JP2015528453A - Pcsk9ペプチドワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、低密度リポたんぱく質(LDL)受容体(LDLR)の前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン・タイプ9(PCSK9)媒介性分解に影響を及ぼすことができる新規なペプチドに関する。該ペプチドを、免疫原性担体に結合し、高脂血症、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症によって引き起こされるPCSK9関連健康障害の予防および/または治療用ワクチンに製剤する。
X1X2X3WX4X5X6RX7(X8)m(X9)n (配列番号:1)
[ここで、
X1は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはセリン、トレオニン、バリンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X2は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、バリン、グリシン、グルタミンおよびアラニンから選ばれる、より好ましくはイソロイシン、バリン、グルタミンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X3は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、トレオニン、アラニンおよびバリン、より好ましくはプロリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X4は、アスパラギン、セリン、アラニン、グルタミンおよびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X5は、ロイシン、グリシン、アラニン、チロシン、アスパラギン酸、フェニルアラニンおよびバリン、好ましくはロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
X6は、親水性負荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはグルタミン酸およびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X7は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、ロイシン、アラニンおよびトレオニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X8は、トレオニン、ロイシン、グルタミン、アラニンおよびセリン非荷電アミノ酸残基から選ばれるアミノ酸残基である;
X9は、X10X11X12または1もしくは2個のアミノ酸残基からなるそのC末端欠失フラグメントである;
X10は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニンおよびセリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X11は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニン、バリン、トレオニンおよびアスパラギンから選ばれるアミノ酸残基である;
X12は、任意のアミノ酸残基、好ましくはアルギニン、アラニン、リシン、セリンおよびロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
mは、0または1である;
nは、0または1である;および
配列番号:1は、SIPWNLERITPPRまたはそのC末端欠失フラグメントではない]
を有する9〜25個のアミノ酸残基からなる少なくとも1つのペプチドを含むワクチン、ワクチン組成物(単数)または組成物(複数)であって、
該少なくとも1つのペプチドが、医薬的に許容しうる担体に結合または縮合する組成物に関する。
配列番号:1のX4は、好ましくはセリンまたはアスパラギンであり、好ましくはセリンである。
X7は、好ましくはロイシン、イソロイシンまたはトレオニンであり、好ましくはトレオニンである。
X8は、好ましくはグルタミン、トレオニンまたはロイシンである。
特に好ましい実施態様において、本発明のワクチンに含まれる少なくとも1つのペプチドは、そのN末端および/またはC末端に、直接またはスペーサー配列を介して結合する、少なくとも1つのシステイン残基を含む。
融合タンパク質を提供するために用いられてもよいもう1つの担体は、LYTAとして知られるタンパク質またはその一部(好ましくはC末端部分)である。LYTAは、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)に由来し、これはアミダーゼLYTA(LytA遺伝子によってコードされる;Gene 43;(1986):265-292)として知られるN-アセチル-L-アラニンアミダーゼを合成する。LYTAは、ペプチドグリカン骨格において特定の結合を特異的に分解する自己溶解素である。好ましい態様において、LYTAの反復部分を融合タンパク質に組み入れてもよい。反復部分は残基178位から始まるC末端領域に認められる。特に好ましい反復部分は、残基188〜305位を含む。
WO 94/00153に記載のQS21と3D-MPLの組合せなどのモノホスホリル脂質Aとサポニン誘導体の組合せ、あるいはWO 96/33739に記載の、QS21がコレステロールでクエンチされる反応原性がより少ない組成物を含む。他の好ましい製剤は、水中油型エマルションおよびトコフェロールを含む。水中油型エマルション中の3D-MPLおよびトコフェロールを含む特に強力なアジュバント製剤は、WO 95/17210に記載されている。本発明のさらなるサポニンアジュバントとして、QS7(WO 96/33739およびWO 96/11711に記載)およびQS17(米国特許第5,057,540号および欧州特許発明明細書0 362 279 B1に記載)が挙げられる。
1.以下のアミノ酸配列:
X1X2X3WX4X5X6RX7(X8)m(X9)n (配列番号:1)
[ここで、
X1は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはセリン、トレオニン、バリンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X2は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、バリン、グリシン、グルタミンおよびアラニンから選ばれる、より好ましくはイソロイシン、バリン、グルタミンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X3は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、トレオニン、アラニンおよびバリン、より好ましくはプロリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X4は、アスパラギン、セリン、アラニン、グルタミンおよびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X5は、ロイシン、グリシン、アラニン、チロシン、アスパラギン酸、フェニルアラニンおよびバリン、好ましくはロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
X6は、親水性負荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはグルタミン酸およびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X7は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、ロイシン、アラニンおよびトレオニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X8は、好ましくはトレオニン、ロイシン、グルタミン、アラニンおよびセリン非荷電アミノ酸残基から選ばれるアミノ酸残基である;
X9は、X10X11X12または1もしくは2個のアミノ酸残基からなるそのC末端欠失フラグメントである;
X10は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニンおよびセリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X11は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニン、バリン、トレオニンおよびアスパラギンから選ばれるアミノ酸残基である;
X12は、任意のアミノ酸残基、好ましくはアルギニン、アラニン、リシン、セリンおよびロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
mは、0または1である;
nは、0または1である;および
配列番号:1は、SIPWNLERITPPRまたはそのC末端欠失フラグメントではない]
を有する9〜25個のアミノ酸残基からなる少なくとも1つのペプチドを含むワクチンであって、該少なくとも1つのペプチドが、医薬的に許容しうる担体に結合または縮合するワクチン。
2.X1が、バリン、セリンまたはアラニン、好ましくはバリンである、実施態様1に記載のワクチン。
3.X2が、バリン、イソロイシンまたはグルタミン、好ましくはバリンである、実施態様1または2に記載のワクチン。
4.X3が、プロリン、トレオニン、アラニンまたはバリンである、実施態様1〜3のいずれか1つに記載のワクチン。
5.X4が、セリンまたはアスパラギン、好ましくはセリンである、実施態様1〜4のいずれか1つに記載のワクチン。
6.X6が、グルタミン酸である、実施態様1〜5のいずれか1つに記載のワクチン。
7.X7が、ロイシン、イソロイシンまたはトレオニン、好ましくはトレオニンである、実施態様1〜6のいずれか1つに記載のワクチン。
8.X8が、グルタミン、トレオニンまたはロイシンである、実施態様1〜7のいずれか1つに記載のワクチン。
9.X1X2X3が、TIP、VIP、AIP、SVP、SQP、SAP、SGP、SIT、SIA、SIVおよびVQPから選ばれる、実施態様1〜8のいずれか1つに記載のワクチン。
10.X4X5X6が、SLE、ALE、QLE、DLE、NAE、NGE、NYE、NDE、NFE、NVEおよびNLDから選ばれる、実施態様1〜9のいずれか1つに記載のワクチン。
11.mが1であるX7(X8)mが、LT、TT、AT、IL、IQ、IA、IS、TL、LQおよびLLから選ばれる、実施態様1〜10のいずれか1つに記載のワクチン。
12.X9が、PPR、PP、P、APR、SPR、PAR、PVR、PTR、PNR、PPA、PPK、PPSおよびPPLから選ばれる、実施態様1〜11のいずれか1つに記載のワクチン。
13.少なくとも1つのペプチドが、TIPWNLERIT、TIPWNLERITPPR、VIPWNLERIT、VIPWNLERITPPR、AIPWNLERIT、AIPWNLERITPPR、SVPWNLERIT、SVPWNLERITPPR、SQPWNLERIT、SQPWNLERITPPR、SAPWNLERIT、SAPWNLERITPPR、SGPWNLERITPPR、SGPWNLERIT、SITWNLERIT、SITWNLERITPPR、SIAWNLERIT、SIAWNLERITPPR、SIVWNLERITPPR、SIVWNLERIT、SIPWSLERIT、SIPWSLERITPPR、SIPWALERIT、SIPWALERITPPR、SIPWQLERITPPR、SIPWQLERIT、SIPWDLERITPPR、SIPWDLERIT、SIPWNAERIT、SIPWNAERITPPR、SIPWNGERIT、SIPWNGERITPPR、SIPWNYERIT、SIPWNYERITPPR、SIPWNDERIT、SIPWNDERITPPR、SIPWNFERITPPR、SIPWNVERITPPR、SIPWNLDRITPPR、SIPWNFERIT、SIPWNVERIT、SIPWNLDRIT、SIPWNLERLT、SIPWNLERLTPPR、SIPWNLERTT、SIPWNLERTTPPR、SIPWNLERAT、SIPWNLERATPPR、SIPWNLERIL、SIPWNLERILPPR、SIPWNLERIQ、SIPWNLERIQPPR、SIPWNLERIA、SIPWNLERIAPPR、SIPWNLERISPPR、SIPWNLERIS、SIPWNLERITAPR、SIPWNLERITSPR、SIPWNLERITPAR、SIPWNLERITPVR、SIPWNLERITPTR、SIPWNLERITPNR、SIPWNLERITPPA、SIPWNLERITPPK、SIPWNLERITPPS、SIPWNLERITPPL、VIPWNLERLT、VIPWNLERLTPPR、VIPWNLERTT、VIPWNLERTTPPR、VIPWNLERIL、VIPWNLERILPPR、VIPWNLERIQ、VIPWNLERIQPPR、SVPWNLERLT、SVPWNLERLTPPR、SVPWNLERTT、SVPWNLERTTPPR、SVPWNLERIL、SVPWNLERILPPR、SVPWNLERIQ、SVPWNLERIQPPR、SIPWSLERTTPPR、SQPWNLERLT、 SQPWNLERLTPPR、SQPWNLERIL、SQPWNLERILPPR、SQPWNLERIQ、SQPWNLERIQPPR、SIPWSLERLT、SIPWSLERLTPPR、SIPWSLERTT、SIPWSLERIL、SIPWSLERILPPR、SIPWSLERIQ、SIPWSLERIQPPR、VQPWSLERTL、VQPWSLERTLPPR、SQPWSLERTL、SQPWSLERTLPPR、VQPWNLERLQ、VQPWNLERLQPPR、VQPWSLERLL、VQPWSLERLLPPR、SVPWSLERLTおよびSVPWSLERLTPPRから選ばれる、実施態様1〜12のいずれか1つに記載のワクチン。
14.少なくとも1つのペプチドが、SIPWSLERIT、SIPWSLERITPPR、SIPWSLERTTPPR、VIPWNLERILPPR、SVPWNLERIQPPR、SIPWSLERTT、SIPWSLERLT、SIPWSLERLTPPR、SIPWSLERIQ、SIPWSLERIQPPR、VIPWNLERILおよびSVPWNLERIQから選ばれる、実施態様1〜13のいずれか1つに記載のワクチン。
15.少なくとも1つのペプチドが、そのNおよび/またはC末端に、直接またはスペーサー配列を介して結合する、少なくとも1つのシステイン残基を含む、実施態様1〜14のいずれか1つに記載のワクチン。
16.医薬的に許容しうる担体が、タンパク質担体である、実施態様1〜15のいずれか1つに記載のワクチン。
17.タンパク質担体が、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、破傷風トキソイド(TT)、プロテインDまたはジフテリア毒素(DT)、好ましくは突然変異ジフテリア毒素、より好ましくはCRM197から選ばれる、実施態様16に記載のワクチン。
18.化合物が、アジュバントとともに製剤され、好ましくはアルヒドロゲルに吸着される、実施態様1〜17のいずれか1つに記載のワクチン。
19.高脂血症、高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症、好ましくは心臓血管疾患、脳卒中または末梢血管疾患によって引き起こされる障害を治療および/または予防する方法において用いられる、実施態様1〜18のいずれか1つに記載のワクチン。
20.実施態様1〜15のいずれか1つにおいて定義される、アミノ酸配列 X1X2X3WX4X5X6RX7(X8)m(X9)n(配列番号:1)からなるペプチド。
材料および方法
ワクチン:
ヘテロ二官能性リンカーGMBS(4-マレイミド酪酸 N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を介して、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)にペプチドを結合させた。
5匹のBalb/cマウスを皮下免疫した。マウスは、食餌および水を自由摂取することができ、12時間の明暗周期下に保持された。実験開始時のマウスの週齢は、8〜10週齢であった。
総体積1 mlのアジュバントとしてKLHに結合させ、アルヒドロゲルに吸着させた正味15 μgのペプチドを、マウスに、2週間隔で4回注射した。
最後の注射の約2週間後に血液を採取した。
20 μgの指示されたペプチドのそれぞれを、オリジナルのPCSK9配列(aa 153-162または aa 153-165: 配列番号:2)を注射されたマウスからの血清とともにインキュベートした。次いで、血清を、オリジナルのPCSK9配列(aa 153-162または aa 153-165: 配列番号:2)でコーティングしたELISAプレート上でインキュベートした。抗マウスIgG抗体を用いて検出を行い、ABTSを発色性基質として用い、405 nmにて光学密度(OD)を測定した。
ミモトープを、1 μmol/mLの濃度でELISAプレート上にコーティングした。非特異的結合を遮断した後(PBS中の1% BSA)、オリジナルのヒトPCSK9配列aa 153-162または aa 153-165(配列番号:3)を注射されたマウスからの血清の適当な希釈物を加え、約1時間インキュベートした。次いで、抗マウスIgG抗体を用いて検出を行った。ABTSを基質として用いた。405 nmにてOD測定を行ない、ODmaxの50%が達成される血清希釈として力価を決定した。
ワクチンの免疫原性を決定するために、ELISAプレートを、組換え的に発現されたヒトPCSK9タンパク質でコーティングした。遮断緩衝液(PBS中の1% BSA)とともにインキュベーションを行うことによって、非特異的結合を遮断した。適当な血清希釈物をウエルに加え、1:2倍に連続的に希釈し、約1時間インキュベートした。抗マウスIgG抗体とともにインキュベーションすることによって、結合した抗体を検出し、基質としてABTSを加え、405 nmにてODを測定した。非関連ペプチドを注射されたコントロールグループからの負のコントロール血清を分析した。アッセイにおいてODmaxの50%が達成される血清希釈として力価を決定した。
LabAssay(商標)コレステロールキット(Wako)を用いて、総コレステロールを測定した。
結果
さらなる実施態様において、本発明のペプチドワクチンによる免疫化により生じた抗体の機能性を調査した。本実験において、新規な配列(配列番号:21 SIPWSLERIT、配列番号:55 VIPWNLERILおよび配列番号:60 SVPWNLERIQ)を含むワクチンによる免疫化により生じた抗体の非常に高い機能性が、すべて同じ担体KLHにカップリングしているオリジナルのPCSK9配列(SIPWNLERIT)および負のコントロール配列抗体に対する比較から実証される(図5および図6)。
Claims (15)
- 以下のアミノ酸配列:
X1X2X3WX4X5X6RX7(X8)m(X9)n (配列番号:1)
[ここで、
X1は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはセリン、トレオニン、バリンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X2は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、バリン、グリシン、グルタミンおよびアラニンから選ばれる、より好ましくはイソロイシン、バリン、グルタミンおよびアラニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X3は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、トレオニン、アラニンおよびバリン、より好ましくはプロリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X4は、アスパラギン、セリン、アラニン、グルタミンおよびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X5は、ロイシン、グリシン、アラニン、チロシン、アスパラギン酸、フェニルアラニンおよびバリン、好ましくはロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
X6は、親水性負荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはグルタミン酸およびアスパラギン酸から選ばれるアミノ酸残基である;
X7は、非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはイソロイシン、ロイシン、アラニンおよびトレオニンから選ばれるアミノ酸残基である;
X8は、好ましくはトレオニン、ロイシン、グルタミン、アラニンおよびセリン非荷電アミノ酸残基から選ばれるアミノ酸残基である;
X9は、X10X11X12または1もしくは2個のアミノ酸残基からなるそのC末端欠失フラグメントである;
X10は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニンおよびセリンから選ばれるアミノ酸残基である;
X11は、任意のアミノ酸残基、好ましくは非荷電アミノ酸残基から選ばれる、好ましくはプロリン、アラニン、バリン、トレオニンおよびアスパラギンから選ばれるアミノ酸残基である;
X12は、任意のアミノ酸残基、好ましくはアルギニン、アラニン、リシン、セリンおよびロイシンから選ばれるアミノ酸残基である;
mは、0または1である;
nは、0または1である;および
配列番号:1は、SIPWNLERITPPRまたはそのC末端欠失フラグメントではない]
を有する9〜25個のアミノ酸残基からなる少なくとも1つのペプチドを含むワクチンであって、該少なくとも1つのペプチドが、医薬的に許容しうる担体に結合または縮合するワクチン。 - X1が、バリン、セリンまたはアラニン、好ましくはバリンである、請求項1に記載のワクチン。
- X2が、バリン、イソロイシンまたはグルタミン、好ましくはバリンである、請求項1または2に記載のワクチン。
- X4が、セリンまたはアスパラギン、好ましくはセリンである、請求項1〜3のいずれか1つに記載のワクチン。
- X6が、グルタミン酸である、請求項1〜4のいずれか1つに記載のワクチン。
- X7が、ロイシン、イソロイシンまたはトレオニン、好ましくはトレオニンである、請求項1〜5のいずれか1つに記載のワクチン。
- X8が、グルタミン、トレオニンまたはロイシンである、請求項1〜6のいずれか1つに記載のワクチン。
- 少なくとも1つのペプチドが、TIPWNLERIT、VIPWNLERIT、AIPWNLERIT、SVPWNLERIT、SQPWNLERIT、SAPWNLERIT、SGPWNLERITPPR、SITWNLERIT、SIAWNLERIT、SIVWNLERITPPR、SIVWNLERIT、SIPWSLERIT、SIPWALERIT、SIPWQLERITPPR、SIPWDLERITPPR、SIPWNAERIT、SIPWNGERIT、SIPWNYERIT、SIPWNDERIT、SIPWNFERITPPR、SIPWNVERITPPR、SIPWNLDRITPPR、SIPWNFERIT、SIPWNVERIT、SIPWNLDRIT、SIPWNLERLT、SIPWNLERTT、SIPWNLERAT、SIPWNLERIL、SIPWNLERIQ、SIPWNLERIA、SIPWNLERISPPR、SIPWNLERIS、SIPWNLERITAPR、SIPWNLERITSPR、SIPWNLERITPAR、SIPWNLERITPVR、SIPWNLERITPTR、SIPWNLERITPNR、SIPWNLERITPPA、SIPWNLERITPPK、SIPWNLERITPPS、SIPWNLERITPPL、VIPWNLERLT、VIPWNLERTT、VIPWNLERIL、VIPWNLERILPPR、VIPWNLERIQ、SVPWNLERLT、SVPWNLERTT、SVPWNLERIL、SVPWNLERIQ、SVPWNLERIQPPR、SIPWSLERTTPPR、SQPWNLERLT、 SQPWNLERIL、SQPWNLERIQ、SIPWSLERLT、SIPWSLERTT、SIPWSLERIL、SIPWSLERIQ、VQPWSLERTL、SQPWSLERTL、VQPWNLERLQ、VQPWSLERLLおよびSVPWSLERLTから選ばれる、請求項1〜7のいずれか1つに記載のワクチン。
- 少なくとも1つのペプチドが、SIPWSLERIT、SIPWSLERITPPR、SIPWSLERTT、SIPWSLERTTPPR、VIPWNLERIL、VIPWNLERILPPR、SVPWNLERIQおよびSVPWNLERIQPPRから選ばれる、請求項1〜8のいずれか1つに記載のワクチン。
- 少なくとも1つのペプチドが、そのNおよび/またはC末端に、直接またはスペーサー配列を介して結合する、少なくとも1つのシステイン残基を含む、請求項1〜9のいずれか1つに記載のワクチン。
- 医薬的に許容しうる担体が、タンパク質担体である、請求項1〜10のいずれか1つに記載のワクチン。
- タンパク質担体が、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、破傷風トキソイド(TT)、プロテインDまたはジフテリア毒素(DT)、好ましくは突然変異ジフテリア毒素、より好ましくはCRM197から選ばれる、請求項11に記載のワクチン。
- 化合物が、アジュバントとともに製剤され、好ましくはアルヒドロゲルに吸着される、請求項1〜12のいずれか1つに記載のワクチン。
- 高脂血症、高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症、好ましくは心臓血管疾患、脳卒中または末梢血管疾患によって引き起こされる障害を治療および/または予防する方法において用いられる、請求項1〜13のいずれか1つに記載のワクチン。
- 請求項1〜14のいずれか1つにおいて定義される、アミノ酸配列 X1X2X3WX4X5X6RX7(X8)m(X9)n(配列番号:1)からなるペプチド。。
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