JP2015527350A5 - - Google Patents
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Claims (28)
- 第VIII因子分子と、
10mMを超える濃度のカルシウム塩と、
少なくとも100mMの濃度の糖類および/またはポリオールと
を含み、5.5〜7.5のpHを有する、凝固第VIII因子の液体水性製剤。 - 第VIII因子分子と、
少なくとも15mMの濃度のカルシウム塩と、
少なくとも100mMの濃度の糖類および/またはポリオールと
を含み、5.5〜7.5のpHを有する、請求項1に記載の凝固第VIII因子の液体水性製剤。 - カルシウム塩が、15〜100mM、または15〜80mM、または15〜60mM、または15〜45mM、または20〜100mM、または20〜80mM、または20〜60mM、または20〜45mM、または20〜40mM、または25〜35mMの濃度で存在する、請求項1または2に記載の製剤。
- カルシウム塩が、酢酸カルシウムもしくは乳酸カルシウムもしくは安息香酸カルシウムもしくは塩化カルシウム、またはこれらの2種以上の混合物である、請求項1または請求項2または請求項3に記載の製剤。
- 塩が、塩化カルシウムである、請求項4に記載の製剤。
- 少なくとも5mMの濃度のナトリウム塩をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- ナトリウム塩が、5〜500mM、または15〜200mM、または15〜150mM、または15〜100mM、または50〜150mM、または5〜50mMの濃度で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- ナトリウム塩が、塩化ナトリウムもしくは酢酸ナトリウム、またはこれらの混合物である、請求項6または7に記載の製剤。
- ポリオールが、単糖類もしくは二糖類、もしくは糖アルコール、またはこれらの組み合わせである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 単糖類もしくは二糖類および/または糖アルコールが、スクロース、ソルビトール、グリセロール、ラフィノース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの混合物の群から選択される、請求項9に記載の製剤。
- 単糖類もしくは二糖類および/または糖アルコールが、少なくとも100mM、または少なくとも200mM、または100〜1800mM、または300〜1800mM、または100〜1500mM、または200〜1800mM、または200〜1500mM、または100〜1000mM、または200〜1000mM、または300〜1000mM、または200〜800mM、または300〜800mM、または400〜800mM、または500〜800mM、または500〜700mMの濃度で存在する、請求項9または10に記載の製剤。
- 50〜600mg/mL、または100〜600mg/mL、または100〜450mg/mL、または150〜450mg/mL、または150〜300mg/mLの濃度のスクロースを含有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。
- 少なくとも400mMの濃度のソルビトールを含有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ソルビトールが、100〜800mg/mL、または100〜650mg/mL、または150〜650mg/mL、または150〜500mg/mL、または150〜250mg/mLの濃度で存在する、請求項13に記載の製剤。
- 製剤の計算浸透圧濃度が、最大で1500mOsm/L、1200mOsm/L、1000mOsm/L、または900mOsm/Lである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
- 5.5〜7.5、または6.0〜7.0、または6.3〜6.7のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 第VIII因子分子が、組換え全長FVIIIまたは組換えBドメイン切断型FVIIIである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 第VIII因子分子が、FVIII誘導体またはFVIIIアナログである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 第VIII因子分子が、ペグ化FVIIIまたはFVIII融合タンパク質である、請求項18に記載の製剤。
- 第VIII因子分子が、糖ペグ化Bドメイン切断型FVIIIである、請求項19に記載の製剤。
- FVIII分子が、非共有結合性相互作用により一緒になった、重鎖-リンカー配列(A1-a1-A2-a2-L)および軽鎖配列(a3-A3-C1-C2)からなる2本鎖Bドメイン切断型FVIII分子であって、リンカー(L)が、20アミノ酸残基のリンカー配列(SFSQNSRHPSQNPPVLKRHQ)(配列番号3)であり、重鎖(A1-a1-A2-a2)および軽鎖(a3-A3-C1-C2)が、配列番号1のそれぞれアミノ酸番号1〜740および1649〜2332に表記されている配列に相当する分子である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- FVIII分子が、非共有結合性相互作用により一緒になった、重鎖-リンカー配列(A1-a1-A2-a2-L)および軽鎖配列(a3-A3-C1-C2)からなる2本鎖Bドメイン切断型FVIII分子であって、リンカー(L)が、20アミノ酸残基のリンカー配列(SFSQNSRHPSQNPPVLKRHQ)(配列番号3)であり、重鎖(A1-a1-A2-a2)および軽鎖(a3-A3-C1-C2)が、配列番号1のそれぞれアミノ酸番号1〜740および1649〜2332に表記されている配列に相当し、1個または複数のPEG基が、リンカー配列(配列番号3)内に位置するグリカンを介してFVIIIポリペプチドに結合している分子である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- (i)検査しようとする第VIII因子を含む1種または複数の液体製剤を用意する工程と、
(ii)前記液体製剤にタンパク質変性剤を添加し、得られた溶液を所定の期間インキュベートする工程と、
(iii)(ii)のインキュベートされた溶液を解離した第VIII因子の存在に関して解析する工程と、
(iv)所望の低レベルの解離した第VIII因子を有する1種または複数の製剤を選択する工程と
を含む、凝固第VIII因子の液体製剤を最適化するための方法。 - (i)検査しようとする第VIII因子を含む1種または複数の液体製剤を用意する工程と、
(ii)前記液体製剤にタンパク質変性剤を添加し、得られた溶液を所定の期間インキュベートする工程と、
(iii) (ii)のインキュベートされた溶液を解離した第VIII因子の存在に関して解析する工程と、
(iv)所望の低レベルの解離した第VIII因子を有する1種または複数の製剤を選択する工程と
を含む、第VIII因子の安定的な液体製剤を同定するための方法。 - タンパク質変性剤が、塩化グアニジウムまたは尿素である、請求項23または24に記載の方法。
- 第VIII因子分子が、組換え全長FVIIIまたは組換えBドメイン切断型FVIIIである、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 第VIII因子分子が、FVIII誘導体またはFVIIIアナログである、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 第VIII因子ポリペプチドが、糖ペグ化Bドメイン切断型FVIIIである、請求項26または27に記載の方法。
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