JP2016065027A - Hla−a3スーパータイプアレル陽性の前立腺癌患者に対する癌ワクチン療法に有用なezh2由来ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
<1>本発明は、EZH2由来の部分ペプチドであって、ヒト白血球抗原HLA−A3スーパータイプアレルに結合でき、かつ細胞性免疫に認識され得る前立腺癌抗原ペプチド、又は同等の性質を有するその誘導体である。
<1>〜<3>のいずれか1つに記載のペプチド、及び<5>に記載のベクターの少なくとも1つを含む、抗原提示細胞調製剤であってもよい。
本発明のペプチドは、EZH2由来の部分ペプチドであって、ヒト白血球抗原HLA−A3スーパータイプアレルに結合でき、かつ細胞性免疫に認識され得る前立腺癌抗原ペプチド、又は同等の性質を有するその誘導体ペプチドである。具体的には、下記(a)及び(b)のいずれかである。
(a)EZH2733−741(配列番号:5)に示すアミノ酸配列からなるペプチド。
(b)EZH2733−741(配列番号:5)で表されるアミノ酸配列において、1個若しくは2個のアミノ酸が欠失、置換、若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド。
本発明の核酸分子としては、前記ペプチドをコードする塩基配列からなるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明のベクターは、本発明の核酸分子を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の要素を含む。前記ベクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスミド、ウイルスベクターなどが挙げられる。前記ウイルスベクターの具体例としては、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクターなどが挙げられる。
本発明の前立腺癌の予防又は治療用医薬組成物は、本発明のペプチド、及び本発明のベクターの少なくともいずれかを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記ペプチド、及び前記ベクターは、個体に投与することにより、個体における前立腺癌の発症を予防したり、前立腺癌を患っている個体を治療したりすることができる。したがって、本発明は、前立腺癌を予防又は治療するための方法であって、個体に、前記ペプチド、及び前記ベクターの少なくともいずれかを投与することを特徴とする、前立腺癌の予防又は治療方法にも関する。
本発明の前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞の誘導方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記接触工程は、HLA−A3スーパータイプアレル陽性前立腺癌患者より採取された末梢血単核細胞(PBMC)を本発明のペプチドと接触させる工程である。前記接触工程により、HLA−A3スーパータイプアレル陽性前立腺癌細胞を傷害する細胞傷害性T細胞(CTL)を誘導することができる。
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導剤は、本発明のペプチドを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。前記ペプチドは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。前記前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導剤における前記ペプチドの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記前立腺癌反応性傷害性T細胞誘導剤は、前記ペプチドのみからなるものであってもよい。
本発明の前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導用キットは、本発明の前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の要素を含む。前記その他の要素としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、培地、緩衝液などが挙げられる。前記その他の要素は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。前記前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導用キットは、上述した前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞の誘導方法に好適に用いることができる。
本発明の抗原提示細胞は、導入工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の抗原提示細胞調製剤は、エリスロポイエチンレセプター由来ペプチドと、HLA−A3スーパータイプアレルとの複合体を細胞表面に提示する抗原提示細胞を調製するための抗原提示細胞調製剤であって、本発明のペプチド、及び本発明のベクターの少なくともいずれかを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
本発明の抗原提示細胞調製用キットは、エリスロポイエチンレセプター由来ペプチドと、HLA−A3スーパータイプアレルとの複合体を細胞表面に提示する抗原提示細胞を調製するための抗原提示細胞調製用キットであって、本発明の前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の要素を含む。
<患者> 末梢血液単核細胞(PBMC)は、書面のインフォームドコンセントを提供した前立腺癌患者及び健康なドナー(HD:Healthy Donor)から得られた。被検者はHLA−A11+、−A31+又は−A33+患者を含んでいた;HLA−A3+又は−A68+患者からのPBMCは、日本人の個体群中でそれらの極端に低い頻度(それぞれに1.6及び0.5%)のために利用可能ではなかった[Aizawa M. The Proceedings of the 3rd Asia-Oceania histocompatibility workshop conference. Oxford University Press 1986; 1090-1103]。どの参加者もヒト免疫不全ウィルス(HIV)に感染していなかった。30ミリリッターの末梢血が得られた。そして、PBMCがフィコール−コンレイ密度グラディエント遠心分離によって調製された。サンプルはすべて使用まで凍結保存された。近畿大学の倫理検討委員会は研究プロトコール(承認No.19−10)を承認した。
C1R−A11、C1R−A31及びC1R−A33は、HLA−A11:01(A31:01)(A33:03遺伝子)で強固にそれぞれにトランスフェクトされたC1Rリンパ腫亜系である。これらの亜系上のHLA−A11、−A31及び−A33分子の発現が報告されている[Takedatsu H, Shichijo S, Katagiri K, Sawamizu H, Sata M, Itoh K: Identification of peptide vaccine candidates sharing among HLA-A3+, -A11+, -A31+, -A33+ cancer patients. Clin Cancer Res 2004; 10: 1112-1120]。LNCaP−A11、LNCaP−A31及びLNCaP−A33は、HLA−A11、−A31、−A33分子の各々を発現するLNCaP亜系である[Minami T, Matsueda S, Takedatsu H, Tanaka M, Noguchi M, Uemura H, Itoh K, Harada M: “Identification of SART3-derived peptides having the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from prostate cancer patients with HLA-A3 supertype alleles.” Cancer Immunol Immuother 2007; 56: 689-698]。これらの細胞株はすべて10%のFCSでRPMI 1640(Invitrogen)中に維持された。PrECは、Lonza、Walkersville、MD、米国、から購入された前立腺正常上皮細胞株である。
EZH2から派生した全てのペプチドは、HLA−A3スーパータイプアレルに結合するモチーフに基づいて調製された[Parker KC, Bednarek MA, Coligan JE. “Scheme for ranking potential HLA-A2 binding peptides based on independent binding of individual peptide side-chains.” J Immunol 1994; 152: 163-175]。簡単に言えば、ペプチドを結合するスコアはBIMAS(Bioinformatics and Molecular Analysis Section, Computational Bioscience and Engineering Laboratory, Division of Computer Research & Technology, NIH, bimas.cit.nih.gov)から得られるようなHLAクラスI分子からの解離の予測された半減期に基づいて計算され、そしてEZH2由来の5つのペプチド(配列番号:1〜5)が選択された。それらを以下に示す:
ペプチドに特有のCTLの検出のためのアッセイはいくつかの修正を伴って以前に報告された方法によって行なわれた[Hida N, Maeda Y, Katagiri K, Takasu H, Harada M, Itoh K: “A simple culture protocol to detect peptide-specific cytotoxic T lymphocyte precursors in the circulation.” Cancer Immunol Immunother 2002;51:219-228]。PBMC(5個×104細胞/ウエル)は、培地100μL中、U底型96穴ウエルサブカルチャープレート(Nunc、Roskilde、Denmark)で、各ペプチド10μg/mlで培養された。培地は、45%のRPMI1640、45%のAIM−V媒体(Gibco BRL、Gaithersburg、MD、アメリカ)、10%のFCS及びMEM非必須アミノ酸溶液(×100希釈、Gibco BRL)から構成されていた。8つのウエルが各ペプチドに用いられた。翌日に、50U/mlのIL−2を含有している培地100μLが添加された。8日目に、培地100μLが除去され、対応するペプチド(10μg/ml)を含有している新鮮な培地が補充され、及び9日目には、50U/mlのIL−2を含有している培地100μLが添加された。培養の17日目に、新鮮な培地で置換された。そして、培養細胞は1つのウエルから4つのウエルへ分離された:対応するペプチドパルスC1R−A11、C1R−A31、又はC1R−A33細胞を持った刺激のための2つのウエル及び他の2つのウエルが、コントロールのHIVのペプチドパルスC1R−A11、C1R−A31又はC1R−A33細胞を持った刺激に用いられた。18時間の培養の後、上澄みが収集され、及びIFN−γのレベルがELISAによって決定された。ペプチドに特有のCTLの誘導は以下の2つの基準が満たされたときにだけ陽性と判断された:
(i)対応するペプチドで刺激された2つのウエル中のIFN−γレベルの両方共が、≧50pg/mlであって、且つ、(ii)対応するペプチドで刺激された2つのウエル中のIFN−γレベルの両方共が、コントロールのHIVペプチドで刺激された2つのウエルにおけるINF−γレベルの中間値より1.2倍以上多かった場合である。
HLA−A3スーパータイプアレルの発現を検討するために、LNCaPトランスフェクタントが、抗−HLA−A11 mAb(Cat.no.0284HA;One Lambda Inc.、Canoga、CA、アメリカ)、抗−HLA−A31 mAb(Cat.no.0273HA;One Lambda)、及び抗−HLA−A33 mAb(Cat.no.0612HA;One Lambda)のいずれかで染色され、引き続き、FITC共役ヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体(KPL、Gaithersburg、MD、アメリカ)で染色された。
細胞はプロテアーゼ阻害剤混合液(Nacalai Tesque)でM−PER試薬(Pierce、Rockford、IL、アメリカ)中に溶解された。タンパク濃度はCoomassie Plus Protein Bradfordキット(Pierce)を用いて決定された。NuPAGEジェル(4〜12%又は12%;ライフ・テクノロジーズ、Carlsbad、CA、アメリカ)が、タンパク質分離に用いられた。そして、タンパク質はiBlotトランスファー方式(ライフ・テクノロジーズ)を用いて、PVDF膜(ライフ・テクノロジーズ)の上に固定された。膜は、BlockerBSA溶液(1×)(Pierce)を含有しているTBST(0.1%のトゥイーン20でトリス塩基塩性)を用いて、30分間ブロックされた。一次抗体での培養は4℃でBlockerBSA(1×)を含有しているTBSTを用いて一夜行なわれた。以下の一次抗体を用いた:抗EZH2(Cell Signaling Technology、Danvers、MA、アメリカ)及び抗−β−アクチン(Biolegend、San Diego、CA、アメリカ)抗体。洗浄の後、膜は、アルカリホスファターゼ共役二次抗体で、室温で30分間培養された。タンパク質帯域は、CDP星状体化学発光を用いて視覚化され、LAS−4000(FujiFilm、Tokyo、日本)で撮影された。
標準6時間の51Cr遊離試験によってCTLの細胞毒性を試験するために、CD8+T細胞が、ペプチドに刺激されたPBMCから以下のようにマイナスで精製された:ペプチドで刺激されたPBMCが、抗CD56 mAb(mIgG1:DIACLONE、Besancov Cedex、フランス)で最初に染色され、次いで、Dynabeads抗マウスIgG(Invitrogen)、Dynabeads抗CD19(Invitrogen)及びDynabeads抗CD4(Invitrogen)で染色された。Dynabeadsに結合した細胞は磁化されマイナスで除去された。CD4+T細胞、B細胞及びナチュラルキラー細胞の消耗の後、CD8+T細胞のパーセンテージは実験(データは示されず)の全体にわたり約80〜85%であった。フィトヘマグルチニン(PHA)−活性化T細胞が、HLAA−11+、−A31+及び−A33+正常標的細胞の負の対照として用いられた。1つのウエル当たり、51Crで標識された2000個の細胞が、96円形ウエルプレート中でエフェクター細胞と共に、表示されたエフェクター/標的比率で培養された。特定の51Cr遊離は以下の式によって計算された:
比溶解%=(試験サンプル遊離−自然遊離)×100/(最大遊離−自然遊離)
最大遊離は、1%のトリトンX(和光純薬化学工業、大阪、日本)で培養されたサンプルの上澄み液によって決定された。
データの統計的有意差は両側スチューデントt−検定(two−tailed Student’s t−test)を用いて決定された。0.05未満のP値(確率)が、統計的に意義ありと考慮された。
<HLA−A3スーパータイプアレルを持った前立腺癌患者のPBMCからのEZH2ペプチドに特有のCTLの誘導>
HLA−A11、−A31及び−A33分子に対する結合モチーフに基づいて[Parker KC, Bednarek MA, Coligan JE. “Scheme for ranking potential HLA-A2 binding peptides based on independent binding of individual peptide side-chains.” J Immunol 1994; 152: 163-175]、EZH2から誘導された5つのペプチド(下記表3にリストされている)を調製し、どのペプチドが、HLA−A11+、−A31+、又は−A33+前立腺癌患者のPBMCからのペプチドに特有のCTLを誘発し得るかを決定した(表4)。
<HLA−A3スーパータイプアレル+及びEZH2発現性前立腺癌細胞に対する、EZH2733−741ペプチドに反応性であるCTLの細胞毒性>
HLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者からのPBMCは、EZH2733−741ペプチドによって生体外で刺激される。CD8+T細胞のための精製の後、HLA−A11、−A31、又は−A33のいずれか分子を発現するLNCaP亜系に対するそれらの細胞毒性を検討した。得られた結果を図2に示す。
これらの結果は、EZH2733−741ペプチドがHLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者のPBMCからの前立腺癌反応性CTLを誘発する潜在力を有していることを示す。
その結果、図3に示されるように、EZH2733‐741ペプチドで刺激され及び精製されたHLA‐A11+、HLA−A31+又はHLA−A33+患者からのCD8+T細胞のLNCaP−A11、LNCaP−A31、又はLNCaP−A33細胞に対する細胞毒性は、HIVペプチドでパルスされラベルされていないC1R−A11、C1R−A31、又はC1R−A33細胞と共に添加されたときに比較して、対応するEZH2733−741ペプチドでパルスされラベルされていないC1R−A11、C1R−A31又はC1R−A33細胞の添加によって著しく抑えられた。
現在まで、HLA−A2又は−A24分子を持った癌患者のための、ペプチドに基づいた抗癌ワクチンに用いることができるEZH2由来ペプチドが報告されてきたが(例えば、特許文献4、非特許文献2及び非特許文献4)、EZH2由来ペプチドをHLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者のためのワクチンに用いられた例はない。本発明によって、EZH2733−741ペプチドが、HLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者のPBMCからのペプチドに特有で且つ前立腺癌に反応性のCTLを誘発する潜在力を有していることを示した。EZH2733−741ペプチドは、対照のEBV又はFlu(インフルエンザ)ペプチドと比較して、より効率的にHLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者のPBMCからのペプチド特有のCTLを誘発した。さらに、コールド阻害アッセイは、EZH2733−741ペプチドで刺激されたHLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者からのPBMCの、HLA−A3スーパータイプ+EZH2を発現している前立腺癌細胞に対する細胞毒性が、ペプチドに特有のCD8+T細胞に依存することを示した。これら一連の本発明の結果は、EZH2733−741ペプチドが、HLA−A3スーパータイプアレル+前立腺癌患者に対する抗癌ワクチンとして適用可能であることを示す。
Claims (9)
- EZH2由来ペプチドであって、ヒト白血球抗原HLA−A3スーパータイプアレルに結合でき、かつ細胞性免疫に認識されるペプチド。
- (a)配列番号:5に示すアミノ酸配列からなるペプチド、又は
(b)配列番号:5に示すアミノ酸配列において1又は2個のアミノ酸置換、欠失及び/又は付加が導入されたアミノ酸配列からなり、かつ配列番号5に示すアミノ酸配列からなるペプチドと機能的に同等の性質を有するペプチド、である請求項1に記載のペプチド。 - HLA−A3スーパータイプに属するHLA−Aが、HLA−A11、HLA−A31
及びHLA−A33からなる群から選択されるHLA−Aである、請求項1又は2に記載のペプチド。 - 請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチドを含む、前立腺癌の予防又は治療用医薬組成物。
- 癌ワクチンである請求項4に記載の医薬組成物。
- HLA−A3スーパータイプアレル陽性前立腺癌患者より採取された末梢血単核細胞(PBMC)を請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチドと接触させる工程を含む、前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞(CTL)の誘導方法。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチドを含むことを特徴とする前立腺癌反応性細胞傷害性T細胞誘導剤。
- HLA−A3スーパータイプアレル陽性前立腺癌患者に由来する抗原提示能を有する細胞に請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチドを取り込ませる工程を含む、EZH2由来ペプチド又はその誘導体とHLA−A3スーパータイプアレルとの複合体を細胞表面に提示する抗原提示細胞を調製する方法。
- EZH2由来ペプチド又はその誘導体とHLA−A3スーパータイプアレルとの複合体を細胞表面に提示する抗原提示細胞を調製するための抗原提示細胞調製剤であって、
請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチドを含むことを特徴とする抗原提示細胞調製剤。
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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