JP2015536307A - Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法 - Google Patents

Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物、その薬理上許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、キナーゼ（例えばＧＳＫ３（例えばＧＳＫ３ａもしくはＧＳＫ３Ｐ）またはＣＫ１）活性を阻害するために有用である。本発明は、さらに、キナーゼを介する障害、例えば神経疾患、精神障害、代謝障害、および癌を治療するために、本願に記載される化合物を用いる方法を提供する。Ｉ

Description

関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、米国仮特許出願の２０１２年１０月１２日に出願されたＵＳＳＮ第６１／７１３，３１４号、および２０１３年３月１３日に出願されたＵＳＳＮ第６１／７７９，３９４号の優先権を主張する。それぞれは参照によって本願に援用される。
政府による援助
本発明は、国立衛生研究所／国立精神衛生研究所（ＮＩＨ／ＮＩＭＨ）から授与された助成金第１Ｒ０３ＭＨ０８７４４２号、および国立癌研究所から授与された助成金第Ｒ０１ＣＡ１４０２９２号による米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
新規の治療薬の探索は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年大いに促進されて来た。かなりの研究の対象となって来た酵素の１つの重要なクラスは、蛋白質キナーゼである。
蛋白質キナーゼは、構造的に近縁の酵素の大きなファミリーを構成しており、それらは細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を担っている。蛋白質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存ゆえに、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。殆ど全てのキナーゼは、類似した２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有している。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、蛋白質のチロシン、蛋白質のセリン／トレオニン、脂質など）によって種々のファミリーに分類され得る。
通常、蛋白質キナーゼは、シグナル伝達経路に関わる蛋白質受容体へのヌクレオシド三リン酸からのホスホリル転移をもたらすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。それらのリン酸化事象は分子的なオン／オフスイッチとして作用し、標的蛋白質の生体内機能を調節または制御できる。それらのリン酸化事象は、根本的には、様々な細胞外および他の刺激に応答して誘発される。かかる刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））を含む。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、蛋白質合成の制御、および細胞周期の制御に関する、１つ以上の細胞応答に影響し得る。
多くの疾患は、上記の蛋白質キナーゼを介する事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。それらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、代謝障害（例えば糖尿病）、およびホルモン系疾患を含むが、それらに限定されない。したがって、治療薬として有用な蛋白質キナーゼ阻害剤、特にＧＳＫ３阻害剤を発見する必要性が依然存在する。
オフターゲット効果を下げるまたは除くために、選択的なキナーゼ阻害剤を同定することが重要である。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は選択的なキナーゼ阻害剤である。
一部の実施形態においては、本開示は、式Ｉの化合物、
またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、本明細書において定義される通りである。一部の実施形態においては、本開示は、式ＩＩの化合物、
またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一部の実施形態においては、本開示は、式ＩＩＩの化合物、
またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、本明細書において定義される通りである。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、エナンチオマー的に濃縮されている。例えば、一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩ−ｂ−ｉ、もしくはＩＩ−ｂ−ｉｉ：
またはその薬理上許容される塩である。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩、および薬理上許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼ（例えば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１））の活性を阻害する。一部の実施形態においては、キナーゼを阻害する方法が提供され、これは、キナーゼまたはその変異体もしくはバリアントを、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。キナーゼは、精製または粗製であり得、細胞、組織、または対象中に存在し得る。したがって、かかる方法は、インビトロおよびインビボのキナーゼ活性の阻害を両方包含する。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を阻害する方法が提供され、これは、ＧＳＫ３またはその変異体もしくはバリアントを、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３は野生型ＧＳＫ３である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３はＧＳＫ３βである。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３はＧＳＫ３αである。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３は細胞中にある。一部の実施形態においては、ＣＫ１を阻害する方法が提供され、これは、ＣＫ１またはその変異体もしくはバリアントを、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、ＣＫ１は細胞中にある。一部の実施形態においては、ＣＫ１は野生型ＣＫ１である。一部の実施形態においては、ＣＫ１はＣＫ１δである。一部の実施形態においては、ＣＫ１δは野生型ＣＫ１δである。一部の実施形態においては、ＣＫ１δは細胞中にある。一部の実施形態においては、提供される化合物はＣＫ１よりもＧＳＫ３に対して選択的である。
一部の実施形態においては、キナーゼを介する障害を治療する方法が提供され、それらは、キナーゼを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を介する障害を治療する方法が提供され、それらは、ＧＳＫ３を介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を介する障害は、ＧＳＫ３βを介する障害、例えば神経疾患、精神疾患、癌（例えば、グリオーマ、膵癌）、または代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病））である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を介する障害は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、前頭側頭型認知症（進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性を含む）、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を介する障害は、精神疾患、例えば、双極性障害、統合失調症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、またはうつ病（例えばリチウム抵抗性のうつ病）である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３を介する障害は、ＧＳＫ３αを介する障害である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３αを介する障害は癌である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３αを介する障害は白血病、例えば急性骨髄性白血病である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３αを介する障害は代謝障害（例えば、糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病））である。一部の実施形態においては、ＣＫ１を介する障害を治療する方法が提供され、それらは、ＣＫｌを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、ＣＫ１δを介する障害を治療する方法が提供され、それらは、ＣＫ１δを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、ＣＫ１δを介する障害は、神経・精神疾患、例えば注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）である。一部の実施形態においては、提供される化合物は（例えば、ヒトのニューロンの）ニューロン新生を活性化する。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、以前に開示されたキナーゼ（例えば、ＧＳＫ３、ＣＫ１δ）阻害剤よりも、改善された力価、選択性、および／または安定性を示す。一部の実施形態においては、提供される化合物はＧＳＫに対して有効である（例えば、＜１μΜ）。一部の実施形態においては、提供される化合物は、他のキナーゼの選択性と対比して、ＧＳＫに選択的である（例えば、＞１０倍のＩＣ５０）。一部の実施形態においては、提供される化合物はタウ（Tau）リン酸化を阻害する（例えば、ＩＣ５０＜１０μΜ）。一部の実施形態においては、提供される化合物はＷｎｔシグナル伝達を活性化する（例えば、ＥＣ５０＜１０μΜ）。一部の実施形態においては、提供される化合物はＣＫ１δに対して有効である（例えば、＜１μΜ）。一部の実施形態においては、提供される化合物は、他のキナーゼの選択性と対比して、ＣＫ１δに選択的である（例えば、＞１０倍のＩＣ５０）。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、改善された薬物動態プロファイル、例えば向上した脳透過性を示す。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、キナーゼシグナル伝達、例えばＧＳＫ３シグナル伝達の役割を、種々の障害、例えば双極性障害および他の精神疾患の病態生理について調べるためのプローブ化合物として有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒトのニューロン新生を調整するためのプローブ化合物として有用である。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に援用される。
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.（中表紙）に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、種々の異性体型、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、あるいは、立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮した混合物であり得る。異性体は、当業者に公知の方法、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化によって、混合物から単離され得る。または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本開示は、さらに、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体としての、およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包含する。
別段の定めがない限り、本明細書において示される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なっている化合物を含むことも意図される。例えば、本明細書に記載される化合物は、当該化合物が重水素、トリチウム、１８Ｆ、１３Ｃ、および／または１４Ｃについて濃縮されている場合、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールまたはプローブとして、生物学的試験において有用である。
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の、非芳香族性の、直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環状、および環状の（すなわち炭素環式の）炭化水素を何れも含む。一部の実施形態においては、脂肪族基は、１つ以上の官能基（例えばハロ、例えばフッ素）によって任意選択で置換される。当業者には当然のことながら、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことを意図される。
値のある範囲が挙げられたときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−２０アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基のさらなる例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限り、アルキル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル基は非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。一部の実施形態においては、アルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
一部の実施形態においては、アルキル基は、１つ以上のハロゲンによって置換される。「ペルハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であって、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードと交換される。一部の実施形態においては、アルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ペルハロアルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ペルハロアルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ペルハロアルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ペルハロアルキル」）。一部の実施形態においては、アルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ペルハロアルキル」）。一部の実施形態においては、水素原子の全てがフルオロと交換される。一部の実施形態においては、水素原子の全てがクロロと交換される。ペルハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどを含む。
「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、２〜２０個の炭素原子と１つ以上の炭素間２重結合とを有し、３重結合を有さない（「Ｃ２−２０アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間２重結合は、内部（例えば、２−ブテニル）または末端（例えば、１−ブテニル）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルケニル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。一部の実施形態においては、アルケニル基は非置換Ｃ２−１０アルケニルである。一部の実施形態においては、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、２〜２０個の炭素原子および１つ以上の炭素間３重結合、ならびに任意選択で１つ以上の２重結合を有する（「Ｃ２−２０アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素間３重結合は、内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含むが、限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例は、上記Ｃ２−４アルキニル基およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを含む。別段の定めがない限りは、アルキニル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。一部の実施形態においては、アルキニル基は非置換Ｃ２−１０アルキニルである。一部の実施形態においては、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指し、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）と０個のヘテロ原子とを非芳香環系中に有する。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、上記のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含むが、限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、上記のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含むが、限定されない。上記の例が示すように、一部の実施形態においては、カルボシクリル基が、単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば２環系である（「２環式カルボシクリル」）。カルボシクリルは飽和であり得、飽和カルボシクリルは「シクロアルキル」と呼ばれる。一部の実施形態においては、カルボシクリルは単環式の飽和カルボシクリル基であり、３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、さらにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。カルボシクリルは部分不飽和であり得る。１つ以上のＣ＝Ｃ２重結合を炭素環式の環中に含むカルボシクリルは、「シクロアルケニル」と呼ばれる。１つ以上のＣ≡Ｃ３重結合を炭素環式の環中に含むカルボシクリルは、「シクロアルキニル」と呼ばれる。カルボシクリルはアリールを含む。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式の環系に含まれる炭素数を依然指定する。別段の定めがない限りは、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または、１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
一部の実施形態においては、「カルボシクリル」は、単環式の飽和カルボシクリル基であり、３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、さらにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、３〜１０員の非芳香環系のラジカルを指し、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば２環系（「２環式ヘテロシクリル」）であり得、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。部分不飽和なヘテロシクリル基は、ヘテロアリールを含む。ヘテロシクリルの２環式の環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上において定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、上において定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系に含まれる環員数を依然指定する。別段の定めがない限りは、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または、１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は５〜１０員の非芳香環系であり、環内炭素原子と１〜４つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は５〜８員の非芳香環系であり、環内炭素原子と１〜４つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は５〜６員の非芳香環系であり、環内炭素原子と１〜４つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内へテロ原子を有する。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）、およびオキサゾリジン−２−オンを含むが、限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含むが、限定されない。Ｃ６アリール環と縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−２環式のヘテロ環式の環とも呼ばれる）は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（benzoxazolinonyl）などを含むが、限定されない。アリール環と縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−２環式のヘテロ環式の環とも呼ばれる）は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、限定されない。
「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２環式または３環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、６〜１４個の環内炭素原子と０個のヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態においては、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」。例えば、フェニル）。一部の実施形態においては、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」。例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態においては、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」。例えば、アントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上において定義されたアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系に含まれる炭素原子数を依然指定する。別段の定めがない限りは、アリール基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換アリール」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。一部の実施形態においては、アリール基は非置換Ｃ６−１４アリールである。一部の実施形態においては、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
「ヘテロアリール」は、５〜１０員の単環式または２環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列によって共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するへテロアリール基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリールの２環式の環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上において定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系に含まれる環員数を依然指定する。「ヘテロアリール」は、上において定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系に含まれる環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない２環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点は、いずれの環、例えば、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）上でもあり得る。
一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜８員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と１〜４つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた５〜６員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内へテロ原子を有する。別段の定めがない限りは、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または、１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基が非置換５〜１４員ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、限定されない。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリジニルを含むが、限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、限定されない。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含むが、限定されない。例示的な５，６−２環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、限定されない。例示的な６，６−２環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、限定されない。
「部分不飽和」は、少なくとも１つの２重または３重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和位を有する環も包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されていない。同様に、「飽和」は、２重または３重結合を含有しない、すなわち専ら単結合を含有する基を指す。
一部の実施形態においては、本明細書において定義される脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。通常は、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行しているか否かにかかわらず、ある基（例えば、炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基と交換されることを意味する。これは、例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物）をもたらす置換基である。別段の定めがない限り、「置換」された基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。任意の構造中の１つよりも多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同一または別である。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基の任意のもの、による置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に到達するために、任意および全てのかかる組み合わせを考慮する。本開示の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たし、且つ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
または、炭素原子上にある２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃと交換される。
Ｒａａのそれぞれは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲａａ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。
Ｒｅｅのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｆｆ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり、または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子的中性を保つためにカチオン性の第４級アミノ基と結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上において定義された通りである。
一部の実施形態においては、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。
アミド窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
カルバメート窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。
スルホンアミド窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これらに限定されない。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これらに限定されない。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照によって本明細書に援用される）に詳説されているものを含む。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的な列挙によって限定されることを意図されない。
他の定義
「薬理上許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび他の動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬理上許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬理上許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本明細書に記載される化合物の薬理上許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬理上許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬理上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬理上許容される塩は、適宜、第４級塩を含む。
投与が考えられる「対象」は、ヒト（例えば、任意の年齢集団の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他のヒトでない動物、例えば哺乳類（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に重要な哺乳動物、例えばウシ、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）、鳥類（例えば、商業的に重要な鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態においては、ヒトでない動物は哺乳類である。ヒトでない動物は、成育の任意の時期にある雄または雌であり得る。ヒトでない動物は、トランスジェニック動物であり得る。
「状態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書においては交換可能に用いられる。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象がある状態を患っているときに起こる行為であって、当該状態の深刻さを低減するまたは当該状態の進行を遅延もしくは減速させるものを包含する（「治療的処置」）。「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が当該状態を患いだす以前に起こる行為であって、当該状態の深刻さを妨げるまたは低減するものも包含する（「予防的処置」）。
化合物の「有効量」は、所望の生体応答を誘起する、例えば、状態を治療するために十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする状態、投与法、ならびに対象の年齢および健康、などの要因に応じて変わり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
化合物の「治療有効量」は、ある状態の治療において治療効果をもたらすため、または、当該状態に伴う１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するために十分な量である。化合物の治療有効量は、単独または他の治療法との組み合わせで、当該状態の治療において治療効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、当該状態の全体的な治療を改善する、当該状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療薬の治療有効性を増強する、量を包含し得る。
化合物の「予防有効量」は、ある状態もしくは当該状態に伴う１つ以上の症状を予防する、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、単独または他の薬剤との組み合わせで、当該状態の予防において予防効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善する、または別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含し得る。
用語「キナーゼ」は、リン酸基を供与体分子から受容体分子、例えば、蛋白質のアミノ酸残基または脂質分子へ転移可能な、トランスフェラーゼのクラスの酵素を指す。キナーゼの代表的で非限定的な例は、Ａｂｌ、ＡＣＫ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、Ａｋｔ３／ＰＫＢγ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、Ａｌｋ４、ＡＭＰＫα１／β１／γ１、ＡＭＰＫα１／β１／γ２、ＡＭＰＫα１／β１／γ３、ＡＭＰＫα１／β２／γ１、ＡＭＰＫα２／β１／γ１、ＡＭＰＫα２／β２／γ２、Ａｂｌ２、ＡＲＫＳ、Ａｓｋ１、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ａｘｌ、ＢＡＲＫ１、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢｒＳＫ１、ＢｒＳＫ２、Ｂｔｋ、ＣａＭＫ１α、ＣａＭＫ１β、ＣａＭＫ１γ、ＣａＭＫ１δ、ＣＡＭＫ２α、ＣａＭＫ２β、ＣＡＭＫ２δ、ＣＡＭＫ２γ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１α、ＣＫ１γ、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε、ＣＫ１β１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ２α１、ＣＫ２α２、ｃＫｉｔ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＯＴ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＬＫ２、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ、ＤＲＡＫ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、ＦＲＫ、ＦｙｎＡ、ＧＣＫ、ＧＰＲＫ５、ＧＲＫ２、ＧＲＫ４、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、ＩＫＫα、ＩＫＫε、ＩＲ、ＩｎｓＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ４、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬｙｎＡ、ＬｙｎＢ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ２、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＬＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７β、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ３、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫα、ＭＲＣＫβ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＳＫ１、ＳＴＫ２３、ＳＴＫ４、ＳＴＫ３、ＳＴＫ２４、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ｍＴＯＲ、ＭＹＯ３β、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ＮＵＡＫ２、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｓ６Ｋ、ＳＲＫ、ＰＡＫ１／ＣＤＣ４２、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＲ−１Ｂα、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＨＫＧ２、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、ＰＫＡｃα、ＰＫＡｃβ、ＰＫＡｃγ、ＰＫＡ（ｂ）、ＰＫＡ、ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ１、ＰＫＣβ２、ＰＫＣβ１１、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣγ、ＰＫＣμ、ＰＫＣη、ＰＫＣι、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１α、ＰＫＧ１Ｂ、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、Ｐｏｌｏ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰｒＫＸ、ＰＴＫ５、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、Ｒａｆ１、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＳ、Ｒｓｅ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ、ＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｎｋ、Ｓｒｃ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１−ＴＡＢ１、ＴＡＫ１、ＴＢＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、Ｔｉｅ２、ＴＬＫ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、Ｙｅｓ１、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ３、およびＺＩＰＫを含む。
用語「変異体」は、少なくとも１つの変異を有する配列（例えば、蛋白質配列または核酸配列）を指す。用語「変異」は、本明細書において用いられる場合、ある配列（例えば核酸またはアミノ酸配列）中のある残基の、別の残基による置換、または配列中の１つ以上の残基の欠失もしくは挿入を指す。
用語「バリアント」は、問題の生体分子の核酸またはアミノ酸配列の変種を指す。用語「バリアント」には、ヌクレオチドおよびアミノ酸の置換、付加、または欠失が包含される。また、用語「バリアント」には、化学的に改変された天然および合成生体分子も包含される。例えば、バリアントは、参照ポリペプチドと異なっているポリペプチドを指し得る。通常は、参照ポリペプチドとアミノ酸配列が異なっているポリペプチドと参照ポリペプチドとの間の違いは、限定的である、したがって、当該参照およびバリアントのアミノ酸配列は全体的には非常に似通っており、一部の領域においては同一である。バリアントと参照ポリペプチドとは、アミノ酸配列が、１つ以上の置換、欠失、付加、融合、および短縮によって異なり得る。それらは保存的または非保存的であり得、任意の組み合わせで存在し得る。例えば、バリアントは、いくつかの、例えば５０〜３０、３０〜２０、２０〜１０、１０〜５、５〜３、３〜２、２〜１、または１個のアミノ酸が、任意の組み合わせで挿入、置換、または欠失したものであり得る。さらに、バリアントは、参照配列よりも短いことによって、例えば末端もしくは内部の欠失によって、参照ポリペプチド配列と異なるポリペプチド断片であり得る。ポリペプチドのバリアントは、かかるポリペプチドと本質的に同じ生物学的機能もしくは活性を保持しているポリペプチド（例えば、前駆体部分の切断によって活性化されて活性な成熟ポリペプチドを生じ得る前駆体蛋白質）も含む。それらのバリアントは、当該蛋白質をコードする構造遺伝子のヌクレオチド配列の違いを特徴とする、アレル的な変種であり得る。または、選択的スプライシングもしくは翻訳後修飾に関連し得る。バリアントは、実質的に同じ生物活性を有するが、別の種から得られた近縁蛋白質も含む。当業者は、１個または複数のアミノ酸置換、欠失、付加、または入れ替えを有するバリアントを作製し得る。それらのバリアントは、特に、（ｉ）アミノ酸残基の１つ以上が保存的もしくは非保存的なアミノ酸残基（好ましくは保存的なアミノ酸残基）によって置換されており、かかる置換アミノ酸残基が遺伝暗号によってコードされているものであるもしくはないもの、または（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸がペプチドもしくは蛋白質から欠失したもの、または（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸がポリペプチドもしくは蛋白質に付加されているもの、または（ｉｖ）アミノ酸残基の１つ以上が置換基を含むもの、または（ｖ）成熟ポリペプチドが、別の化合物、例えばポリペプチドの半減期を増大させる化合物（例えばポリエチレングリコール）と融合したもの、または（ｖｉ）追加のアミノ酸が成熟ポリペプチドと融合したもの（例えば、リーダーもしくは分泌配列、または、成熟ポリペプチドもしくは前駆体蛋白質配列の精製のために用いられる配列）、を含み得る。ポリペプチドのバリアントは、天然に生ずるバリアント、例えば天然に生ずるアレル的なバリアントでもあり得る。または、天然に生ずることが公知でないバリアントであり得る。
用語「癌」は疾患の一クラスを指し、制御不能に増殖して、正常な体組織に浸潤して破壊する能力を有する異常な細胞の発達を特徴とする。例えばStedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.;Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990参照。例示的な癌は、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、髄様癌乳癌）、脳の癌（例えば、髄膜腫、膠芽腫、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（mycosis fungiodes）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉腫、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば骨癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞性腫瘍、傍腫瘍性症候群、上皮内腫瘍、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、ならびに外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含むが、これらに限定されない。
用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、蛋白質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変化を伴う、任意の障害を指す。代謝障害は代謝経路における不足または過剰を伴い、これは、核酸、蛋白質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響する因子は、内分泌性（ホルモン性）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、ＰＹＹなどを含む腸管内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）などを含むが、これらに限定されない。代謝障害の例は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、代謝障害はＩＩ型糖尿病である。
ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４、２３℃）中における化合物５４の安定性データを示す。
プローブの開発のための例示的な方針を示す。
化合物５４の用量依存的活性を、標的（ＧＳＫ３β、上）および抗標的（ＣＤＫ５、下）について示す。２重反復データによる代表的な曲線（丸および三角）が示されている。
ａ）ＡＴＰ結合ポケットによって化合物２２に結合したＧＳＫ３βの結晶構造を表すリボンダイアグラムと、ｂ）結晶構造の化合物２２の結合部位、結合の配向、および絶対配置を示す表面像とを示している。
ＣＨＩＲ９９０２１および本開示の３つの化合物によって阻害された、キノーム（３１１個のキナーゼ）の割合を示す。
既知のＧＳＫ３阻害剤を示す。
経時的なアンフェタミン誘発性の運動亢進を減弱させる、基剤と比較した化合物２２の効果を示している（脳室内ＩＣＶ注入後）。
アンフェタミン誘発性の運動亢進の全活動に及ぼす化合物２２の効果を、基剤と比較して示している。
ＧＳＫ３βについて、化合物２２の競合阻害のラインウィーバー＝バークプロットを示す。
化合物ＣＨＩＲ９９０２１と比較して、化合物１３７が改善された薬物動態プロファイル、例えば全身的曝露および脳内分布を示したということを示している（雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに投与されたとき）。Ｃｏｎｃ：濃度、ＡＵＣ：曲線下面積、Ｔ１／２：半減期、Ｃｍａｘ：最高濃度。
図１１Ａは、経時的なアンフェタミン誘発性の運動亢進を減弱させる、基剤と比較した化合物７０の効果を示している（全身性の腹腔内注入後）。図１１Ｂは、アンフェタミン誘発性の運動亢進の全活動に及ぼす化合物７０の効果を、基剤と比較して示している。
選択的なＧＳＫ３阻害剤７０が、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）分化の形態上の徴候を誘導するということを示している。化合物７０による処理の３日後のＡＭＬ細胞株のメイ・グリュンワルド・ギムザ染色は、基剤によって処理された対照と比較して、細胞分化を示した。
化合物７０がＡＭＬ（急性骨髄性白血病）の分化を誘導するということを、ＧＥ−ＨＴＳシグニチャーによって示している。ＨＬ−６０およびＵ９３７細胞が、化合物７０または基剤によって３日間処理された。３２遺伝子の分化シグニチャーが、ＬＭＡ／ビーズを用いた手法によって定量された。全ての遺伝子について計算される加重合計スコア（分化スコア）が、各条件について算出された。エラーバーは、８重反復の平均±ＳＤを意味している。それらの分化スコア間の差の統計的有意性は、ボンフェローニ補正による一元配置ＡＮＯＶＡを用いて得られた。
ｐタウＥＬＩＳＡのＳＨ−ＳＹ５Ｙ試験およびＴＣＦ／ＬＥＦレポーター試験による化合物５４の結果を示している。
ニューロン新生試験における化合物２２の結果を示す。
一部の実施形態の詳細な説明
本開示は、キナーゼ、例えばＧＳＫ３またはＣＫ１を阻害するために有用な化合物を提供する。本開示は、さらに、本明細書に記載される化合物の医薬組成物と、本明細書に記載される化合物を使用する方法とを提供する。一部の実施形態においては、提供される化合物はＧＳＫ３阻害剤（例えば、ＧＳＫ３α阻害剤、ＧＳＫ３β阻害剤）である。一部の実施形態においては、提供される化合物はＣＫ１阻害剤（例えばＣＫ１δ阻害剤）である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、対象のキナーゼを介する障害（例えば、ＧＳＫを介する障害またはＣＫ１を介する障害）を予防および／または治療するために用いられる。
セリン／トレオニンキナーゼのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ３β）は、いくつかの細胞内経路の既知のマスター制御因子であり、それらはインスリンシグナル伝達およびグリコーゲン合成、神経栄養因子シグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、神経伝達物質シグナル伝達、および微小管動態を含む（Forde, et al. Cell Mol Life Sci, 2007, 64(15): 1930-44、Phiel, et al. Nature, 2003, 423(6938):435-9、Beaulieu, et al. Trends Pharmacol Sci, 2007, 28(4): 166-72）。結果的に、この酵素は、代謝、転写、発生、細胞生存、および神経機能における決定的な役割を有しており、多数のヒトの疾患、例えば神経疾患（例えば、アルツハイマー病）、精神疾患（例えば双極性障害）、インスリン非依存型糖尿病、心肥大、および癌に関係していることが示唆されて来ている（Gould, TD, et al. Curr Drug Targets, 2006, 7(11): 1399-409、Matsuda, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(52):20900-5、Biechele, et al. Methods Mol Biol, 2008, 468:99-110、Woodgett, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2003, 3(4):281-90、Manoukian, et al. Adv Cancer Res, 2002, 84:203-29）。例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、多様な細胞異常、例えば骨髄細胞分化の遮断を特徴とする癌である。ＡＭＬ患者の大多数のための現行療法は高用量の細胞毒性化学療法を用いるが、ＡＭＬの最も奏功して治療される亜型、すなわち急性前骨髄性白血病は、全トランス型レチノイン酸分化療法を低用量の細胞毒性療法と組み合わせる（Ades L, Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Solary E, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience. Blood.115: 1690-1696）。ＡＭＬ分化の新規標的を同定するために、２つの独立した低分子ライブラリスクリーニングおよびｓｈＲＮＡスクリーニングが行われ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３α（ＧＳＫ３α）が、それらの３つのスクリーニングの交点において標的として現れた（Banerji V, Frumm SM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, Hahn CK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tolliday N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947）。ＧＳＫ３のα特異的な低下がＡＭＬの分化を誘導することが、複数の測定結果によって証明された。それらは、形態上の変化、骨髄成熟と一致した細胞表面マーカーの発現、および骨髄成熟と一致した遺伝子発現プログラムの誘導を含む。ＧＳＫ３α特異的な抑圧は、インビトロにおける損なわれた成長および増殖、アポトーシスの誘導、メチルセルロース中におけるコロニー形成の低下、およびインビボにおける抗ＡＭＬ活性をももたらす。重要なことには、ＡＭＬにおけるＧＳＫ３αの選択的阻害は、βカテニンの安定化につながらない。βカテニンの安定化はＡＭＬ治療においては望ましくない。なぜなら、βカテニンはＡＭＬ幹細胞集団を促進するからである（Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA, The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327: 1650-1653）。文献の多くはＡＭＬにおける汎ＧＳＫ３阻害の役割に注目して来たが、この疾患における選択的なＧＳＫ３α阻害剤の役割を支持するデータが存在している（Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML. Glycogen synthase kinase 3 in MLL leukaemia maintenance and targeted therapy. Nature. 2008;455: 1205-1209、Wang Z, Iwasaki M, Ficara F, Lin C, Matheny C, Wong SH, Smith KS, Cleary ML. GSK-3 promotes conditional association of CREB and its coactivators with MEIS1 to facilitate HOX-mediated transcription and oncogenesis. Cancer Cell. 2010;17:597-608）。さらに、増々多くの文献が、癌においてＧＳＫ３αを撹乱することのさらに幅広い役割を示唆している（Piazza F, Manni S, Tubi LQ, Montini B, Pavan L, Colpo A, Gnoato M, Cabrelle A, Adami F, Zambello R, Trentin L, Gurrieri C, Semenzato G. Glycogen Synthase Kinase-3 regulates multiple myeloma cell growth and bortezomib-induced cell death. BMC Cancer. 2010;10:526、Bang D, Wilson W, Ryan M, Yeh JJ, Baldwin AS. GSK-3alpha promotes oncogenic KRAS function in pancreatic cancer via TAK1-TAB stabilization and regulation of noncanonical NF-kappaB. Cancer discovery. 2013;3:690-703）。
リチウムは、マグネシウムとの競合によって直接的に、また、ＧＳＫ３の阻害的リン酸化を増大させることによって間接的に、ＧＳＫ３キナーゼ活性を阻害することが示されて来た（Beaulieu et al., 2004, 2008、Chalecka-Franaszek and Chuang, 1999、De Sarno et al., 2002、Klein and Melton, 1996）。さらに、ＧＳＫ３αヌルまたはＧＳＫ３βハプロ不全マウスは、異常行動を減弱させるというリチウムの効果を表現型模写する（Beaulieu et al., 2004、Kaidanovich-Beilin et al., 2009、O'Brien et al., 2004）。逆に、ＧＳＫ３βを過剰発現する、またはＧＳＫ３α（Ｓｅｒ２１）およびＧＳＫ３β（Ｓｅｒ９）の阻害的リン酸化を妨げる変異を有するマウスは、精神症状をモデル化した行動を示す。これは、ＡＫＴ１の標的破壊を有するマウスと同様であり、ＡＫＴ１はＧＳＫ３α（Ｓｅｒ２１）およびＧＳＫ３β（Ｓｅｒ９）をリン酸化して不活性化する（Emamian et al., 2004、Lai et al., 2006、Polter et al., 2010、Prickaerts et al., 2006）。
Panらは、ＧＳＫ３β阻害剤がリチウム非感受性モデルにおいて有効であることを示した（Pan et al., Neuropsychopharmacology, 2011, 36(7): 1397-411）。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、リチウム抵抗性の双極性患者に有効であり得る。
ＡＫＴ／ＧＳＫ３シグナル伝達は、患者の生化学的および遺伝学的な関連解析から、神経・精神疾患の病態生理に関連していることが示唆されている（Emamian et al., 2004、Tan et al., 2008、Thiselton et al., 2008）。リチウムに加えて、抗うつ薬、抗精神病薬、および他の気分安定薬も、ＧＳＫ３活性を調節する（Beaulieu et al., 2009）。これは、精神疾患へのその関わりをさらに裏付けている。ＧＳＫ３の種々の薬理学的プローブが用いられて、インビボにおける行動の制御にＧＳＫ３キナーゼ活性が関連していることが示唆されている（Beaulieu et al., 2007a、Gould et al., 2004）。
Beurelら（Mol. Psych., 2011）によると、ＧＳＫ３βの阻害を除去することは、ケタミンによる抗うつ薬治療のモデルに対して不応を示した。さらに、最近では、ＧＳＫ３βを阻害することが、脆弱Ｘ症候群のモデルにおいて有効であることが示されている（Franklin et al., Biol. Psychiatry. 2013 Sep. 13, Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors Reverse Deficits in Long-term Potentiation and Cognition in Fragile X Mice）。したがって、ＧＳＫ３βを阻害することは、精神疾患および気分障害を治療するという多様な効能をもたらし得る。
一部の実施形態においては、高度に選択的な低分子調節薬が、中枢神経系疾患におけるＧＳＫ３βの機能および制御を解明することを助けるために必要である。現在のところ、記憶および気分の確立されたげっ歯類モデルにおいてＧＳＫ３βの役割を正確に撹乱するための、選択性と薬物動態特性との正しい組み合わせを有するかかる低分子は存在しない。
ニューロン新生の制御、神経発生、および神経可塑性におけるＧＳＫ３シグナル伝達の決定的な役割を支持する、かなりの証拠が存在している。ＧＳＫ３の機能は、双極性障害患者を治療する気分安定薬および統合失調症を治療するための抗精神病薬の何れによっても調節される。異常なＧＳＫ３シグナル伝達は、神経・精神疾患の病因に関連することがさらに示されており、統合失調症関連遺伝子ＤＩＳＣ１によるＧＳＫ３の阻害の役割を実証している（Mao Y, et al. Cell 2009, 136(6): 1017-1031）。したがって、ＧＳＫ３シグナル伝達を阻害する低分子は、双極性障害および他の神経・精神疾患の病態生理におけるＷｎｔ／ＧＳＫ３シグナル伝達の役割を探るための貴重なツール化合物として、また、ヒトのニューロン新生を調節するための治療薬として、有用である。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、プローブ化合物として、キナーゼシグナル伝達、例えばＧＳＫ３シグナル伝達の役割を、種々の障害の病態生理、例えば、双極性障害および他の神経・精神疾患に関して調べるために有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒトおよびげっ歯類の神経前駆細胞によるインビトロの研究において、ならびに／またはインビボにおいて、ＧＳＫ／Ｗｎｔ分子経路を探るためのツールとして有用である。Ｗｎｔ／ＧＳＫ３シグナル伝達は、哺乳類のニューロン新生および神経発生を制御する際に重要な役割を果たすことが示されて来ている（Chen, et al. J Neurochem. 2000, 75(4): 1729-34、Wexler, et al. Mol Psychiatry. 2008, 13(3):285-92）。一部の実施形態においては、提供される化合物は、タウリン酸化を減少させることの効果を探るためのツールとして有用である。異常なタウリン酸化はＧＳＫ３部位も含んでおり、多数のヒトの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および原発性タウオパチー（例えば、進行性核上性麻痺および他の前頭側頭型認知症）の病態生理に関連することが示唆されている（Lee, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011, 1(1):a006437、Hooper, et al. J Neurochem. 2008, 104(6): 1433-9）。したがって、選択的なＧＳＫ３阻害剤によってタウリン酸化を減少させることは、その基礎となる疾患機序の理解をもたらし得、疾患症状を改善させる方法をもたらし得る。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、ＧＳＫ３調節薬に対して神経・精神疾患の患者に由来する人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）から誘導された神経前駆細胞（ｉＰＳＣ−ＮＰＣ）が示す反応に、かかる障害のないものとの違いがあるかどうかを評価するためのツールとして有用である。例えば、双極性障害、統合失調症、および／または脆弱Ｘ症候群の患者から作製されたｉＰＳＣモデルのパネルが、用いられ得る。かかる障害は、ＧＳＫ３シグナル伝達の制御不全に関係しているという証拠が存在する。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒト／マウスＤＩＳＣ１の遺伝子の変化によって引き起こされる欠損を選択的なＧＳＫ３阻害が救済できるかどうかを探るためのツールとして有用である。これは、胎仔および成体マウスのインビボニューロン新生試験を含む。神経・精神疾患の病態生理におけるＤＩＳＣ１／ＧＳＫ３シグナル伝達の役割（Mao, et al. Cell. 2009, 136(6): 1017-1031）は、進行中の研究の分野である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、出生後および／または成体のニューロン新生を調節し、多数の神経・精神および神経変性疾患、例えば双極性障害、大うつ病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病の治療手段を提供する。
化合物
上で一般に説明された通り、本明細書においては、キナーゼ阻害剤、例えばＧＳＫ３阻害剤またはＣＫ１阻害剤として有用な化合物が提供される。一部の実施形態においては、本開示は、式Ｉの化合物、
またはその薬理上許容される塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時には水素でなく、
または、Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または任意選択で置換される脂肪族である。あるいは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、もしくは任意選択で置換される脂肪族である。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ２が水素であるときに、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、または−ＣＨ３でない。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式Ｉ−ａ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、式Ｉについて定義される通りである。Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ１’およびＲ２’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。Ｒ１’およびＲ２’によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ、
またはその薬理上許容される塩であり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、式Ｉについて定義される通りである。
Ｒ１’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、式Ｉについて定義される通りである。
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。または、２つの隣接するＲ７基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
ｎは０、１、２、３、４、または５である。
一部の実施形態においては、Ｒ２が水素であるときに、Ｒ３は水素、−ＯＨ、または−ＣＨ３でない。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、式ＩＩについて定義される通りである。Ｒ２’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ２’およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩ−ｂ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、式ＩＩについて定義される通りである。
Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩ−ｂ−ｉ、もしくはＩＩ−ｂ−ｉｉ、
またはその薬理上許容される塩である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩＩ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉについて定義される通りである。
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員カルボシクリル、または４〜６員ヘテロシクリルである。
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。または、２つの隣接するＲ７基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
ｎは、原子価が許す限り０、１、２、３、または４である。
一部の実施形態においては、Ｒ２が水素であるときに、Ｒ３は水素、−ＯＨ、または−ＣＨ３でない。
一部の実施形態においては、環Ａは５〜６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩＩ−ａ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、式ＩＩＩについて定義される通りである。Ｒ２’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ２’およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩＩ−ｂ、
またはその薬理上許容される塩である。式中、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、およびｎは、式ＩＩＩについて定義される通りである。一部の実施形態においては、式ＩＩＩ−ｂの化合物について、Ｒ３はＲ３’であり、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、ＲＡおよびＲＢは本明細書において定義される通りである。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、またはＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、
あるいはその薬理上許容される塩である。
一部の実施形態においては、式ＩＩＩ−ｂ−ｉまたはＩＩＩ−ｂ−ｉｉの化合物について、Ｒ３は、本明細書において定義されるＲ３’である。
上で一般に定義された通り、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時には水素でない。または、Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。Ｒ１およびＲ２によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。上で一般に定義された通り、Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ１’およびＲ２’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。Ｒ１’およびＲ２’によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
一部の実施形態においてはＲ１は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は水素でない。一部の実施形態においてはＲ２は水素である。一部の実施形態においてはＲ２は水素ではない。一部の実施形態においてはＲ１は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ２は重水素である。当業者には当然のことながら、例えば、「Ｒ１は重水素である」または「Ｒ２は重水素である」は、Ｒ１またはＲ２が、重水素に関して天然に生ずるレベルよりも同位体濃縮されているということを示す。
一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’はメチル、エチル、またはプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるシクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換フェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換フェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される５〜６員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるチオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される２−チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される３−チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は非置換ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は置換ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される２−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される３−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される４−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換される９〜１０員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、Ｒ１またはＲ１’は、任意選択で置換されるベンゾオキサジアゾリルである。
一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、メチル、エチル、またはプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’はエチルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’はプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるシクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換フェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換フェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される５〜６員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるチオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、非置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される２−チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される３−チオフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、非置換ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は置換ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される２−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される３−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される４−ピリジルである。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換される９〜１０員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、Ｒ２またはＲ２’は、任意選択で置換されるベンゾオキサジアゾリルである。
一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換されるフェニルであり、Ｒ２’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１’は任意選択で置換される脂肪族であり、Ｒ２’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’の少なくとも１つはエチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがエチルである。一部の実施形態においては、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも１つがエチルである。
一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２またはＲ１’およびＲ２’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員の飽和の炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員の飽和の炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、環はアリールまたはヘテロアリール環と縮合する（例えば、インデン環を形成する）。
上で一般に定義された通り、Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、ＲＡおよびＲＢは本明細書に記載される通りである。一部の実施形態においてはＲ３は水素である。一部の実施形態においてはＲ３は水素でない。一部の実施形態においてはＲ３は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−ＯＨでない。一部の実施形態においてはＲ３はメチルである。一部の実施形態においてはＲ３はメチルでない。一部の実施形態においては、Ｒ３は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ３は任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においてはＲ３は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は置換アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態においてはＲ３はメチルである。一部の実施形態においてはＲ３はイソプロピルである。一部の実施形態においてはＲ３はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態においてはＲ３はイソブチルである。一部の実施形態においてはＲ３はハロアルキルである。一部の実施形態においてはＲ３はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においてはＲ３は任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においてはＲ３は非置換アルケニルである。一部の実施形態においてはＲ３は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においてはＲ３は非置換アルキニルである。一部の実施形態においてはＲ３は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３はハロである。一部の実施形態においてはＲ３はフルオロである。一部の実施形態においてはＲ３はクロロである。一部の実施形態においてはＲ３はブロモである。一部の実施形態においては、Ｒ３は非置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３はシクロプロピルである。一部の実施形態においてはＲ３はシクロブチルである。一部の実施形態においてはＲ３はシクロペンチルである。一部の実施形態においてはＲ３はシクロヘキシルである。一部の実施形態においてはＲ３は置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３はジフルオロシクロブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においてはＲ３はフェニルである。一部の実施形態においてはＲ３は−Ｎ（ＲＢ）２または−ＳＲＡである。一部の実施形態においてはＲ３は−ＯＲＡである。一部の実施形態においてはＲ３は−ＯＲＡであり、ＲＡは水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。
上で一般に定義された通り、Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。ＲＡおよびＲＢは本明細書に記載される通りである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は置換Ｃ１脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ３’は−ＣＦ３である。一部の実施形態においては、Ｒ３’は任意選択で置換されるＣ２−６アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は非置換Ｃ２−６アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は置換Ｃ２−６アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はハロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、置換アルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるアルコキシである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はメトキシまたはエトキシである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はハロである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はフルオロである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はクロロである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はブロモである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、非置換カルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は非置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はシクロプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はシクロブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はシクロペンチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、シクロヘキシルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、置換カルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、１つ以上のフルオロによって置換されたカルボシクリルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、１つ以上のフルオロによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、ジフルオロシクロブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるシクロアルケニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるシクロアルキニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ３’はフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、−Ｎ（ＲＢ）２または−ＳＲＡである。一部の実施形態においては、Ｒ３’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。
一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はフルオロである。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチルである。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はシクロプロピルである。一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ３’はジフルオロシクロブチルである。
上で一般に定義された通り、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においてはＲ４ａは水素である。一部の実施形態においてはＲ４ａは水素でない。一部の実施形態においてはＲ４ｂは水素である。一部の実施形態においてはＲ４ｂは水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、両方とも水素である。一部の実施形態においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、両方とも水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは両方とも任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはメチルである。
上で一般に定義された通り、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ５ａは水素である。一部の実施形態においてはＲ５ａは水素でない。一部の実施形態においてはＲ５ｂは水素である。一部の実施形態においてはＲ５ｂは水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは両方とも水素である。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換される６〜１４員のアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、非置換フェニルである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換される５〜６員の単環式のヘテロアリールであり、ヘテロアリール環系に含まれる１、２、３、または４つの原子は、独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される。一部の実施形態においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、任意選択で置換される９〜１０員の２環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環系に含まれる１、２、３、または４つの原子は、独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される。
上で一般に定義された通り、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においてはＲ６ａは水素である。一部の実施形態においてはＲ６ａは水素でない。一部の実施形態においてはＲ６ｂは水素である。一部の実施形態においてはＲ６ｂは水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。一部の実施形態においては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは両方とも水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ６ｂは水素でない。一部の実施形態においては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはメチルである。
一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはメチルである。
一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはメチルである。
一部の実施形態においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはメチルである。
一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは水素である。
上で一般に定義された通り、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。または、２つの隣接するＲ７基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
一部の実施形態においてはＲ７はハロである。一部の実施形態においてはＲ７はフルオロである。一部の実施形態においてはＲ７はクロロである。一部の実施形態においてはＲ７はブロモである。一部の実施形態においては、Ｒ７は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｒ７は任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ７は非置換アルキルである。一部の実施形態においてはＲ７はメチルである。一部の実施形態においてはＲ７はハロアルキルである。一部の実施形態においてはＲ７はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ７は−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡである。一部の実施形態においては、Ｒ７は−ＯＣＨ３または−ＳＣＨ３である。一部の実施形態においては、Ｒ７は−ＯＣＦ３である。一部の実施形態においては、Ｒ７は−ＣＮである。一部の実施形態においては、Ｒ７基はオルトである。一部の実施形態においてはＲ７基はメタである。一部の実施形態においてはＲ７基はパラである。一部の実施形態においては、２つの隣接するＲ７基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式（例えば、アリールもしくは飽和炭素環式）またはヘテロ環式（例えば、ヘテロアリールもしくは飽和ヘテロ環式）縮合環を形成する。例えば、一部の実施形態においては、２つのＲ７基が一緒になって、縮合メチレンジオキシ基を形成する。一部の実施形態においては、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式（例えば、アリールもしくは飽和炭素環式）またはヘテロ環式（例えば、ヘテロアリールもしくは飽和ヘテロ環式）縮合環を形成する。
上で一般に定義された通り、ｎは、原子価が許す限り０、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態においてはｎは０である。一部の実施形態においてはｎは１である。一部の実施形態においてはｎは２である。一部の実施形態においてはｎは３である。一部の実施形態においてはｎは４である。一部の実施形態においてはｎは５である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、
およびその薬理上許容される塩の１つである。
他の有用な化合物は、
およびその薬理上許容される塩を含む。
一部の実施形態においては、化合物は、
ではない。
一部の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬理上許容される塩を提供する。式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時には水素でない。または、Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ３は水素またはフルオロであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールから選択される。または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
ただし、Ｒ１またはＲ２が水素であるときに、Ｒ３は水素ではない。
一部の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬理上許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも１つはエチルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
ただし、Ｒ１またはＲ２が水素であるときには、Ｒ３は水素、−ＯＨ、または−ＣＨ３ではない。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼまたはその変異体もしくはバリアントを阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はＧＳＫ３を阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はＣＫ１を阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はキナーゼ（例えばＧＳＫ３またはＣＫ１）を、例えば、本明細書に記載される試験によって測定された場合に阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼ（例えばＧＳＫ３またはＣＫ１）を３０μΜ以下のＩＣ５０で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを５μΜ以下のＩＣ５０で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを１μΜ以下のＩＣ５０で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを０．１μΜ以下のＩＣ５０で阻害する。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してＧＳＫ３に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してＧＳＫ３αに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してＧＳＫ３βに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、ＣＤＫ５と比較してＧＳＫ３に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＧＳＫ３に対して少なくとも１０倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＧＳＫ３に対して少なくとも５倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＧＳＫ３に対して少なくとも２倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してＣＫ１に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、ＣＤＫ５と比較してＣＫ１に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＣＫ１に対して少なくとも１０倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＣＫ１に対して少なくとも５倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ５）よりもＣＫ１に対して少なくとも２倍活性である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３α選択的な阻害剤が、汎ＧＳＫ３阻害剤よりも有利である。一部の実施形態においては、ＧＳＫ３β選択的な阻害剤が、汎ＧＳＫ３阻害剤よりも有利である。
化合物を調製する方法
一態様においては、本発明は、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉの化合物およびその塩）を調製する方法を提供する。一部の実施形態においては、本発明の方法は、式Ａの化合物またはその塩を、式Ｂの化合物またはその塩および式Ｃの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含む。
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時には水素でない。または、Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールから選択される。または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
別の態様においては、本発明は、式Ｉ’の化合物、
またはその塩を調製する方法を提供する。この方法は、
式Ｃの化合物またはその塩を、式Ｄの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Ｅの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｅの化合物またはその塩と式Ａの化合物またはその塩とを、好適な条件下において連結して、式Ｆの化合物またはその塩を提供すること、
および、式Ｆの化合物またはその塩を好適な条件下において環化させて、式Ｉ’の化合物またはその塩を提供すること、
を含む。式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂによって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ２は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ１ａおよびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ２によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式Ｉ’の化合物、
またはその塩を調製する方法に関する。この方法は、
式Ｃの化合物またはその塩の第１級アミノ基を保護して、式Ｇの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｇの化合物またはその塩をハロゲン化して、式Ｈの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｈの化合物またはその塩の第２級アミノ基を保護して、式Ｊの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｊの化合物またはその塩を、式Ｋのボロン酸もしくはエステルまたはその塩とカップリングさせて、式Ｌの化合物またはその塩を提供すること、
第１級アミノ基、式Ｌの化合物またはその塩を脱保護して、式Ｍの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｍの化合物またはその塩と式Ａの化合物またはその塩とを連結して、式Ｎの化合物またはその塩を提供すること、
第２級アミノ基、式Ｎの化合物またはその塩を脱保護して、式Ｆの化合物またはその塩を提供すること、
式Ｆの化合物またはその塩を、好適な条件下において環化させて、式Ｉ’の化合物またはその塩を提供すること、
を含む。式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂによって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ２は、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、Ｒ１ａおよびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ２によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
Ｐ１のそれぞれは独立して窒素保護基であり、または、Ｐ１の２つが一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し、
Ｘはハロゲンであり、
Ｐ２は窒素保護基であり、Ｐ１のいずれとも異なり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。または、Ｒ８の２つが一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、Ｐ１の２つが一緒になってフタルイミドを形成する。一部の実施形態においては、Ｐ２はＥｔＯＣＨ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態においてはＲ１は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ水素である。一部の実施形態においては、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、またはメチルである。一部の実施形態においては、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素である。一部の実施形態においては、Ｘはヨウ素または臭素である。一部の実施形態においては、Ｘはヨウ素である。一部の実施形態においては、Ｒ８の２つはそれぞれ水素である。または、Ｒ８の２つが一緒になって、次式、
または、
のヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、Ｒ８の２つはそれぞれ水素である。一部の実施形態においては、好適な条件は、酸の存在もしくは少なくとも約２５℃の温度またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の存在を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）の存在を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、少なくとも約２５℃（例えば、少なくとも約４０℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約１１０℃、または少なくとも約１５０℃）の温度を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、マイクロ波の照射を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、本明細書に記載される好適な条件の組み合わせを含む。
医薬組成物および投与
本開示は医薬組成物を提供し、これは、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその薬理上許容される塩、および任意選択で薬理上許容される添加剤を含む。当業者には当然のことながら、本明細書に記載される化合物またはその塩は、種々の形態、例えば、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形として存在し得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして提供される。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。一部の実施形態においては、有効量は治療有効量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼ（例えばＧＳＫ３またはＣＫ１）を阻害するために有効な量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼを介する障害を治療するために有効な量である。一部の実施形態においては、有効量は予防有効量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼを介する障害を予防するために有効な量である。
薬理上許容される添加剤は、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液状基剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘もしくは乳化剤、保存料、固形結合剤、滑剤などを、所望の具体的な剤形に適するように含む。医薬組成物、薬剤の調剤および／または製造の一般的な考慮事項は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見いだされ得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調剤され得る。通常は、かかる調剤方法は、本明細書に記載される化合物（「有効成分」）を担体および／または１つ以上の他の補助成分と結合し、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、その製品を成形および／または包装して所望の単または複数回分の単位にするという、ステップを含む。
医薬組成物は、バルクとして、１回分のユニットドーズとして、および／または１回分のユニットドーズの複数個として、調剤、包装、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、有効成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。有効成分の量は、通常は、対象に対して投与されるはずの有効成分の用量、および／またはかかる用量の好都合な分画、例えばかかる用量の１／２または１／３に等しい。
有効成分、薬理上許容される添加剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、本開示の医薬組成物中において、治療される対象の素性、体格、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて、様々であろう。例えば、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬理上許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／あるいは油を含む。ココアバターおよび座薬用ワックスなどの添加剤、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤も、組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物を含む。
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ−４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ−３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。
例示的な結合剤は、デンプン（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を含む。
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。
例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。一部の実施形態においては、保存料は抗酸化剤である。別の実施形態においては、保存料はキレート剤である。
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
経口および非経口投与のための液状剤形は、薬理上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液状剤形は、当分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含み得る。それらは、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物である。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤を含み得る。非経口投与のための一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、可溶化剤、例えばクレモフォール（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物と混合される。
注射製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁液が、公知技術に従って、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、調剤され得る。無菌注射製剤は、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容可能な基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のためには、任意の無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に用いられる。
注射製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、滅菌剤を無菌固形組成物の形態（これは、使用前に滅菌水または他の無菌の注射液媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、滅菌され得る。
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射による当該薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非結晶材料の懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、すなわちその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または、非経口投与された薬剤形の遅延された吸収は、薬物を油系基剤中に溶解または懸濁することによって達成される。
直腸または膣内投与用の組成物は、通常は座薬であり、本明細書に記載される化合物を好適な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。それらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて有効成分を放出する。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固形剤形においては、有効成分が、少なくとも１つの不活性な薬理上許容される添加剤または担体と混合される。それらは、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸塩、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬および顆粒剤という固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。それらは任意選択で乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意選択で遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の種類の固形組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる。
有効成分は、上記の１つ以上の添加剤によるマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤という固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティング、および医薬調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調剤され得る。かかる固形剤形においては、有効成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意選択で乳白剤を含み得、有効成分を、専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、任意選択で遅延された様式で放出する組成物からなり得る。用いられ得る包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
提供される化合物の外用および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含み得る。通常は、有効成分は、無菌条件下において、薬理上許容される担体および／または任意の必要な保存料および／または緩衝剤と適宜混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用も包含する。これは、多くの場合に、肉体への有効成分の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる剤形は、例えば、有効成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって、調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、その速度は、速度制御膜を設けることによって、ならびに／あるいは有効成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散することによって、制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際の使用に好適な器具は、ショートニードル型器具、例えば、米国特許第4,886,499号、第5,190,521号、第5,328,483号、第5,527,288号、第4,270,537号、第5,015,235号、第5,141,496号、および第5,417,662号に記載されているものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の実効挿入長を制限する器具、例えば、PCT公報第WO99/34850号に記載されているものおよびその機能的均等物によって、投与され得る。液体用ジェットインジェクタによって、および／または、角質層を貫通して真皮に届く噴射を生ずる針によって、真皮に液状ワクチンを送達するジェットインジェクション器具が好適である。ジェットインジェクション器具は、例えば、米国特許第5,480,381号、第5,599,302号、第5,334,144号、第5,993,412号、第5,649,912号、第5,569,189号、第5,704,911号、第5,383,851号、第5,893,397号、第5,466,220号、第5,339,163号、第5,312,335号、第5,503,627号、第5,064,413号、第5,520,639号、第4,596,556号、第4,790,824号、第4,941,880号、第4,940,460号、ならびにPCT公報第WO97/37705号および第WO97/13537号に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを加速させ、皮膚の外層から真皮まで通す噴射式の粉末／粒子送達器具が好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来のシリンジが、皮内投与の古典的なマントゥー法において用いられ得る。
外用に好適な製剤は、液状および／または半液状製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁液を含むが、これらに限定されない。外用可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。ただし、有効成分の濃度は、溶媒中への有効成分の溶解度の限界まで高くあり得る。外用のための製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、口腔からの経肺投与に好適な製剤として、調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、有効成分を含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子からなり得る。かかる組成物は好都合には乾燥粉末剤の形態であって、投与のためには、プロペラント流が導入されて粉末剤を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含む器具を用い、および／または、自己噴射性溶媒／粉末の投薬容器（例えば、密封容器中の低沸点のプロペラント中に溶解および／または懸濁された有効成分を含む器具）を用いる。かかる粉末剤は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。または、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末剤組成物は、糖などの固形の微粉末希釈剤を含み得、好都合にはユニットドーズ形態で提供される。
低沸点のプロペラントは、通常は、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する、液状のプロペラントを含む。通常は、プロペラントは組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。プロペラントは、さらなる成分、例えば液状の非イオン性および／または固形のアニオン性の界面活性剤および／または固形の希釈剤（これは、有効成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
経肺送達用に調剤される医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供し得る。かかる製剤は、有効成分を含んで任意選択で無菌の、水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調剤、包装、および／または販売され得、好都合には、任意のネブライゼーションおよび／または霧化器具を用いて投与され得る。かかる製剤は１つ以上のさらなる成分をさらに含み得、それらは、香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばヒドロキシ安息香酸メチルを含むが、限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用なものとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、有効成分を含む粗粒粉末剤であって、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末剤容器からの鼻腔による急速な吸入によって、投与される。
鼻腔内投与に適した製剤は、例えば、有効成分の大体少なくは０．１％（ｗ／ｗ）、多くは１００％（ｗ／ｗ）を含み得、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔内投与用の製剤として調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分（残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物からなる）と、任意選択で、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上とを含有し得る。または、口腔内投与用の製剤は、有効成分を含む粉末剤ならびに／あるいはエアロゾル化および／または霧化された溶液および／または懸濁液を、含み得る。かかる粉末化された、エアロゾル化された、および／またはエアロゾル化された製剤は、分散したときには、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒および／または液滴径を有し得、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、経眼投与用の製剤として、調剤、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば、水性または油性の液状担体中の有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、有効成分を微結晶形態および／またはリポソーム製剤として含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するものであるが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、通常はあらゆる種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、通常の実験によって、かかる改変を設計および／または実施できる。
本明細書において提供される化合物は、通常は、投与の容易さおよび投薬の一定性のために、単位剤形で調剤される。しかし、当然のことながら、提供される組成物の合計の１日用量は、正しい医学的判断の範囲内において、担当医によって決定されることになろう。任意の具体的な対象または生物のための具体的な治療有効量レベルは、種々の因子、例えば、治療されようとする疾患、障害、または状態および障害の重症度、用いられる具体的な有効成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な有効成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療期間、用いられる具体的な有効成分と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物、ならびに、医学の分野において周知のその他の因子によって決まることになろう。
本明細書において提供される化合物および組成物は、任意の経路によって投与され得る。それらは、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末剤、軟膏、クリーム、および／または点薬による）、粘膜、経鼻、バッカル（bucal）、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／または吸入、ならびに／あるいは、経口スプレー剤、鼻腔スプレー剤、および／またはエアロゾルを含む。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与(例えば全身的な静脈注射)、輸血および／またはリンパ輸注による局部的な投与、および／または患部への直接的な投与である。通常は、投与の最も適切な経路は、種々の因子、例えば薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境中におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容できるかどうか）に依存しよう。
有効量を達成するために要求される化合物の正確な量は、対象毎に、例えば、対象の生物種、年齢、および全般的な状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の正体、投与方法などに応じて、異なろう。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に与えられ得る。一部の実施形態においては、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはさらに多くの投与）を用いて与えられ得る。
一部の実施形態においては、７０ｋｇの成人への１日１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位剤形あたり化合物の約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを含み得る。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日を与えるのに十分な投薬レベルにおいて、１日１回以上投与されて、所望の治療効果を得ることができる。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、１日１回以上、複数日間投与される。一部の実施形態においては、投与レジメンは、数日間、数週間、数ヶ月、または数年間継続される。
当然のことながら、本明細書に記載される用量の範囲は、成人に対する提供される医薬組成物の投与のための手引きを提供している。例えば、児童または思春期に投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与されるよりも低いかまたはそれと同じであり得る。
当然のことながら、本明細書に記載される化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療活性剤と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの有効性、力価、および／もしくはバイオアベイラビリティを改善する、それらの代謝を減少および／もしくは変化させる、それらの排泄を抑制する、ならびに／または体内におけるそれらの分布を変化させるさらなる治療活性剤と組み合わせて投与され得る。また、当然のことながら、用いられる治療法は、同一の障害に対する１つの所望の効果を達成し得、および／または別々の効果を達成し得る。
化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療活性剤と同時に、それに先立って、またはその後に投与され得る。通常は、各薬剤は、当該薬剤について定められた用量および／またはタイムスケジュールによって投与されることになろう。さらに当然のことながら、この組み合わせに用いられるさらなる治療活性剤は、１つの組成物として一緒に投与され得、または、別の組成物として別々に投与され得る。レジメンに用いられる具体的な組み合わせは、提供される化合物とさらなる治療活性剤および／または達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れることになろう。通常は、組み合わせて用いられるさらなる治療活性剤は、それらが単独で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。一部の実施形態においては、組み合わせて用いられるレベルは、単独で用いられるレベルを下回る。
例示的なさらなる治療活性剤は、抗微生物剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗炎症薬、および鎮痛剤を含むが、これらに限定されない。治療活性剤は、有機低分子、例えば薬物化合物（例えば、アメリカ食品医薬品局によって認可され、連邦規則集（ＣＦＲ）に記載されている化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された低分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、双極性障害および／またはうつ病（例えばリチウム抵抗性のうつ病）を治療する際の使用のためのさらなる治療活性剤（例えば、リチウムおよび／またはケタミン）と組み合わされる。リチウムは、長いこと、双極性障害および躁症候群のための好まれる治療法であるが、ただし正確な作用機序は見いだすことが困難であった（J. A. Quiroz, T. D. Gould and H. K. Manji, Mol. Interv., 2004, 4, 259）。リチウムは種々の酵素の機能に影響することが公知であり、これは、リチウムが必須のマグネシウム結合部位に関して競合することに帰せられる効果である（W. J. Ryves and A. J. Harwood, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280, 720）。Ｌｉ＋の治療有効量（０．６〜１．２ｍＭの血漿中レベル）は、そのＧＳＫ３のＩＣ５０（ＩＣ５０＝２ｍＭ）にまさしく近い（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2005, Volume 40, page 137）。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、ＡＭＬを治療する際の使用のためのさらなる治療活性剤（例えば全トランス型レチノイン酸）と組み合わされる。一部の実施形態においては、提供される化合物とさらなる治療活性剤との組み合わせは、神経疾患、精神疾患（例えば、双極性障害またはうつ病（例えばリチウム抵抗性のうつ病））、代謝障害（例えば糖尿病）、および／または癌（例えばＡＭＬ）を治療する際に相乗作用を示す。
本開示には、キット（例えば医薬品パック）も包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物と容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサー容器、あるいは他の好適な容器）とを含み得る。一部の実施形態においては、提供されるキットは、第２の容器を任意選択でさらに含み得る。これは、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品添加剤を含む。一部の実施形態においては、提供される医薬組成物または化合物（容器中にあって提供される）と第２の容器とが結合されて、１つの単位剤形を形成する。
使用および治療の方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、１つ以上のキナーゼの阻害に広く有用である。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物および組成物は、ＧＳＫ３の活性を阻害するために有用である。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物および組成物は、ＣＫ１を阻害するために有用である。一部の実施形態においては、対象のキナーゼを介する障害を治療する方法が提供され、これは、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を、治療の必要がある対象に対して投与することを含む。一部の実施形態においては、有効量は治療有効量である。一部の実施形態においては、有効量は予防有効量である。一部の実施形態においては、対象はキナーゼを介する障害を患っている。一部の実施形態においては、対象はキナーゼを介する障害にかかりやすい。一部の実施形態においては、キナーゼを介する障害はＧＳＫ３を介する障害（例えば、ＧＳＫ３αを介する障害、ＧＳＫ３βを介する障害）である。一部の実施形態においては、キナーゼを介する障害は、ＣＫ１を介する障害（例えばＣＫ１δを介する障害）である。
用語「キナーゼを介する障害」（例えば、ＧＳＫ３を介する障害、ＣＫ１を介する障害）は、１つ以上のキナーゼ（例えばＧＳＫ３もしくはＣＫ１）またはその変異体が役割を果たしていることが公知の任意の疾患、障害、または他の有害状態を意味する。したがって、一部の実施形態においては、本開示は、１つ以上のキナーゼ（例えばＧＳＫ３またはＣＫ１）が役割を果たしていることが公知の１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を弱めることに関する。
一部の実施形態においては、本開示は、キナーゼを阻害する方法をさらに提供し、これは、キナーゼを本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、本開示は、ＧＳＫ３を阻害する方法を提供し、これは、ＧＳＫ３を本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、本開示は、ＣＫ１を阻害する方法を提供し、これは、ＣＫ１を本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。キナーゼは精製または粗製であり得、細胞、組織、または対象中に存在し得る。したがって、かかる方法は、インビトロおよびインビボのキナーゼ活性の阻害を両方とも包含する。一部の実施形態においては、方法はインビトロの方法、例えば、研究ツールとして有用な試験方法である。
一部の実施形態においては、その必要がある対象（例えば、正常よりも高いキナーゼ活性を有する）のキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、これは、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を、対象に対して投与することを含む。一部の実施形態においては、その必要がある対象のＧＳＫ３活性を阻害する方法が提供され、これは、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を、対象に対して投与することを含む。一部の実施形態においては、その必要がある対象のＣＫ１活性を阻害する方法が提供され、これは、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）またはその薬理上許容される塩の有効量を、対象に対して投与することを含む。
一部の実施形態においては、一部の実施形態の化合物を投与する動機は、対象の神経疾患または精神疾患を治療するという目的である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、神経疾患（例えば、本明細書に記載される神経疾患）を治療する際に有用である。提供される化合物によって治療される神経疾患は、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫ３βを介し得る。一部の実施形態においては、提供される化合物は、精神疾患（例えば、本明細書に記載される精神疾患）を治療する際に有用である。提供される化合物によって治療される精神疾患は、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫ３βを介し得る。
用語「神経疾患」は、要素として中枢または末梢神経系の機能不全を有する状態を指す。神経疾患は、神経系の構造または機能の障害を引き起こし得、発生および機能異常、疾患、遺伝子の欠陥、傷害、または毒素に起因する。それらの障害は、中枢神経系（例えば、脳、脳幹、および小脳）、末梢神経系（例えば、脳神経、脊髄神経、ならびに交感および副交感神経系）および／または自立神経系（例えば、不随意運動を制御し、交感および副交感神経系に分類される神経系の一部）を冒し得る。したがって、神経変性疾患は神経疾患の一例である。
用語「神経変性疾患」は、神経細胞または神経細胞支持細胞の減少を特徴とする状態を指し、認知および／または運動の機能障害および／または障害を引き起こす。したがって、この用語は、新たなニューロンの発生を活性化させる薬剤によって後退、抑止、管理、治療、改善、または消滅可能な任意の疾患または障害を指す。神経変性疾患の例は、（ｉ）慢性神経変性疾患、例えば家族性および孤発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および孤発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および孤発性アルツハイマー病、脆弱Ｘ症候群、多発性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質歯状核黒質変性症、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、線条体黒質（strionigral）変性症、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症、ジル・ド・ラ・トゥレット障害、ハラーフォルデン・シュパッツ病、パンチドランカー、ＡＩＤＳ認知症、加齢性の認知症、加齢性記憶障害、およびアミロイドーシス関連神経変性疾患、例えば、伝達性海綿状脳症に関連するプリオン蛋白質（ＰｒＰ）によって引き起こされるもの（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピー、およびクル）、および過剰なシスタチンＣ蓄積によって引き起こされるもの（遺伝性シスタチンＣアンギオパチー）、ならびに、（ｉｉ）急性神経変性疾患、例えば外傷性脳損傷（例えば、手術に伴う脳損傷）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー脳症、ギランバレー症候群、リソソーム蓄積症、例えばリポフスチン症、アルパース病、ＣＮＳ変性の結果としての眩暈、常習的なアルコールまたは薬物乱用によって生ずる病態、例えば、青斑核および小脳の神経の変性、加齢によって生ずる病態、例えば、認知および運動障害に至る小脳神経および大脳皮質神経の変性、および常習的なアンフェタミン乱用によって生ずる病態、例えば、運動障害に至る大脳基底核神経の変性、局所性外傷（例えば、脳卒中、局所性虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖症、低血糖症、または直接的な外傷）に起因する病変、治療薬および治療の有害な副作用として生ずる病態（例えば、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストの抗けいれん薬投薬に反応した、帯状および嗅内皮質神経の変性）、およびウェルニッケ・コルサコフ系の認知症を含む。感覚神経を冒す神経変性疾患は、フリードライヒ運動失調症および網膜神経変性症を含む。他の神経変性疾患は、脊髄損傷に伴う神経損傷または外傷を含む。大脳辺縁および大脳皮質系の神経変性疾患は、脳アミロイドーシス、ピック病、およびレット症候群を含む。上記の例は網羅的であることを意図されておらず、単に用語「神経変性疾患」の例示としての用をなすものである。
アルツハイマー病は、認知的および非認知的な精神症状を特徴とする変性脳障害である。精神症状はアルツハイマー病においては多く、精神病（幻覚および妄想）が患者の約５０％に存在する。統合失調症と同様に、陽性の精神病症状はアルツハイマー病において一般的である。妄想は、通常は、幻覚よりも頻繁に生ずる。アルツハイマー病患者は、陰性症状、例えば諦め、アパシー、低下した情動反応性、決断力の低下、および減退した自発性をも示し得る。実際に、統合失調症の精神病を緩和するために用いられる抗精神病化合物は、アルツハイマー病患者の精神病を緩和する際にも有用である。用語「認知症」は、知覚または意識の低下がない認知および知的機能の低下を指す。認知症は、通常は、失見当識、悪化した記憶、判断、および知能、ならびに浅はかで不安定な感情を特徴とする。
脆弱Ｘ症候群またはマーティン・ベル症候群は遺伝子性の症候群であって、一連の特徴的な身体上、知能上、情動上、および行動上の特徴をもたらす。それらの症状は重度から軽度に渡る。この症候群は、Ｘ染色体上にある１種類のトリヌクレオチド遺伝子配列（ＣＧＧ）の拡大に関係しており、正常な神経発生に必要とされるＦＭＲＰ蛋白質を発現しなくなってしまう。脆弱Ｘ症候群の４つの一般に認められた種類が存在しており、ＦＭＲ１遺伝子の繰返しＣＧＧ配列の長さに関係する。すなわち、正常（２９〜３１個のＣＧＧリピート）、前変異（５５〜２００個のＣＧＧリピート）、完全な変異（２００個超のＣＧＧリピート）、および中間またはグレーゾーンのアレル（４０〜６０個のリピート）である。通常は、ＦＭＲ１遺伝子は、ＣＧＧコドンの６〜５５個の繰り返し（トリヌクレオチドリピート）を含有する。脆弱Ｘ症候群の者においては、ＦＭＲ１アレルがこのコドンの２３０個超の繰り返しを有する。かかる度合のＣＧＧリピートコドンの拡大は、ＤＮＡの当該箇所のメチル化をもたらし、ＦＭＲ１蛋白質の発現を事実上サイレンシングする。染色体バンドＸｑ２７．３に含まれるＦＭＲ１座のこのメチル化は、Ｘ染色体の収縮をもたらすと信じられている。その箇所は顕微鏡下において「脆弱」に見え、当該症候群にその名称を授けた現象である。ＦＭＲ１遺伝子の変異は、脆弱Ｘ精神遅滞蛋白質ＦＭＲＰの転写のサイレンシングにつながる。正常な者においては、ＦＭＲＰはｍＲＮＡのかなりの数を制御していると信じられている。ＦＭＲＰは学習および記憶に重要な役割を果たしており、軸索の発達、シナプスの形成、ならびに神経回路の配線および発達にも関与しているように見える。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、ルー・ゲーリッグ病とも呼ばれ、進行性で致死性の神経疾患である。ＡＬＳは、随意運動を制御する脳および脊髄の特定の神経細胞が次第に変性して、それらの制御下にある筋肉を弱体化および減少させるときに起こり、麻痺状態に至る。現在のところ、ＡＬＳの治療薬は存在しない。また、当該疾患を予防するまたはその進行を後退させる確かな治療法も存在しない。
パーキンソン病は、筋肉が硬直および鈍重になる随意運動の障害である。当疾患の症状は、一連の筋肉の困難で制御不能な周期的痙攣を含み、それらは震えまたは振戦を生ずる。当疾患は、脳、特に脳幹の前シナプスドーパミン性神経の変性によって引き起こされる。変性の結果として、化学伝達物質ドーパミンの不適切な放出が神経活動中に起こる。現在のところ、パーキンソン病は、数種類の化合物および組み合わせによって治療されている。レボドパ（Ｌ−ドーパ）は脳内においてドーパミンに変換され、筋肉の制御を回復するために多くの場合に投与される。ペリンドプリルは、血液脳関門を横切るＡＣＥ阻害剤であり、Ｌ−ドーパに対する患者の運動反応を改善するために用いられる。カルビドパは、脳に達するまでＬ−ドーパからドーパミンへの変換を遅らせるためにＬ−ドーパと一緒に投与され、Ｌ−ドーパの副作用も減らす。パーキンソン病治療に用いられる他の薬物は、ドーパミン模倣薬ミラペックス（プラミペキソール二塩酸塩）およびレキップ（ロピニロール塩酸塩）、ならびにTasmar（トルカポン）（脳に達する前にレボドパを分解する原因の鍵酵素を遮断する、ＣＯＭＴ阻害剤）を含む。
用語「精神疾患」は、脳の生活機能および認知プロセスまたは行動に関連する状態または障害を指す。精神疾患は、精神機能を冒す神経系の異常の種類に基づいてさらに分類され得る。精神疾患は、主として、思考、感情、情動、および／または行動の異常に現れ、心痛または機能低下（例えば、認知症または老衰によるその精神機能の低下）をもたらす。用語「精神疾患」は、したがって、場合によっては用語「精神障害」または用語「精神病」と交換可能に用いられる。
精神疾患は、個人に生ずる、正常な発達または文化の一部としては予想されない心痛または障害を引き起こすと考えられる心理または行動パターンを、多くの場合に特徴とする。精神障害の定義、判定、および分類は様々であり得るが、疾病及び関連保健問題の国際分類（ＩＣＤ。世界保健機関ＷＨＯ刊行）または精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ。アメリカ精神医学会ＡＰＡ刊行）および他の手引書に挙げられている実施基準が、メンタルヘルス専門家に広く受け入れられている。各人は、種々の精神疾患について、当該分野の医師に受け入れられたそれらおよび他の公刊物に記載された基準を用いて判定され得る。各人の精神疾患の症状および重症度は、それらの公刊物を用いて判定され得る。
これらのスキームにおける診断カテゴリーは、解離性障害、気分障害、不安障害、精神病性障害、摂食障害、発達障害、パーソナリティ障害、および他のカテゴリーを含み得る。精神障害の種々のカテゴリー、ならびに病的になり得るヒトの行動および人格の様々な側面が存在する。
精神疾患の１つのグループは、思考および認知の障害、例えば統合失調症およびせん妄を含む。精神疾患の第２のグループは、気分の障害、例えば感情障害および不安を含む。精神疾患の第３のグループは、社会的行動の障害、例えば性格障害およびパーソナリティ障害を含む。精神疾患の第４のグループは、学習、記憶、および知能の障害、例えば精神遅滞および認知症を含む。したがって、精神疾患は、統合失調症、せん妄、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調感情障害、うつ病（例えばリチウム抵抗性のうつ病）、躁病、注意欠陥障害、薬物嗜癖、認知症、激越、アパシー、不安、精神病、パーソナリティ障害、双極性障害、単極性情動障害、強迫性障害、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、思春期行為障害、および脱抑制を包含する。
神経変性疾患として分類される一部の疾患、例えばアルツハイマー病も、場合によっては、本明細書において挙げられる精神疾患の様相、例えば記憶障害または認知症を示す。一部の神経変性疾患またはその症状は、したがって、精神疾患とも呼ばれ得る。これらの用語はしたがって相互排他的ではない。
不安または恐怖の状態は病的になり得、その結果、長期間に渡って異常に強度または全般的となる。不安障害の公認されたカテゴリーは、特定恐怖症、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害を含む。
比較的長く続く感情状態も病的になり得る。異常に強度および持続的な悲嘆、抑うつ、または絶望を含む気分障害は、臨床的うつ病（または大うつ病）として知られており、より広くは情動制御不全とも呼ばれ得る。より軽度だが持続的なうつ病は、ディスチミアと診断され得る。双極性障害は、異常に「ハイな」または焦燥の気分状態（躁病または軽躁病として知られる）が正常または抑うつ気分と交互に現れることを含む。
信念、言語使用、および知覚のパターンは病的になり得る。この領域を主に含む精神病性障害は、統合失調症および妄想性障害を含む。統合失調感情障害は、統合失調症および感情障害の両方の様相を示す者に用いられるカテゴリーである。統合失調型は、統合失調症に関連する特徴の一部を示すがカットオフ基準は満たしていない者に用いられるカテゴリーである。
当人の認知、意欲、および行動に対して状況的および時間的に影響を及ぼす個人の基本的特徴は、異常に硬直的で非適応的であるということのために、病的だと見なされ得る。分類スキームは、種々のパーソナリティ障害、例えば、エキセントリックとして分類されるもの（例えば、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害）、劇的または情動的と表されるもの（反社会性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害）、または恐怖に関連すると見なされるもの（回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害）を挙げている。
他の障害は、ヒトの生活機能の他の特性に関わり得る。食習慣は病的になり得、強迫性の多食もしくは少食またはやけ食いがある。この領域の障害のカテゴリーは、神経性無食欲症、神経性大食症、エクササイズ・ブリミア、またはむちゃ食い障害を含む。睡眠障害、例えば不眠症も存在し、正常な睡眠パターンを遮断し得る。性障害および性同一性障害、例えば性交疼痛症または性同一性障害または自我異質性同性愛。自身または他人にとって有害であり得る行為を行おうという欲望または衝動に異常に抗えない者は、衝動制御障害と分類され得、例えばトゥレット症候群などの種々のチック症、およびクレプトマニア（窃盗）またはピロマニア（放火）などの障害を含む。物質使用障害は、薬物乱用障害を含む。ギャンブル依存は障害として分類され得る。生活環境に十分に適応できないことは、適応障害として分類され得る。適応障害のカテゴリーは、イベントもしくは状況から３ヶ月以内に開始し、ストレッサーが停止もしくは消失してから６ヶ月以内に終結する問題に通常は用いられる。自身の自己同一性、記憶、ならびに自身および自身の環境の全般的な認識の重度の障害を患う者は、解離性同一性障害、例えば離人症性障害（多重人格障害または「二重人格」とも呼ばれて来た）を有すると分類され得る。虚偽性障害、例えばミュンヒハウゼン症候群も存在し、症状が個人的な利益のために経験および／または報告される。
肉体から生ずるように見えるが精神的なものだと考えられる障害は、身体表現性障害として知られており、身体化障害を含む。身体認識の障害も存在し、身体醜形障害を含む。神経衰弱は、身体的愁訴および疲労ならびに意気消沈／うつ病を含む１カテゴリーである。ＩＣＤ（第１０版）によって公認されているが、ＤＳＭ（第ＩＶ版）によってはされていない。記憶または認知障害、例えば健忘症またはアルツハイマー病も、場合によっては精神疾患として分類される。
他の提案されている障害は、自己敗北性パーソナリティ障害、サディスティックパーソナリティ障害、受動攻撃性パーソナリティ障害、月経前不快気分障害、ゲーム依存症またはインターネット依存症を含む。
双極性障害は、気分障害の１カテゴリーを表す精神科診断であり、異常に高揚した気分（臨床的には、躁病、または軽度の場合には軽躁病と呼ばれる）の１つ以上のエピソードの存在によって定義される。躁病エピソードを経験する者は、一般に、うつ病エピソードもしくは症状、または混合エピソード（躁病およびうつ病の両方の特徴が同時に存在する）をも経験する。それらのエピソードは、「正常な」気分の期間によって通常は分断されているが、一部の者においてはうつ病と躁病とが迅速に交互に現れ、急速交代型として知られている。極端な躁病エピソードは、場合によっては、精神病症状、例えば妄想および幻覚に至り得る。当疾患は、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質、および他の型に亜分類されて来た。これは、経験される気分のエピソードの種類および重症度に基づく。その範囲は、多くの場合に、双極性スペクトラムと呼ばれる。
自閉症（自閉症スペクトラムまたはＡＳＤとも呼ばれる）は、人間の生活機能を重度に害する障害である。自己没頭、外界に対して意思疎通または応答するための低下した能力、儀式的行動および強迫現象、ならびに精神遅滞を特徴とする。自閉症者は、けいれん発作、例えばてんかんを発症する増大したリスクにも曝されている。自閉症の実際の原因は不明であるが、１つ以上の遺伝的要因を含んでいるように見え（これは、一致率が一卵性双生児において二卵性双生児よりも高いという事実によって示唆される）、また、免疫性および環境性の要因、例えば食事、有毒化学物質、および感染も関係し得る。
統合失調症は、世界人口の約１％を冒す障害である。統合失調症の３つの一般的症状は、多くの場合に、陽性症状、陰性症状、および解体型の症状と呼ばれる。陽性症状は、妄想（異常な信念）、幻覚（異常知覚）、および解体した思考を含み得る。統合失調症の幻覚は、聴覚性、視覚性、嗅覚性、または触覚性であり得る。解体した思考は、統合失調症患者において、支離滅裂な会話および論理的思考プロセスの維持不能によって表出し得る。陰性症状は、正常な行動の欠如を現し得る。陰性症状は、情動の平板さまたは表情の乏しさを含み、社会性の退行、減少した気力、減少した意欲、および減少した活動を特徴とし得る。カタトニアも、統合失調症の陰性症状に関連し得る。統合失調症の症状は、患者が統合失調症と診断されるためには、約６ヶ月という期間に渡って連続して持続しなければならない。患者が示す症状の種類に基づいて、統合失調症は、亜型（緊張型統合失調症、妄想型統合失調症、および解体型統合失調症を含む）に分類され得る。
統合失調症患者を治療するために用いられ得る抗精神病薬の例は、フェノチジン（phenothizine）、例えばクロルプロマジンおよびトリフルオロプロマジン、チオキサンテン、例えばクロルプロチキセン、フルフェナジン、ブチロペノン（butyropenone）、例えばハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、クエチアピン、チオチキセン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、チオリダジン、リスペリドン、ジベンゾジアゼピン、例えばクロザピン、ならびにオランザピンを含む。これらの化合物は統合失調症の症状を緩和し得るが、それらの投与は、望ましくない副作用をもたらし得る。それらは、パーキンソン病様の症状（振戦、筋肉硬直、表情の喪失）、ジストニア、むずむず、遅発性ジスキネジア、体重増加、肌の問題、ドライマウス、便秘、霧視、眠気、不明瞭な言葉、および無顆粒球症を含む。
気分障害は、通常は、気分および情動の広汎性の持続的な障害性の誇張を特徴としており、行動、生理、認知、神経化学、および精神運動機能障害を伴う。主要な気分障害は、大うつ病性障害（単極性障害としても公知）、双極性障害（躁うつ病または双極性うつ病としても公知）、気分変調性障害を含むが、これらに限定されない。
用語「うつ病」は、場合によっては「抑うつ障害」と交換可能に用いられ、病的悲嘆、憂鬱、またはメランコリーとして現れる気分障害を指す。抑うつ障害は、セロトニンおよびノルアドレナリン受容体を標的とする現行の治療レジメンに基づくと、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性神経系に関係し得る。躁病は、脳内の特定の化学伝達物質の不均衡に起因し得る。ホスファチジルコリンを投与することは、躁病の症状を緩和すると報告されている。一部の実施形態においては、本明細書に記載されるうつ病は、リチウム抵抗性のうつ病である。
躁病は、うつ病を患う米国内の数百万人を冒す、幸福感の持続する一形態である。躁病エピソードは、高揚した、誇大的な、またはイライラした気分が数日間続くことを特徴とし得、多くの場合に、他の症状、例えば多動、多弁、過干渉、増大した気力、観念奔逸、誇大性、転導性、減少した睡眠要求、および無謀を伴う。躁病患者は妄想および幻覚も経験し得る。
不安障害は、恐怖の症状の頻繁な出現を特徴とし、覚醒、落ち着かなさ、高まった反応性、発汗、高心拍数、増大した血圧、ドライマウス、逃避または脱出の願望、および回避行動を含む。全般性不安は数ヶ月間持続し、運動神経の緊張（震え、ひきつり、筋肉痛、むずむず）、自律神経系の活動亢進（息切れ、動悸、心拍数増大、発汗、手の冷え）、ならびに注意および警戒（瀬戸際感、過剰な驚愕反応、集中の困難）を伴う。ベンゾジアゼピンはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受容体の阻害効果を増強し、不安を治療するために頻繁に用いられる。ブスピロンはもう１つの有効な不安治療である。
統合失調感情障害は、気分障害および統合失調症の症状の両方が存在する状態を表す。本人は、現実の知覚または表現の悪化を、最も多くは幻聴、偏執的もしくは奇妙な妄想、または解体した会話および思考、並びに明らかな躁病および／またはうつ病エピソードのかたちで、かなりの社会または作業機能障害という背景において示し得る。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ） を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、ＡＤＨＤの治療は、ＣＫ１δを阻害することによって達成される（例えば、Zhou, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107:4401参照）。
一部の実施形態においては、提供される化合物はニューロン新生を活性化する。したがって、一部の実施形態においては、提供される化合物は、ニューロン新生に関連する疾患を治療する際に有用である。例えば、提供される化合物は、対象の神経系の障害を治療する際に有用であり、当該対象に対して、提供される化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、神経系の障害は、通常の加齢に伴う認知低下、外傷性脳損傷、パーキンソン病、大うつ病、双極性障害、てんかん、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ＡＬＳ、脳卒中、放射線治療、心的外傷後ストレス障害、ダウン症、慢性ストレス、網膜変性、脊髄損傷、末梢神経損傷、種々の状態に伴う生理的体重減少、神経作用薬の乱用、脊髄損傷、または化学療法に伴う認知低下である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、その必要がある対象のサーカディアンリズムを調節する際に有用である。一部の実施形態においては、異常なサーカディアンリズムの調節は、ＣＫ１δの阻害によって達成される。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、脱毛症を治療する際に有用である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は免疫増強剤として有用である。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、癌を治療する際に有用である。提供される化合物によって治療される癌は、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫ３βを介し得る。一部の実施形態においては、提供される化合物は、本明細書に記載される癌を治療する際に有用である。例えば、一部の実施形態においては、提供される化合物は 白血病を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および／または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、白血病（例えば急性骨髄性白血病）の治療は、ＧＳＫ３αの阻害によって達成される。一部の実施形態においては、提供される化合物は、多発性骨髄腫を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、グリオーマまたは膵癌を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞性もしくはＢ細胞性白血病、またはウィルス性腫瘍を治療する際に有用である。
ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βは、代謝障害、例えば糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）にも関わっている（A. S. Wagman, K. W. Johnson and D. E. Bussiere, Curr. Pharm. Design, 2004, 10, 1105）。ＧＳＫ３活性は、糖尿病のヒトおよびげっ歯類モデルにおいて高まっている。種々のＧＳＫ３阻害剤は、耐糖能およびインスリン感受性を肥満および糖尿病のげっ歯類モデルにおいて改善する。出生前に死ぬＧＳＫ３β変異体とは異なって、ＧＳＫ３αノックアウト（ＧＳＫ３αＫＯ）個体は生存可能であるが、増強されたグルコースおよびインスリン感受性を示し、それらは減少した体脂肪量を伴う（Katrina et al. Cell Metabolism 6, 329-337, October 2007）。空腹時およびグルコース誘導時の肝グリコーゲン含量はＧＳＫ３αＫＯマウスにおいては高まっていたが、筋中グリコーゲンは変わらなかった。インスリンによって活性化される蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）およびＧＳＫ３βのリン酸化は、野生型の同腹仔と比較してＧＳＫ３αＫＯの肝臓においては高く、ＩＲＳ−１発現は顕著に増大していた。ＧＳＫ３アイソフォームは組織特異的な生理機能を示すということ、また、ＧＳＫ３αＫＯマウスはインスリン感受性であるということが結論付けられた。これは、ＩＩ型糖尿病の治療標的としてのＧＳＫ３の可能性をさらに強めている。
一部の実施形態においては、提供される化合物は、代謝障害を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、または妊娠糖尿病）を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、２型糖尿病を治療する際に有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、肥満を治療する際に有用である。
本明細書に記載される発明がより詳しく理解され得るために、以下の実施例が示される。当然のことながら、これらの実施例は単に例示的な目的のためであって、本発明を限定すると解釈されるべきものではない。
３２万超の化合物のライブラリーが、ヒトＧＳＫ３βに対してスクリーニングされた。同定された阻害剤のうち、化合物１はかなりの力価および優れた選択性を示し、３００超のキナーゼのうち４つの他のキナーゼを、１０μΜにおいて５０％超阻害しただけであった。化合物１のその後の化学的改変（ＧＳＫ３βとの共結晶構造に基づく）および一連の生化学および細胞試験は、１０〜３０ｎＭというＩＣ５０でＧＳＫ３βを阻害する化合物５４をもたらした。化合物５４は、ＣＨＩＲ９９０２１と比較して、優れたキノームワイドな選択性プロファイルを有する。さらに、化合物５４は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞においてＧＳＫ３βを介するタウリン酸化を阻害するという点（１μΜというＩＣ５０）、ならびに、細胞内βカテニン分解およびＴＣＦ／ＬＥＦプロモーター活性に対するＧＳＫ３βによる負の制御を、両方の試験において５μΜというＥＣ５０で緩和するという点で、優れた細胞活性を示す。同時に、化合物５４による細胞毒性は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においては３０μΜという最高試験濃度で観察されなかった。総合すると、化合物５４はＧＳＫ３βに対する有効で高度に選択的な低分子プローブであり、既知の阻害剤、ＧＳＫ３βの細胞機能のより良い検討および解釈を可能にする。化合物５４の骨格は、適切な動物の生理および病理におけるＧＳＫ３βのインビボの役割を調べるために好適な、さらに改善された生化学的、細胞的、および薬物動態的な特性を有するさらなる化合物を提供する有望性も有している。
合成法
一般的な情報：全ての禁酸素および／または禁水反応は、窒素（Ｎ２）雰囲気下において、ガラス器具中において行われた。ガラス器具は、使用前に減圧下（約０．５ｍｍＨｇ）において火炎乾燥され、Ｎ２によってパージされた。全ての試薬および溶媒は商業的供給者から購入されて、受け入れのままで使用、または、既報の方法によって合成された。ＮＭＲスペクトルは、Bruker 300（３００ＭＨｚ：１Ｈ、７５ＭＨｚ：１３Ｃ）またはバリアン社UNITY INOVA 500（５００ＭＨｚ：１Ｈ、１２５ＭＨｚ：１３Ｃ）分光計によって記録された。プロトンおよび炭素の化学シフトはｐｐｍ（δ）で報告され、ＮＭＲ溶媒を参照とする。データは次のように報告される。化学シフト、多重度（ｂｒ＝ブロード、ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、結合定数（Ｈｚ））。
別段の記載がない限り、ＮＭＲデータは２５℃において収集された。フラッシュクロマトグラフィーは、４０〜６０μｍシリカゲル（６０Åメッシュ）を用い、テレダインイスコ社のCombiflash Rfによって行われた。タンデム液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ウォーターズ社２７９５分離モジュールおよび３１００質量検出器によって行われた。分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＥＭ試薬用０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレートによって行われた。可視化は、紫外（ＵＶ）線および過マンガン酸カリウム水溶液（ＫＭｎＯ４）染色（後に加熱を行う）によって達成された。高分解質量スペクトルはＭＩＴ質量分析施設（ブルカー・ダルトニクス社APEXIVの４．７テスラフーリエ変換型イオンサイクロトロン共鳴質量分析計）において得られた。
合成プロトコールＡ（スキーム１ａ）においては、１，３−ジオン（１．０当量）、アルデヒド（１．０当量）、およびアミン（１．３５当量）がエタノール（０．４Ｍ）中に溶解され、混合物は１５分間マイクロ波によって１５０℃において加熱された。反応混合物は冷却され、エタノールは蒸発させられた。粗反応混合物はシリカカラムクロマトグラフィーによって精製された（ＩＳＣＯ）。
４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン：
５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（８２４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１９９ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）が、マイクロ波バイアル中において一緒に混合された。これにエタノール（１４．７ｍＬ、０．４Ｍ）が添加された。反応混合物は、マイクロ波によって１５分間１５０℃において加熱された。混合物は冷却され、溶媒は蒸発させられた。得られた混合物は、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜２０／８０）によって精製されて、所望の生成物を白色固体（３７２．０ｍｇ）としてもたらした。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). LRMS (ESI+) (M+): 391.82.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（化合物５４）および（Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（化合物５５）をもたらした。
合成プロトコールＢにおいては、１，３−ジオン（１．０当量）がトリフルオロ酢酸（０．４５Ｍ）中に溶解された後に、１度にケトン（１０．０当量）の添加が行われた。反応が１９０℃において３時間還流された後に、アミン（１．５当量）の添加が行われ、１９０℃においてさらなる２．５時間の継続しての還流が行われた。反応混合物は冷却され、蒸発させられた（ＴＦＡを除くため）。粗反応混合物はＨＰＬＣによって精製された。
４，７，７−トリメチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
２５ｍＬのｒｂフラスコ中で、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１４０２．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）がトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、０．４７モル）中に溶解された後に、１度にアセトフェノン（１１．４４ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の添加が行われた。反応が３時間１９０℃において還流された後に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５１１．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の添加が行われ、１９０℃においてさらなる２．５時間継続しての還流が行われた。反応混合物は冷却および蒸発させられて、ＴＦＡを除去した。粗反応混合物はＨＰＬＣによって精製されて、所望の生成物を白色個体としてもたらした（１７．０ｍｇ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). LRMS (ESI+) (M+H): 376.24, 保持時間 0.67 min.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離され、化合物７０または化合物７１をもたらした。
７，７−ジメチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 5.07 (s, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).LRMS (ESI+): 362 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
３，７，７−トリメチル−４−（チオフェン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 6.9 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LRMS (ESI+): 314 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物６および化合物７をもたらした。
３，７，７−トリメチル−４−（チオフェン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). LRMS (ESI+): 314 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.3 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.3 - 2.07 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LRMS (ESI+): 348 ([M+H]+), 保持時間 0.64 min.
４−（２−フルオロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). LRMS (ESI+): 327 ([M+H]+), 保持時間 0.59 min.
４−（３−フルオロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.8 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). LRMS (ESI+): 327 ([M+H]+), 保持時間 0.61 min.
４−（４−フルオロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). LRMS (ESI+): 327 ([M+H]+), 保持時間 0.60 min.
４−（３−クロロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 3H) 4.7 (s, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LRMS (ESI+): 342 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
４−（４−クロロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LRMS (ESI+): 342 ([M+H]+), 保持時間 0.64 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ｐ−トリル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 6.99 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). LRMS (ESI+): 322 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
４−（２−メトキシフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 6.79 (t, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LRMS (ESI+): 339 ([M+H]+), 保持時間 0.58-0.59 min.
４−（３−メトキシフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.5 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 6.85 (t, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LRMS (ESI+): 339 ([M+H]+), 保持時間 0.59 min.
４−（４−メトキシフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.71(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.2 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). LRMS (ESI+): 339 ([M+H]+), 保持時間 0.58 min.
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). LRMS (ESI+): 352 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LRMS (ESI+): 360 ([M+H]+), 保持時間 0.64 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 15.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 0.83 (s, 6H). LRMS (ESI+): 310 ([M+H]+), 保持時間 0.50 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.26 -2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LRMS (ESI+): 310 ([M+H]+), 保持時間 0.49 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.7 (s, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LRMS (ESI+): 310 ([M+H]+), 保持時間 0.48 min.
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LRMS (ESI+): 389 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
３，７，７−トリメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.20-11.40(m, 1H), 9.60-9.25 (m, 1H), 7.25-6.80(m, 1H), 5.70-5.30 (m , 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 2.20 (br s, 3H), 2.00-1.75 (m, 4H), 0.80-0.70 (br s, 6H), . LRMS (ESI+): 299 ([M+H]+), 保持時間 0.45 min.
４−（２−クロロフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6, 1H), 7.19-7.02 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.96 -1.81 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LRMS (ESI+): 342 ([M+H]+), 保持時間 0.61 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ｏ−トリル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), δ 6.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.2, 3H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.96- 1.85 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.00 (s, 1H), 0.91 (s, 1H); LRMS (ESI+): 322 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
３，７，７−トリメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1, 2H), 7.34 (d, J = 8.0, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); LRMS (ESI+): 376 ([M+H]+), 保持時間 0.68 min.
３，４，７，７−テトラメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), δ 3.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); LRMS (ESI+): 246 ([M+H]+), 保持時間 0.52 min.
４−シクロヘキシル−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), δ 2.37-2.38 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 5H), 1.71 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.63 - 0.46 (m, 2H); LRMS (ESI+): 314 ([M+H]+), 保持時間 0.65 min.
４−重水素−３，７，７−トリメチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), δ 7.21 - 7.09 (m, 4H), 7.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); LRMS (ESI+): 309 ([M+H]+), 保持時間 0.59 min.
４−シクロプロピル−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), δ 3.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 1H), 0.20 - 0.02 (m, 3H), -0.12- -0.22 (m, 1H); LRMS (ESI+): 272 ([M+H]+), 保持時間 0.56 min.
３，７，７−トリメチル−４−（ｍ−トリル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LRMS (ESI+): 322 ([M+H]+), 保持時間 0.61 min.
４−（２−メトキシフェニル）−３，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.77-6.69 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LRMS (ESI+): 338 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
２−（３，７，７−トリメチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), δ 7.21 - 6.99 (m, 4H), 4.91 (s, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H),1.98-1.85 (m, 4H), 1.00 (s, 1H), 0.94 (s, 1H) ; LRMS (ESI+): 333 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
３−（３，７，７−トリメチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LRMS (ESI+): 333 ([M+H]+), 保持時間 0.58 min.
４−（３，７，７−トリメチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); LRMS (ESI+): 333 ([M+H]+), 保持時間 0.54 min.
３，４，７，７−テトラメチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).; LRMS (ESI+): 322 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
４−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 310 ([M+H]+), 保持時間 0.51 min.
３，７，７−トリメチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 376 ([M+H]+), 保持時間 0.64-0.66 min.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物２８および化合物２９をもたらした。
３，７，７−トリメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 376 ([M+H]+), 保持時間 0.66 min.
４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 324 ([M+H]+), 保持時間 0.57 min.
３−イソプロピル−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 366 ([M+H]+), 保持時間 0.63 min.
４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 400 ([M+H]+), 保持時間 0.67 min.
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 380 ([M+H]+), 保持時間 0.65 min.
３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 352 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
３，７，７−トリメチル−４−（２−（メチルチオ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 354 ([M+H]+), 保持時間 0.62 min.
４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 350 ([M+H]+), 保持時間 0.54 min.
４'−（２−メトキシフェニル）−３'−メチル−４'，６'，８'，９'−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，７'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.57 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 - 2.40 (m, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.50-1.26 (m, 10H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 378, 保持時間 0.67 min.
４−（２−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.09 -1.94 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M]+): 379, 保持時間 0.59 min.
４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 -1.91 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 448, 保持時間 0.55 min.
４−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.0 -1.87 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 448, 保持時間 0.66 min.
４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.01- 1.92 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 464, 保持時間 0.58 min.
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.08 -1.96 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M]+): 397, 保持時間 0.48 min.
４−（２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d4-MeOD) δ 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.88 -6.74 (m, 1H), 2.46 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 394, 保持時間 0.67 min.
７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.96 -1.86 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 430, 保持時間 0.66 min.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物７２および化合物７３をもたらした。
４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 448, 保持時間 0.56 min.
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.03 -1.88 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LRMS (ESI+): 397 ([M]+), 保持時間 0.50 min.
７，７−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 -6.96 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 446.
７，７−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+) ([M+H]+): 431.
３−ブロモ−７，７−ジメチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.72 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 4.85 (s, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.926 (s, 3H). ESI+ LCMS: m/z 372 ([M+H]+).
７，７−ジエチル−３−メチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.18-7.15 (m, 4H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.46-1.37 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI+ LCMS: m/z 336 ([M+H]+).
７，７−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.63 (bs, 0.5H), 13.32 (bs, 0.5H), 10.27-10.20 (m, 1H), 8.31 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). ESI+ LCMS: m/z 363 ([M+H]+).
３'−メチル−４'−フェニル−４'，６'，８'，９'−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 11.71 (bs, 1H), 9.68-9.66 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.59 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 0.41-0.27 (m, 4H). ESI+ LCMS: m/z 306 ([M+H]+).
３'−メチル−４'−フェニル−４'，６'，８'，９'−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 11.68 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.16-6.99 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 5H), 1.62-1.57 (m, 1H). ESI+ LCMS: m/z 320 ([M+H]+).
３'−メチル−４'−フェニル−４'，６'，８'，９'−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，７'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 11.69 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H). ESI+ LCMS: m/z 334 ([M+H]+).
４−（２−ブロモフェニル）−３，７，７−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.95 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.15 -2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). LRMS (ESI+) ([M+H]+): 388.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物８０および化合物８１をもたらした。
３，７，７−トリメチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン
LRMS (ESI+): 308 ([M+H]+).
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物３および化合物２をもたらした。
本明細書に記載される化合物は、スキーム１ｃに示されている合成プロトコールＣ〜Ｆに従っても調製され得る。
合成プロトコールＣ（スキーム１ｃ）においては、ケトン（１．０当量）およびアミン（１．０当量）がトルエン（０．１〜０．５Ｍ）中に溶解された。ｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）が添加され、混合物は１１０℃において加熱された。反応混合物は冷却され、トルエンは蒸発させられた。粗反応混合物がシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、中間体Ｉ１をもたらした。得られた中間体Ｉ１（１．０当量）は次にトルエン中に溶解され、１，３−ジケトン（１．０当量）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）が添加された。混合物は１１０℃において３０〜６０分間加熱され、未環化の中間体Ｉ２を定量的にもたらした。トルエンが蒸発させられて、エナミン形成反応において生じた水を除去した。新たなトルエンが添加され、混合物は１１０℃で加熱された。未環化の中間体Ｉ２の完全な変換後に、トルエンが蒸発させられた。粗混合物はシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、環化生成物をもたらした。
合成プロトコールＤにおいては、未環化の中間体Ｉ２がトルエン中に溶解され、トリフルオロ酢酸（１．０当量）が添加された。混合物は１５０℃においてマイクロ波反応器によって加熱された。未環化の中間体の完全な変換後に、揮発性成分が蒸発させられ、粗混合物はシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、環化生成物をもたらした。
合成プロトコールＥにおいては、未環化の中間体Ｉ２はトリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）中に溶解され、混合物は７３℃で加熱された。未環化の中間体の完全な変換後に、揮発性成分は蒸発させられた。粗混合物はシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、環化生成物をもたらした。
合成プロトコールＦにおいては、未環化の中間体Ｉ２がトリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）中に溶解され、混合物はマイクロ波反応器によって１４０℃で加熱された。未環化の中間体の完全な変換後に、揮発性成分は蒸発させられた。粗混合物はシリカカラムクロマトグラフィーによって精製されて、環化生成物をもたらした。
本明細書に記載される化合物は、スキーム１ｄに示されている合成プロトコールＧに従っても調製され得る。Ｒ３は、−ＣＦ３、イソプロピル、または−ＣＦ３もしくはイソプロピルよりも大きい基である。
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（化合物Ｇ１）（２ｇ、１．０ｅｑ）の撹拌された溶液に対して、無水フタル酸（２．１５ｇ、１．１ｅｑ）が窒素雰囲気下、室温において添加された。反応混合物は２４ｈ還流された。揮発性成分が減圧下において蒸発させられ、粗残留物（化合物Ｇ２）をもたらした。粗化合物Ｇ２は、さらなる精製なしに、そのまま次ステップにおいて用いられた（粗収量３ｇ、収率８１％）。
ＡＣＮ（アセトニトリル、５０ｍＬ）中の粗化合物Ｇ２（３ｇ、１．０ｅｑ．）の撹拌された溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、５．０４ｇ、２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温において添加された。反応混合物は１６ｈ還流され、反応混合物は飽和亜硫酸ナトリウム水溶液によってクエンチされ、ＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層が分離され、水および塩水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、ろ過され、減圧下において濃縮されて、粗化合物Ｇ３をもたらした。粗化合物Ｇ３は、さらなる精製なしに、そのまま次ステップにおいて用いられた（粗収量３ｇ、収率６９％）。
トルエン（２０ｍＬ）中の粗化合物Ｇ３（２ｇ、１．０ｅｑ．）の撹拌された溶液に対して、エチルビニルエーテル（０．９２ｍＬ、２ｅｑ）および触媒量の濃ＨＣｌ（５滴）が、窒素雰囲気下、室温において添加された。反応混合物は５０℃において３０ｍｉｎ撹拌された。反応完了後に、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチされ、ＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層が分離され、水および塩水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、ろ過され、減圧下において濃縮されて、粗化合物Ｇ４をもたらした。粗化合物Ｇ４はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製されて、純粋な化合物Ｇ４をもたらした（１．８８ｇ、収率８０％）。
溶媒混合物［トルエン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびエタノール（１ｍＬ）］中の、化合物Ｇ４（５００ｍｇ、１ｅｑ．）、スキーム１ｄに示されるボロン酸（２３０ｍｇ、１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１ｅｑ．）、およびＫ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、２ｅｑ．）の混合物が、アルゴンによって脱気され、１００℃においてマイクロ波反応器によって１ｈ加熱された。完了後に、反応は水によって希釈され、生成物はＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層が分離され、水および塩水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、減圧下において濃縮されて、粗化合物Ｇ５をもたらした。粗化合物Ｇ５はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製されて、化合物Ｇ５を含有する複数化合物の混合物をもたらした。単離された混合物のＬＣＭＳ分析は、５６％の化合物Ｇ５の所望の質量を示した。粗化合物Ｇ５は、さらなる精製なしに、そのまま次ステップにおいて用いられた。
メタノール（２０ｍＬ）中の粗化合物Ｇ５（１ｇ、１ｅｑ．）の撹拌された溶液に対して、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２．８ｅｑ．）が添加された。反応混合物は室温において５ｈ撹拌された。完了後に、反応混合物は水によってクエンチされ、生成物がＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層は水および塩水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、濾過され、減圧下において濃縮されて、粗化合物Ｇ６を生じた。粗化合物Ｇ６は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製されて、純粋な化合物Ｇ６をもたらした（０．６ｇ、収率８４％）。
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ６（６００ｍｇ、１．０ｅｑ．）の撹拌された溶液に対して、ジメドン（３８８ｍｇ、１．５ｅｑ．）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸、７０２ｍｇ、２ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温において添加された。反応混合物は２ｈ還流された。完了後に（ＴＬＣによって監視）、反応は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチされ、ＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層が分離され、水および塩水によって洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、減圧下において濃縮されて、粗残留物をもたらした。粗残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ（ジクロロメタン）中の２％ＭｅＯＨによって溶出）によって精製されて、化合物Ｇ７を含有する複数化合物の混合物をもたらした（６２．８％の化合物Ｇ７の所望の質量および２３％のイミン不純物。粗収量２４０ｍｇ、収率３４％）。粗化合物Ｇ７は、さらなる精製なしに、そのまま次ステップにおいて用いられた。
トルエン（１０ｍＬ）中の粗化合物Ｇ７（２４０ｍｇ、１．０ｅｑ．）の撹拌された溶液に対して、ＰＴＳＡ（４８６ｍｇ、４ｅｑ．）が窒素雰囲気下、室温において添加された。反応混合物は１２ｈ撹拌された。完了後に（ＴＬＣによって監視）、反応は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチされ、ＥｔＯＡｃによって抽出された。有機層は水および塩水によって洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥され、減圧下において濃縮されて、粗残留物をもたらした。粗残留物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨによって溶出）によって精製されて、純粋な最終化合物６８をもたらした（１２０ｍｇ、収率５０％）。キラル分離の後に、２つのエナンチオマー、すなわち化合物７０および化合物７１のそれぞれの４０ｍｇが得られた。
９−エチル−１，６，６−トリメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−８（４Ｈ）−オン（８９）
LCMS: m/z 336 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.2-1.9 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１２５および化合物１２６をもたらした。
１，６，６−トリメチル−９−フェニル−９−（トリフルオロメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−８（４Ｈ）−オン（９２、９３、および９４）
LCMS: m/z 376 [M+H]+ ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.4-7.3 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物９３および化合物９４をもたらした。
３−（１，６，６，９−テトラメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゾニトリル（９５、９６、および９７）
LCMS: m/z 347 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 11.71 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.98 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物９６および化合物９７をもたらした。
３−（３，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−イル）ベンズアミド（９０）
LCMS: m/z 365 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) ppm.
３’，７’，７’−トリメチル−２，３，６'，７'，８'，９'−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，４'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン（９１）
LCMS: m/z 334 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.25-6.95 (m, 3H), 6.85-6.70 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.70-2.45 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H) ppm.
３'，７'，７'−トリメチル−６'，７'，８'，９'−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン］−５'（２'Ｈ）−オン（９８）
LCMS: m/z 334 [M-H]- ; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.03 (td, J = 7.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80-7-65 (m, 3H), 4.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.09 (s, 6H) ppm.
３'，７'，７'−トリメチル−３，４，６'，７'，８'，９'−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４'−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５'（２'Ｈ）−オン（９９）
LCMS: m/z 346 [M-H]- ; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.0-6.9 (m, 4H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.3-2.0 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1, 10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) ppm.
LCMS: m/z 288 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.31 (bs, 3H), 2.12-2.05 (m, 5H), 1.38- 1.28 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 5H) ppm.
LCMS: m/z 316 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.65-2.50 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 5H), 1.47-1.20 (m, 5H), 1.12-0.95 (m, 7H), 0.84-0.72 (m, 6H) ppm.
LCMS: m/z 286 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 5H), 2.10-2.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.64- 1.54 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) ppm.
LCMS: m/z 299 [M]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 2.60-2.40 (m, 5H), 2.25-1.55 (m, 12H), 1.10-1.00 (m, 6H) ppm.
ESI+ MS: m/z 366 [M+H]+.
ESI+ LCMS: m/z 319 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.62 (bs, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ppm.
LCMS: m/z 308 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１０８および化合物１０９をもたらした。
LCMS: m/z 326 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.25 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.12-7.00 (m, 1H), 2.50 (bs, 2H), 2.25-1.90 (m, 5H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 341 [M]+.
LCMS:m/z 386 [M]+: 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H),2.05-2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 348 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25-1.00 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 1H), 0.60-0.46 (m, 1H), 0.46-0.26 (m, 1H), 0.26-0.15 (m, 1H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１１４および化合物１１５をもたらした。
ESI+ MS: m/z 402 [M+H]+.
ESI+ MS: m/z 366 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 1.92 (s, 3H), 1.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.33-0.21 (m, 2H) ppm.
LCMS: m/z 416 [M+H]+.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１３０および化合物１３１をもたらした。
ESI+ MS: m/z 373 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.55 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.18-1.10 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 1H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１３２および化合物１３３をもたらした。
LCMS: m/z 361 [M]+.
LCMS: m/z 397 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (t, 9.0 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.20- 1.75 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) ppm.
ラセミ混合物はキラルＨＰＬＣによって分離されて、化合物１２７および化合物１２８をもたらした。
４，７，７−トリメチル−３，４−ジフェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５（４Ｈ）−オン（１２１）
LCMS: m/z 384 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.25 (m, 3H), 7.26-7.02 (m, 5H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) ppm.
LCMS: m/z 321 [M]+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.13 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 322 ([M+H]+): 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 11.91 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 333 ([M+H]+): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72-7.64 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 376 ([M+H]+); 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 12.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.08(d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ppm.
ESI+ MS: m/z 382 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.32 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.11- 7.05 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95-0.8 7(m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 1H), 0.25-0.14 (m, 2H) ppm.
他の化合物：本明細書に記載される任意の他の化合物は、上記の方法と同様にして作製され得る。それらは、ＵＰＬＣによって下記のように分析され得る。
保持時間ＵＰＬＣ法
化合物の純度および正体は、ＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって確認された。純度は２１０ｎｍのＵＶ吸光度によって測定された。正体は、ＳＱ質量分析計によって、正および負のエレクトロスプレーイオン化によって確認された。移動相Ａは水中の０．１％水酸化アンモニウムまたは０．１％トリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂはアセトニトリル中の同じ添加物からなった。勾配は５％から９５％移動相Ｂまで、０．８分かけて０．４５ｍＬ／ｍｉｎで行った。Acquity BEH C18（１．７ｕｍ、１．０×５０ｍｍ）カラムが用いられ、カラム温度は６５℃に維持された。化合物はＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬの公称濃度で溶解され、この溶液の０．２５μＬが注入された。
さらなる分析試験
溶解度：
溶解度は、１％ＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４によって測定された。各化合物は、２重反復、１００μΜで、１００％ＤＭＳＯ中および１％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ中の両方に調製された。化合物は、室温において２５０ｒｐｍの旋回振盪をしながら、２４時間平衡化された。平衡化後に、試料はＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって分析され、化合物はシングル四重極質量分析計のＳＩＲ検出によって検出された。２点校正曲線を作成するためにＤＭＳＯ試料が用いられ、これに対してＰＢＳの反応がフィッティングされた。結果は表３に示されている。
ＰＢＳ安定性：
安定性が、０．１％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）の存在下において測定された。各化合物は２重反復で６個のプレートに調製され、室温において２５０ｒｐｍの旋回振盪をしながら４８時間平衡化された。１個のプレートが各時点（０、２、４、８、２４、および４８時間）において分離された。アリコートが各ウェルから分離され、ＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって分析された。化合物は、シングル四重極質量分析計のＳＩＲ検出によって検出された。さらに、各時点の残りの材料に対してアセトニトリルが添加されて、化合物の溶解を起こさせた（化合物の回収率を調べるため）。これのアリコートもＵＰＬＣ−ＭＳによって分析された。
ＧＳＨ安定性：
安定性が、０．１％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）μΜおよび５０μΜグルタチオンの存在下において測定された。各化合物は２重反復で６個のプレートに調製され、室温において２５０ｒｐｍの旋回振盪をしながら４８時間平衡化された。１個のプレートが各時点（０、２、４、８、２４、および４８時間）において分離された。アリコートが各ウェルから分離され、ＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって分析された。化合物はシングル四重極質量分析計のＳＩＲ検出によって検出された。さらに、各時点の残りの材料に対してアセトニトリルが添加されて、化合物の溶解を起こさせた（化合物の回収率を調べるため）。これのアリコートもＵＰＬＣ−ＭＳによって分析された。
血漿蛋白質結合度：
血漿蛋白質結合度が、平衡透析によって、高速平衡透析（ＲＥＤ）装置（Pierce Biotechnology社、ロックフォード、イリノイ州）を用い、ヒトおよびマウス血漿の両方について測定された。各化合物は、血漿（０．９５％アセトニトリル、０．０５％ＤＭＳＯ）中に５μΜ、２重反復で調製され、メンブレンの一方の側に加えられた（２００μｌ）。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）が他方の側に加えられた（３５０μｌ）。化合物は３７℃において５時間、２５０ｒｐｍの旋回振盪をしながらインキュベーションされた。インキュベーション後に、試料はＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって分析された。化合物は、シングル四重極質量分析計のＳＩＲ検出によって検出された。結果は表３に示されている。
血漿中安定性：
血漿中安定性は、３７℃、５時間において、ヒトおよびマウス血漿の両方によって測定された。各化合物は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）（０．９５％アセトニトリル、０．０５％ＤＭＳＯ）によって５０／５０（ｖ／ｖ）希釈された血漿中に５μΜ、２重反復で調製された。化合物は３７℃において５時間、２５０ｒｐｍの旋回振盪をしながらインキュベーションされた。時点は０および５時間にとられた。試料はＵＰＬＣ−ＭＳ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）によって分析され、化合物はシングル四重極質量分析計のＳＩＲ検出によって検出された。結果は表３に示されている。
１次ＨＴＳ
ＧＳＫ３βの１次スクリーニングは、２．５ｎＬ／ウェルの１０ｍＭ化合物を含有するアッセイレディ１５３６プレート（Aurora社２９８４７）によって行われた。バキュロウイルス系によってＧＳＴ融合物として発現されたヒトＧＳＫ３βが、BPS Bioscience社（サンディエゴ、カリフォルニア州）から購入された。ＧＳＫ３βのペプチド基質はAmerican Peptide社（サニーベール、カリフォルニア州、カタログ番号３１１１５３）から得た。１μＬ／ウェルのＣＡＢＰＥ（２２．５ｎＭのＧＳＫ３β、８μΜペプチド、ＡＢ緩衝液（１２．５ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．５ユニット／ｍＬヘパリン）中）、０．５μＬ／ウェルの１２５μΜのＡＴＰ、および１μｌ／ウェルの正の対照５０μΜのＧＷ８５１０（正の対照）またはＡＢ（ＤＭＳＯのみの中立対照）が、各ウェル中。BioRAPTR（ベックマン、ブレア、カリフォルニア州）を用い、プレートの設計に従った。反応は室温において６０分間インキュベーションされた。２．５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がBioRAPTRによって添加され、室温において４０分間インキュベーションされた後に、５μｌ／ウェルのADP-Glo検出試薬（プロメガＶ９１０３）のCombi nL（サーモ、ウォルサム、マサチューセッツ州）による添加が行われ、室温において３０分間インキュベーションされた。プレートは、ViewLux（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）によってルミネッセンスを読み取られた。データは、正の対照および中立対照を用いてスケーリングされ、下記のようにＩＣ５０を求めるためにフィッティングされた。
１μＬ／ウェルのＣＡＢＰＥ、０．５μｌのＡＴＰ、および１μｌの正の対照ＧＷ８５１０またはＡＢが、BioRAPTR（ベックマン）を用いて、２．５ｎＬ／ウェルの１０ｍＭ化合物を含有する１５３６ウェルのアッセイレディプレート（Aurora社２９８４７）に対して、プレートの設計に従って各ウェルに分注されて、反応を開始した。プレートは室温において６０分間インキュベーションされた。２．５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がBioRAPTRによって添加され、プレートは室温において４０分間インキュベーションされた。５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がCombi nL（サーモ）によって添加され、プレートは室温において３０分間インキュベーションされた。プレートは、ViewLux（パーキンエルマー）によってルミネッセンスを読み取られた。
確認試験
確認試験は、上記１次ＨＴＳの活性な化合物、およおびそれらの陰性アナログの一部の再試験であった。試験は１次スクリーニングと同様に行われた。ただし、化合物は、複数の用量で反復して試験された。
１μＬ／ウェルのＣＡＢＰＥ、０．５μＬのＡＴＰ、および１μＬの正の対照ＧＷ８５１０またはＡＢが、BioRAPTR（ベックマン）を用いて、２．５ｎＬ／ウェルの１０ｍＭ化合物を含有する１５３６ウェルアッセイレディプレート（Aurora社２９８４７）に対して、プレートの設計に従って各ウェルに分注されて、反応を開始した。プレートは室温において６０分間インキュベーションされた。２．５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がBioRAPTRによって添加され、プレートは室温において４０分間インキュベーションされた。５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がCombi nL（サーモ）によって添加され、プレートは室温において３０分間インキュベーションされた。プレートはViewLux（パーキンエルマー）によってルミネッセンスを読み取られた。
ADP-Glo試薬のカウンタースクリーニング
ADP-Glo試薬のカウンタースクリーニングは、ADP-Glo検出系の阻害による偽陽性を同定するためである。５μΜのＡＤＰの２．５μＬが、６０分間、室温において複数用量の化合物と一緒にインキュベーションされた。２．５μＬ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がBioRAPTRによって添加され、室温において４０分間インキュベーションされた後に、５μＬ／ウェルのADP-Glo検出（プロメガＶ９１０３）のCombi nL（サーモ、ウォルサム、マサチューセッツ州）による添加が行われ、室温において３０分間インキュベーションされた。プレートは、ViewLux（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）によってルミネッセンスを読み取られた。データは、正の対照および中立対照を用いてスケーリングされ、下記のようにＩＣ５０を求めるためにフィッティングされた。
５μΜのＡＤＰまたは緩衝液ＡＢの２．５μＬが、プレートの設計（Aurora社２９８４７）に従って、１５３６ウェルアッセイレディプレートのウェルに分注された。これはLabcyte Echoを用いる音響的移送によって作製され、複数用量の化合物の７．５ｎＬ／ウェルを含有する。２．５μｌ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がCombi nL（サーモ）によって添加され、プレートは、室温において４０分間インキュベーションされた。５μＬ／ウェルのADP-Glo（プロメガＶ９１０３）がCombi nL（サーモ）によって添加された。プレートは室温において３５分間インキュベーションされた。プレートはViewLux（パーキンエルマー）によってルミネッセンスを読み取られた。
溶液：
ＡＢ：２５ｍＭトリスＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２
ＡＤＰ：５μΜのＡＤＰ（ＡＢ中、プロメガＶ９１０３の一部）
選ばれた化合物の単一点における阻害分析（カルナバイオサイエンス）
簡潔には、複数化合物の選ばれたものが、１０μΜという単一濃度においてキナーゼのパネルに対してスクリーニングされた。キナーゼはキノームの全てのファミリーから選択され、合計では全キノームの６０％に相当した（合計３１１個のキナーゼがスクリーニングされたため）。これは、試験されるキナーゼに応じて、２つの試験のうち１つを用いて完了された。
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解および希釈されて、１００×試料溶液を作製した。これらは、次に、試験緩衝液によって４×試料溶液まで希釈されて、最終的な試験化合物溶液を作製した。試験対照用の参照化合物は同様に調製された。
ＩＭＡＰ試験：４×阻害剤（５μＬ）、４×基質／ＡＴＰ／金属溶液（５μＬ）、および２×キナーゼ溶液（１０μＬ）の溶液が、試験緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）によって調製され、３８４ウェルブラックプレート中において、１時間室温で混合／インキュベーションされた。ＩＭＡＰ結合試薬の溶液（ＩＭＡＰスクリーニング・エクスプレスキット、Molecular Devices社）（６０μＬ）が各ウェルに添加され、３０分間インキュベーションされた。キナーゼ活性のレベルが、次に、各ウェルの４８５ｎＭ（ｅｘｃ）および５３０ｎＭ（ｅｍｍ）における蛍光偏光によって評価された。
オフチップ移動度シフト試験（ＭＳＡ）：４×阻害剤（５μＬ）、４×基質／ＡＴＰ金属溶液（５μｌ）、および２×キナーゼ溶液（１０μｌ）の溶液が、試験緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）によって調製され、室温において、検査されるキナーゼに応じて１または５時間、３８４ウェルプレート中で混合／インキュベーションされた。終結緩衝液（QuickScout Screening assist MSA、カルナバイオサイエンス社）の溶液（６０μｌ）が、各ウェルに添加された。反応混合物全体は次にLabChip3000システム（キャリパーライフサイエンス社）に加えられ、産物および基質ペプチドのピークが分離され、定量された。キナーゼ活性の評価が、次に、産物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドの計算されたピーク高さの比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））に基づいて特定された。
選ばれたキナーゼに対する選ばれた化合物の用量反応ＩＣ５０測定
複数化合物の選ばれたものが、絶対阻害活性を測定するために、単一点における阻害能に基づくキナーゼの選ばれたパネルに対してスクリーニングされて、選択性の測定をもたらした。用いられた試験は、単一点における阻害活性測定（ＭＳＡ）のものと同じであったが、用量反応として行われた。４×阻害剤（５μｌ）、４×基質／ＡＴＰ金属溶液（５μＬ）、および２×キナーゼ溶液（１０μＬ）の溶液が、試験緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）によって調製され、室温において、キナーゼに応じて１または５時間、３８４ウェルプレート中で混合／インキュベーションされた。終結緩衝液（QuickScout Screening assist MSA、カルナバイオサイエンス）の溶液（６０μＬ）が各ウェルに添加された。反応混合物全体が、次にLabChip3000システム（キャリパーライフサイエンス）に加えられた。産物および基質ペプチドのピークが分離され、定量された。キナーゼ活性の評価が、次に、産物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドの計算されたピーク高さの比に基づいて確認された（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））。
タウリン酸化および全タウ試験
別段の定めがない限り、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞が、１０％熱不活性化ＦＢＳおよび１％ペニシリン・ストレプトマイシン（インビトロジェン）を添加されたＤＭＥＭ中において維持された。リン酸化タウ（Ｓｅｒｌ９９）および全タウ検出のためのＥＬＩＳＡキットは、インビトロジェンから購入された（それぞれＫＨＢ００４１およびＫＨＢ７０４１）。簡潔には、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞が５０，０００細胞／２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに播種され、一晩のインキュベーション後に、０．２μｇ／ウェルの化合物の種々の添加によって処理された。翌日に、細胞はＰＢＳによって２回洗浄された後に、１００μｌの溶解緩衝液／ウェルによって溶解された。各試料の細胞溶解物の５０μｌが、捕捉抗体によってコーティングされたＥＬＩＳＡバイアルに移された。混合物は室温において２時間インキュベーションされた後に、上清がアスピレーションされ、各バイアルは４回洗浄された。１００μｌの検出抗体が次に各ウェルに添加され、１時間インキュベーションされ、次に４回洗浄された。リン酸化タウおよび全タウの量が、１００μｌの抗ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼの使用溶液を各ウェルに添加することによって、測定された。４５０ｎＭにおける各ウェルの吸光度はEnVision（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）によって読み取られた。データは、正の対照および中立対照を用いてスケーリングされ、ＩＣ５０を求めるためにフィッティングされた。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞において全タウ蛋白質およびリン酸化タウ（Ｓｅｒｌ９９）蛋白質を定量するための免疫試験キットを用いる標準的なプロトコールが、用いられた。ヒトタウ（全）ＥＬＩＳＡキット（＃ＫＨＢ００４１）およびヒトリン酸化タウ（Ｓｅｒｌ９９）ＥＬＩＳＡキットは、インビトロジェンから購入された（＃ＫＨＢ７０４１）。
５０，０００個の細胞が、細胞培地中、２００μｌ／ウェルで播種された（２５０，０００細胞／ｍｌ）。細胞は、３７℃において一晩インキュベーションされた。細胞は阻害剤の適切な用量によって誘導され、３７℃において約２４時間インキュベーションされた。細胞溶解物は、冷ＰＢＳによって細胞を１回洗浄し、１００μｌの冷溶解緩衝液を加えることによって回収された。激しく上下にピペッティングする。溶解物は９６ウェルＰＣＲプレートに移され、４，０００ｒｐｍで２０分間、４℃において遠心された。
ヒトタウ（全）標準が、１３００μＬの標準希釈緩衝液によって水戻しされた。標準の連続希釈が次表に従って行われた。
ヒトｐタウ（Ｓｅｒｌ９９）標準が、１７３０μｌの標準希釈緩衝液によって水戻しされ、穏やかに混合され、１０分間静置された。標準の連続希釈が次表に従って行われた。
ヒトタウ（全）およびヒトｐタウ（Ｓｅｒｌ９９）の両方に対する抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰが、室温に達するようにすることによって希釈された。次に次表を用いる。
洗浄緩衝液が、次に従って２５×濃縮物から希釈された。
洗浄緩衝液の量＝（ｘ）＊（８）＊（４００）＊（４）＊（３）
式中、ｘ＝ＥＬＩＳＡプレートのストリップ数
脱イオン水によって２４倍希釈した（すなわち、１２０ｍｌの水中に５ｍｌの濃縮物）。
ウェルストリップが温められ、枠に挿入された。１００μＬの標準希釈緩衝液がゼロのウェルに入れられ、１００μｌの各標準濃度（全タウおよびｐタウ）が２重反復でウェルに入れられた。試料は、全タウについて分析されようとする各ウェルに入れられ、８５μｌの標準希釈緩衝液および１５μｌの細胞溶解物が添加された。ｐタウ（Ｓｅｒｌ９９）について分析されようとする各ウェルには、５０μｌの標準希釈緩衝液＋５０μｌの細胞溶解物が添加された。プレートは、混合するために側面を軽く叩かれた。一部のウェルは、クロモゲンのブランク用に空のまま残された。プレートは蓋をされ、室温において２時間インキュベーションされた。ウェルは４回アスピレーションされた（４００μＬの希釈された洗浄緩衝液、３０秒間放置、全てのウェルをアスピレーション。または、自動プレート洗浄機を用い、各サイクル間の３０秒間ホールドにプログラムした）。１００μｌの検出抗体溶液が、クロモゲンのブランクを除く各ウェルに添加された。抗全タウは、全タウについて分析されようとするウェルに添加された。抗ｐタウ（Ｓｅｒｌ９９）は、ｐタウ（Ｓｅｒｌ９９）について分析されようとするウェルに添加された。プレートは、混合するために側面を軽く叩かれた。プレートは蓋をされ、室温において１時間インキュベーションされた。次に、ウェルはアスピレーションされ、上記のように４回洗浄された。１００μｌの抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰの使用溶液（予め調製された）が、クロモゲンのブランクを除く各ウェルに添加された。プレートは蓋をされ、室温において３０分間インキュベーションされ、次にウェルはアスピレーションされ、上記のように４回洗浄された。１００μｌの安定化されたクロモゲンが各ウェルに添加された（液は青色に変わった）。プレートは暗所で室温において３０分間インキュベーションされ、次に、１００μｌの停止溶液が各ウェルに添加された。プレートは、混合するために側面を軽く叩かれた。各ウェルの吸光度が４５０ｎｍにおいて読み取られた（停止溶液を添加して２時間以内）。
βカテニンの核局在試験
２つの相補的なβ−ガラクトシダーゼ断片（一部分はβカテニン上、他方は細胞核内に構成的に発現）を安定に発現するＵ２−ＯＳ細胞が、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２によって維持された。βカテニンが核に移行すると、相補的な断片同士が完全なβ−ガラクトシダーゼを形成する。その量は、次に、β−ガラクトシダーゼ活性によって定量される（DiscoveRx）。細胞が、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有する２０μｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２中において、１０，０００／ウェルで、３８４ウェルCulturPlate（パーキンエルマー社、ボストン、マサチューセッツ州）に播種された。３７℃における一晩のインキュベーション後に、細胞は１００ｎＬ試験化合物／ウェルによって刺激され、次に、インキュベータに６ｈ戻された。細胞は、供給者によって指定された組成のPathHunter検出キットの１２μｌの基質含有溶解緩衝液を用いて、破砕された（DiscoveRx）。プレートは、EnVisionプレートリーダー（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）によるβ−ガラクトシダーゼ活性（ルミネッセンス）の測定前に、室温において１ｈ、暗所でインキュベーションされた。プレートと検出器との間の距離は０．２ｍｍであった。測定時間（ｓ）＝０．１、グロー（ＣＴ２）補正係数＝０。
ＴＣＦ／ＬＥＦレポーター試験
ＨＥＫ２９３−ｐＢＡＲＬ細胞がＨＥＫ２９３細胞から派生体化された。それらは、１２コピーのＴＣＦ／ＬＥＦ結合配列を含有するプロモーターによって駆動されるホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現した。それらの細胞は、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン・ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ（インビトロジェン社）によって維持された。レポーター遺伝子試験は抗生物質不含培地中において行われた。ＴＣＦ／ＬＥＦレポーター遺伝子活性は、既報の通り試験された（Pan et al., 2011, Neuropsychopharmacology）。それらの細胞は、ユビキタスなＥＦ１αプロモーターによって駆動されるウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子も、対照として含有した。ＨＥＫ２９３−ｐＢａｒｌレポーター細胞株が、３８４ウェル培養プレート（コーニング）に６０００細胞／ウェルで播種された。プレート播種の２４時間後に、細胞は各化合物によって一晩処理され、DualGlo試験キット（プロメガ）を用いて試験された。ルミネッセンス強度がEnVision（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）によって読み取られた。ホタルルシフェラーゼ強度はウミシイタケルシフェラーゼ強度によって正規化されている。詳細なプロトコールは以下に記載されている。
試薬：プロメガのDual-Gloルシフェラーゼ試薬（Ｅ２９４０）（ルシフェラーゼ緩衝液、ルシフェラーゼ基質、Stop & Gloルシフェラーゼ緩衝液、Stop & Gloルシフェラーゼ基質）、プレートの種類：コーニング３８４ウェル（白）、ＴＣ処理済み培養プレート（３７０７）
細胞は３８４ウェルプレート中で適切な密度まで培養された（４０μｌの合計プレート播種体積）。プレート播種の２４時間後に、細胞は１００ｎｌの化合物によって処理された。化合物とのインキュベーションの２４時間後（プレート播種の４８時間後）、試薬が、ルシフェラーゼ試験溶液をルシフェラーゼ基質と、Stop & Glo溶液をStop & Glo基質に混合することによって調製された（余分な試薬は将来的な使用のために分割されて凍結され得、少なくとも１回の凍結／融解サイクルでは安定である）。培地体積の１／４に等しいルシフェラーゼ試薬の量が各ウェルに添加された（例えば、各ウェルに４０μｌの３８４ウェルプレートでは、１０μｌが添加されて５０μｌの最終体積をもたらした）。プレートはスピンダウンされ、シグナル安定化のための１０分間が与えられた。パーキンエルマー社EnVisionによるルシフェラーゼシグナル、次のパラメータを用いる。プレートと検出器との間の距離（ｍｍ）＝０．２、測定時間（ｓ）＝０．１、グロー（ＣＴ２）補正係数＝０。初期データが安定したら、先に添加されたルシフェラーゼ試薬の体積と等しい Stop & Gloの量が、各ウェルに等しく添加された（１０μＬのルシフェラーゼ試薬が添加された場合には、１０μＬのStop & Gloがさらに添加された）。プレートはスピンダウンされ、シグナルの安定化のために１０分間が与えられた。プレートは、上で詳述されたパラメータを用いてEn Visionによって読み取られた。
２次表面プラズモン共鳴親和性測定
抗ＧＳＴ抗体（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）の約２０，０００共鳴単位（ＲＵ）が、T100ソフトウェアパッケージの固定化ウィザードを用いて、Biacore T100装置の新しい調整したてのＣＭ５センサーチップ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）のフローセル（ＦＣ）１およびＦＣ２上に固定化された。約１，２００ＲＵの組み換えＧＳＴ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）が、次に、T100ソフトウェアパッケージの捕捉ウィザードプロトコールを用いて、ＦＣ１において捕捉された。ＦＣ１は、参照値の控除点としてこれおよび全てのＳＰＲ試験に用いられる。約２，５００ＲＵの組み換えＧＳＴ−ＧＳＫ３βが、次に、T100ソフトウェアパッケージの捕捉ウィザードプロトコールを用いて、ＦＣ２において捕捉された。ＦＣ２はアクティブフローセルとして、これおよび全てのＳＰＲ試験に用いられる。検体プレートは、２％ＤＭＳＯの最終濃度、２×の希釈係数による検体の最終濃度１０μΜ〜１０ｎＭを含有するＴＢＳ緩衝液中において用量反応的に作製された。０値は、２％ＤＭＳＯのみを含有し検体を含有しない緩衝液の注入を行うことによって測定された。全ての注入は２重反復で行われ、ＦＣ１から参照値を控除される。６０秒間の接触時間および６０秒間の洗浄時間、３０μｌ／ｍｉｎの流速からなる方法が案出された。ＤＭＳＯの値の内部標準曲線が、ＴＢＳランニング緩衝液中の１、１．２５、１．５、２、２．２５、２．５、および３％ＤＭＳＯからなるＤＭＳＯの７回の注入によって作成された。化合物の分析は、Biacore T100評価ソフトウェアパッケージの１：１結合モデルおよび親和性測定を用いて行われた。
緩衝液の作製：
ＰＢＳ：９００ｍＬの濾過済みＤＩ水を１００ｍＬの１０×ＰＢＳ緩衝溶液（インビトロジェン）と混合した。
自前のＴＢＳ：１．２１ｇのＴｒｉｓおよび８．７ｇのＮａＣｌを９５０ｍＬの濾過済みＤＩ水に加えた。ｐＨが、６ＭのＨＣｌを用いて７．３５に調節された。１０００ｍＬの印まで満たした。濾過し、９００ｍＬを１つのボトルに回収し、濾過し、１００ｍＬを第２のボトルに回収した。４５０μｌのＰ２０界面活性剤（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）をボトル１に添加し、５０μｌのＰ２０活性剤をボトル２に添加し、完全に混合した。１８ｍＬの緩衝液をボトル１からボトル２に移して、ＴＢＳランニング緩衝液を作製した。１８ｍＬのＤＭＳＯ（アルドリッチ）をボトル１に加えて、２％ＤＭＳＯランニング緩衝液を作製した。
ＧＳＫ３βのＣＭ５センサーチップの作製：
新しいチップの調整：ＰＢＳ固定化緩衝液が緩衝液棚に入れられ、緩衝液ラインＡを挿入する。未使用のＣＭ５センサーチップがユーザーマニュアルに従って装置に入れられた。チップは、３０μｌ／ｍｉｎの６分間の緩衝液注入によってプライミングされた。マニュアル運転が開始され、フローセル（ＦＣ）１および２に、交互のリシン緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）および水酸化ナトリウム緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）の注入液（流速３０μｌ／ｍｉｎ、３０秒間／注入）を注入した。
抗ＧＳＴ抗体の固定化：上記のように再びチップをプライミングした。４．５μｌの抗ＧＳＴ抗体（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）を９５．５μｌの固定化緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）と混合することによって、抗ＧＳＴ抗体溶液を作製した。溶液を７００μｌの小バイアルに入れ、蓋をする。繰返した。両方のバイアルをBiacore T100装置の試薬ラック１に入れ、ユーザーマニュアルに従って装置に挿入した。Biacore T100ソフトウェアの固定化ウィザードプロトコールを用いて、抗ＧＳＴ抗体の固定化を開始した。約２０，０００共鳴単位（ＲＵ）の抗ＧＳＴ抗体をＦＣ１およびＦＣ２上に固定化した。参照およびアクティブ蛋白質をそれぞれＦＣ１およびＦＣ２において捕捉する。ＰＢＳ固定化緩衝液を緩衝液ラックから除去し、ＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液と交換する。緩衝液ラインＡを挿入した。プライミングの手順を繰返した。ＧＳＴ蛋白質溶液を、２μＬの組み換えＧＳＴ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）と９８μＬのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）緩衝液とを混合することによって作製した。ＧＳＴ−ＧＳＫ３β蛋白質溶液を、５μｌの組み換えＧＳＴ−ＧＳＫ３βと９５μｌのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液とを混合することによって作製した。ＧＳＴ蛋白質溶液を試薬ラック１の位置Ｂ１に置いた。ＧＳＴ−ＧＳＫ３β蛋白質溶液を試薬ラック１の位置Ｃ１に置いた。マニュアル注入運転を開始し、３０秒間、５μｌ／ｍｉｎでＧＳＴ蛋白質溶液をＦＣ１に注入して、参照用フローセルを作製する。マニュアル注入運転を開始し、３０秒間、５μｌ／ｍｉｎでＧＳＴ−ＧＳＫ３β蛋白質溶液をＦＣ２に注入して、アクティブフローセルを作製する。約１０００ＲＵのＧＳＴ蛋白質をＦＣ１において捕捉した。約２５００ＲＵのＧＳＴ−ＧＳＫ３β蛋白質をＦＣ２において捕捉した。
低分子ＧＳＫ３β阻害剤の分析：
検体プレートが、試験用に作製された。標準的な深型３８４ウェルプレートを用いて、所望の検体の１０μΜのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液の１００μｌを、ウェルＡ１およびＡ２に入れた。所望の検体の５μΜのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液の１００μｌを、ウェルＡ３およびＡ４に入れた。１００μｌのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液、所望の検体の２．５μｍ溶液を、ウェルＡ５およびＡ６に入れた。これらのステップを、ウェルＡ２１およびＡ２２の１０ｎＭまで、連続希釈した検体によって繰返した。１００μｌのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液をウェルＡ２３およびＡ２４に入れた。以降の検体にもステップを繰返した。検体プレートをユーザーマニュアルに従ってBiacore T100に入れた。次からなる方法を作成した。ＦＣ１およびＦＣ２への検体注入と参照値の控除、検体の３０μｌ／ｍｉｎの流速、検体の６０秒間の接触時間、ランニング緩衝液の６０秒間の洗浄時間、ＴＢＳランニング緩衝液中の１、１．５、１．７５、２、２．５、２．７５、および３％ＤＭＳＯを用いるＤＭＳＯ標準曲線作成。化合物の分析が行われ、化合物は、Biacore T100ソフトウェアの親和性測定オプションを用いるＫＤ測定に従って順位付けされた。
ＣＫ１δのＣＭ５センサーチップの作製：
約２０，０００共鳴単位（ＲＵ）の抗ＧＳＴ抗体（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）が、T100ソフトウェアパッケージの固定化ウィザードを用いて、Biacore T100装置の新しい調整したてのＣＭ５センサーチップ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）のフローセル（ＦＣ）１およびＦＣ２上に固定化された。約１，５００ＲＵの組み換えＧＳＴ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）が、次に、T100ソフトウェアパッケージの捕捉ウィザードプロトコールを用いて、ＦＣ１において捕捉された。ＦＣ１は、参照値の控除点としてこれおよび全てのＳＰＲ試験に用いられる。約２，７００ＲＵの組み換えＧＳＴ−ＣＫ１δが、次に、T100ソフトウェアパッケージの捕捉ウィザードプロトコールを用いて、ＦＣ２において捕捉された。ＦＣ２は、これおよび全てのＳＰＲ試験においてアクティブフローセルとして用いられる。検体プレートは、２％ＤＭＳＯの終濃度、検体の終濃度１０μΜ、１００μΜ、および１０μΜを含有するＴＢＳ緩衝液において、用量反応的に作製された。０値は、２％ＤＭＳＯのみを含有し検体を含有しないランニング緩衝液の注入によって測定された。全ての注入は２重反復で行われ、ＦＣ１から参照値を控除される。６０秒間の接触時間および６０秒間の洗浄時間、３０μｌ／ｍｉｎの流速からなる方法が用いられた。ＤＭＳＯの値の内部標準曲線が、ＤＭＳＯの７種類の注入によって作成された。これは、ＴＢＳランニング緩衝液中の１、１．２５、１．５、２、２．２５、２．５、および３％ＤＭＳＯからなった。化合物の分析は、Biacore T100評価ソフトウェアパッケージの１：１結合モデルおよび親和性測定を用いて行われた。
ＣＫ１δのＣＭ５センサーチップの作製：
新しいチップの調整：ＰＢＳ固定化緩衝液が緩衝液棚に入れられ、緩衝液ラインＡを挿入する。未使用のＣＭ５センサーチップが、ユーザーマニュアルに従って装置に入れられた。チップは、３０μｌ／ｍｉｎの６分間の緩衝液の注入によってプライミングされた。マニュアル運転が開始され、フローセル（ＦＣ）１および２に、交互のリシン緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）および水酸化ナトリウム緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）の注入液（流速３０μｌ／ｍｉｎ、３０秒／注入）を注入した。
抗ＧＳＴ抗体の固定化：
上記のように再びチップをプライミングした。抗ＧＳＴ抗体溶液を、４．５μｌの抗ＧＳＴ抗体（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）と９５．５μｌの固定化緩衝液（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）とを混合することによって作製した。溶液を７００μｌの小バイアルに入れ、蓋をする。繰返した。両方のバイアルをBiacore T100装置の試薬ラック１に入れ、ユーザーマニュアルに従って装置に挿入する。抗ＧＳＴ抗体の固定化を、Biacore T100ソフトウェアの固定化ウィザードプロトコールを用いて開始した。約２０，０００共鳴単位（ＲＵ）の抗ＧＳＴ抗体を、ＦＣ１およびＦＣ２上に固定化した。参照およびアクティブ蛋白質を、それぞれＦＣ１およびＦＣ２において捕捉する。ＰＢＳ固定化緩衝液を緩衝液ラックから取り出し、ＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液と交換する。緩衝液ラインＡを挿入した。プライミングの手順を繰返した。ＧＳＴ蛋白質溶液を、２μＬの組み換えＧＳＴ（ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＧＳＴキャプチャーキット）を９８μｌのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）緩衝液と混合することによって作製した。ＧＳＴ−ＣＫ１δ蛋白質溶液を、５μｌの組み換えＧＳＴ−ＣＫ１δを９５μｌのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液と混合することによって作製した。ＧＳＴ蛋白質溶液を試薬ラック１の位置Ｂ１に入れた。ＧＳＴ−ＣＫ１δ蛋白質溶液を試薬ラック１の位置Ｃ１に入れた。マニュアル注入運転を開始し、３０秒間、５μｌ／ｍｉｎでＧＳＴ蛋白質溶液をＦＣ１に注入して、参照用フローセルを作製する。マニュアル注入運転を開始し、３０秒間、５μｌ／ｍｉｎでＧＳＴ−ＧＳＫ３β蛋白質溶液をＦＣ２に注入して、アクティブフローセルを作製する。約１５００ＲＵのＧＳＴ蛋白質をＦＣ１において捕捉した。約２７００ＲＵのＧＳＴ−ＣＫ１δ蛋白質をＦＣ２において捕捉した。
低分子ＣＫ１δリガンドの分析：
検体プレートが試験のために作製された。標準的な深型３８４ウェルプレートを用いて、ＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液中の１０μΜ検体の１００μｌをウェルＡ１およびＡ２に入れた。ＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液中の５０ｎΜ検体の１００μｌをウェルＡ３およびＡ４に入れた。ＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）溶液中の１０ｎΜ検体の１００μｌをウェルＡ５およびＡ６に入れた。１００μＬのＴＢＳ（２％ＤＭＳＯ）ランニング緩衝液をウェルＡ７およびＡ８に入れた。以降の検体もステップを繰返した。検体プレートを、ユーザーマニュアルに従ってBiacore T100に入れた。次からなる方法を作成した。ＦＣ１およびＦＣ２への検体注入と参照値の控除、３０μｌ／ｍｉｎの検体の流速、６０秒間の検体の接触時間、６０秒間のランニング緩衝液の洗浄時間、ＴＢＳランニング緩衝液中の１、１．５、１．７５、２、２．５、２．７５、および３％ＤＭＳＯを用いるＤＭＳＯ標準曲線作成。化合物の分析が行われ、化合物は、Biacore T100ソフトウェアの親和性測定オプションを用いるＫＤ測定に従って順位付けされた。
ＧＳＫ３βのマイクロ流体移動度シフト試験
精製されたＧＳＫ３βが、複数用量の試験化合物と一緒に、４．３μΜのＡＴＰおよび１．５μΜペプチド基質（キャリパーのペプチド１５）の存在下において、６０分間、室温、３８４ウェルプレート（Seahorse Bioscience社、マサチューセッツ州）中において、試験緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、０．００４％Ｔｗｅｅｎ−２０、および０．００３％Ｂｒｉｊｉ−３５を含有した）中でインキュベーションされた。反応は１０ｍＭのＥＤＴＡの添加によって終結させられた。基質および産物は電気泳動的に分離され、基質および産物の蛍光強度がLabchip EZリーダーＩＩ（キャリパーライフサイエンス社、マサチューセッツ州）によって測定された。キナーゼ活性は変換率として測定された。反応は各試料について２重反復で行われた。正の対照（２０μΜのＧＷ８５１０。ＣＩＤ６５３９１１８）が各プレートに含まれており、同プレートのＤＭＳＯ対照と合わせてデータをスケーリングするために用いられた。結果はGenedata Assay Analyzerによって分析された。阻害率は化合物濃度に対してプロットされ、ＩＣ５０値がロジスティックな用量反応曲線のフィッティングから特定された。
３８４ウェル型式によるADP Glo試験プロトコール（１０μΜのＡＴＰ）
２０μΕ／ウェルの、４．７ｎＭのＧＳＫ３βおよび７μΜペプチド（ＫＢＡ（２５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％ＢＲＩＪ−３５）中）が、白色不透明３８４ウェルプレートに分注された。１００ｎＬ／ウェルの化合物がピンによって加えられた。１μｌ／ウェルの１４０μΜのＡＴＰ（ＫＢＡ中）が分注された。室温において６０分間インキュベーションした。２０μｌ／ウェルのADP-glo（プロメガＶ９１０３）をCombiによって添加し、室温において４０分間インキュベーションした。４０μｌ／ウェルのADP-glo（プロメガＶ９１０３）をCombiによって添加し、室温において３０分間インキュベーションした。Envisionによってルミネッセンスを読み取った。
ＡＩＨインビボプロトコール
アンフェタミン誘発性の運動亢進が、Pan et al. Neuropsychopharmacology, 2011)に記載のように行われた。
手術：
頭蓋内注入を受けるマウスは、第三脳室背側を狙ってステンレス鋼ガイドカニューレ（Plastics One社、ロアノーク、バージニア州）をインプラントされた。マウスはケタミン／キシラジンによって麻酔された（それぞれ１５０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ。５ｍｌｓ／ｋｇの注入体積）。脳定位固定装置を用いて、ガイドカニューレ（Ｃ２３２ＧＣ、２６ゲージ、Plastics One社）が、内挿されたダミーカニューレ（Ｃ２３２ＤＣ）と一緒に、第三脳室背側に導かれた（ブレグマに対して−０．５ｍｍ後ろ、正中線に対して±０．０横、頭蓋表面に対して−３．０（注入位置）腹側）（Paxinos, 2001）。マウスは試験前に少なくとも５日間回復させられた。注入中には、マウスは軽く拘束された。ダミーカニューレが注入カニューレ（２６ゲージ。２．０ｍｍガイドの先端から１．０ｍｍ突出。Ｃ２３２Ｉ）と交換され、これは１０μｌのハミルトンシリンジに連結されたポリエチレンチューブ（ＰＥ５０）に取り付けられた。注入はマイクロ注入ポンプ（ＫＤＳ１００、KD Scientific社、ニューホープ、ペンシルベニア州）によって制御された。
化合物２２を投与されたマウスに関する行動科学的手続き：
アンフェタミン誘発性の運動亢進（ＡＩＨ）は、８つの同一のオープンフィールドチャンバーによって試験された（１６．５”×１６”×１２”、AccuScan Instruments社、コロンバス、オハイオ州）。活動は赤外光線の遮断によって検出され、VersaMax ソフトウェア（AccuScan）によって自動的に記録された。各日のセッションは、統計分析のために５分間隔で自動的にビニングされた（VersaDat、AccuSacn）。ＡＩＨは次のように連続３日間行われた。
１日目：マウスは、軽く拘束してダミーカニューレを取り外すことによって、注入の手続きに対して馴化された。マウスは３分間拘束され、その時点でダミーカニューレが取り外された。マウスは次にオープンフィールドに２０分間移され、次に生理食塩水注入のために取り出された。マウスはオープンフィールドにさらなる３０分間再び置かれた。その時点で、マウスは自身のホームケージに戻された。
２日目は１日目と同じく行われた。ただし、２日目は１時間継続し（２０分→注入→４０分）、拘束馴化はＩＣＶ生理食塩水注入を含んだ（２分間の注入後に、注入カニューレからの薬物拡散のための１分間）。
３日目はアンフェタミン負荷日であった。マウスは、オープンフィールドに置かれる４０分前に、化合物２２または基剤の注入によって前処理された。２０分後にマウスは取り出され、アンフェタミンを負荷され、オープンフィールドに８０分間再び置かれた。
用量：３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇ。基剤：４５％ＰＥＧ４００、４５％生理食塩水、１０％ＤＭＳＯ。結果は図７および８に示されている。
化合物７０を投与されたマウスに関する行動科学的手続き
アンフェタミン誘発性の運動亢進（ＡＩＨ）が、８つの同一のオープンフィールドチャンバーによって試験された（１６．５”×ｌ６”×ｌ２”、AccuScan Instruments社）。活動は赤外光線の遮断によって検出され、VersaMax ソフトウェア（AccuScan Instruments）によって自動的に記録された。各日のセッションは、統計分析のために５分間隔で自動的にビニングされた（VersaDat、AccuSacn）。ＡＩＨは次のように連続３日間行われた。
・ １日目：マウスは、生理食塩水注入のための取り出し前に、オープンフィールドに２０分間入れられた。マウスは、次に、オープンフィールドにさらなる３０分間再び置かれた。その時点で、マウスは自身のホームケージに戻された。
・ ２日目は１日目と同じく行われた。ただし、２日目には、合計時間は１時間であった（２０分間の予備注入後に、４０分間の活性監視）。
・ ３日目はアンフェタミン負荷日であった。マウスは、オープンフィールドに入れられる３０分前に、化合物１３７（ｉ．ｐ．（腹腔内））によって前処理された。２０分後に、マウスは取り出され、アンフェタミンを負荷され、再びオープンフィールドに８０分間置かれた。
用量：３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇ。基剤：４５％ＰＥＧ４００、４５％生理食塩水、１０％ＤＭＳＯ。結果は図１１に示されている。
結果
スクリーニングの結果の要約
図２は、プローブ開発のための例示的な方針を示す。
約３２０，０００化合物のハイスループットスクリーニングが、ヒトＧＳＫ３βに対して１５３６ウェルプレート型式によって完了された。当該スクリーニングは平均Ｚ’＞０．８を特徴とした。約１，０００個の化合物が２５％超の阻害を示し、活性だとして選ばれた。
これらの活性化合物は、ライブラリーに含まれるそれらの陰性アナログの約１，０００個と一緒に選び出され、複数用量のＧＳＫ３βに対するそれらの力価（ＩＣ５０）が、確認用の再試験によって評価された。並行して、検出試薬の阻害による偽陽性を排除するためのカウンタースクリーニングも完了された。有望な力価を有するが（この段階でＧＳＫ３βに対してＩＣ５０＜１０μΜ）検出試薬は阻害しない化合物は、新規性、選択性、および扱いやすさを与えそうな構造的特徴について、さらに評価された。
高度に選択的で有効なＧＳＫ３β阻害剤が望まれた。大量の研究がＧＳＫ３βの標的については既になされているので、公知のキナーゼ阻害剤に共通の骨格を有さない構造のセットに注目した。この１次フィルターは、スクリーニングされた３２０，０００個超の低分子の元々のライブラリーから、限られた数の骨格の選抜を可能にした。最初のプローブ出発点としてのピラゾロジヒドロピリジン骨格（スキーム１）の選抜は、μＭ以下の範囲のＧＳＫ３βに対する力価を示したADP-Glo実験の結果（下記参照。表２、番号１）に基づいて行われた。PubChemの検索に基づくと、この骨格は、様々な試験（＞６００）によって既に分析されていたが、本明細書に記載される試験を除けば１つの試験（これはキナーゼ阻害に直接関係しない）において活性であることが確認されたにすぎない。第２に、スキーム１ａおよびｂに示されているように、この骨格の合成は、化学的な多様性の迅速な導入を得る。この高い合成上の扱いやすさは、化学的観点から魅力的な標的を生み出す。最初の選択性分析が行われ、キノームワイドなプロファイルを用いて、本発明の最初のＨＴＳヒット（化合物１）によって阻害されるキノームの割合を特定した（カルナバイオサイエンス）。上記の選択性試験は、３１１個のキナーゼ（現存するキノームの６０％に相当）に対するピラゾロジヒドロピリジン化合物１の阻害を、１０μΜという固定濃度において調べた。下の表１には、１０μΜの化合物１による処理によって５０％超阻害されたキナーゼのみの結果を取り込んでいる。
ＣＨＩＲ９９０２１（またはＣＨＩＲ ９９０２１）は最新式のＧＳＫ３β阻害剤である。この化合物が選択性についてＨＴＳのヒットと同基準で比較されたとき、ＣＨＩＲ９９０２１は１０μΜにおいて２１個のキナーゼを５０％超阻害した。この最初の選択性分析は、優れた力価と併せて、プローブ候補としてまたは見込みのある治療薬としてのさらなる分析に向けて、ピラゾロジヒドロピリジン骨格が優れた選択肢であるという結論に至った。化合物３は化合物１のエナンチオマーであり、前出のキナーゼの一覧に対する活性について試験された（表１）。これは、化合物３がＧＳＫ３α／βに選択的であり、ラセミ混合物を試験したときに見られたような、ＣＫ１ファミリーのいずれをも阻害することはなかったということを示した。
表面プラズモン共鳴試験
直接結合試験が、次に、化合物活性の２次分析として用いられた。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が用いられて、本明細書に記載されるピラゾロジヒドロピリジン誘導体の少数のセットを試験した。この試験を用いる検討によって、２位におけるアリール環の置換が、ＧＳＫ３βに対するそれらの分子の親和性の２倍の増大をもたらしたということが発見された。ＨＴＳのヒット（化合物１）は、１３０ｎＭという実験的に特定されたＫＤを有する。化合物２０は、６０ｎＭという実験的に特定されたＫＤを有する。
エナンチオマーの分離
化合物２０の２つのエナンチオマーの分離が完了されて、１つの化合物に至った。化合物２２は化合物２０のＲ−エナンチオマーであるが、１０μΜにおいて８つのキナーゼを５０％超阻害し、２２倍（最も近縁のキナーゼであるＣＤＫ５に対して２２倍）超ＧＳＫ３に選択的であった（表５参照）。エナンチオマーの絶対的な立体化学が、ＧＳＫ３βとの化合物２２の共結晶化によって決定された（図４参照）。結晶構造は、当該化合物がＡＴＰ結合部位に結合するということも確認した。ＧＳＫ３β／化合物２２共結晶を作製するためには、次の手順が用いられた。（１）５倍モル過剰の化合物２２（１００％ＤＭＳＯ中）が希ＧＳＫ３βに添加され、つぎに穏やかに混合された。（２）ＧＳＫ３β／化合物２２複合体は氷上において３０分間インキュベーションされ、５ｍｇ／ｍＬまで濃縮され、次に上記の方法によってスクリーニングされた。結晶は４日以内に核形成し、１週間後に最大サイズまで成長した。ＧＳＫ３β／化合物２２の結晶は、ブルックヘブン国立研究所のＮＳＬＳシンクロトロン施設に移送され、Ｘ２９ビームラインを用いて評価された。
ピラゾロジヒドロピリジン骨格の種々の化学的部分のＳＡＲを検討し、所望の特性、例えば力価、選択性、溶解度、および場合によってはミクロソーム安定性を向上させ、ハンディキャップを減らすために、化合物が設計および合成された。一部のアナログのラセミ混合物が分離され、エナンチオマーの活性が測定された（表２）。
これらの合成された化合物の生化学的なキャラクタリゼーションが、ＧＳＫ３βおよびＣＤＫ５／ｐ２５に対して試験された。ＣＤＫ５／ｐ２５はＧＳＫ３β選択性のカウンターターゲットとして働く。さらなる生化学的なキャラクタリゼーションも、力価および選択性について、カルナバイオサイエンスにおいて行われた。一連の細胞試験も行われて、それらの化合物の一部の細胞活性を評価した。それらの細胞試験は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト病態生理細胞におけるタウリン酸化、βカテニンの核内移行、およびＨＥＫ２９３細胞のＷｎｔシグナル伝達経路を監視するＴＣＦ／ＬＥＦレポーター試験を含む。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ病態生理細胞の生存に及ぼすそれらの化合物の影響も、監視された。化合物５４は、首尾一貫して、ＧＳＫ３βに対する１０〜２０ｎＭの力価、ＣＤＫ５／ｐ２５と比較して１５０〜３８０倍の選択性、ＣＨＩＲ９９０２１と比較して優れたキノーム選択的なプロファイル、および有効な細胞活性を示す。
１次スクリーニングのヒット化合物（化合物１）についてのPubChemの検索は、６５２種類のバイオアッセイによって既に試験されていたということ、本明細書に記載される試験以外では１つの試験でしか活性だと確認されていなかったということを明らかにした。試験は、ヒドロキシステロイド（１７β）デヒドロゲナーゼ４（ＨＳＤ１７Ｂ４）の阻害剤のスクリーニングであり、力価は２５．１μΜであった。この情報に基づくと、当該化合物は無差別な阻害剤であるようには見えず、その骨格も明らかな化学的ハンディキャップを含んでいない。
ＳＡＲ分析
結果は表２に示されている。
表２について、「Ａ」は≦０．１００μΜというＩＣ５０またはＫｄを示し、「Ｂ」は０．１０１〜１．０００μΜというＩＣ５０またはＫｄを示し、「Ｃ」は１．００１〜５．０００μΜというＩＣ５０またはＫｄを示し、「Ｄ」は５．００１〜３０．０００μΜというＩＣ５０またはＫｄを示し、「Ｅ」は＞３０μΜというＩＣ５０またはＫｄを示す。
Ｒ３をメチル基にしたまま、フェニル環上における種々の置換が検討された。置換基の種類は、化合物の力価にわずかな影響しか及ぼさなかった。フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、およびシアノは、全て、類似の力価を有する化合物をもたらした。しかしながら置換基の位置は、活性により重大な影響を及ぼした。オルト位の置換は最も有効な化合物をもたらしたが、通常は、ＣＤＫ５と対比して最低の選択性をもたらした。メタ位を置換された化合物は、僅かにより低く有効であったが、ＣＤＫ５と対比して高い選択性を示した。パラ位を置換された化合物はＧＳＫ３活性のかなりの低下をもたらした。これは、結晶構造において観察された結合に基づいて予想され得る（図４）。結晶構造は、２および３位の置換基にはポケットが存在するが、フェニル環の４位における結合はきつすぎて、水素よりも大きい基を許容しないということを示している。１次試験および細胞試験におけるそれらの活性ゆえに特に興味深かった化合物は、２−フルオロ化合物、２−トリフルオロメチル、２−メトキシ、２−メチルチオ、３−トリフルオロメチル、および３−シアノであった。
Ｒ３がメチル基として不変に保たれる場合に、フェニル基のヘテロ芳香族との交換が検討された。チオフェンによるフェニル基の置換は、ＧＳＫ３に対する力価の低下をもたらし、細胞活性の増大はもたらさなかった。イミダゾールとの交換も、ＧＳＫ３に対する力価の低下をもたらした。３−ピリジル基との交換は、ヒット化合物と等力価の化合物、増大した溶解性をもたらしたが、明確な細胞活性は有さなかった。他のピリジル置換は、ヒット化合物と比較して力価の低下をもたらした。
フェニル基の一連の一般的な交換および置換を検討した上で、２−メトキシフェニルが、さらなるＳＡＲ研究の基本化合物として用いるために、その力価、選択性、および物性ゆえに選択された。カルボニルのα位へのジェミナルジメチル基の移動は、１次試験において力価の低下を、細胞試験において活性低下を示す化合物をもたらした。ジェミナルジメチル基の除去は、活性の中程度の低下をもたらした。６員環の５員環との交換は、芳香族化された化合物をもたらし、これはＧＳＫ３に対する活性を有さなかった。ケト含有環の除去は、活性のかなりの低下をもたらした。ジャーミナルジメチルのシクロヘキシル基との交換は、リード化合物と同様に有効ではあるが、細胞試験において活性が下がった化合物をもたらした。
ピラゾールが交換またはメチル基において置換された化合物が、検討された。ピラゾールからのメチル基の除去は、リード化合物と同等の力価を有する化合物をもたらす。これは、メチル基は活性にとって不可欠でないということを示している。より大きいアルキル基、例えばエチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルによるメチルの交換は、基のサイズが増大するにつれて活性を低下させる傾向を示す。これは結晶構造によって説明され得る。なぜならこの位置には小さいポケットが存在しており、エチルまでのサイズの増大を許容する置換に利用され得るからである。しかしながら、さらなる増大は悪い相互作用をもたらす。フェニルの交換は、力価の低下および細胞試験における活性の低下をもたらす。トリフルオロメチル含有ピラゾールは、１次試験においてリード化合物と同様に有効であるが、細胞試験においてかなりの改善を示す。これは恐らく増大透過性のためである。オキサゾールまたはフェニルとのピラゾールの交換は、限られた活性の化合物をもたらす。
一部の化合物のミクロソーム安定性は低い。主に、ベンジル位は酸化を受けやすいように見える。既述のように、ヒット化合物の芳香族化されたアナログは不活性である。本明細書の主な代謝様式は恐らく芳香族化生成物を生ずるので、この代謝部位を遮断するように化合物が合成された。ベンジル位のＰ４５０を介する水酸化がこのセットの悪い代謝安定性プロファイルにとって重要であるかどうかを試験するために、２次同位体効果を可能性として利用し、改善された代謝安定性を有するアナログを提供するための試みとして、ベンジル位の水素が重水素と交換された化合物が合成された。重水素置換は、ヒット化合物と同様の活性を有する化合物をもたらす。しかしながらミクロソーム安定性の改善は無かった。結晶構造は、メチル基によるベンジル位の置換が許容され得ることを示唆した。例えば、化合物６７は、改善されたミクロソーム安定性を示し（６％から３２％）、ＧＳＫ３に対する力価の低下ももたらさなかった。しかしながら、この化合物は細胞試験では活性を示さなかった。将来的な作業は、メチルをベンジル位に有し、改善された細胞活性を有する化合物に向けて行われることになろう。
表２に示されているフェニルおよびピラゾールの置換の結果に基づいて、いくつかのハイブリッド化合物が合成された。トリフルオロメチルによるヒット化合物のピラゾール上のメチルの置き換えは、１次試験の力価および細胞試験の活性の増大をもたらす。これは、トリフルオロメチルが細胞透過性にとって有利であるということを示唆している。フルオロおよびトリフルオロメチル基によるフェニルの一または二置換は、１次試験では有効だが、細胞試験では活性を失う化合物をもたらす。
表２の結果は、化合物のラセミ混合物に含まれる１つのエナンチオマーが、観察された活性の原因であるということを示した。これは、翻って、結晶構造における活性なエナンチオマーの結合によって説明された。したがって、いくつかの化合物のエナンチオマーの分離が行われた。これらの化合物については、下記の構造において示されるようにアリール基が「下側」であるエナンチオマーが、ＧＳＫ３に対して通常はより有効であるということが発見された。
化合物５４の化学的キャラクタリゼーション
化合物５４は、ＵＰＬＣ、１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法、ならびに高分解能質量分析によって分析された。ＮＭＲおよび質量分析から得られたデータは、化合物５４の構造と一致した（データは示さない）。ＵＰＬＣは＞９５％という単離純度を示した。
化合物５４の溶解度は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、２３℃）溶液中において８５μΜであるということが実験的に判明した。血漿蛋白質結合度（ＰＰＢ）は、ヒト血漿中において９３％結合であることが判明した。化合物５４はヒト血漿中において安定であり、約９７％が５時間のインキュベーション時間後に残っている。化合物はグルタチオン（ＧＳＨ）中において安定であることが発見され、９９％が４８時間後にも残留していた。
ＰＢＳ（０．１％ＤＭＳＯ）中における化合物５４の安定性が、４８時間に渡って測定された。化合物５４の濃度は４８時間かけて約２００％まで次第に増大した（データは示さない）。理論によって拘束されることを望むものではないが、濃度の漸次的増大は、より多くの化合物が経時的にＰＢＳ中に溶解することの直接の結果であると信じられる。換言すると、ＰＢＳ安定性試験は推奨条件下において行われ、化合物５４の動的な溶解度がＰＢＳ中において測定されたが、その安定性は測定されなかった。したがって、化合物がＰＢＳのみによって処理された後にウェル中に存在する化合物５４の総量が、所与の時間測定された。アセトニトリルが、ＰＢＳ中に化合物５４を含有するウェルに対して種々の時点で添加され、化合物の総量を測定した。この結果は図１に示されている。これらの結果からは、化合物５４はＰＢＳ中において安定であるように見える。なぜなら、９５％超が、４８時間のインキュベーション後にも存在しているからである。
さらなる分析
化合物５４は、９３％および９１％がそれぞれヒトおよびマウス血漿に結合することが発見された。ヒトおよびマウス血漿中において安定であり、９７％および９９％が５時間後に残留していた。ヒット化合物、ラセミ体プローブ、および７つのアナログが、安定性分析用のマウスミクロソームに曝された（表３）。ラセミ体プローブはマウスミクロソームに対して不安定であることが発見され、＜１％が１時間後に残留していた。ベンジル位において非置換の全ての他のアナログは１時間後に残留している＜７％を有し、主な代謝のハンディキャップはベンジル位であるということを示唆した。メチル基によるベンジル位の置換は、３２％の化合物が１時間後に残留していることになった。ベンジル位の置換を有するさらなる化合物は、この代謝安定性の増大を維持または改善すると同時に、増大した力価をもたらし得る。
細胞活性
ＧＳＫ３βは構成的に活性であり、多くの場合には、細胞内シグナル伝達の負の制御因子として働く。ＧＳＫ３βの阻害はこの負の制御因子を除去して、種々の細胞内経路の活性化をもたらす。多くの蛋白質、例えばＷｎｔシグナル伝達経路のβカテニンおよび微小管動態のタウ蛋白質は、ＧＳＫ３βリン酸化を受ける。具体的には、ＧＳＫ３βはタウ蛋白質をＳｅｒｌ９９において直接的にリン酸化し、タウの自己組織化を調節する。タウの高リン酸化は、アルツハイマー病の病態生理に関係することが示唆されている。βカテニンはＮ末端領域においてＧＳＫ３βによってリン酸化され、このリン酸化は蛋白質を分解に向けてマーキングする。ＧＳＫ３βの阻害に伴うβカテニンの蓄積は、核に移行して、古典的なＷｎｔ経路のＴＣＦ／ＬＥＦプロモーターによって駆動される遺伝子を活性化する。タウおよびβカテニンは、３つの細胞試験によってＧＳＫ３βの阻害を評価するための２つの別々の基質として選択された。
１） ＧＳＫ３βの阻害によるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞のタウリン酸化（Ｓｅｒｌ９９）の量を評価する（ＡＩＤ６２４０５７）。
２） Ｕ２ＯＳ細胞のＧＳＫ３βの阻害に伴うβカテニンの核内蓄積の量（ＡＩＤ６２４０８６）、およびＨＥＫ２９３細胞の増大した核内βカテニンによるＴＣＦ／ＬＥＦの爾後の活性化（ＡＩＤ６２４０８８）を評価する。
フェニル基上の一置換が検討され、酵素活性な化合物の一部は細胞試験によってさらに評価された。フェニル基の２位におけるクロロ、メトキシ、およびトリフルオロメチル置換は、酵素試験で＜１μΜのＩＣ５０を有する化合物を生じ、ＧＳＫ３βによるタウリン酸化を阻害する点で活性であった（ＩＣ５０＜１０μΜ）。フェニル環上のトリフルオロメチル基による３−置換も、リン酸化タウ試験活性であった。それらの化合物は、βカテニンの核内移行試験およびＴＣＦ／ＬＥＦレポーター試験において同様に活性であり、５〜２５μΜのＥＣ５０を有した。
フェニル環上の２−メトキシに基づき、ピラゾール上の置換が検討された。ピラゾール上のトリフルオロ置換は、当該セットのうち最高の細胞活性、ｐタウＥＬＩＳＡにおけるμＭ以下（０．４８μΜ）のＩＣ５０、＜１０μΜというＴＣＦ／ＬＥＦレポーター試験におけるＥＣ５０を有した。
ピラゾール上のトリフルオロ置換が固定され、フェニル環上の置換が、酵素および細胞試験によってさらに評価された。フェニル環上の２−メトキシが優れた細胞活性プロファイルを有することが分かる。
期待されたように、酵素活性なエナンチオマーは細胞にも活性であることが発見された。化合物４７、化合物５０、および化合物５１は類似の酵素活性を有するが、化合物５０はＣＤＫ５に対して減少した選択性を示した。化合物５４は、その優れた力価および選択性ゆえにプローブとして選択された。
タウ、βカテニン、およびＴＣＦ／ＬＥＦの試験の結果が、表４および図１４Ａ〜１４Ｂに示されている。
プロファイリング試験
キノームワイドな選択性：ＣＮＳにＧＳＫ３βが果たす役割を特定するために有用なプローブを作製するための重要な要素は、作用の選択性を固めることである。図５には、調べられた各化合物によって阻害されるキノームの割合を示すグラフが図示されている。示されているように、ＣＨＩＲ９９０２１は、本明細書に記載されるピラゾロジヒドロピリジンと比較して非常に低い選択性である。ＨＴＳのヒット（化合物１）は、３１１個のキナーゼのこのパネルに対して優れた機能的選択性を示し、上記のように５つのキナーゼしか阻害しない。このように試験された２つの他の化合物（化合物２２および化合物５４）は、同様な印象的な選択性の特徴を示し、それぞれキノーム（３１１個のキナーゼ）の２．３および２．６％しか阻害せず、次項で説明される顕著に改善された力価を有した。
絶対的な選択性の測定：化合物５４に至るために用いられた第２のデリミタは、標的キナーゼ（例えばＧＳＫ３β）および最も近縁の抗標的に対する各化合物のＩＣ５０の絶対的な選択性であった。上の３つの場合（化合物１、化合物２２、および化合物５４）においては、いずれの化合物を追跡すべきかという選択は、それらの値を見ると非常に明らかになった。下（表５）には、１０μΜという濃度において５０％超阻害された選ばれたキナーゼに対する、それらの化合物のうち２つのＩＣ５０測定結果が示されている。
全体的な選択性プロファイルの代わりに絶対的な測定結果を用いることは、化合物５４が化合物２２よりもかなり選択的であるという結論を可能にする（１０μΜにおいて最高の％で阻害されたキナーゼであるＣＤＫ５に対し、２３と比較して１５０という選択性係数）。この場合の選択性係数は、ＧＳＫ３βに対する化合物のＩＣ５０を他の競合キナーゼに対するものと比較することによって定まる。選択性の問題は、考察の項においてより詳細に説明される。
化合物７０の薬物動態および脳内分布
化合物７０（図１０に示されている構造）またはＣＨＩＲ９９０２１の１回の腹腔内用量が、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇまたは１２．５ｍｇ／ｋｇで投与された。化合物７０およびＣＨＩＲ９９０２１の薬物動態（例えば、血漿中濃度および脳内分布）が、用量の後に、種々の時点（約８時間まで）において測定された。結果（図１０に示されている）は、化合物ＣＨＩＲ９９０２１と比較して、化合物７０が改善された薬物動態プロファイル、例えば全身的曝露および脳内分布を示したことを示している。
化合物７０は、骨髄分化と一致したＡＭＬ細胞株の形態変化を誘導する
薬剤処理後３日目に、サイトスピンによる調製が行われた。細胞形態の変化がメイ・グリュンワルド・ギムザ染色（シグマアルドリッチ）によって判定された。画像は４００×の倍率の光学顕微鏡法によって取得された。結果は、化合物７０による処理の３日後のＡＭＬ細胞株のメイ・グリュンワルド・ギムザ染色が、基剤処理した対照と比較して細胞分化を見せたということを示した（図１２）。
化合物７０は、骨髄分化と一致したＡＭＬ細胞株の遺伝子発現シグニチャーを誘導する
ＧＥ−ＨＴＳが、ＡＭＬを好中球または単球分化状態から判別する遺伝子からなる発現シグニチャーを評価するための既報の方法を用いて、行われた（Banerji V, Frumm SM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, Hahn CK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tolliday N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947、Hahn CK, Berchuck JE, Ross KN, Kakoza RM, Clauser K, Schinzel AC, Ross L, Galinsky I, Davis TN, Silver SJ, Root DE, Stone RM, DeAngelo DJ, Carroll M, Hahn WC, Carr SA, Golub TR, Kung AL, Stegmaier K. Proteomic and genetic approaches identify Syk as an AML target. Cancer Cell. 2009; 16:281- 294）。骨髄分化の３２個のマーカー遺伝子が、以前に公開されたアフィメトリクスのＡＭＬ関連データセットを用いて選択された（Stegmaier K, Ross KN, Colavito SA, O'Malley S, Stockwell BR, Golub TR. Gene expression-based high-throughput screening (GE-HTS) and application to leukemia differentiation. Nat Genet. 2004;36:257-263）。これらの遺伝子は、ＡＭＬを好中球または単球から判別し（ｔ検定によるｐ＜０．０５）、未分化に対してＡＴＲＡ、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート、または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって分化したＨＬ−６０を判別することが示されている（ｔ検定によるｐ＜０．０５）。この試験は、ライゲーションを介する増幅と蛍光ビーズを用いた検出システムとを用いて、１つのウェルの最大５００遺伝子の発現を定量する。２つの１次スコア付け方法が、３２遺伝子の骨髄分化シグニチャーの誘導を定量するために用いられる。合計スコアは、合計による発現比（マーカー遺伝子／対照遺伝子）を、ＡＴＲＡ処理した正の対照からの予想される制御の方向によって定まる符合と組み合わせる。加重合計スコアは、合計による発現比を、正の対照（ＡＴＲＡ処理）および負の対照（ＤＭＳＯ処理）の試料について、各発現比のＳ／Ｎ比によって定まる重みおよび符合と組み合わせる。それらの分化スコアの間の差の統計的有意性を評価するために、ボンフェローニ補正による一元配置ＡＮＯＶＡが、ポストホック検定として用いられた。結果は、化合物７０が、骨髄分化と一致したＡＭＬ細胞株の遺伝子発現シグニチャーを誘導したということを示している（図１３Ａおよび１３Ｂ）。
考察
ＨＴＳのヒットから始まって、分子の４つの部位、すなわち、結晶構造分析に基づく分子の西側部分のベンジル位、ピラゾール部分、フェニル環、およびジケトン系の環のＳＡＲが、多数の化合物の合成によって検討された（図４参照）。メチル基によるベンジル位の置換は許容された。中央環の酸化は活性の低下をもたらした。ピラゾールの改変、例えばトリフルオロメチル基による置換は許容された。フェニル環のＳＡＲによって、２または３位に置換を有する化合物が特に活性であるということが発見された。ヘテロ芳香族による置換は許容された。４位に置換を有する化合物は若干の活性を示すことが発見された。トリフルオロメチルまたはメトキシ置換を２または３位に有する化合物は、細胞に特に活性であることが発見された。化合物５４は、特に細胞試験（この場合、ヒット化合物は弱く活性であった）において、ヒット化合物よりもかなり有効だということが明らかになった。
全体としては、データは、有効な（例えばＩＣ５０＝０．０２μΜ）プローブ（化合物５４）の同定を裏付けており、これはＧＳＫ３を阻害し、３０９個の他のキナーゼと比べて選択的であり、１５０倍超の選択性を有する（下記参照（vida infra））。化合物５４は、３種類の細胞試験において活性であることが発見された。それらは、種々の細胞条件においてＧＳＫ３を阻害する化合物の能力を示している。
以前に開示された阻害剤に優る利点
ＧＳＫ３βの他の阻害剤が存在している。しかしながら、他のキナーゼに対して試験されたそれらの化合物は、選択性に欠けることが発見されている（Leclerc, et al. J Biol Chem, 2001; 276: 251-260、Meijer, et al. Chem Biol, 2003、10: 1255-1266; Polychronopoulos, et al. J Med Chem, 2004; 47:935-946、Leost, et al. Eur J Biochem, 2000; 267:5983-5994、Chang, et al. Chem Biol, 1999; 7:51-63）。それらの化合物が最も多くの場合に阻害するキナーゼはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）であり、ＧＳＫ３はそれらに対して最も近縁である。選択性プロファイルは、既存のＧＳＫ３阻害剤、例えばＣＨＩＲ９９０２１と比較された（図６）。ＣＨＩＲ９９０２１は＞３００個のキナーゼに対するスクリーニングにおいて試験され、当該化合物がＣＤＫ２および多くの他のキナーゼ、例えばＣＤＫ５、ＣＤＫ９、ＬＩＭＫ１、ＣＬＫ１、ＰＬＫ１、ＥＲＫ５を、１０μΜにおいて５０％超阻害することを立証した。化合物５４およびＣＨＩＲ９９０２１の活性および物性の比較が、表６に示されている。ＣＨＩＲ９９０２１のキナーゼプロファイルに対する化合物５４の活性の比較が、表７に示されている。下の表に見られるように、化合物５４は、ＣＨＩＲ９９０２１と同等の力価を全ての試験において示す一方、キノームに対してかなり高い選択性を示す。さらに、表３のミクロソームのデータに基づくと、ミクロソーム安定性および効果を有するこのクラスのＧＳＫ３阻害剤を開発する見込みがある。これは、その貧弱な物性ゆえにＣＨＩＲ９９０２１では不可能なインビボ研究を可能にする。当分野において公知のＧＳＫ３阻害剤と比較して、記載された化合物はミクロソーム中においてより安定であり、改善された薬物動態および／または選択性のプロファイルを示す。
作用機序の研究
化合物５４は、ＡＴＰ競合阻害剤であるということと矛盾しない阻害性を示す。ＩＣ５０が、ＧＳＫ３βに対して２種類のＡＴＰ濃度において測定された。７μΜのＡＴＰにおける２４ｎＭというＩＣ５０と比較して、１００μΜのＡＴＰにおける化合物５４のＩＣ５０は１４３ｎＭまで増大した。これはＡＴＰ競合阻害を示唆している。
細胞的には、化合物５４によるＧＳＫ３βの阻害は、微小管動態およびＷｎｔシグナル伝達における２つの重要なシグナル伝達経路の負の制御を除去する。Ｗｎｔ経路のβカテニンおよび微小管動態のタウ蛋白質は、ＧＳＫ３βリン酸化を受ける。ＧＳＫ３βは構成的に活性であり、多くの場合には、細胞内シグナル伝達の負の制御因子として働く。具体的には、ＧＳＫ３βの阻害はタウ蛋白質のリン酸化を阻害する。βカテニンのリン酸化の阻害はβカテニンの分解を防ぎ、その核内移行を促進し、続いてＴＣＦ／ＬＥＦレポーターを活性化する。したがって、この化合物および本明細書に記載される他のものは、細胞および可能性として動物において、Ｗｎｔ経路を調べるための優れたツールとなり、微小管動態のプローブとなるであろう。
化合物２２および５４は、細胞試験によって（例えば、ＧＳＫ／Ｗｎｔ分子経路をインビトロにおいて探るためのツールとして）、ニューロン新生を促進するそれらの能力を確認するためのヒトおよびげっ歯類の神経前駆細胞の使用によって、試験された。神経・精神疾患、例えば双極性障害および統合失調症の患者に由来する人工多能性幹細胞−神経前駆細胞（ｉＰＳＣ−ＮＰＣ）の使用によって、ＧＳＫ３調節薬に対する応答に違いがあるかどうかという問題が検討された。これは、制御異常のＧＳＫ３シグナル伝達が基礎的な病理に果たす役割の特定を可能にした。同じく特定されたのは、ＤＩＳＣ１に遺伝子変異を有する細胞に選択的なＧＳＫ３阻害が及ぼす効果であって、神経・精神疾患の病態生理に果たすＤＩＳＣ１／ＧＳＫ３シグナル伝達の役割を理解することを助ける。
ニューロン新生試験
ヒト神経前駆細胞が当分野において公知の方法に従って作製されて、派生体化された。例えば、Zhao et al., J Biomol Screen. 2012 Oct; 17(9): 1252-63参照。一細胞懸濁液が、ＴＣＦ／ＬＥＦルシフェラーゼレポーターを安定に組み込まれたヒトｉＰＳＣ−ＮＰＣから調製され、９６または３８４ウェルプレートに、それぞれ２０，０００または６，０００／ウェルという播種密度で、Matrix WellMate（サーモサイエンティフィック）マイクロプレート分注機を用いて分注された。９６ウェルプレート型式が、Ｗｎｔ３ａおよびリチウム（塩化リチウム溶液、１０Ｍ。フルカ社、セントルイス、ミズーリ州）の用量反応効果を測定するために用いられた。一方、３８４ウェルプレート型式が、全ての低分子プローブ処理およびケミカルスクリーニングのために用いられた。翌日に、細胞は種々の２４ｈの処理に供された。ルミネッセンス読み取りの直前に、プレートは３７℃のインキュベータから取り出され、室温で３０分間平衡化された後に、SteadyGlo試薬（プロメガ、マディソン、ウィスコンシン州）が分注された（体積＝１：１のSteadyGlo：培地）。ルミネッセンスは、１０ｍｉｎのインキュベーション後に、EnVision多重標識プレートリーダー（パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ州）を用いて測定された。例示的な結果が図１５に示されており、化合物２２がニューロン新生を促進したことを示唆している。
本明細書に記載される化合物は、インビボにおいても試験され得る。例えば、神経・精神疾患のマウスモデル（例えば、躁病のアンフェタミン誘発性の運動亢進モデル（ＡＩＨ）、うつ病の強制水泳試験および学習性無力感試験）によって選択的なＧＳＫ３阻害剤の効果を試験することである。
他の実施形態
上記は、本発明の一部の非限定的な実施形態の説明である。当業者には当然のことながら、この説明に対する種々の変更および改変が、次の特許請求の範囲において定められる本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、なされ得る。
均等物および範囲
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「a」、「an」、および「the」は、１つ以上を意味し得る。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。１つの群の１つ以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の１つ、１つ超、または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係しているならば、満たされていると見なされる。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。本発明は、群の厳密に１つの構成要素が所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の１つ超または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列記される請求項の１つ以上に含まれる１つ以上の限定、要素、節、および説明の用語が、別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを包含する。例えば、他の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基礎クレームに従属する任意の別の請求項に見いだされる１つ以上の限定を含むように、修正され得る。要素が、例えばマーカッシュ群の形式で一覧として示されるときには、要素からなる各下位群も開示されるものであり、任意の要素が群から除去され得る。当然のことながら、通常は、本発明、または本発明の態様が具体的な要素および／または特徴を含むと言う場合には、本発明または本発明の態様の一部の実施形態は、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的になる。簡単のために、それらの実施形態は本明細書において一々具体的に記載されなかった。さらに、用語「含む」および「含有する」は開放的であることが意図されており、さらなる要素またはステップの包含を許容する。範囲が示される場合、端点も含まれる。さらに、別段の定めがあるかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかである場合を除いて、範囲として表される値は、記載の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、本発明の種々の実施形態において、当該範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。ただし、文脈から別様に支持される場合を除く。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に援用される。もしも援用された参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書に従う。さらに、従来技術に属する本発明の任意の具体的な実施形態は、請求項のいずれの１つ以上からも明らかに除外され得る。なぜなら、かかる実施形態は当業者に公知であると考えられるからである。それらは、その除外が本明細書において明示的に記載されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の具体的な実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ごく通常の実験を用いて、本明細書に記載された具体的な実施形態の多くの均等物を認めるかまたは確認できるであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の範囲は、上記の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、その代わりに、添付の特許請求の範囲において示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変更および修正が、次の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims (88)

  1. 式Ｉ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時に水素ではなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、ここでＲ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    ただし、Ｒ１またはＲ２が水素であるときに、Ｒ３は水素、−ＯＨ、または−ＣＨ３ではない、
    の化合物またはその薬理上許容される塩。
  2. 化合物が、式Ｉ−ａ
    式中、
    Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；または、Ｒ１’およびＲ２’はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１’およびＲ２’によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が、式Ｉ−ｂ
    式中、
    Ｒ１’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が、式ＩＩ
    式中、
    各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ７基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、または、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し；
    ｎが０、１、２、３、４、または５である、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物が、式ＩＩ−ａ
    式中、
    Ｒ２’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ２’およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
  6. 化合物が、式ＩＩ−ａ−ｉもしくはＩＩ−ａ−ｉｉ
    またはその薬理上許容される塩である、請求項５に記載の化合物。
  7. 化合物が、式ＩＩ−ｂ
    式中、
    Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
  8. 化合物が、式ＩＩ−ｂ−ｉもしくはＩＩ−ｂ−ｉｉ
    またはその薬理上許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
  9. 化合物が、式ＩＩＩ、
    式中、
    環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員カルボシクリル、または４〜６員ヘテロシクリルであり；
    各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ７基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し；または、Ｒ２およびＲ７はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し；
    ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 化合物が、式ＩＩＩ−ａ
    式中、
    Ｒ２’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ２’およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
  11. 化合物が、式ＩＩＩ−ａ−ｉもしくはＩＩＩ−ａ−ｉｉ
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 化合物が、式ＩＩＩ−ｂ
    式中、
    Ｒ３’は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換Ｃ１アルキル、任意選択で置換されるＣ２−６アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
  13. 化合物が、式ＩＩＩ−ｂ−ｉもしくはＩＩＩ−ｂ−ｉｉ
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が水素である、請求項１、２、４〜６、および９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３またはＲ３’がフルオロである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３またはＲ３’が、任意選択で置換される脂肪族である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ３またはＲ３’がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３またはＲ３’がトリフルオロメチルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ３またはＲ３’がｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチルである、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ３またはＲ３’がシクロプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ３またはＲ３’がジフルオロシクロブチルである、請求項１６に記載の化合物。
  22. Ｒ２またはＲ２’が、任意選択で置換される脂肪族である、請求項１〜２、４〜６、９〜１１、および１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２またはＲ２’がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２またはＲ２’がエチルまたはプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’の少なくとも１つがエチルである、請求項１〜６、９〜１１、および１４〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ５ａおよびＲ５ｂがメチルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｎが０である、請求項４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｎが１である、請求項４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ｎが２である、請求項４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 化合物が次の１つである、
    またはその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  31. 請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および薬理上許容される添加剤を含む組成物。
  32. リチウムをさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. ケタミンをさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
  34. 全トランス型レチノイン酸をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
  35. ＧＳＫ３を阻害する方法であって、
    ＧＳＫ３を、式Ｉ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時には水素でなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、
    の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む、前記方法。
  36. ＧＳＫ３がＧＳＫ３βである、請求項３５に記載の方法。
  37. ＧＳＫ３がＧＳＫ３αである、請求項３５に記載の方法。
  38. ＧＳＫ３が細胞中にある、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. ＧＳＫ３を介する障害を治療する方法であって、
    ＧＳＫ３を介する障害を患っている対象に対して、式Ｉの化合物、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時には水素でなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、
    の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
  40. ＧＳＫ３を介する障害が、ＧＳＫ３αを介する障害である、請求項３９に記載の方法。
  41. ＧＳＫ３を介する障害が、ＧＳＫ３βを介する障害である、請求項３９に記載の方法。
  42. ＧＳＫ３を介する障害が神経疾患である、請求項３９に記載の方法。
  43. 神経疾患が神経変性疾患である、請求項４２に記載の方法。
  44. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項４３に記載の方法。
  45. 神経変性疾患が、進行性核上性麻痺または大脳皮質基底核変性である、請求項４３に記載の方法。
  46. ＧＳＫ３を介する障害が精神疾患である、請求項３９に記載の方法。
  47. 精神疾患が、双極性障害、統合失調症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、またはうつ病である、請求項４６に記載の方法。
  48. 精神疾患がリチウム抵抗性のうつ病である、請求項４６に記載の方法。
  49. リチウムの有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項４６、４７、または４８に記載の方法。
  50. ケタミンの有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項４６、４７、４８、または４９に記載の方法。
  51. ＧＳＫ３を介する障害が癌である、請求項３９に記載の方法。
  52. ＧＳＫ３を介する障害が白血病である、請求項３９に記載の方法。
  53. ＧＳＫ３を介する障害が急性骨髄性白血病である、請求項３９に記載の方法。
  54. 全トランス型レチノイン酸の有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  55. ＧＳＫ３を介する障害が、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および／もしくは慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、または膵癌である、請求項３９に記載の方法。
  56. ＧＳＫ３を介する障害が代謝障害である、請求項３９に記載の方法。
  57. ＧＳＫ３を介する障害が糖尿病である、請求項３９に記載の方法。
  58. ＣＫ１を阻害する方法であって、
    ＣＫ１を、式Ｉ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時には水素でなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、
    の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む、前記方法。
  59. ＣＫｌが細胞中にある、請求項５８に記載の方法。
  60. ＣＫ１がＣＫ１δである、請求項５８または５９に記載の方法。
  61. ＣＫ１を介する障害を治療する方法であって、
    ＣＫ１を介する障害を患っている対象に対して、式Ｉ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時には水素でなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、
    の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
  62. ＣＫ１がＣＫ１δである、請求項６１に記載の方法。
  63. ＣＫ１δを介する障害がＡＤＨＤである、請求項６２に記載の方法。
  64. 化合物が、式ＩＩ、
    またはその薬理上許容される塩であり、
    式中、
    各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、
    または、２つの隣接するＲ７基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、
    または、Ｒ２およびＲ７がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、
    ｎは０、１、２、３、または４である、
    請求項３５〜６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 化合物が、式ＩＩＩ、
    またはその薬理上許容される塩であり、
    式中、
    環Ａは５〜６員ヘテロアリールであり、
    各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ７基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し；または、Ｒ２およびＲ７はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し；
    ｎは、０、１、２、３、または４である、
    請求項３５〜６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. Ｒ３が水素である、請求項３９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. Ｒ３またはＲ３’がフルオロである、請求項３９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  68. Ｒ３またはＲ３’が任意選択で置換される脂肪族である、請求項３９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  69. Ｒ３またはＲ３’がメチルである、請求項６８に記載の方法。
  70. Ｒ３またはＲ３’がトリフルオロメチルである、請求項６８に記載の方法。
  71. Ｒ３またはＲ３’がｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチルである、請求項６８に記載の方法。
  72. Ｒ３またはＲ３’がシクロプロピルである、請求項６８に記載の方法。
  73. Ｒ３またはＲ３’がジフルオロシクロブチルである、請求項６８に記載の方法。
  74. Ｒ２またはＲ２’が任意選択で置換される脂肪族である、請求項３９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
  75. Ｒ２またはＲ２’がメチルである、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ２またはＲ２’がエチルまたはプロピルである、請求項７４に記載の方法。
  77. 化合物が、
    およびその薬理上許容される塩の１つである、請求項３９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
  78. 請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩、または請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の組成物；ならびに
    前記キットを用いるための説明書、
    を含むキット。
  79. 式Ｉの化合物、
    またはその塩を調製する方法であって、
    式Ａの化合物またはその塩を、式Ｂの化合物またはその塩および式Ｃの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含み、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１およびＲ２は同時には水素でなく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１およびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、
    前記方法。
  80. 式Ｉ’の化合物、
    またはその塩を調製する方法であって、
    式Ｃの化合物またはその塩を、式Ｄの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Ｅの化合物またはその塩を提供すること、
    式Ｅの化合物またはその塩と、式Ａの化合物またはその塩とを、好適な条件下において連結して、式Ｆの化合物またはその塩を提供すること、
    および、式Ｆの化合物またはその塩を、好適な条件下において環化させて、式Ｉ'の化合物またはその塩を提供すること、
    を含み、
    式中、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂによって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ２は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ａおよびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ２によって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される、
    前記方法。
  81. 式Ｉ’の化合物、
    またはその塩を調製する方法であって、
    式Ｃの化合物またはその塩の第１級アミノ基を保護して、式Ｇの化合物またはその塩を提供することと、
    式Ｇの化合物またはその塩をハロゲン化して、式Ｈの化合物またはその塩を提供すること、
    式Ｈの化合物またはその塩の第２級アミノ基を保護して、式Ｊの化合物またはその塩を提供すること、
    式Ｊの化合物またはその塩を、式Ｋのボロン酸もしくはエステルまたはその塩とカップリングさせて、式Ｌの化合物またはその塩を提供すること、
    第１級アミノ基、式Ｌの化合物またはその塩を脱保護して、式Ｍの化合物またはその塩を提供すること、
    式Ｍの化合物またはその塩と式Ａの化合物またはその塩とを連結して、式Ｎの化合物またはその塩を提供すること、
    第２級アミノ基、式Ｎの化合物またはその塩を脱保護して、式Ｆの化合物またはその塩を提供すること、
    式Ｆの化合物またはその塩を好適な条件下において環化させて、式Ｉ’の化合物またはその塩を提供すること、
    を含み、
    式中、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂによって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ２は、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ１ａおよびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、Ｒ１ａおよびＲ２によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
    各ＲＢは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、２つのＲＢ基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される３〜７員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し；
    Ｐ１のそれぞれは独立して窒素保護基であり、または、Ｐ１の２つは一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し、
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｐ２は窒素保護基であり、Ｐ１のいずれとも異なり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ８の２つは一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ環式の環を形成する、
    前記方法。
  82. Ｒ１が水素である、請求項７９に記載の方法。
  83. Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素である、請求項８０または８１に記載の方法。
  84. Ｒ３が水素、フッ素、塩素、またはメチルである、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂがそれぞれ水素である、請求項７９〜８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. Ｘがヨウ素または臭素である、請求項８１および８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. Ｒ８の２つがそれぞれ水素であり、または、Ｒ８の２つが一緒になって次式のヘテロ環式の環を形成する、
    請求項８１および８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 好適な条件が、酸の存在もしくは少なくとも約２５℃の温度またはそれらの組み合わせを含む、請求項７９〜８７のいずれか一項に記載の方法。
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