JP2015530381A - アニソメル酸の医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
特に、AAは、HPV16陽性子宮頸癌細胞におけるアポトーシスの誘導に40μMで良好な効率を示す一方で、非子宮頸癌細胞においてはアポトーシスを有効に誘導せず、非癌性MEF細胞においても同様である。
そのCAS番号は59632−76−7である。
Tius 1988
AAを、Anisomeles malabaricaから、Arisawaら、1986年によって以前に記載されたように、わずかに改変して単離した。100mMの原液をDMSO中室温で調製した。
SiHa細胞を、0〜50μMのAAまたは溶媒対照で、10μMの間隔で処理した。本発明者らの予備的研究では50μMで≧95%が死滅することが示されたので(MTT細胞毒性アッセイ、未発表データ)、用量範囲を50μMまでに限定した。48時間後に、細胞を収集し、アポトーシスおよび/またはネクローシスについて分析した。細胞中の活性化カスパーゼ−3を、製造業者のプロトコル(PE Active Caspase−3 Apoptosis Kit;BD Pharmingen、サンディエゴ、CA)に従ってフィコエリトリン結合抗体で標識し、FACSCaliburフローサイトメーター(FL−2、FSC、BD Pharmingen)によって分析した。
細胞を48時間の血清飢餓(1%血清)によって同期化し、次いで10%FCSを含有する培地で24時間培養した。この後、細胞を0、20および40μMのAAと24の間インキュベートした。これらの用量を選択した理由は、アポトーシス誘導が40μMで最大であったからである(以降の研究では用量を40μMまでに限定した)。細胞を収集し、破壊し、クエン酸ナトリウム緩衝液[40mMクエン酸Na、0.3%TritonX−100、50μg/ml PI(Sigma−Aldrich)]中に再懸濁させることによってDNA含有量のために核をPIで標識した。室温で10分間のインキュベーション後に、試料をFACSCaliburフローサイトメトリーによって直ちに分析した。
ヒトp53を標的とするshRNA(5’GACUCCAGUGGUAAUCUACUUCAAGAGAGUAGAUUACCACUGGAGUCUU3’、Brummelkampら、2002年)を発現させるためのpSUPERベクター(Oligoengine、シアトル、WA、USA)はPia Roos−Mattjus博士に提供していただいた。スクランブル(Scr)pSUPERベクター(5’GCG CGC TTT GTA GGA TTC G3’、Ostlingら、2007年)を対照細胞にトランスフェクトした。トリプシン処理したSiHa細胞に、shRNA発現プラスミドをOpti−MEM培地(Gibco、CA、USA)中で電気穿孔法を行うことによりトランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後に培養培地を変え、細胞をAAで処理するか未処理のままとし、その後細胞をさらに24時間または48時間培養した。shRNA発現ベクターの効率をp53発現についてウエスタンブロット法により決定した。
c33a細胞をペレットにし、OPTIMEM(Gibco、Invitrogen Foundation、ワシントンDC、USA)に再懸濁させ、偽のまたはHisタグE6プラスミドを用いて220Vおよび975μFで電気穿孔処理した。トランスフェクションから24時間後に、培養培地を変え、細胞をAAで処理するか未処理のままとし、その後細胞をさらに24時間または48時間培養し、ウエスタンブロット法を採用するさらなる分析およびFACSによる細胞死アッセイを行った。
細胞をLaemmli試料緩衝液(Laemmli、1970年)に溶解することによって全細胞溶解物を調製し、その試料を10分間煮沸し、その後タンパク質を12.5〜15%SDS−PAGEで分離した。ウエスタンブロット法を、以下に対する抗体を使用して行った:ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(clone C−2−10;Sigma−Aldrich)、Bid、Bax、カスパーゼ8、カスパーゼ9、カスパーゼ3、SAPK/JNK、Phospho SAPK/JNK(Thr183/Tyr185)、cIAP2(Enzo Lifesciences)、Akt、Phospho Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology、ダバース(Davers)、MA、USA)、p21、Bcl−xL(Santa Cruz Biotechnology,Inc、サンタクルーズ、CA)、β−アクチン(clone AC−40;Sigma−Aldrich)およびp53(clone DO−1;BD Pharmingen)。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体を、Southern Biotechnology Associates(バーミンガム、AL)、Promega(マディソン、WI)およびAmersham Biosciences(フライブルグ、ドイツ)から得た。結果を、ECL法(Amersham Biosciences)を使用してX線フィルム上に可視化した。提示したウエスタンブロットの結果は、少なくとも3回の独立した実験のうち代表的なものである。
アニソメル酸を熱エタノールに溶解し、この混合物をTween 30:PEG400:オリーブ油中に4:1:1:1の比率(ration)で溶解した。
2百万個のSiHa細胞をMatrigelに1:1の比率で混合し、この混合物を胚発生8日目のCAM膜に移植した。腫瘍を有するCAMを、癌細胞接種から1日後から連続5日まで、エタノール(対照)、AAを含むまたは含まないエマルションで処理した。5日間の薬物処理後に、腫瘍を撮影した。
前に報告したAAの細胞毒性の根底にある機序を検討するために、培養したSiHa子宮頸癌細胞のアポトーシス死をAAが誘導するかどうかを調査した。AAに誘導される細胞死の代表的な位相差画像を図1Aに示す。次いで、細胞を0〜50μMのAAと24時間および48時間インキュベートし、アポトーシスの尺度として、活性化カスパーゼ−3を含有する細胞の割合(%)を決定した。40μMのAAで48時間後にカスパーゼ−3の著しい活性化が観察された(図1B)。40μMのAAで処理する前に、SiHa細胞を40μMのZ−VAD.fmk(広範なカスパーゼの阻害剤)とプレインキュベートすると、カスパーゼ−3の活性化およびアポトーシス細胞の形態が逆戻りしたことから、AAに誘導される細胞死におけるカスパーゼの役割が確認された(データは割愛する)。興味深いことに、AAの用量が40μMより多くなると、カスパーゼ−3の切断が劇的に減少した(図1B)。こうしたより高い用量範囲において細胞の透過化の増大をPI標識によって検出することができなかったので(図1C)、恐らくAAがネクローシス性細胞死を誘導することはないと思われ、カスパーゼ非依存性細胞死または細胞老化をトリガーすることもできないと思われる。アポトーシスの最良の誘導が40μMのAAで得られたために、さらなる研究を0〜40μMのAAに限定した。
Claims (24)
- 治療有効量のアニソメル酸またはその塩を含む、哺乳動物における抗ウイルス性癌治療で使用するための医薬組成物。
- 水性、油性の懸濁剤、分散剤の形態の、注射用液剤もしくは注射用分散剤を即時調製するために使用できる滅菌粉末または無毒性の希釈剤もしくは溶媒中の液剤もしくは懸濁剤としての、アニオソメリック酸(Aniosomelic acid)またはその塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- アニソメル酸またはその塩が、エマルション、好ましくはマイクロエマルションの形態で、例えば微細な水中油型マイクロエマルションの形態で投与されるまたはin vivoで提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アニオソメリック酸(Aniosomelic acid)またはその塩が、少なくとも1種の(at least on)天然もしくは合成油と、界面活性剤あるいは1種もしくは複数の親水性溶媒および共溶媒または界面活性剤とを組み合わせた等方性混合物を好ましくは含む、in vivoでエマルションを形成することが可能な自己マイクロ乳化薬物送達組成物(self−microemulsifying drug delivery composition)の形態で提供される、請求項3に記載の医薬組成物。
- p53経路がウイルス性癌タンパク質によって調節解除される、癌または同様の状態を治療または予防するための、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 子宮頸癌を治療または予防するための、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 癌タンパク質および細胞性アポトーシス阻害タンパク質2(cIAP2)を下方制御するための、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- p53−p21経路を活性化することによって細胞周期停止を再活性化し、p53非依存的アポトーシスも誘導する、請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルスに媒介される癌の治療に使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 性器の良性または腫瘍性のヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルス関連疾患、特にヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルスに媒介される性器疣贅の治療に使用するための、ならびに非性器疣贅の治療に使用するための、医薬組成物。
- 水中油型エマルション中またはその前駆物質中に治療有効量のアニソメル酸またはその塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の油と少なくとも1種の界面活性剤との等方性混合物中に、あるいは親水性溶媒および共溶媒もしくは界面活性剤またはそれらの組み合わせの中に、治療有効量のアニソメル酸またはその塩を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 撹拌した後に消化管液などの水性媒体で希釈すると微細な水中油型(o/w)マイクロエマルションを形成することが可能な、請求項12に記載の医薬組成物。
- 酸化防止剤、共界面活性剤および共溶媒ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、補助剤または添加剤をさらに含む、請求項11から13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記エマルションが充填された、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で提供される、請求項11から14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物の治療的に有効な薬剤が、アニソメル酸もしくはその塩からなるまたは本質的になる、請求項11から15のいずれかに医薬組成物。
- p53経路がウイルス性癌タンパク質によって調節解除される、哺乳動物において癌または同様の状態を治療するまたは予防する方法であって、治療有効量のアニソメル酸またはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 子宮頸癌を治療するまたは予防することを含む、請求項17に記載の方法。
- 癌タンパク質および細胞性アポトーシス阻害タンパク質2(cIAP2)を下方制御することを含む、請求項17または18に記載の方法。
- p53−p21経路を活性化することによって細胞周期停止を再活性化すること、およびまたp53非依存的アポトーシスも誘導することを含む、請求項17から19のいずれかに記載の方法。
- ヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルスに媒介される癌を治療することを含む、請求項17から20のいずれかに記載の方法。
- アニソメル酸またはその塩を、1日当たり0.001mg/kgから約1000mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kgから約500mg/kg体重、特に0.001から100mg/kg体重、有利には0.01から50mg/kg体重の投与量で哺乳動物に投与することを含む、請求項17から21のいずれかに記載の方法。
- 性器の良性または腫瘍性のヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルス関連疾患、特にヒトパピローマ(Pappiloma)ウイルスに媒介される性器疣贅、ならびに非性器疣贅を治療する方法であって、治療有効量のアニソメル酸またはその塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物にアニソメル酸またはその塩を局所的に投与することを含む、請求項23に記載の方法。
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