電対とを備えた1Lの反応器にC4BTA(7.24g、22.9mmol)、水(56.0mL)、アセトニトリル(27.2mL)およびDDS溶液(23.9mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(30.7g、36.6mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(182.9mL)およびSpan80溶液(172.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより150rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上げた。反応の内部温度は72〜75℃であった。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行いアセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を95℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズをエタノール500mLで2回洗浄し、ろ過により収集した。ビーズを24時間真空乾燥あせた後、後重合を行った。最終生成物が67%の収率(25g)で単離された。
並列合成法を用いて後重合、すなわちハロゲン化疎水性配位子とのさらなる反応を行った。NMPおよび前工程で得られた乾燥ビーズを12mLの試験管に入れた。次いで、ハロゲン化疎水性配位子溶液(NMP中20重量%)を加えた。各成分の量を下表にまとめた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより400rpmで5分間攪拌した後、16時間、75℃に加熱した。得られたビーズをNMPで2回、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和NaCl溶液、そして水で3回洗浄した後、真空乾燥させた。
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
実施例42:TMBMP−DBUD(4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ブロモウンデシル)−1−メチルピペリジニウム))を用いたC4BTAビーズの合成
TMBMP−DBUDを用いたC4BTAの合成を、並列合成法を用いて行った。TMBMP−DBUD(438mg)を12mLのガラス試験管に分注し、次いで水(1,514mg)およびC4BTA(100mg)を加えた。C4BTAとTMBMP−DBUDと混合した後、DDS(179mg、水中15重量%)を加えた。次いで、ヘプタン(2,733mg)とSpan80溶液(2,667mg、ヘプタン中15重量%)の有機相を加えた。反応混合物をオーバーヘッドスターラーにより400rpmで攪拌した。バイアルにふたをして、75℃で17時間加熱した。
TMBMP−DBUDを用いたC4BTAの合成を、並列合成法を用いて行った。TMBMP−DBUD(438mg)を12mLのガラス試験管に分注し、次いで水(1,514mg)およびC4BTA(100mg)を加えた。C4BTAとTMBMP−DBUDと混合した後、DDS(179mg、水中15重量%)を加えた。次いで、ヘプタン(2,733mg)とSpan80溶液(2,667mg、ヘプタン中15重量%)の有機相を加えた。反応混合物をオーバーヘッドスターラーにより400rpmで攪拌した。バイアルにふたをして、75℃で17時間加熱した。
実施例43:TMBMP−DBD(4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ブロモデシル)−1−メチルピペリジニウム)を用いたC12BTAビーズの架橋ビーズ合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた250mLの三口丸底フラスコにC12BTA(1.63g、3.8mmol)および(14.4mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌し、塩酸(374uL、3.8mmol、水中37重量%)を徐々に加えた。氷浴を取り外した後、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(2.77mL、水中15重量%)を上記混合物に加えて2分間攪拌し、次いで4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ブロモデシル)−1−メチルピペリジニウム)(5.09g、6.01mmol)を加えた。次いで、ヘプタン(40.8mL)およびSpan80溶液(38.3mL、ヘプタン中15重量%)をそれぞれ加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより170rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は75℃であった。16時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。これは油浴の温度を95℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた250mLの三口丸底フラスコにC12BTA(1.63g、3.8mmol)および(14.4mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌し、塩酸(374uL、3.8mmol、水中37重量%)を徐々に加えた。氷浴を取り外した後、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(2.77mL、水中15重量%)を上記混合物に加えて2分間攪拌し、次いで4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ブロモデシル)−1−メチルピペリジニウム)(5.09g、6.01mmol)を加えた。次いで、ヘプタン(40.8mL)およびSpan80溶液(38.3mL、ヘプタン中15重量%)をそれぞれ加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより170rpmで攪拌し、75℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は75℃であった。16時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。これは油浴の温度を95℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が100℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをエタノールで2回、0.5M HCl溶液で2回、飽和NaCl水溶液で1回、水で2回洗浄した。ビーズを48時間真空乾燥させた。
実施例44:プレポリマー経路を介した、ジブロモデカンを用いたC4BTAビーズの架橋ビーズの合成
プレポリマー溶液を調製するために、オーバーヘッドスターラーと、還流冷却器と、窒素吸入口と、Julabo FP88冷却ユニットとを備えたArgonaut Advantage Series 3400 Process Chemistry workstationを用いた。250mLの反応フラスコに1,10−ジブロモデカン50g(166.63mmol)およびエタノール50gを加えた。1,10−ジブロモデカンがエタノールに完全に溶解するように、混合物を300rpmで50℃に加熱した。別の100mLビーカーに、C4BTAを32.965g(104.14mmol)およびエタノールを32.96g加えて、エタノール中50重量%溶液のC4BTAを作製した。次いで、この溶液をエタノール中50重量%の1,10−ジブロモデカン溶液を含む250mLの反応フラスコに加えた。反応物を50℃で90分間加熱した。時間とともに反応粘度が増加したが、ゲル化は生じなかった。冷却ユニットを用いて反応物を5分間冷却した。次いで、塩酸溶液(脱イオン水65.9mL中37重量%の塩酸水溶液を30.37mL)を反応混合物に加えて、反応を停止させた。反応混合物を室温まで冷却させてから、室温で作動させたロータリーエバポレーターによりエタノールを除去した。次いで、得られたプレポリマー溶液をろ過して、未反応の1,10−ジブロモデカンをすべて除去した。次いで、溶液を次の使用まで蓋付きの250mLのパイレックス(登録商標)ガラス瓶中で保管した。溶液のパーセント固体含有量を熱重量分析により決定し、プレポリマーが水中58重量%であることがわかった。
プレポリマー溶液を調製するために、オーバーヘッドスターラーと、還流冷却器と、窒素吸入口と、Julabo FP88冷却ユニットとを備えたArgonaut Advantage Series 3400 Process Chemistry workstationを用いた。250mLの反応フラスコに1,10−ジブロモデカン50g(166.63mmol)およびエタノール50gを加えた。1,10−ジブロモデカンがエタノールに完全に溶解するように、混合物を300rpmで50℃に加熱した。別の100mLビーカーに、C4BTAを32.965g(104.14mmol)およびエタノールを32.96g加えて、エタノール中50重量%溶液のC4BTAを作製した。次いで、この溶液をエタノール中50重量%の1,10−ジブロモデカン溶液を含む250mLの反応フラスコに加えた。反応物を50℃で90分間加熱した。時間とともに反応粘度が増加したが、ゲル化は生じなかった。冷却ユニットを用いて反応物を5分間冷却した。次いで、塩酸溶液(脱イオン水65.9mL中37重量%の塩酸水溶液を30.37mL)を反応混合物に加えて、反応を停止させた。反応混合物を室温まで冷却させてから、室温で作動させたロータリーエバポレーターによりエタノールを除去した。次いで、得られたプレポリマー溶液をろ過して、未反応の1,10−ジブロモデカンをすべて除去した。次いで、溶液を次の使用まで蓋付きの250mLのパイレックス(登録商標)ガラス瓶中で保管した。溶液のパーセント固体含有量を熱重量分析により決定し、プレポリマーが水中58重量%であることがわかった。
オーバーヘッドスターラーと、還流冷却器と、窒素吸入口と、Julabo FP88冷却ユニットとを備えた250mLのArgonaut Advantage Series 3400 Process Chemistry workstationでビーズ合成を行った。界面活性剤として10重量%のSpan80を含む連続相として鉱油を用いた。反応器に30g(21.5mmol)のプレポリマー溶液(水中58重量%)を加えた。反応フラスコを300rpmで攪拌して50℃に加熱した。次いで、予め調製した4M 水酸化ナトリウム6.98mL(27.925mmol)を反応フラスコに加え、1分間かき混ぜた。攪拌を停止し、10重量%のSpan80を含有する鉱油溶液101.17mLを反応混合物に加えた。攪拌を300rpmで再開し、反応温度を60℃まで上げて、不活性窒素雰囲気下で反応を17時間継続させた。冷却ユニットを用いて反応物を室温まで冷却した。次いで、反応内容物をフィルターフリットに移して、余分な連続相および離散相を除去した。次いで、このようにして形成されたビーズをヘキサン100mL(2回)、エタノール100mL(2回)、塩酸水溶液(0.5M)100mL、10体積%水酸化アンモニウム水溶液100mL(2回)、そして最後に脱イオン水100mL(3回)で洗浄した。次いで、ビーズを48時間真空乾燥させて水を除去した。最終生成物の重量は5.2gであった。
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
実施例45:N,N,N’,N’−(3−アミノプロピル)−ジアミノドデカン−2−メチル−1,3−ビス(オキシラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−3−イウムゲルの溶液重合
マグネチックスターラーを備えた40mLのバイアルにN,N,N’,N’−(3−アミノプロピル)−ジアミノドデカン(4.0g、9.3mmol)および水(4.7mL)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、2−メチル−1,3−ビス(オキシラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−3−イウム(3.0g、13.1mmol)を加えた。バイアルを70℃の油浴中、攪拌しながら17時間加熱した。わずかに混濁した硬いゲルが得られた。ゲルをメタノール中、超音波ミキサーで30分間粉砕し、次いでメタノールで2回、0.5M塩酸で1回、そして水で3回洗浄した。
マグネチックスターラーを備えた40mLのバイアルにN,N,N’,N’−(3−アミノプロピル)−ジアミノドデカン(4.0g、9.3mmol)および水(4.7mL)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、2−メチル−1,3−ビス(オキシラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−3−イウム(3.0g、13.1mmol)を加えた。バイアルを70℃の油浴中、攪拌しながら17時間加熱した。わずかに混濁した硬いゲルが得られた。ゲルをメタノール中、超音波ミキサーで30分間粉砕し、次いでメタノールで2回、0.5M塩酸で1回、そして水で3回洗浄した。
略語:
Mon4:N,N,N’,N’−(3−アミノプロピル)−ジアミノドデカン
Xlin2:以下の構造:
を有する2−メチル−1,3−ビス(オキシラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−3−イウム
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
実施例46:トリス(3−アミノプロピル)アミンおよびTMBMP−DBD架橋剤(モノマー/架橋剤=1/1.2)からのビーズ合成
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた500mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(3.37g、17.9mmol)、水(29.5mL)、アセトニトリル(20.3mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(12.2mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(18.00g、21.4mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(95.7mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(90.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約160rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた500mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(3.37g、17.9mmol)、水(29.5mL)、アセトニトリル(20.3mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(12.2mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(18.00g、21.4mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(95.7mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(90.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約160rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズを2−プロパノール500mLで2回洗浄した後、ろ過により収集した。後重合の前にビーズを24時間真空乾燥させた。単離された最終生成物は15.5g(収率70%)であった。
実施例47:トリス(3−アミノプロピル)アミンおよびTMBMP−DBD架橋剤(モノマー/架橋剤=1/1.5)からのビーズ合成(試料番号97−A1)
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた250mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(1.35g、7.17mmol)、水(14.5mL)、アセトニトリル(9.93mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(5.93mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(9.00g、10.7mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(46.8mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(44.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより150〜200rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた250mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(1.35g、7.17mmol)、水(14.5mL)、アセトニトリル(9.93mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(5.93mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(9.00g、10.7mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(46.8mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(44.0mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより150〜200rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズを2−プロパノール500mLで2回、飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、飽和塩化ナトリウムで2回、そして水で2回洗浄した後、ろ過により収集した。後重合の前にビーズを24時間真空乾燥させた。単離された最終生成物は10gであった。
実施例48:トリス(3−アミノプロピル)アミンおよびTMBMP−DBD架橋剤(モノマー/架橋剤=1/2.0)からのビーズ合成(試料番号98−A1)
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた150mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(0.63g、3.35mmol)、水(8.86mL)、アセトニトリル(6.05mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(3.56mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。TMBMP−DBD(5.60g、6.68mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(28.5mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(26.8mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約180rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた150mLの三口フラスコに、トリス(3−アミノプロピルアミン)(0.63g、3.35mmol)、水(8.86mL)、アセトニトリル(6.05mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(3.56mL、水中15重量%)を入れた。混合物を5分間攪拌した。TMBMP−DBD(5.60g、6.68mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(28.5mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(26.8mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約180rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上昇させた。16時間後、80℃でDean−Stark処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズをヘキサンで2回、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和NaCl溶液で1回、そして水で3回洗浄した。次いで、ビーズを24時間真空乾燥させた。
実施例49:ハロゲン化疎水性配位子を用いた、トリス(3−アミノプロピル)アミンおよびTMBMP−DBDから作製されたビーズの後重合
並列合成法を用いて後重合、すなわちハロゲン化疎水性配位子とのさらなる反応を行った。NMPまたは2−プロパノール、および上の実施例46〜48で得られた乾燥ビーズを12mLの試験管に入れた。次いで、ハロゲン化疎水性配位子溶液(NMP中20重量%)を加えた。各成分の量を下表にまとめた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより400rpmで5分間攪拌した後、16時間、75℃に加熱した。得られたビーズを洗浄した NMPで2回、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和NaCl溶液で1回、そして水で3回洗浄した後、真空乾燥させた。
並列合成法を用いて後重合、すなわちハロゲン化疎水性配位子とのさらなる反応を行った。NMPまたは2−プロパノール、および上の実施例46〜48で得られた乾燥ビーズを12mLの試験管に入れた。次いで、ハロゲン化疎水性配位子溶液(NMP中20重量%)を加えた。各成分の量を下表にまとめた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより400rpmで5分間攪拌した後、16時間、75℃に加熱した。得られたビーズを洗浄した NMPで2回、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和NaCl溶液で1回、そして水で3回洗浄した後、真空乾燥させた。
実施例50:1.4molの1,3−ジクロロプロパノールにより架橋したN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカン(試料99;S99)の調製および胆汁酸結合実験
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計と、油浴とを備えた500mLの三口フラスコに、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカン(20.0g、46.65mmol)および水(47.84mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸5.06mL(51.31mmol、水中37重量%)を10分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに10分間攪拌した後、取り出した。次いで、有機層をヘプタン(83.69mL)、次いでオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(78.71ml、ヘプタン中15重量%)として反応器に入れた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより200rpmで攪拌した。反応の内部温度を70℃まで上げた後、1,3−ジクロロ−2−プロパノール(8.42g、65.31mmol)の2時間にわたる少量ずつの添加を開始した。次いで加熱を17時間続けた。次いで、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。これは循環油浴の温度を100℃まで3時間、次いで110℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が98℃に達することにより温度により特定されるか、反応混合物に最初に加えた水がすべて回収されるまでであった。反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層をデカント除去した。
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計と、油浴とを備えた500mLの三口フラスコに、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)−1,12−ジアミノドデカン(20.0g、46.65mmol)および水(47.84mL)を入れた。得られた混合物を氷浴中で5分間攪拌した。塩酸5.06mL(51.31mmol、水中37重量%)を10分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに10分間攪拌した後、取り出した。次いで、有機層をヘプタン(83.69mL)、次いでオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(78.71ml、ヘプタン中15重量%)として反応器に入れた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより200rpmで攪拌した。反応の内部温度を70℃まで上げた後、1,3−ジクロロ−2−プロパノール(8.42g、65.31mmol)の2時間にわたる少量ずつの添加を開始した。次いで加熱を17時間続けた。次いで、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてDean−Stark処理を行い、水を除去した(80℃)。これは循環油浴の温度を100℃まで3時間、次いで110℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が98℃に達することにより温度により特定されるか、反応混合物に最初に加えた水がすべて回収されるまでであった。反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層をデカント除去した。
次いで、下表にまとめた通りに試料99を洗浄して余分な溶媒および不純物を除去した。元素分析による塩化物イオンの最終含有量が10.04重量%に達するように、ビーズをさらにHClに曝した。
試料99の胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイA、アッセイBおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を膨潤率およびビーズ径とともに下の表に報告する。
さらなる試験ポリマー
胆汁酸と結合することが知られているさらに5種類のポリマーを比較物質として試験した。ポリマーのロットおよび精製方法を下表に記す。
胆汁酸と結合することが知られているさらに5種類のポリマーを比較物質として試験した。ポリマーのロットおよび精製方法を下表に記す。
BES緩衝液の調製
100mMのBES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸)と150mMのNaClとで構成され、最終pHが7.0、一回分が4Lの単純な緩衝液を作製した。簡潔に述べれば、BES(酸)42.65g、BES(Na塩)47.04gおよびNaCl35.06gをMilliQ純粋に溶解させた。体積を4Lに調整し、pHを記録した。
100mMのBES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸)と150mMのNaClとで構成され、最終pHが7.0、一回分が4Lの単純な緩衝液を作製した。簡潔に述べれば、BES(酸)42.65g、BES(Na塩)47.04gおよびNaCl35.06gをMilliQ純粋に溶解させた。体積を4Lに調整し、pHを記録した。
結合マトリックスの調製
結合アッセイの前日に、単一の胆汁酸を300mlのBES緩衝液に加えて20mMの濃度とする。この溶液を3〜6時間混合させた後、希釈して連続2倍希釈系列とした。その結果、最終希釈系列には、胆汁酸が0、0.31、0.62、1.25、2.5、5、10および20mMであるマトリックスが含まれていた。胆汁酸およびBES緩衝液に入れて量った量を下表に記載する。
結合アッセイの前日に、単一の胆汁酸を300mlのBES緩衝液に加えて20mMの濃度とする。この溶液を3〜6時間混合させた後、希釈して連続2倍希釈系列とした。その結果、最終希釈系列には、胆汁酸が0、0.31、0.62、1.25、2.5、5、10および20mMであるマトリックスが含まれていた。胆汁酸およびBES緩衝液に入れて量った量を下表に記載する。
アッセイ方法
16×100mmのガラス試験管に、各試験管が正確に8〜12mgの重量の乾燥試料を含むようにポリマー試料を二つ組で分注した。上記結合マトリックスを、試験試料の最終濃度が緩衝液1mL当たり1mgとなるように試料試験管に分注した。緩衝液のみを含む対照試験管も準備した。胆汁酸結合が平衡状態に達するまで、試料を37℃で3時間、ロティサリー(rotisserie)プラットフォームで回転させながらインキュベートした。インキュベーション後に、試料を500×gで30分間遠心分離して胆汁酸結合ポリマーを沈殿させた。分析前に、上清を回収し、0.45ミクロンのWhatman 96ウェルユニプレートに移して小粒子を除去した。下記のように、ろ液を用いて胆汁酸濃度を決定した。最終予測濃度を2mM未満にするために、必要に応じて試料をBES緩衝液で希釈した。
16×100mmのガラス試験管に、各試験管が正確に8〜12mgの重量の乾燥試料を含むようにポリマー試料を二つ組で分注した。上記結合マトリックスを、試験試料の最終濃度が緩衝液1mL当たり1mgとなるように試料試験管に分注した。緩衝液のみを含む対照試験管も準備した。胆汁酸結合が平衡状態に達するまで、試料を37℃で3時間、ロティサリー(rotisserie)プラットフォームで回転させながらインキュベートした。インキュベーション後に、試料を500×gで30分間遠心分離して胆汁酸結合ポリマーを沈殿させた。分析前に、上清を回収し、0.45ミクロンのWhatman 96ウェルユニプレートに移して小粒子を除去した。下記のように、ろ液を用いて胆汁酸濃度を決定した。最終予測濃度を2mM未満にするために、必要に応じて試料をBES緩衝液で希釈した。
分析方法
等温線試料中の胆汁酸の濃度を決定するために、試料溶液50μLをPhenomenex Luna C5カラム(100Å、5μm、50×2.00mm)とUV検出器とを備えたHPLCシステムに注入した。水性リン酸緩衝液(pH=3)15mMとアセトニトリルの勾配を用いて、流速0.4mL/分で試料を分析した。波長205nmでの胆汁酸のシグナルをUV検出器から検出した。異なる濃度の胆汁酸標準品からなる検量溶液も同じHPLCシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして胆汁酸の検量曲線を作成した。試料クロマトグラムで見られた胆汁酸のピーク面積およびその検量曲線に基づき、試料中の胆汁酸の濃度を算出した。
等温線試料中の胆汁酸の濃度を決定するために、試料溶液50μLをPhenomenex Luna C5カラム(100Å、5μm、50×2.00mm)とUV検出器とを備えたHPLCシステムに注入した。水性リン酸緩衝液(pH=3)15mMとアセトニトリルの勾配を用いて、流速0.4mL/分で試料を分析した。波長205nmでの胆汁酸のシグナルをUV検出器から検出した。異なる濃度の胆汁酸標準品からなる検量溶液も同じHPLCシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして胆汁酸の検量曲線を作成した。試料クロマトグラムで見られた胆汁酸のピーク面積およびその検量曲線に基づき、試料中の胆汁酸の濃度を算出した。
データ解析
結合能を(Cstart−Ceq)/lとして算出した。式中、Cstart(mM)は結合マトリックス中の胆汁酸の開始濃度であり、Ceq(mM)はポリマーへの曝露後に平衡状態の試料中に残っている胆汁酸の濃度であり、またlは胆汁酸結合剤の濃度(mg/ml)に対応する。結合胆汁酸(例えば、TDC Bnd)および未結合胆汁酸(例えば、TDC Unbd)の単位は胆汁酸のmmol/結合剤のgである。すべてのアッセイは二重反復で行い、値は平均±SDで報告した。
結合能を(Cstart−Ceq)/lとして算出した。式中、Cstart(mM)は結合マトリックス中の胆汁酸の開始濃度であり、Ceq(mM)はポリマーへの曝露後に平衡状態の試料中に残っている胆汁酸の濃度であり、またlは胆汁酸結合剤の濃度(mg/ml)に対応する。結合胆汁酸(例えば、TDC Bnd)および未結合胆汁酸(例えば、TDC Unbd)の単位は胆汁酸のmmol/結合剤のgである。すべてのアッセイは二重反復で行い、値は平均±SDで報告した。
結合胆汁酸(胆汁酸mmol数/ポリマーg数)を未結合胆汁酸(胆汁酸mmol数/ポリマーg数)に対してプロットした等温線の形態のグラフでデータを表した(図1および2)。未結合胆汁酸をCeq(mM)/ポリマー(lmg/ml)として算出した。結合胆汁酸をCstart−Ceq/ポリマー(lmg/ml)として算出した。
上記のことを考慮すれば、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることがわかるであろう。本発明の範囲を逸脱することなく上記ポリマー、医薬組成物および治療方法に様々な変更を施すことが可能であるため、上の記載事項に含まれる事柄および添付図面(1つまたは複数)に示される事柄はすべて、限定するという意味ではなく、例示であるという意味で解釈されることが意図される。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30782210P | 2010-02-24 | 2010-02-24 | |
US30782010P | 2010-02-24 | 2010-02-24 | |
US61/307,820 | 2010-02-24 | ||
US61/307,822 | 2010-02-24 | ||
US37368210P | 2010-08-13 | 2010-08-13 | |
US61/373,682 | 2010-08-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012555155A Division JP6258586B2 (ja) | 2010-02-24 | 2011-02-24 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016130320A true JP2016130320A (ja) | 2016-07-21 |
Family
ID=43901141
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012555155A Expired - Fee Related JP6258586B2 (ja) | 2010-02-24 | 2011-02-24 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
JP2016059918A Pending JP2016130320A (ja) | 2010-02-24 | 2016-03-24 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
JP2017141886A Expired - Fee Related JP6622760B2 (ja) | 2010-02-24 | 2017-07-21 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012555155A Expired - Fee Related JP6258586B2 (ja) | 2010-02-24 | 2011-02-24 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017141886A Expired - Fee Related JP6622760B2 (ja) | 2010-02-24 | 2017-07-21 | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9655920B2 (ja) |
EP (1) | EP2539389B1 (ja) |
JP (3) | JP6258586B2 (ja) |
KR (1) | KR101822608B1 (ja) |
CN (2) | CN107266681A (ja) |
AU (2) | AU2011220748B2 (ja) |
BR (1) | BR112012021446A2 (ja) |
CA (1) | CA2790901C (ja) |
DE (1) | DE112011100657T5 (ja) |
ES (1) | ES2661079T3 (ja) |
GB (1) | GB2490855A (ja) |
MX (1) | MX348821B (ja) |
RU (2) | RU2612795C2 (ja) |
WO (1) | WO2011106548A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2998329A3 (en) | 2010-02-24 | 2016-04-06 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyvinylamine, polyallylamine, and polyethyleneimine for use as bile acid sequestrants |
US20150239824A1 (en) * | 2012-08-24 | 2015-08-27 | Universite De Strasbourg | Branched or macrocyclic polyamines and uses thereof |
WO2014163883A2 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Elevance Renewable Sciences | Natural oil derivatives including primary amine functional groups |
MA41202A (fr) | 2014-12-18 | 2017-10-24 | Genzyme Corp | Copolymères polydiallymine réticulé pour le traitement du diabète de type 2 |
EP3280421B1 (en) * | 2015-04-07 | 2023-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
CN105111089B (zh) * | 2015-09-07 | 2017-05-10 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 吡沙洛姆中间体 |
CN106176800B (zh) * | 2016-07-11 | 2019-12-06 | 韩源平 | 多聚阳离子树脂的制药应用 |
GB201809627D0 (en) * | 2018-06-12 | 2018-07-25 | Biorelevant Com Ltd | Methods for preparing buffer solutions suitable for in vitro drug dissolution testing, drug solubility testing and/or drug profiling |
US11590161B2 (en) | 2018-08-13 | 2023-02-28 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
US11524029B2 (en) | 2018-08-13 | 2022-12-13 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
WO2024040380A1 (zh) * | 2022-08-22 | 2024-02-29 | 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 | 铵盐聚合物及其制备方法和作为胆汁酸螯合剂的用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
JPH08500386A (ja) * | 1992-08-20 | 1996-01-16 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 架橋ポリマーアンモニウム塩 |
WO2000038664A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine condensation polymer bile acid sequestrants |
JP2007146180A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-06-14 | Ilypsa Inc | 陰イオン結合性ポリマーとその利用 |
JP2007530737A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | イリプサ, インコーポレイテッド | 架橋アミンポリマー |
JP2009536246A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | ゲンズイメ コーポレーション | ホスフェート捕捉剤としてのアミン縮合重合体 |
JP2010519298A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ゲンズイメ コーポレーション | アミンポリマー組成物 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH066667A (ja) | 1992-06-22 | 1994-01-14 | Canon Inc | ぶれ検出装置及びぶれ補正装置 |
EP0580079B1 (de) | 1992-07-22 | 1996-12-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Vernetzte, stickstoffhaltige Vinylcopolymere, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen |
EP0580078B1 (de) | 1992-07-22 | 1997-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Hydrophile Zentren aufweisende Polyvinylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel, Wirkstoffträger und Nahrungsmittelhilfsstoff |
US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5414068A (en) | 1994-01-24 | 1995-05-09 | Rohm And Haas Company | Crosslinked anion exchange particles and method for producing the particles |
TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
WO1997049387A1 (en) | 1996-06-27 | 1997-12-31 | G.D. Searle And Co. | Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications |
US6083497A (en) * | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
US7425579B2 (en) * | 1998-04-21 | 2008-09-16 | Universite Laval | Methods for inhibiting activity of polyamine transporters |
US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
US7335795B2 (en) | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
EP1699442A2 (en) | 2003-12-31 | 2006-09-13 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
AU2005296290A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
JP5089992B2 (ja) * | 2005-01-21 | 2012-12-05 | 三井化学株式会社 | ポリアミン誘導体およびポリオール誘導体 |
CA2658338A1 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Genzyme Corporation | Amine dendrimers |
US20100234309A1 (en) | 2006-09-01 | 2010-09-16 | Genzyme Corporation | Dendrimer Compositions |
WO2008076242A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Genzyme Corporation | Amido-amine polymer compositions |
WO2008133954A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Genzyme Corporation | Amido-amine dendrimer compositions |
WO2009023544A2 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ilypsa, Inc. | Dosage unit anion-exchange polymer pharmaceutical compositions |
JP5332520B2 (ja) * | 2007-11-07 | 2013-11-06 | アステラス製薬株式会社 | 医薬用錠剤 |
WO2009097127A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions |
WO2009122400A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Semorex Inc. | Phosphate binding polymers |
US20110129433A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-06-02 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Treating or Preventing Gastrointestinal Disorders and GERD-Related Respiratory Disorders |
EP2998329A3 (en) | 2010-02-24 | 2016-04-06 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyvinylamine, polyallylamine, and polyethyleneimine for use as bile acid sequestrants |
WO2011106545A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Relypsa, Inc. | Polyimidazoles for use as bile acid sequestrants |
-
2011
- 2011-02-24 AU AU2011220748A patent/AU2011220748B2/en not_active Ceased
- 2011-02-24 ES ES11706453.5T patent/ES2661079T3/es active Active
- 2011-02-24 BR BR112012021446A patent/BR112012021446A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-02-24 US US13/581,148 patent/US9655920B2/en active Active
- 2011-02-24 CN CN201710479049.3A patent/CN107266681A/zh active Pending
- 2011-02-24 RU RU2012140432A patent/RU2612795C2/ru active
- 2011-02-24 CA CA2790901A patent/CA2790901C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-24 MX MX2012009783A patent/MX348821B/es active IP Right Grant
- 2011-02-24 EP EP11706453.5A patent/EP2539389B1/en not_active Not-in-force
- 2011-02-24 WO PCT/US2011/026106 patent/WO2011106548A1/en active Application Filing
- 2011-02-24 CN CN201180019265.0A patent/CN102906159B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-24 KR KR1020127024557A patent/KR101822608B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-24 JP JP2012555155A patent/JP6258586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-24 GB GB1216820.9A patent/GB2490855A/en not_active Withdrawn
- 2011-02-24 DE DE112011100657T patent/DE112011100657T5/de not_active Withdrawn
- 2011-02-24 RU RU2017106587A patent/RU2017106587A/ru not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-04 AU AU2016200700A patent/AU2016200700B2/en not_active Ceased
- 2016-03-24 JP JP2016059918A patent/JP2016130320A/ja active Pending
-
2017
- 2017-05-22 US US15/601,291 patent/US20170258825A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-21 JP JP2017141886A patent/JP6622760B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
JPH08500386A (ja) * | 1992-08-20 | 1996-01-16 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 架橋ポリマーアンモニウム塩 |
WO2000038664A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine condensation polymer bile acid sequestrants |
JP2007146180A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-06-14 | Ilypsa Inc | 陰イオン結合性ポリマーとその利用 |
JP2007530737A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | イリプサ, インコーポレイテッド | 架橋アミンポリマー |
JP2009536246A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | ゲンズイメ コーポレーション | ホスフェート捕捉剤としてのアミン縮合重合体 |
JP2010519298A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ゲンズイメ コーポレーション | アミンポリマー組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6258586B2 (ja) | 2018-01-10 |
CN107266681A (zh) | 2017-10-20 |
MX2012009783A (es) | 2012-11-21 |
ES2661079T3 (es) | 2018-03-27 |
US20140356316A1 (en) | 2014-12-04 |
RU2017106587A (ru) | 2019-01-21 |
CA2790901A1 (en) | 2011-09-01 |
JP6622760B2 (ja) | 2019-12-18 |
AU2016200700B2 (en) | 2017-08-17 |
AU2011220748A1 (en) | 2012-09-20 |
RU2012140432A (ru) | 2014-03-27 |
EP2539389A1 (en) | 2013-01-02 |
US9655920B2 (en) | 2017-05-23 |
KR20120130227A (ko) | 2012-11-29 |
RU2612795C2 (ru) | 2017-03-13 |
BR112012021446A2 (pt) | 2016-05-31 |
DE112011100657T5 (de) | 2013-02-28 |
AU2011220748B2 (en) | 2015-11-05 |
JP2017190464A (ja) | 2017-10-19 |
AU2016200700A1 (en) | 2016-02-25 |
CA2790901C (en) | 2018-05-01 |
MX348821B (es) | 2017-06-30 |
GB201216820D0 (en) | 2012-11-07 |
CN102906159A (zh) | 2013-01-30 |
JP2013520563A (ja) | 2013-06-06 |
KR101822608B1 (ko) | 2018-01-29 |
US20170258825A1 (en) | 2017-09-14 |
CN102906159B (zh) | 2017-09-26 |
EP2539389B1 (en) | 2017-12-20 |
GB2490855A (en) | 2012-11-14 |
WO2011106548A1 (en) | 2011-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6622760B2 (ja) | 胆汁酸捕捉剤として使用するためのアミンポリマー | |
JP6247740B2 (ja) | 胆汁酸捕捉剤として使用するための架橋されたポリビニルアミン、ポリアリルアミンおよびポリエチレンイミン | |
EP3130343B1 (en) | Polyimidazoles for use as bile acid sequestrants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160815 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161104 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170501 |