JP2015534646A - 有色素サンプルを明確化するための方法、キット、及びシステム - Google Patents
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Abstract
Description
表1は網羅的ではないが、様々な種類の現在利用可能な発色物質の手掛かりを提供する(†国際公開第2012/024185号, Kelly等「Substrates for Chromogenic detection and methods of use in detection assays and kits」)。
次のプロトコルがNexES V10.6を備えたVENTANA(登録商標)ベンチマークXT(VMSIカタログ#:N750−BMKXT−FS)で実施された。括弧内の値で例証的プロセス変動を与える範囲は例示的値である:
(1)ベーキングは、組織をスライドに接着させて、特に新鮮なカットのスライドを得るために実施されうる;温度:60℃−75℃;インキュベーション時間:4−32分;オンラインベーキングでは、温度を使用パラフィンブランドの融点より2−4度上に設定する、[ベーキングなし];
(2)脱パラフィン化がワックスを除去して試薬を浸透させるために実施された;独特の脱パラフィンオプションは、標準、拡張及び拡張IIを含む;これらの手順は難しい組織を最適化する際により大きな成功を可能にする柔軟性を改善する;標準はデフォルトで、EZ Prep(VMSIカタログ#:950−102)を使用して古典的な脱パラフィンプロトコルを再現する;拡張は、選択される場合、HER2 DDISH(VMSIカタログ#:780−4422)からの脱パラフィンを再現する(標準的なプロトコルに5回の更なるEZ Prepすすぎ工程を追加;拡張IIは、選択される場合、LCS(VMSIカタログ#:650−010)を使用する、[標準的脱パラフィン、75℃、4分;3回のEZ Prepすすぎ;76℃、4分;すすぎ];
(3)前処理;スライド上での固定後の任意の前処理、過剰なタンパク質の除去(熱及び酵素);ユーザー充填が可能な固定剤試薬;37℃−60℃の温度;反応バッファー中ユーザー充填が可能な「固定剤1」から「固定剤10」との4−32分のインキュベーション;[前処理なし];
(4)細胞コンディショニング;CC1(VMSIカタログ#:950−124)、CC2(VMSIカタログ#:950−123)又は反応バッファー(VMSIカタログ#:950−300)を使用;熱+バッファー回収に僅かにアルカリ性のpHのCC1を使用;熱+バッファー回収に6.0のpHのCC2を使用、反応バッファーは熱回収のみに使用;1から5サイクルが選択可能;インキュベーション時間:4−16分;温度:60℃−100℃、[95℃で32分間−8分の後、100℃で24分のCC1];
(5)プロテアーゼ処理:熱回収を使用する細胞コンディショニングは架橋を固定から緩める;プロテアーゼはタンパク質に「穴をあける」;併用が良好なサンプル浸透を可能にしうる;酵素の選択とインキュベーション時間は、試薬製造業者、推薦、実験、酵素の選択によって決定されうる;ユーザー充填が可能なディスペンサーを酵素1−10、予め希釈されたプロテアーゼ1−3(VMSIカタログ#:760−2018、760−2019、760−2020);予め希釈されたISH−プロテアーゼ1−3(VMSIカタログ#:780−4147、780−4148、780−4149)と共に使用;インキュベーション時間4−32分、[プロテアーゼは使用されず];
(6)一次ペルオキシダーゼ前阻害及び一次ペルオキシダーゼ後阻害(VMSIカタログ#:253−4578);一次が抗原に結合後、内因性ペルオキシダーゼの阻害が可能になる;幾つかの抗原は過酸化水素に対して感受性である場合がある;このオプションはそれらの抗体の染色を改善できる、[ペルオキシダーゼ阻害は使用されず];
(7)すすぎ試薬の適用;反応バッファー;LCS適用、[4分、加熱なし];
(8)明確化プロセス[ここに記載];
(9)一次抗体の適用;一次抗体の温度及び一次抗体の希釈オプション;ユーザーが一次のインキュベーション温度を変更可能;一次抗体適用前にスライドに更なる900μLの反応バッファーを加える;[抗V600E(クローンVE1)、37℃で16分間インキュベートする];
(10)検出が「視覚的」分子をプローブにリンクさせる;UltraView又はOptiView(VMSIカタログ#:760−500、760−700)[OptiView];及び
(11)対比染色及びポスト対比染色;「背景」色を組織に追加する;ユーザーは、事前希釈VENTANA試薬並びにユーザー充填可能な対比染色ディスペンサーを含む対比試薬リストから選択することができる;インキュベーション時間は4分から32分で選択可能である;[ヘマトキシリンII(VMSIカタログ#:790−2208)での4分の対比染色、ブルーイング試薬(VMSIカタログ番号:760−2037)での4分のポスト対比染色]。
(i)スライドを(37℃−100℃)に加熱[37℃];
(ii)ジェットドレイン[反応バッファーでジェットドレイン];
(iii)平衡化のために水溶液(例えばバッファー)を添加[0.05Mのソレンセンのリン酸バッファー(pH7.4)中を2滴添加];
(iv)スライドを選択可能な温度(37℃−100℃)に加熱する[55℃、60℃、65℃];
(v)ジェットドレイン[反応バッファーでジェットドレイン];
(vi)明確化試薬を適用[0.05−0.1Mのソレンセンのリン酸バッファー(pH7.4)中3−9%のH2O2を1−3滴];
(vii)LCSを適用;
(viii)明確化試薬を適用[0.05−0.1Mのソレンセンのリン酸バッファー(pH7.4)中3−9%のH2O2を1−3滴];
(ix)選択可能な時間の間、明確化[4分−1時間56分];
(x)すすぎ試薬を適用;[反応バッファー]、すすぎ工程を繰り返す;
(xi)スライドをジェットドレイン;
次のプロトコルがNexES V10.6を備えたVENTANA(登録商標)ベンチマークXTで実施された。括弧内の値で潜在的なプロセス変動を与える範囲は例示的値である:
(1)ベーキング;[ベーキングなし]
(2)脱パラフィン[拡張脱パラフィン、72℃、16、12、16、12、16分のサイクル;4回のすすぎ工程];
(3)前処理;[前処理なし];
(4)細胞コンディショニング;[CC2:12分、90℃の3サイクル];
(5)明確化プロセス[ここに記載];
(6)プロテアーゼ処理[ISHプロテアーゼ3を20分間、37℃];
(7)明確化プロセス[ここに記載];
(8)プローブ適用[PIK3CA PCRプローブ(100μl)プラス3番染色体セントロメアプローブ(100μl)プラスHYB RDY SOL(VMSIカタログ#780−4409)希釈液(400μl)];
(9)変性を使用して標的のストランドを解明する;プローブ変性温度:60℃−95℃;インキュベーション時間:4−32分;(ホルムアミドを含む)HybReadyの増加が低い変性及びハイブリダイゼーション温度を可能にする、[80℃、12分];
(10)ハイブリダイゼーションによりプローブを標的にハイブリダイズさせることができる;温度:37℃−60℃;ハイブリダイゼーション時間:1−12時間;(ホルムアミドを含む)HybReadyの増加が低い変性及びハイブリダイゼーション温度を可能にする、[44℃、6時間];
(11)ストリンジェンシー洗浄を使用して過剰なプローブを洗い流す;ユーザーは3回のストリンジェンシー洗浄サイクルを実施することを選択でき、温度及び時間はユーザーが選択可能である;最初の洗浄が更なる洗浄の温度条件を設定する:37℃−95℃;各サイクルの時間:4−16分、[3回の洗浄、72℃、8分];
(12)検出、[ultraVIEW SISH DNP検出キット(VMSIカタログ#:760−098);ultraVIEWレッドISH DIG検出キット(VMSIカタログ#:760−505)];及び
(13)対比染色;[ヘマトキシリンII(VMSIカタログ#:790−2208)で4分間対比染色、ブルーイング試薬(VMSIカタログ#:760−2037)で4分間のポスト対比染色]。
Claims (38)
- 基体上に取り付けられたサンプルを処理して、サンプル内の色素と関連する染色曖昧化を緩和する自動化方法において、
・ サンプルが取り付けられる基体を自動機器上に配する工程、
・ 明確化試薬を適用して、明確化試薬がサンプルと接触し、サンプル内の色素が脱色されるようにする工程、
・ すすぎ試薬を適用して、明確化試薬がサンプルとの接触から実質的に除去されるようにする工程、及び
・ 発色試薬を適用して、サンプルが特異的に染色されるようにする工程
を備え、サンプル内の色素が脱色されて、特異的に染色されたサンプルが有資格読み取り者によって解釈可能となる、方法。 - 基体に熱を加えて、サンプルと明確化試薬を接触中に予め決められた温度に維持することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 予め決められた温度が約35℃から約100℃の間、約40℃から約90℃の間、約45℃から約80℃の間、又は約50℃から約70℃の間である、請求項2に記載の方法。
- 基体がガラススライドであり、加熱されたスライド台がガラススライドに熱を加えるために使用される、請求項2又は3に記載の方法。
- 加熱されたスライド台が、37℃でプラス又はマイナス約2℃未満で、100℃でプラス又はマイナス約4℃未満のスライド全体にわたる温度均一性、あるいは37℃でプラス又はマイナス約2℃未満で、100℃でプラス又はマイナス約3℃未満のスライド全体にわたる温度均一性を有する、請求項4に記載の方法。
- サンプルが8分以内で37℃から100℃まで昇温可能で、8分以内で100℃から50℃まで冷却可能であり、又はサンプルが4分以内で37℃から100℃まで昇温可能で、8分以内で100℃から37℃まで冷却可能である、請求項4又は5に記載の方法。
- サンプルが取り付けられる基体を自動機器上に配する工程とサンプルを発色試薬に接触させてサンプルを特異的に染色する工程との間に、ユーザーが基体を取り扱うことを必要とする工程を含まない自動化された方法である、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬を適用する工程、すすぎ試薬を適用する工程、及び発色試薬を適用する工程が、自動機器のウォークアウェイ完全自動化機能である、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬を適用する工程が、約2分から約2時間、約4分から約1.5時間、約6分から約1時間、又は約8分から約0.5時間の時間の間、明確化試薬をサンプルに接触させることを含む、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬を適用する工程が、ボルテックスミキシング又はプラテンアセンブリミキシングを適用して、サンプルに接触させながら明確化試薬を撹拌することを含む、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬を適用する工程が、基体を槽内に浸漬させることを含まない、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬を適用する工程が、約0.05mLから約3mL、約0.1mLから約1.5mL、約0.2mLから約1mL、又は約0.3mLから約0.5mLの明確化試薬の量を含む、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 細胞コンディショニング試薬を適用して、細胞コンディショニング試薬がサンプルに接触するようにすることを更に含む、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- 細胞コンディショニング試薬の適用が、サンプルを明確化試薬と接触させる工程の後、且つサンプルを発色試薬と接触させる工程の前に起こる、請求項13に記載の方法。
- 免疫組織化学的結合試薬又はインサイツハイブリダイゼーション結合試薬を適用して、免疫組織化学的結合試薬又はインサイツハイブリダイゼーション結合試薬がサンプルに接触するようにすることを更に含む、請求項13又は14に記載の方法。
- 免疫組織化学的結合試薬又はインサイツハイブリダイゼーション結合試薬の適用が、細胞コンディショニング試薬を適用する工程の後、且つ発色試薬を適用する工程の前に起こる、請求項15に記載の方法。
- 緩衝準備液を適用して、明確化試薬の適用前に緩衝準備液がサンプルに接触するようにすることを更に含む、請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬が、約1%から約12%の過酸化水素(v/v)、約2%から約10%の過酸化水素(v/v)、又は約3%から約9%の過酸化水素(v/v)を含む、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬が、約0.001Mから約0.5M、約0.01Mから約0.1M、又は約0.05Mの濃度でリン酸バッファーを含む、請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬が、約3から約11、約4から約10、約5から約9、約6から約8、又は約7のpHで緩衝される、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬が、約0.001Mから約0.5M、約0.01Mから約0.1M、又は約0.05Mの濃度及び約4から約10、約5から約9、約6から約8、又は約7のpHでセレンセンバッファーを含む、請求項1から20の何れか一項に記載の方法。
- 有資格読み取り者によって解釈可能となることは、サンプルが、明確化試薬の適用前のサンプルのものと一致した形態学的特性を示すことを含む、請求項1から21の何れか一項に記載の方法。
- 有資格読み取り者によって解釈可能となることは、サンプルが、明確化試薬の適用前のサンプルのものと一致した又は該サンプルのものに対して改善された抗原性及び遺伝子特性を示すことを含む、請求項1から21の何れか一項に記載の方法。
- プロテアーゼ試薬を適用して、プロテアーゼ試薬がサンプルに接触するようにすることを更に含む、請求項1から23の何れか一項に記載の方法。
- 明確化試薬の適用が、明確化試薬の液滴をサンプル上に適用し又はサンプルの近傍に明確化試薬の液滴を適用し、液滴を乱流式にサンプルと強制的に接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 明確化試薬の液滴が、約0.05mLから約3mL、約0.1mLから約1.5mL、約0.2mLから約1mL、又は約0.3mLから約0.5mLの体積を有する、請求項25に記載の方法。
- 第二明確化試薬を適用して、明確化試薬の適用後で発色試薬の適用前に第二明確化試薬がサンプルに接触するようにすることを更に含む、請求項1から26の何れか一項に記載の方法。
- サンプル中の曖昧化色素を脱色するためのキットにおいて、試薬ビンと試薬ビンに入れられた明確化試薬を含み、明確化試薬は過酸化水素と水を含み、試薬ビンは、自動スライド染色装置が明確化試薬の適用を制御し、明確化試薬がサンプルに接触するように、自動スライド染色機器に作動可能に連結されるよう構成されている、キット。
- 明確化試薬が、明確化試薬のpHを約3から約11の間、約4から約10の間、約5から約9の間、約6から約8の間、又は約7のpHに緩衝するバッファーを更に含む、請求項28に記載のキット。
- 明確化試薬が、約0.001Mから約0.5M、約0.01Mから約0.1M、又は約0.05Mの濃度と約4から約10の間、約5から約9の間、約6から約8の間、又は約7のpHのバッファーを含む、請求項29に記載のキット。
- 明確化試薬が、約1%から約12%(v/v)、約2%から約10%(v/v)、又は約3%から約9%(v/v)の濃度の過酸化水素を含む、請求項28から30の何れか一項に記載のキット。
- 色素を含む組織病理学的サンプルについての特異的なシグナル曖昧化を軽減するためのシステムにおいて、基体に付着された組織病理学的サンプルを受け取り、明確化試薬と発色試薬をサンプルまで送り、サンプルまで送られた明確化試薬と発色試薬に加熱と混合を施すように構成された自動機器を備え;明確化試薬は、組織病理学的サンプルと接触し曖昧化色素を脱色させるように構成され、発色試薬は、組織病理学的サンプルと接触し特異的シグナルを堆積させるように構成された、システム。
- 明確化試薬が、約1%から約12%(v/v)、又は約2%から約10%(v/v)、又は約3%から約9%(v/v)の濃度の過酸化水素を含む、請求項32に記載のシステム。
- 明確化試薬が、明確化試薬のpHを約3から約11の間、約4から約10の間、約5から約9の間、約6から約8の間、又は約7のpHに緩衝するバッファーを約0.001Mから約0.5M、約0.01Mから約0.1M、又は約0.05Mの濃度で含む、請求項32又は33に記載のシステム。
- 自動機器が自動スライド染色機器であり、基体が顕微鏡スライドであり、自動スライド染色機器が顕微鏡スライドを受け取るように構成された、請求項32から34の何れか一項に記載のシステム。
- 自動スライド染色機器が、顕微鏡スライドが上に位置せしめられる加熱されたスライド台を含み、該加熱されたスライド台が顕微鏡スライドを均一に加熱するように構成され、顕微鏡スライドに伝達される熱がサンプルに伝達される、請求項35に記載のシステム。
- 洗浄試薬を更に含み、自動機器がサンプルに洗浄試薬を適用するように構成されている、請求項32から36の何れか一項に記載のシステム。
- システムがサンプル浸漬用槽を欠いている、請求項32から37の何れか一項に記載のシステム。
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