JP2015531399A5 - - Google Patents
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MTS細胞生存度アッセイ(K562細胞株)
本発明の化合物を、それらのMTS細胞生存度アッセイについて試験した。それらの結果が、表4に提示される:
K562細胞は、第一ヒト継代骨髄性白血病株として確立されているものであった。
K562細胞は、赤白血病型のものであり、この株は53才女性CML患者から由来している。これらの細胞は、非粘着性及び円形であり、bcr:abl融合遺伝子について陽性である。
K562細胞株は、10%牛胎児血清によりRPMI 1640において維持されている。K562細胞の細胞2500個/ウェルを、96ウェル組織培養プレート内で培養した。細胞は、順次希釈した化合物(20μM〜0.002μM最終濃度)により48時間インキュベートした。Promegaから得られたMTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)をウェルに添加し、プレートを5%CO2内において37℃で4時間インキュベートした。細胞によってMTS化合物が生体還元されて、着色したホルマザン産物となり、このものは培養媒質中に可溶である。490nm吸光度の量によって測定されたホルマザン産物の量は、培養液中の生存細胞数に正比例する。吸光度は、490nmで読み取った(Spectramaxマイクロプレートリーダー)。阻害百分率を計算し、阻害剤の濃度に対してプロットし、データを、Graph pad prism 5を使用して非線形回帰曲線フィット(4パラメーター-可変傾斜を有するS字形投与量応答曲線)に適合させた。
表4: K562細胞株における本発明の化合物の活性
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1) 式(I)
｛式中、
A及びBは、不存在、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが、式(II)の部分であり、
[式中、
R及びR 1 は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基により置換されていてもよく；又はR及びR 1 は、それらが結合する原子と一緒になって3〜7員環を形成し、ここで、前記3〜7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される2個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つ1〜4個のアルコキシ、F若しくはCl置換基により置換されていてもよく、
Yは、それぞれの出現の際に、R 2 、OR 2 、NH 2 、NHR 2 及びNR 2 R 3 から独立に選択され、
R 2 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、
R 3 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、又は
R 2 及びR 3 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成でき、ここで、前記3〜7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される3個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つアルコキシ、F若しくはClにより置換されていてもよく、
R 4 は、それぞれの出現の際に、H又はC 1 〜C 8 アルキルから独立に選択される]
X及びX 1 は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X 1 が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩。
(2) R及びR 1 が、それぞれH及びC 1 〜C 8 アルキルから独立に選択される、(1)に記載の化合物。
(3) R及びR 1 が、両方ともHである、(2)に記載の化合物。
(4) R 2 及びR 3 が、C 1 〜C 8 アルキル及びアラルキルから独立に選択される、(1)から(3)のいずれかに記載の化合物。
(5) R 2 及びR 3 が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、3-メチルブタ-2-イル、1-フェニルエチル、ベンジル又はシクロブチルから独立に選択される、(1)から(4)のいずれかに記載の化合物。
(6) R 4 が、それぞれの出現の際独立に、H及びC 1 〜C 8 アルキルから選択される、(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(7) X及びX 1 が、それぞれ独立に、ハロゲン化物イオン又はスルホン酸イオンである、(1)から(6)のいずれかに記載の化合物。
(8) X及びX 1 が、それぞれ独立にヨウ化物イオン又はメシレートイオンである、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(9) Xがメシレートイオンであり、X 1 がヨウ化物イオンである、(1)から(8)のいずれかに記載の化合物。
(10) A及びBが、それぞれ独立にH、又は式(II)の部分である、(1)から(9)のいずれかに記載の化合物。
(11) AがHであり、Bが式(II)の部分である、(8)に記載の化合物。
(12) Aが式(II)の部分であり、BがHである、(8)に記載の化合物。
(13) Aが式(II)の部分であり、Bが存在しない、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(14) Aが存在せず、Bが式(II)の部分である、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(15) Yが、それぞれの出現の際独立に、OR 2 又はR2又はNR 2 R 3 である、(1)から(14)のいずれかに記載の化合物。
(16) Y=OR 2 である、(15)に記載の化合物。
(17) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート;
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート;
iii. クロロメチルモルホリノメチルカルボネート;
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート;
v. クロロメチルメチルカルボネート;
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
viii. クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカルボネート;
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート;
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート;
xi. クロロメチルプロピルカルボネート;
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート;
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート;
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート;
xvi. クロロメチルオキセタン-3-イルカルボネート;
xvii. (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xviii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルボネート;
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート;
xx. (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート;
xxii. クロロメチルオキセパン-4-イルカルボネート;
xxiii. (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカルボネート;
xxiv. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルボネート;
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート;
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート;
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート;
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート;
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxx. クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカルボネート;
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート;
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート;
xxxiv. メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート;xxxv. クロロメチルシクロプロピルメチルカルボネート;
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート;
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカルボネート;
xxxviii. メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート;
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート;
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート;
xli. クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカルボネート;
xlii. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカルボネート;
xliii. クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカルボネート;
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート;
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlvi. クロロメチル1-シクロペンチルエチルカルボネート;
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
l. クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカルボネート;
li. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
lii. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート;
liv. (炭酸クロロメチル)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸無水物;
lv. 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸;
lvi. クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカルボネート;
lvii. クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカルボネート;
lviii. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lix. (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸;
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxi. (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
lxii. (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸;
lxiii. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート;
lxiv. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lxv. クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)プロパン-2-イルカルボネート;
lxvi. クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカルボネート;
lxvii. 4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネート;
lxix. プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;又は
lxx. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(16)に記載の化合物。
(18) Y=R 2 である、(15)に記載の化合物。
(19) Yが、
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
ii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート;
vi. クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート;
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート;
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート;
ix. クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート;
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート;
xi. クロロメチルペンタノエート;
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート;
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート;
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート;
xvi. クロロメチルヘキサノエート;
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート;
xviii. クロロメチルブチレート;
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート;
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxv. クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート;
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート;
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート;
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート;
xxxiv. ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート;
xxxv. ビス(クロロメチル)オキサレート;
xxxvi. クロロメチル2-シクロプロピルアセテート;
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート;
xxxviii. クロロメチル2-シクロペンチルアセテート;
xxxix. クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート;
xl. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート;
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート;
xlii. クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート;
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート;
xliv. クロロメチルプロピオネート;
xlv. クロロメチルアセテート;
xlvi. クロロメチルイソブチレート;
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート;
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート;
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート;
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート;
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート;
liii. クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート;
liv. クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート;
lv. ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート;
lvi. クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート;
lvii. クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート;
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート;
lix. クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート;
lx. クロロメチル4-フルオロベンゾエート;
lxi. クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート;
lxii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
lxiii. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート;
lxiv. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート;
lxv. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート;及び
lxvi. クロロメチルニコチネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(18)に記載の化合物。
(20) Y=NR 2 R 3 である、(15)に記載の式(I)の化合物。
(21) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート;
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート;
iii. クロロメチルジメチルカルバメート;
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート;
v. クロロメチルメチルカルバメート;
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート;
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート;
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート;
ix. クロロメチルメチルカルバメート;
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート;
xi. クロロメチルプロピルカルバメート;
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート;
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート;
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート;
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート;
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート;
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート;
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート;
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート;
xx. クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート;
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート;
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート;
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート;
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート;
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート;
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート;
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート;
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート;
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート;
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート;
xxxviii. クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート;
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xliii. クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート;
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート;
xlvi. クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート;
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタン-2-イルカルバメート;
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート;
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート;
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート;
li. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート;
lii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート;
liii. (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート;
liv. エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート;
lv. エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート;
lvi. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート;
lvii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート;
lviii. (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート;
lix. (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート;lx. (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
lxi. (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート;
lxii. (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
lxiii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート;
lxiv. 1-クロロメチル3-メチル2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート;
lxv. (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvi. (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvii. (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxix. クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート;
lxx. (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxi. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxii. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiv. クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxv. クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvi. クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvii. クロロメチル3-(4ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxviii. クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxxix. クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;
lxxx. 1-クロロメチル3-エチル2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート;
lxxxi. クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;又は
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(20)に記載の式(I)の化合物。
(22) 式(III)又は式(IV):
[式中、A又はBは、
(表中、R 5 は、A又はBに連結されるイマチニブ部分の窒素原子を表す)
であり、
Xは、ヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メシレートイオン、トシレートイオン、又は任意の他の医薬として許容されるアニオンとすることができる]
によって表される、(1)に記載の化合物。
(23) i. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド;
iii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
iv. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
v. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
vi. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムp-トリルスルホネート;
vii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((3-メチルブタノイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
viii. 1-((イソプロピルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ix. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
x. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xi. (R)-1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xii. 1-(イソブチリルオキシメチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiii. 1-((ベンジルオキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiv. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((3-メチルブタン-2-イルオキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvi. 1-((ベンジル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvii. (S)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xviii. 1-((エトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xix. 1-((シクロブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(3-メチル-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxi. 1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((tert-ペンチルオキシカルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiii. (R)-1-((sec-ブチルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxv. 4-(4-((3-((4-(1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-メチルピペラジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvi. 3-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxviii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;
xxix. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホネート;
xxx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムニトレート;
xxxi. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムp-トルエンスルホネート;
xxxii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxxiii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;及び
xxxiv. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート
から選択される、(1)に記載の化合物。
(24) AもBも、
ではない、(1)から(23)のいずれかに記載の化合物。
(25) (1)から(24)のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
(26) 1種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、(25)に記載の化合物を含む組成物。
(27) 式(I)の化合物を哺乳動物に0.1〜100mg/kg体重の用量で投与するための、(1)から(26)のいずれかに記載の化合物又は組成物。
(28) 中枢神経系薬剤、例えばcns/呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻薬性作動薬、麻薬性作動薬/拮抗薬、非ステロイド抗炎症/鎮痛剤、行動修飾剤、精神安定剤/鎮静剤、麻酔剤、吸入剤、麻薬、拮抗薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、骨格筋弛緩薬、静穏安楽死薬、心血管作用薬、変力薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張剤、ショックの治療において使用される薬剤、アルファ-アドレナリン遮断剤、ベータ-アドレナリン遮断剤、呼吸性薬物、気管支拡張剤、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、腎臓及び尿路、尿失禁/尿閉向け薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作用刺激剤、尿路結石症向け薬剤、胃腸薬、制吐剤、制酸剤、h2拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害剤、食欲刺激剤、胃腸鎮痙-抗コリン作用薬、胃腸刺激剤、緩下剤、生理的食塩水、膨張性下剤、滑剤、界面活性剤、止瀉薬、ホルモン/内分泌/生殖薬、性ホルモン、タンパク同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、多岐にわたる内分泌/生殖薬、プロスタグランジン、抗感染薬、駆虫剤、抗コクシジウム薬、抗生物質、抗-結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多岐にわたる抗菌薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血液改質剤、凝固剤、抗凝固剤、赤血球形成剤、抗悪性腫瘍薬/免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒剤、骨/関節薬、皮膚科薬剤(全身性)、ビタミン及びミネラル/栄養素、全身性酸性化剤、全身性アルカリ化剤、抗癌剤、抗ウイルス剤を含む群から独立に選択される1種以上の化合物と併用投与するための、(1)に記載の化合物。
(29) ヒトを含む哺乳動物のc-ABLを変化させるための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(30) PGDFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(31) SCFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(32) ヒトなどの腫瘍性疾患に罹患している哺乳動物の治療方法であって、このような哺乳動物に有効な量の(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(33) 対象における細菌感染又はウイルス感染の予防又は治療方法であって、前記対象に(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(34) 前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、クラミジア・トロコマチス(Chlamydia trochomatis)、大腸菌(Escherichia coli)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、又は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に起因する、(33)に記載の方法。
(35) 前記ウイルス感染が、ワクシニアウイルス(Vaccinia virus)、痘瘡ウイルス(variola virus)、ポリオーマウイルス(polyoma virus)、ポックスウイルス(Pox virus)、疱疹ウイルス(Herpes virus)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus)(CMV)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)、JCウイルス(JC virus)、BKウイルス(BK virus)、シミアンウイルス40(Simian virus 40)(SV40)、サル痘ウイルス(Monkeypox virus)、エボラウイルス(Ebola virus)、マルブルクウイルス(Marburg virus)、ブニアウイルス(Bunyavirus)、アレナウイルス(Arenavirus)、アルファウイルス(Alphavirus)、例えばベネズエラウマ脳炎(Venezualan equine encephalitis)(VEE)、ウエスターンウマ脳炎(Western equine encephalitis)(WEE)、フラウイルス(Flavirus)、西ナイルウイルス(West Nile virus)、又はSARSコロナウイルス(SARS Coronavirus)に起因する、(33)に記載の方法。
(36) 前記化合物又は組成物が、経口投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、吸入、又はくも膜下腔内投与によって投与される、(32)から(35)のいずれかに記載の方法。
本発明の化合物を、それらのMTS細胞生存度アッセイについて試験した。それらの結果が、表4に提示される:
K562細胞は、第一ヒト継代骨髄性白血病株として確立されているものであった。
K562細胞は、赤白血病型のものであり、この株は53才女性CML患者から由来している。これらの細胞は、非粘着性及び円形であり、bcr:abl融合遺伝子について陽性である。
K562細胞株は、10%牛胎児血清によりRPMI 1640において維持されている。K562細胞の細胞2500個/ウェルを、96ウェル組織培養プレート内で培養した。細胞は、順次希釈した化合物(20μM〜0.002μM最終濃度)により48時間インキュベートした。Promegaから得られたMTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)をウェルに添加し、プレートを5%CO2内において37℃で4時間インキュベートした。細胞によってMTS化合物が生体還元されて、着色したホルマザン産物となり、このものは培養媒質中に可溶である。490nm吸光度の量によって測定されたホルマザン産物の量は、培養液中の生存細胞数に正比例する。吸光度は、490nmで読み取った(Spectramaxマイクロプレートリーダー)。阻害百分率を計算し、阻害剤の濃度に対してプロットし、データを、Graph pad prism 5を使用して非線形回帰曲線フィット(4パラメーター-可変傾斜を有するS字形投与量応答曲線)に適合させた。
表4: K562細胞株における本発明の化合物の活性
(1) 式(I)
A及びBは、不存在、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが、式(II)の部分であり、
R及びR 1 は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基により置換されていてもよく；又はR及びR 1 は、それらが結合する原子と一緒になって3〜7員環を形成し、ここで、前記3〜7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される2個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つ1〜4個のアルコキシ、F若しくはCl置換基により置換されていてもよく、
Yは、それぞれの出現の際に、R 2 、OR 2 、NH 2 、NHR 2 及びNR 2 R 3 から独立に選択され、
R 2 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、
R 3 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 〜C 8 アルキル及びC 3 〜C 7 シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC 1 〜C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、又は
R 2 及びR 3 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成でき、ここで、前記3〜7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される3個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つアルコキシ、F若しくはClにより置換されていてもよく、
R 4 は、それぞれの出現の際に、H又はC 1 〜C 8 アルキルから独立に選択される]
X及びX 1 は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X 1 が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩。
(2) R及びR 1 が、それぞれH及びC 1 〜C 8 アルキルから独立に選択される、(1)に記載の化合物。
(3) R及びR 1 が、両方ともHである、(2)に記載の化合物。
(4) R 2 及びR 3 が、C 1 〜C 8 アルキル及びアラルキルから独立に選択される、(1)から(3)のいずれかに記載の化合物。
(5) R 2 及びR 3 が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、3-メチルブタ-2-イル、1-フェニルエチル、ベンジル又はシクロブチルから独立に選択される、(1)から(4)のいずれかに記載の化合物。
(6) R 4 が、それぞれの出現の際独立に、H及びC 1 〜C 8 アルキルから選択される、(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(7) X及びX 1 が、それぞれ独立に、ハロゲン化物イオン又はスルホン酸イオンである、(1)から(6)のいずれかに記載の化合物。
(8) X及びX 1 が、それぞれ独立にヨウ化物イオン又はメシレートイオンである、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(9) Xがメシレートイオンであり、X 1 がヨウ化物イオンである、(1)から(8)のいずれかに記載の化合物。
(10) A及びBが、それぞれ独立にH、又は式(II)の部分である、(1)から(9)のいずれかに記載の化合物。
(11) AがHであり、Bが式(II)の部分である、(8)に記載の化合物。
(12) Aが式(II)の部分であり、BがHである、(8)に記載の化合物。
(13) Aが式(II)の部分であり、Bが存在しない、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(14) Aが存在せず、Bが式(II)の部分である、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(15) Yが、それぞれの出現の際独立に、OR 2 又はR2又はNR 2 R 3 である、(1)から(14)のいずれかに記載の化合物。
(16) Y=OR 2 である、(15)に記載の化合物。
(17) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート;
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート;
iii. クロロメチルモルホリノメチルカルボネート;
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート;
v. クロロメチルメチルカルボネート;
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
viii. クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカルボネート;
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート;
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート;
xi. クロロメチルプロピルカルボネート;
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート;
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート;
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート;
xvi. クロロメチルオキセタン-3-イルカルボネート;
xvii. (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xviii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルボネート;
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート;
xx. (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート;
xxii. クロロメチルオキセパン-4-イルカルボネート;
xxiii. (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカルボネート;
xxiv. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルボネート;
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート;
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート;
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート;
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート;
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxx. クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカルボネート;
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート;
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート;
xxxiv. メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート;xxxv. クロロメチルシクロプロピルメチルカルボネート;
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート;
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカルボネート;
xxxviii. メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート;
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート;
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート;
xli. クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカルボネート;
xlii. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカルボネート;
xliii. クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカルボネート;
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート;
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlvi. クロロメチル1-シクロペンチルエチルカルボネート;
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
l. クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカルボネート;
li. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
lii. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート;
liv. (炭酸クロロメチル)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸無水物;
lv. 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸;
lvi. クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカルボネート;
lvii. クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカルボネート;
lviii. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lix. (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸;
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxi. (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
lxii. (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸;
lxiii. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート;
lxiv. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lxv. クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)プロパン-2-イルカルボネート;
lxvi. クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカルボネート;
lxvii. 4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネート;
lxix. プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;又は
lxx. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(16)に記載の化合物。
(18) Y=R 2 である、(15)に記載の化合物。
(19) Yが、
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
ii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート;
vi. クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート;
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート;
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート;
ix. クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート;
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート;
xi. クロロメチルペンタノエート;
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート;
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート;
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート;
xvi. クロロメチルヘキサノエート;
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート;
xviii. クロロメチルブチレート;
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート;
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxv. クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート;
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート;
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート;
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート;
xxxiv. ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート;
xxxv. ビス(クロロメチル)オキサレート;
xxxvi. クロロメチル2-シクロプロピルアセテート;
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート;
xxxviii. クロロメチル2-シクロペンチルアセテート;
xxxix. クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート;
xl. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート;
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート;
xlii. クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート;
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート;
xliv. クロロメチルプロピオネート;
xlv. クロロメチルアセテート;
xlvi. クロロメチルイソブチレート;
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート;
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート;
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート;
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート;
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート;
liii. クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート;
liv. クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート;
lv. ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート;
lvi. クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート;
lvii. クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート;
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート;
lix. クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート;
lx. クロロメチル4-フルオロベンゾエート;
lxi. クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート;
lxii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
lxiii. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート;
lxiv. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート;
lxv. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート;及び
lxvi. クロロメチルニコチネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(18)に記載の化合物。
(20) Y=NR 2 R 3 である、(15)に記載の式(I)の化合物。
(21) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート;
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート;
iii. クロロメチルジメチルカルバメート;
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート;
v. クロロメチルメチルカルバメート;
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート;
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート;
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート;
ix. クロロメチルメチルカルバメート;
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート;
xi. クロロメチルプロピルカルバメート;
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート;
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート;
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート;
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート;
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート;
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート;
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート;
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート;
xx. クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート;
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート;
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート;
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート;
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート;
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート;
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート;
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート;
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート;
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート;
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート;
xxxviii. クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート;
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xliii. クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート;
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート;
xlvi. クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート;
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタン-2-イルカルバメート;
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート;
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート;
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート;
li. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート;
lii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート;
liii. (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート;
liv. エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート;
lv. エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート;
lvi. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート;
lvii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート;
lviii. (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート;
lix. (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート;lx. (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
lxi. (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート;
lxii. (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
lxiii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート;
lxiv. 1-クロロメチル3-メチル2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート;
lxv. (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvi. (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvii. (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxix. クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート;
lxx. (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxi. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxii. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiv. クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxv. クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvi. クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvii. クロロメチル3-(4ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxviii. クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxxix. クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;
lxxx. 1-クロロメチル3-エチル2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート;
lxxxi. クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;又は
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(20)に記載の式(I)の化合物。
(22) 式(III)又は式(IV):
であり、
Xは、ヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メシレートイオン、トシレートイオン、又は任意の他の医薬として許容されるアニオンとすることができる]
によって表される、(1)に記載の化合物。
(23) i. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド;
iii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
iv. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
v. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
vi. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムp-トリルスルホネート;
vii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((3-メチルブタノイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
viii. 1-((イソプロピルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ix. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
x. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xi. (R)-1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xii. 1-(イソブチリルオキシメチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiii. 1-((ベンジルオキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiv. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((3-メチルブタン-2-イルオキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvi. 1-((ベンジル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvii. (S)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xviii. 1-((エトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xix. 1-((シクロブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(3-メチル-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxi. 1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((tert-ペンチルオキシカルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiii. (R)-1-((sec-ブチルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxv. 4-(4-((3-((4-(1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-メチルピペラジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvi. 3-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxviii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;
xxix. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホネート;
xxx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムニトレート;
xxxi. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムp-トルエンスルホネート;
xxxii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxxiii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;及び
xxxiv. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート
から選択される、(1)に記載の化合物。
(24) AもBも、
(25) (1)から(24)のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
(26) 1種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、(25)に記載の化合物を含む組成物。
(27) 式(I)の化合物を哺乳動物に0.1〜100mg/kg体重の用量で投与するための、(1)から(26)のいずれかに記載の化合物又は組成物。
(28) 中枢神経系薬剤、例えばcns/呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻薬性作動薬、麻薬性作動薬/拮抗薬、非ステロイド抗炎症/鎮痛剤、行動修飾剤、精神安定剤/鎮静剤、麻酔剤、吸入剤、麻薬、拮抗薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、骨格筋弛緩薬、静穏安楽死薬、心血管作用薬、変力薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張剤、ショックの治療において使用される薬剤、アルファ-アドレナリン遮断剤、ベータ-アドレナリン遮断剤、呼吸性薬物、気管支拡張剤、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、腎臓及び尿路、尿失禁/尿閉向け薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作用刺激剤、尿路結石症向け薬剤、胃腸薬、制吐剤、制酸剤、h2拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害剤、食欲刺激剤、胃腸鎮痙-抗コリン作用薬、胃腸刺激剤、緩下剤、生理的食塩水、膨張性下剤、滑剤、界面活性剤、止瀉薬、ホルモン/内分泌/生殖薬、性ホルモン、タンパク同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、多岐にわたる内分泌/生殖薬、プロスタグランジン、抗感染薬、駆虫剤、抗コクシジウム薬、抗生物質、抗-結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多岐にわたる抗菌薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血液改質剤、凝固剤、抗凝固剤、赤血球形成剤、抗悪性腫瘍薬/免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒剤、骨/関節薬、皮膚科薬剤(全身性)、ビタミン及びミネラル/栄養素、全身性酸性化剤、全身性アルカリ化剤、抗癌剤、抗ウイルス剤を含む群から独立に選択される1種以上の化合物と併用投与するための、(1)に記載の化合物。
(29) ヒトを含む哺乳動物のc-ABLを変化させるための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(30) PGDFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(31) SCFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(32) ヒトなどの腫瘍性疾患に罹患している哺乳動物の治療方法であって、このような哺乳動物に有効な量の(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(33) 対象における細菌感染又はウイルス感染の予防又は治療方法であって、前記対象に(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(34) 前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、クラミジア・トロコマチス(Chlamydia trochomatis)、大腸菌(Escherichia coli)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、又は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に起因する、(33)に記載の方法。
(35) 前記ウイルス感染が、ワクシニアウイルス(Vaccinia virus)、痘瘡ウイルス(variola virus)、ポリオーマウイルス(polyoma virus)、ポックスウイルス(Pox virus)、疱疹ウイルス(Herpes virus)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus)(CMV)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)、JCウイルス(JC virus)、BKウイルス(BK virus)、シミアンウイルス40(Simian virus 40)(SV40)、サル痘ウイルス(Monkeypox virus)、エボラウイルス(Ebola virus)、マルブルクウイルス(Marburg virus)、ブニアウイルス(Bunyavirus)、アレナウイルス(Arenavirus)、アルファウイルス(Alphavirus)、例えばベネズエラウマ脳炎(Venezualan equine encephalitis)(VEE)、ウエスターンウマ脳炎(Western equine encephalitis)(WEE)、フラウイルス(Flavirus)、西ナイルウイルス(West Nile virus)、又はSARSコロナウイルス(SARS Coronavirus)に起因する、(33)に記載の方法。
(36) 前記化合物又は組成物が、経口投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、吸入、又はくも膜下腔内投与によって投与される、(32)から(35)のいずれかに記載の方法。
Claims (40)
- 式(I)
A及びBは、不存在、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが、式(II)の部分であり、
R及びR1は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルが、1〜4個のC1〜C8アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基により置換されていてもよく；又はR及びR1は、それらが結合する原子と一緒になって3〜7員環を形成し、ここで、前記3〜7員環が、O、NR4、S、SO及びSO2から選択される2個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つ1〜4個のアルコキシ、F若しくはCl置換基により置換されていてもよく、
Yは、それぞれの出現の際に、R2、OR2、NH2、NHR2及びNR2R3から独立に選択され、
R2は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC1〜C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、
R3は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C1〜C8アルキル及びC3〜C7シクロアルキルが、それぞれ1〜4個のC1〜C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成でき、ここで、前記3〜7員環が、O、NR4、S、SO及びSO2から選択される3個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つアルコキシ、F若しくはClにより置換されていてもよく、
R4は、それぞれの出現の際に、H又はC1〜C8アルキルから独立に選択される]
X及びX1は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X1が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩。 - R及びR1が、それぞれH及びC1〜C8アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R及びR1が、両方ともHである、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、C1〜C8アルキル及びアラルキルから独立に選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、3-メチルブタ-2-イル、1-フェニルエチル、ベンジル又はシクロブチルから独立に選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、それぞれの出現の際独立に、H及びC1〜C8アルキルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- X及びX1が、それぞれ独立に、ハロゲン化物イオン又はスルホン酸イオンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- X及びX1が、それぞれ独立にヨウ化物イオン又はメシレートイオンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがメシレートイオンであり、X1がヨウ化物イオンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- A及びBが、それぞれ独立にH、又は式(II)の部分である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- AがHであり、Bが式(II)の部分である、請求項8に記載の化合物。
- Aが式(II)の部分であり、BがHである、請求項8に記載の化合物。
- Aが式(II)の部分であり、Bが存在しない、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが存在せず、Bが式(II)の部分である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、それぞれの出現の際独立に、OR2又はR 2 又はNR2R3である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- YがOR2である、請求項15に記載の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート;
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート;
iii. クロロメチルモルホリノメチルカルボネート;
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート;
v. クロロメチルメチルカルボネート;
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
viii. クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカルボネート;
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート;
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート;
xi. クロロメチルプロピルカルボネート;
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート;
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート;
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート;
xvi. クロロメチルオキセタン-3-イルカルボネート;
xvii. (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xviii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルボネート;
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート;
xx. (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート;
xxii. クロロメチルオキセパン-4-イルカルボネート;
xxiii. (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカルボネート;
xxiv. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルボネート;
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート;
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート;
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート;
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート;
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxx. クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカルボネート;
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート;
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート;
xxxiv. メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート;
xxxv. クロロメチルシクロプロピルメチルカルボネート;
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート;
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカルボネート;
xxxviii. メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート;
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート;
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート;
xli. クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカルボネート;
xlii. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカルボネート;
xliii. クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカルボネート;
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート;
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlvi. クロロメチル1-シクロペンチルエチルカルボネート;
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
l. クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカルボネート;
li. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
lii. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート;
liv. (炭酸クロロメチル)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸無水物;
lv. 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸;
lvi. クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカルボネート;
lvii. クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカルボネート;
lviii. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lix. (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸;
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxi. (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
lxii. (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸;
lxiii. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート;
lxiv. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lxv. クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)プロパン-2-イルカルボネート;
lxvi. クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカルボネート;
lxvii. 4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネート;
lxix. プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;又は
lxx. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、請求項16に記載の化合物。 - 式(II)の部分が、それぞれの出現の際独立に、(S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート又は(R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネートから塩素を外した後に残るであろう部分である、請求項12に記載の化合物。
- YがR2である、請求項15に記載の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
ii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート;
vi. クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート;
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート;
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート;
ix. クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート;
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート;
xi. クロロメチルペンタノエート;
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート;
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート;
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート;
xvi. クロロメチルヘキサノエート;
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート;
xviii. クロロメチルブチレート;
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート;
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxv. クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート;
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート;
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート;
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート;
xxxiv. ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート;
xxxv. ビス(クロロメチル)オキサレート;
xxxvi. クロロメチル2-シクロプロピルアセテート;
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート;
xxxviii. クロロメチル2-シクロペンチルアセテート;
xxxix. クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート;
xl. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート;
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート;
xlii. クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート;
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート;
xliv. クロロメチルプロピオネート;
xlv. クロロメチルアセテート;
xlvi. クロロメチルイソブチレート;
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート;
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート;
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート;
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート;
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート;
liii. クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート;
liv. クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート;
lv. ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート;
lvi. クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート;
lvii. クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート;
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート;
lix. クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート;
lx. クロロメチル4-フルオロベンゾエート;
lxi. クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート;
lxii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
lxiii. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート;
lxiv. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート;
lxv. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート;及び
lxvi. クロロメチルニコチネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、請求項19に記載の化合物。 - YがNR2R3である、請求項15に記載の式(I)の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート;
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート;
iii. クロロメチルジメチルカルバメート;
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート;
v. クロロメチルメチルカルバメート;
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート;
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート;
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート;
ix. クロロメチルメチルカルバメート;
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート;
xi. クロロメチルプロピルカルバメート;
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート;
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート;
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート;
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート;
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート;
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート;
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート;
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート;
xx. クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート;
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート;
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート;
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート;
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート;
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート;
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート;
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート;
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート;
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート;
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート;
xxxviii. クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート;
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xliii. クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート;
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート;
xlvi. クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート;
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタン-2-イルカルバメート;
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート;
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート;
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート;
li. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート;
lii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート;
liii. (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート;
liv. エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート;
lv. エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート;
lvi. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート;
lvii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート;
lviii. (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート;
lix. (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート;
lx. (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
lxi. (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート;
lxii. (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
lxiii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート;
lxiv. 1-クロロメチル3-メチル2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート;
lxv. (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvi. (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvii. (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxix. クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート;
lxx. (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxi. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxii. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiv. クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxv. クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvi. クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvii. クロロメチル3-(4ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxviii. クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxxix. クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;
lxxx. 1-クロロメチル3-エチル2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート;
lxxxi. クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;又は
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、請求項21に記載の式(I)の化合物。 - 式(III)又は式(IV):
であり、
Xは、ヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メシレートイオン、トシレートイオン、又は任意の他の医薬として許容されるアニオンとすることができる]
によって表される、請求項1に記載の化合物。 - A又はBが、部分111である、請求項23に記載の化合物。
- i. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド;
iii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
iv. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
v. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
vi. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムp-トリルスルホネート;
vii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((3-メチルブタノイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
viii. 1-((イソプロピルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ix. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
x. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xi. (R)-1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xii. 1-(イソブチリルオキシメチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiii. 1-((ベンジルオキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-ピリジニウム-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジンヨージド;
xv. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvi. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((3-メチルブタン-2-イルオキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvii. 1-((ベンジル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xviii. (S)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xix. 1-((エトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xx. 1-((シクロブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(3-メチル-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxi. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxii. 1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((tert-ペンチルオキシカルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiv. (R)-1-((sec-ブチルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxvi. 4-(4-((3-((4-(1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-メチルピペラジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvii. 3-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxviii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxix. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;
xxx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホネート;
xxxi. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムニトレート;
xxxii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムp-トルエンスルホネート;
xxxiii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxxiv. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;及び
xxxv. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - AもBも、
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物を哺乳動物に0.1〜100mg/kg体重の用量で投与するための、請求項27又は28に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系薬剤、例えばcns/呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻薬性作動薬、麻薬性作動薬/拮抗薬、非ステロイド抗炎症/鎮痛剤、行動修飾剤、精神安定剤/鎮静剤、麻酔剤、吸入剤、麻薬、拮抗薬、抗痙攣薬、骨格筋弛緩薬、平滑筋弛緩薬、安楽死薬、心血管作用薬、変力薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張剤、ショックの治療において使用される薬剤、アルファ-アドレナリン遮断剤、ベータ-アドレナリン遮断剤、呼吸性薬物、気管支拡張剤、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、尿失禁/尿閉向け薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作用刺激剤、尿路結石症向け薬剤、胃腸薬、制吐剤、制酸剤、h2拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害剤、食欲刺激剤、胃腸鎮痙-抗コリン作用薬、胃腸刺激剤、緩下剤、生理的食塩水、膨張性下剤、滑剤、界面活性剤、止瀉薬、ホルモン/内分泌/生殖薬、性ホルモン、タンパク同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、内分泌/生殖薬、プロスタグランジン、抗感染薬、駆虫剤、抗コクシジウム薬、抗生物質、抗-結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多岐にわたる抗菌薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血液改質剤、凝固剤、抗凝固剤、赤血球形成剤、抗悪性腫瘍薬/免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒剤、骨/関節薬、皮膚科薬剤(全身性)、ビタミン及びミネラル/栄養素、全身性酸性化剤、全身性アルカリ化剤、抗癌剤、及び抗ウイルス剤から独立に選択される1種以上の化合物と併用投与するための、請求項27から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物のc-ABLの変化において使用するための、請求項27又は28に記載の医薬組成物。
- PGDFRの阻害において使用するための、請求項27又は28に記載の医薬組成物。
- c-Kitの阻害において使用するための、請求項27又は28に記載の医薬組成物。
- ヒトなどの腫瘍性疾患に罹患している哺乳動物の治療のための、請求項27から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象における細菌感染又はウイルス感染の予防又は治療のための、請求項27又は28に記載の医薬組成物。
- 前記感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、クラミジア・トロコマチス(Chlamydia trochomatis)、大腸菌(Escherichia coli)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、又は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に起因する細菌感染である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記感染が、ワクシニアウイルス(Vaccinia virus)、痘瘡ウイルス(variola virus)、ポリオーマウイルス(polyoma virus)、ポックスウイルス(Pox virus)、疱疹ウイルス(Herpes virus)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus)(CMV)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)、JCウイルス(JC virus)、BKウイルス(BK virus)、シミアンウイルス40(Simian virus 40)(SV40)、サル痘ウイルス(Monkeypox virus)、エボラウイルス(Ebola virus)、マルブルクウイルス(Marburg virus)、ブニアウイルス(Bunyavirus)、アレナウイルス(Arenavirus)、アルファウイルス(Alphavirus)、例えばベネズエラウマ脳炎(Venezualan equine encephalitis)(VEE)、ウエスターンウマ脳炎(Western equine encephalitis)(WEE)、フラウイルス(Flavirus)、西ナイルウイルス(West Nile virus)、又はSARSコロナウイルス(SARS Coronavirus)に起因するウイルス感染である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 経口投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、吸入、又はくも膜下腔内投与によって投与される、請求項29から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患に罹患している哺乳動物を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細菌感染又はウイルス感染に罹患している哺乳動物を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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