JP2015526514A5

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Publication number: JP2015526514A5
Application number: JP2015529770A
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Filing date: 2012-08-30
Publication date: 2017-04-20
Anticipated expiration: 2032-08-30

Description

欲していない特徴及び／または美的外観の全体的な改善は、以下の１または２以上に含まれる：皮膚の美白化；しみ、老化班、肝斑、むらのある肌色、にきび痕、茶色斑点、シミだらけの赤い斑点、そばかす及び黄ばみを含む色素過剰の治療；年齢による老化、光照射による老化、ホルモン的な老化、及び／または紫外線による老化の皮膚病学的な徴候の低減；線及び／または小じわの表れの防止及び／または低減；目立つ顔の線及び小じわ、顔の頬と額の小じわ、両眼の間の垂直な小じわ、眼の上の水平な小じわ、及び口の周りの小じわ、マリオネットライン（marionette lines）、及び深いしわまたは溝の目立ちやすさの低減；線及び／または小じわの外観及び／または深さの防止、低減、及び／または減少；眼窩の線及び／または眼窩周囲の線の見た目の向上；目じりの小じわの低減；皮膚の若返り及び／または回復、皮膚の脆さの低減；皮膚の萎縮の防止；皮膚の色合い、輝き、及び／または透明性の向上；皮膚のたるみの防止、低減、及び／または減少；皮膚の堅さ、緊縮性、ふっくらとした張り、しなやかさ及び／または柔らかさの向上；皮膚のキメ及び／キメの再生の向上；皮膚の障壁の回復及び／または機能の向上；皮膚の輪郭の外観の向上；皮膚のつや及び／または輝きの復活；疲労及び／またはストレスの皮膚病学的な徴候の最小化；環境ストレスへの抵抗；老化及び／または閉経により減少した必須栄養素または他の皮膚成分のような皮膚の成分の補充、エストロゲンの不均衡の影響の改善；皮膚細胞間のコミュニケーションの向上；細胞増殖及び／または増殖の増加；老化及び／または閉経により減少した増加皮膚細胞の代謝の増加；細胞の老化の遅延；皮膚の湿潤及び／または水和の改善；皮膚の弾力性及び／または弾み性の向上；プロコラーゲン及び／またはコラーゲン合成の向上；剥離の強化；微小循環の改善；乾燥度の減少；色素沈着の減少；皮膚の厚さの増加；皮膚多毛性の減少；及び／または掌蹠型から非掌蹠型への皮膚表現型の変化；及びそれらのいずれかの組み合わせ。

用語「メラニン合成の低減」及びそれに関連する表現は、１または２以上の異なる型の、皮膚におけるメラニン生合成、及び／または毛における沈着の量の減少を指し、１つの実施形態ではメラニン細胞媒介過色素沈着の減少を指す。

［酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物］
１つの実施形態においては、限定されるものではないが、天然植物材料として酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物が用いられ、酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物はそれから誘導された成分または抽出物を含み、これは線維細胞芽及び角質細胞の増殖を促し、コラーゲンの発現を増加させ、そしてコラゲナーゼの活性を阻害し、天然植物材料を有する組成物が、老化と環境ストレスに影響を受けた皮膚に局所的に塗られた時には、老化の皮膚病学的な徴候に作用して、皮膚の状態及び美的外観、例えば、顔の線、しわ、及び皮膚のたるみが改善される。副次的に、皮膚の堅さ、皮膚の丸さ、皮膚の柔軟性、または皮膚の厚さのうち１または２以上の増加により証明される、老化した皮膚の美的外観の改善が見られる。局所組成物は、毎日塗布され、患部に残る。

本明細書に記載されるように、局所用組成物は、少なくとも一つの酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物を、線維芽細胞の増殖を促し、ケラチン生成細胞の増殖を促し、コラーゲンの発現を増加させ、コラゲナーゼ活性を阻害し、メラニン細胞におけるメラニンの形成を低減し、メラニン細胞から他の細胞へのメラニンの輸送をブロックしまたは遅らせるのに十分な量で含み、また、美容的、皮膚科学的、薬学的、または生理学的に許容される媒体とそれらの任意の組み合わせをも含む。

本発明の酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物は、発酵と呼ばれる特殊化された工程から得られる。発酵は、生きている真核性の及び／または原核性の微生物が栄養培地において、酸素の存在下で（好気性発酵として知られている）、或いは、酸素の非存在下または減少下で（嫌気発酵として知られている）、成長する際に起こる。発酵プロセスは、１つの微生物で、或いは２つ以上の微生物（しばしば共発酵と呼ばれる）で、同時に、または逐次的に行うことができる。栄養培地は、典型的には、明確に定義されたタンパク質、糖、ミネラル、またはそのようなものの混合物である。このような培地は、当業者に公知であり、種々の商業的供給元から入手することができる。

酵母、例えば、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、を発酵過程の鍵となる段階の間、Ｃ−ボレアリス成長因子に曝した後、酵母は、Ｃ−ボレアリスの処理に供されていない酵母と比較して、大きな遺伝子的及びタンパク質的変化をする。加えて、酵母マイクロアレイの調査は、Ｃ−ボレアリスの処理の結果として、発酵したピキア・パストリス（Pichia pastoris）内の様々な遺伝子が、上方制御（アップレギュレート）または下方制御（ダウンレギュレート）のいずれかを受けたことを示している。上方制御及び下方制御という用語は、Ｃ−ボレアリスが酵母内の信号遺伝子において有する、信号遺伝子がスイッチオン（上方制御）される、またはスイッチオフ（下方制御）されることに関する影響力を意味する。酵母遺伝子の上方制御及び下方制御は酵母に対して、もしＣ−ボレアリスが存在しないとすれば通常発現されないタンパク質を発現させられるようにするタンパク質発現の変化をもたらすことができる。

１つの実施形態においては、酵母はＣ−ボレアリス抽出物とともに、約７２から約１４０時間の範囲の期間、発酵する。１つの実施形態においては、Ｃ−ボレアリス抽出物は、酵母が成長段階に達してから１〜２日後に酵母に付与される。他の実施形態では、酵母／Ｃ−ボレアリス抽出物は、発酵中に酵母及びＣ−ボレアリスの両方から得られたオリゴ糖、タンパク質、及びグリコシル化糖の混合物を含む。他の実施形態においては、酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物は、消化されずに残っているＣ−ボレアリス抽出物との、部分的に消化された混合物を含有する。他の実施形態においては、有用なＣ−ボレアリス抽出物が、Ｃ−ボレアリス植物の根から得られる。

本明細書に開示された組成物に含まれるのが好ましい他の皮膚治療活性成分は、以下に含まれるが、これらに限定されない；モミピンドロウ（ Abies pindrow）抽出物、アセンヤクノキ（Acacia catechu）抽出物、アノゲイッススマコモ（Anogeissus latifolia）抽出物、クサウオ属（ Asmunda japonica ）抽出物、インドセンダン（Azadirachta indica）抽出物、ブテアマイタケ（Butea frondosa）抽出物、ヒマラヤスギ（Cedrus deodara）抽出物、マラッカノキ（ Emblica officinalis ）抽出物、イチジクベンガレンシス（Ficus benghalensis）抽出物、カンゾウ（Glycyrrhiza glabra）抽出物、ナナミノキ（Ilex purpurea Hassk ）抽出物、総状花序キク（Innula racemosa ）抽出物、センキュウ（Ligusticum chiangxiong）抽出物、センキュウシバ（Ligusticum lucidum）抽出物、アカメガシワ（Mallotus philippinensis）抽出物、スパニッシュチェリー（Mimusops elengi ）抽出物、スベリヒユ（Portulaca oleracea）抽出物、タチスベリヒユ（Portulaca sativa）抽出物、ホコガタアカザ（Atriplex portulacoides ）抽出物、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia ）抽出物、ワサビノキ（Moringa oleifera）抽出物、ナリンギクレヌラータ（Naringi crenulata ）抽出物、キョウチクトウゴマ（Nerium indicum）抽出物、オランダビユ（Psoralea corylifolia）抽出物、ステノローマホラシノブ（Stenoloma chusana ）抽出物、ミロバラン（Terminalia bellerica）抽出物、トマト糖脂質、コンニャク（Amorphophallus campanulatus ）抽出物、サジオモダカ（Olisma orientale）抽出物、ルリマツリ（Plumbago indica）抽出物、イランイラン（Cananga odorata）抽出物、ムクロジ（Sapindus rarak）抽出物、クルクマ（Curcuma xanthorrhiza）抽出物、ホオズキ極小（Physalis minima）抽出物、ステファニロタンダ（Stephania rotunda）抽出物、ハッカクレイシ（Rhinacanthus nasutus）抽出物、ノボリウチワ（Humulus scandens）抽出物、セスバニアマツバ（Sesbania grandiflora）抽出物、オオバヒメマオ（Pouzolzia pentandra）抽出物、パイパーキンマ（Piper betel）抽出物、マツリカ（Jasminum sambac）抽出物、ニセヒナギク（Eliptica prostrata Linn）抽出物；チョウマメ（Clitoria ternatea Linn）抽出物；ムギワラギク（Ozothamnus obcordatus）抽出物；デイゴ属ヤシ（Erythrina flabelliformis）抽出物；ロンコカルパス属カパッサ（Lonchocarpus capassa ）抽出物；槐トメントーサ抽出物；テトランドリン（Tetrandrine）；カルバクロール（Carvacrol）；プニシン酸レチニル（Retinyl punicate）；カワラタケブラックコーンバイオマス（MycoFusions Coriolus Black Corn Biomass）；マイタケワキ大麦バイオマス（MycoFusions Maitake Waxy Hulless Barley Biomass）；サンショウ（Zanthoxylum nitidium）抽出物；麦門冬どくだみ（Ophiopogon Thunb. P.E.）抽出物；キキョウ根（Radix platycodonis）抽出物；及びアオツヅラフジ（Cocculus glaucescens）抽出物；パキシリン；グランディス（Coccinia grandis）抽出物；アマリリス（hybridum）抽出物；エレモヒラ属オレンジ（Eremophila mitchellii）抽出物；エゾエンゴサク（Kunzea ambigua）抽出物；タンシノンＨＡ；テトランドリン；カルバクロール；シス−６−ノネノール、プニシン酸レチニル；オレイン酸レチニル；エクオール；モモタマナ属ベレリカ（Terminalia belerica）抽出物；ツヅラフジ固形（Stephania solid）抽出物；及びローズマリー抽出物、Ｌ−４−チアゾリルアラニン、テトラメチルピラジン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸、３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン、ブラックコホッシュ、サラシナショウマラセモサ（Cimicifuga racemosa）抽出物、トウガラシアムウム（Capsicum amuum）抽出物、杉、デリス属マメ（Derris Scandens Benth）抽出物、ウェスタンサンゴマメ（Erythrina flabelliformis）抽出物、アシュアガンダ（Withania somniferia）抽出物、モミ針（Abies alba）、ヘリクリサムジムノセフェラス（gymnocephalu）抽出物、ヒイラギ（アイレックス）抽出物、ローレルオーク（Thunbergia laurifloria）抽出物、ギョリュウバイ属灌木（Leptospermum lanigerum）抽出物、マイタケ（Grifola frondosa）抽出物、ミカン科ヘイズィー（Melicope hayesii）抽出物、ドイツトウヒ（Norway spruce）、ノウゼンカズラ属ヤマユリ（Phyllarthron bojeranum）抽出物、松葉、コショウ（Piper nigrum）抽出物、クララトメントーサ（Sophora tomentosa）抽出物、トウヒ針、ヒノキ科クロベ属（Thuja）抽出物、１−アロイル−Ｎ（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジン、または美容的に許容されるその塩、デスチオビオチン、及びこれらの互換性のある組み合わせ。

室温で液体である好ましい油性材料は、ときに油と呼ばれ、動物由来の炭化水素に基づく油を含み、パーヒドロスクワレン；４個から１０個の炭素を有する脂肪酸の液体トリグリセリドのような炭化水素に基づく植物油であり、例えば、ヘプタン酸またはオクタン酸トリグリセリド、またはヒマワリ油、コーン油、大豆油、グレープシード油、ヒマシ油、アボカド油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ホホバ油；液体パラフィンのような直鎖状または分岐鎖状の鉱物または合成由来の炭化水素、及び、ワセリン等のその誘導体；合成エステル及びエーテル、脂肪族アルコールのエステルの一つの実施形態としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−オクチルドデシル、イソステアリン酸イソステアリル；ヒドロキシル化エステル、例えば乳酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチルドデシル、脂肪族アルコールのヘプタノエート、オクタノエート及びデカノエート、例えばジオクタン酸プロピレングリコール、ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール、ジイソノナン酸ジエチレングリコール、及びペンタエリスリトールエステル等のポリオールエステル；オクチルドデカノール、２−ブチルオクタノール、２−ヘキシルデカノール、２−ウンデシル、オレイルアルコールなどの１２〜２６個の炭素原子を含む脂肪アルコール；部分的に炭化水素ベースのフッ素油及び／またはフルオロシリコーン油；そのようなフェニル基を含むシクロメチコーンとジメチコン等の室温で液体または半固体である揮発性または不揮発性の、直鎖状または環状のポリメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコーン油、例えば、任意にフェニル基を含んでもよく、フェニルトリメチコン、シロキサン、及びそれらの混合物である。これらの油分は、通常、油相の質量に対して、０質量％から約９０質量％、約１質量％から８０質量％の量で存在する。

本開示の組成物の油相はまた、１または２以上の美容的に許容可能な有機溶剤をも含んでいる。これらの溶剤は、組成物の質量に対して０質量％から約６０質量％、約１質量％から３０質量％の量で存在している。そして、リポフィリック有機溶剤、両親媒性有機溶剤、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。本開示の組成物において使用することができる適切な溶剤は、酢酸エステル、メチル、エチル、ブチル、アミルまたは２−メトキシエチル酢酸；酢酸イソプロピル；トルエン、キシレン、ｐ−キシレン、ヘキサンまたはヘプタンのような炭化水素；少なくとも３個の炭素原子を有するエーテル、及びそれらの混合物である。

本開示の組成物はさらに、化粧品の分野で従来使用される任意の成分を含むことができる。これらの成分は、保存剤、水相増粘剤（多糖生体高分子、合成ポリマー）及び脂肪相増粘剤、芳香剤、親水性及び親油性活性剤、及びこれらの混合物を含む。これらの様々な成分の量は、それらの意図された目的を達成するために化粧品分野で使用される量であり、典型的には組成物の質量の約０．０１質量％から約２０質量％までの範囲である。これらの成分の性質およびその量は、本開示の組成物の製造と両立するものでなければならない。

本開示の組成物は、追加の粒子相をさらに含んでもよく、典型的には、組成物の質量に対して０質量％から約３０質量％まで、約０．０５質量％から約２０質量％までの量で存在し、化粧品組成物に使用される顔料及び／または真珠光沢剤及び／または充填剤を含むことができる。好適な無機顔料としては、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、並びに酸化亜鉛、酸化鉄、酸化クロム及びフェリックブルーが含まれる。好適な有機顔料としては、バリウムレーキ、ストロンチウムレーキ、カルシウムレーキ、及びアルミニウムレーキ、並びにカーボンブラックが含まれる。好適な真珠光沢剤としては、酸化チタン、酸化鉄または天然顔料で被覆されたマイカが含まれる。充填剤は、組成物の質量に対して、０質量％から約２０質量％まで、約０．１質量％から約１０質量％までの量で通常存在する。好適な充填剤としては、タルク、シリカ、ステアリン酸亜鉛、マイカ、カオリン、ナイロン（一実施形態としてオルガゾル）粉末、ポリエチレン粉末、テフロン（登録商標）、デンプン、窒化ホウ素、エクスパンセル（ノーベルインダストリー社）、ポリトラップ（ダウコーニング社）のような共重合体ミクロスフェア、及びシリコーン樹脂マイクロビーズ（東芝のトスパール）が含まれる。

本開示の組成物の油相は、１以上のワックス、ガム、またはそれらの混合物を含んでもよい。ワックスは、炭化水素系ワックス、フルオロワックス及び／またはシリコーンワックスが含まれ、植物、鉱物、動物及び／または合成物起源であり得る。一実施形態では、ワックスは２５℃より高い、さらに４５℃より高い、融点を有する。本発明の組成物は、組成物の質量の０から約２０重量％のワックスを含有してもよい。ガムは、一般に、高分子量のＰＤＭＳまたはセルロースガムまたは多糖類であり、半固体材料は、一般に、そのようなラノリン及びその誘導体または代替のＰＤＭＳなどの炭化水素系化合物である。本開示の組成物は、組成物の質量の０から約２０質量％の、典型的には約０．１質量％から約１０質量％までのガムを含有することができる。

本開示の他の実施形態は、記載された組成物を標的化送達システム、例えば、リポソーム、ミクロスフェア（例えば、米国特許第５，７７０，２２２号、アンガーらを参照）、及びそのようなものを用いて送達することに向けられ、これによって、コンポーネント及び／または活性成分が適用領域、例えば、顔や首、または皮膚の他の領域の皮下層により容易に到達し、影響を与えることができる。

他の実施形態においては、本発明の局所用組成物はまた、以下のうちの少なくとも１つを含む：皮膚浸透促進剤、表面滑らかな皮膚プランパー、光拡散、日焼け止め剤、剥離促進剤、及び酸化防止剤。これらおよび他の適切な化粧品成分についての詳細は、「国際化粧品成分辞典及びハンドブック」化粧品、トイレタリー、および香料協会（ＣＴＦＡ）によって公開第１０版（２００４）pp. 2177 - 2299 に記載されている。本明細書にその全体が参考として組み込まれる。

日焼け止めは、紫外線の損傷から皮膚を守る。本開示の例示的な実施形態では、日焼け止め剤は、単一の日焼け止めまたは日焼け止め剤の組み合わせのいずれかを使用することによって、ＵＶＡ及びＵＶＢ保護の両方を提供することができる。本発明の組成物において使用することができる日焼け止め剤は、アボベンゾン、ケイ皮酸誘導体（例えば、ケイ皮酸オクチルメトキシ）、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、二酸化チタン、酸化亜鉛、またはそれらの任意の混合物である。日焼け止め剤は、組成物の総質量の約１質量％から約３０質量％まで存在していてもよい。日焼け止め剤の添加は、パッケージされている間の組成物の光分解を防御／低減しながら、紫外線から皮膚を保護する働きをすることができる。

日焼け止めを有する本開示の組成物は、以下の少なくとも一つを含む皮膚の美的外観の追加の改善をもたらす；日焼け状態の最小限化、日焼けの最小限化、及び、赤みの低減。

抗酸化剤は、とりわけ、環境の侵略から皮膚を保護するために、皮膚からフリーラジカルを除去する機能をする。本発明の組成物において使用され得る抗酸化剤の例には、アルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）；過酸化ベンゾイル；ベータヒドロキシ酸；ピルビン酸、２−オキソプロパン酸、２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン酸等のケト酸；米国特許第５，８４７，００３及び５，８３４，５１３に開示されているようなオキサ酸（これらの開示は参照により本明細書に取り込まれる）；サリチル酸；尿素；またはそれらの任意の混合物を有する化合物が挙げられる。抗酸化剤は、３，６，９−トリオキサウンデカンジオン酸、グリコール酸、乳酸、またはそれらの任意の混合物；アスコルビン酸及びその誘導体／エステル等のフェノールヒドロキシ官能化合物；ベータカロチン；カテキン；クルクミン；フェルラ酸誘導体（例えば、フェルラ酸エチル、フェルラ酸ナトリウム）；没食子酸誘導体（例えば、没食子酸プロピル）；リコピン；レダ酸；ロスマリン酸；タンニン酸；テトラヒドロクルクミン、トコフェロール及びその誘導体；尿酸；またはそれらの任意の混合物である。他の好適な抗酸化剤は、グルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、および他のスルフヒドリル化合物のような低減または非還元型のいずれかで、一つ以上のチオール官能基（−ＳＨ）を有するものである。酸化防止剤は、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸塩、または硫黄を含有する他の無機塩や酸などの、無機化合物であってもよい。本発明の組成物は、組成物の総質量の約０．００１質量％から約１０質量％まで、より好ましくは約０．００１質量％から約５質量％までの酸化防止剤を有していてもよい。

本発明の組成物はまた、以下の活性剤、成分または補助剤（adjuvantアジュバント）の一つまたは複数を有していてもよい：麻酔剤、抗アレルギー剤、抗真菌剤、防腐剤、キレート剤、着色剤、粘滑剤、皮膚軟化剤、乳化剤、香料、保湿剤、潤滑剤、モイスチャライザー、ｐＨ調整剤、顔料改変剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、増粘剤、粘度調整剤、ビタミン類、またはそれらの任意の混合物。これらの種々の物質の量は、慣習的に、化粧品又は医薬品の分野で使用されるものは、例えば、それらが組成物の総重量の約０．０１％〜約２０％を構成することができる。

本開示の組成物に製剤化するための活性剤の非限定的な例には、角質溶解剤として、すなわち、落屑、剥離、または洗浄の特性、または皮膚の角質層を柔らかくすることができる活性剤として説明されている天然植物活性物質に加えて、しわ及び／または小じわの治療効果を有する試薬を含む。抗しわ剤または抗細線活性剤の他の例には、ヒドロキシ酸およびレチノイドが含まれる。これらの薬剤は、例えば、組成物の総重量に対して、約０．０００１％から約５重量％までの量で、処方することができる。

適切なヒドロキシ酸としては、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、２−ヒドロキシアルカン酸、マンデル酸、サリチル酸、及びそのアルキル誘導体が含まれ、５−ｎ−オクタノイルサリチル酸、５−ｎ−ドデカノイルサリチル酸、５−ｎ−デカノイルサリチル酸、５−ｎ−オクチルサリチル酸、５−ｎ−ヘプチルオキシサリチル酸、４−ｎ−ヘプチルオキシサリチル酸、及び、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸、または、２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸のような、そのアルコキシ誘導体が含まれる。

典型的なレチノイドには、これらに限定されるものではないが、レチノイン酸（例えば、オールトランスまたは１３−シス）及びその誘導体、レチノール（ビタミンＡ）及び、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール及びプロピオン酸レチノール等のそのエステル、及びそれらの塩が含まれる。

乳化剤は、典型的には組成物の全質量に対して約０．１％質量から約３０質量％まで、さらには約０．５質量％から約３０質量％まで、本開示のエマルジョン組成物中に存在する。しかしながら、全ての組成物が必ず乳化剤を含むわけではない。

［過剰色素沈着］
ある実施形態においては、本明細書に記載の化粧品組成物は、皮膚及び／または毛髪の過剰色素沈着を治療し及び／または防止するために使用することができ、例えば、皮膚または毛髪を明るくするために使用できる。いくつかの実施形態では、有効な量の酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物を含有する組成物は、皮膚または毛髪に局所的に塗布され、例えば過剰色素沈着した皮膚または毛髪の領域に塗布される。過剰色素沈着には、個人にとって好ましい色よりも濃いあらゆる皮膚または毛髪の着色、及びメラニン形成細胞に起因するものが含まれる。このような望まない色素沈着も変色と呼ばれることがある。皮膚の過剰色素沈着の領域には、分離したまたは斑の過剰色素沈着の領域が含まれる。分離した過剰色素沈着の領域は、より濃い色の明確で均一な領域とすることができ、皮膚に茶色の斑点やそばかすとして現れ、一般的に色素斑または「加齢斑」と呼ばれるマークが含まれることがある。皮膚の斑状の過剰色素沈着の領域は分離した過剰色素沈着の面積よりも広く、より不規則な大きさと形状とを有する暗い斑点とすることができる。過剰色素沈着の領域もまた、日焼けした皮膚の領域、例えば、ＵＶ曝露により日焼けした皮膚を含む。過剰色素沈着の髪は好ましい色よりも濃い髪のあらゆる色合いが含まれる。

皮膚の過剰色素沈着は多様な要因によって引き起こされ、要因には、例えば、遺伝的特性、ＵＶまたは日光暴露、年齢、瘢痕、または皮膚の裂傷、火傷、日焼け、にきび、またはその他の皮膚疾患が含まれる、皮膚の損傷に起因する変色、その他が含まれる。例えば、皮膚の過剰色素沈着領域には、肝斑状の斑点が含まれる。肝斑は、顔の皮膚の変色を伴う一般的な皮膚疾患であり、一般的に妊娠した女性において具体化され、それは面部黄肝斑または褐色斑と呼ばれる。肝斑状（または褐色斑状）の斑点は、濃褐色の、不規則な顔面の斑点であり、上部の頬、鼻、唇、上唇、及び額に一実施形態として現れる。斑点は、多くの場合、時間とともに徐々に発達し、一般的に痒くなく或いは痛みはないが、個人の外観に悪影響を与える。皮膚の過剰色素沈着はまた、腕の下の領域にも表れ、例えば、好ましい色よりも濃くなっており、または濃くなりつつある。

皮膚の過剰色素沈着は、個人にとって好ましい色よりも濃い個人の目の下の領域を含みまたは含まず、それらは一般的に「目の下のくま」や「くま」と呼ばれる。くまは、遺伝、アレルギー、疲労感、または他の原因によって発生する可能性があり、それぞれの目の下に通常は丸い色素沈着の均一な領域を生ずる。過剰色素沈着の治療においては、いくつかの実施形態では、目の下の表皮の変色及び／またはだぶつきを治療することは除外される。注目すべきことに、目の下の過剰色素沈着は単純なメラニン形成細胞の仲介による色素沈着の問題ではない。病因としては、循環などの血管透過性の増大などの誤動作、皮膚表面の下における漏れが原因となって、環境への露出、及び一般に知られている低色素沈着や皮膚美白化合物によく反応しないという問題が含まれる。実際、その場合目の下側の変色を減少させるために使用される局所用組成物には、それ自体が既知の皮膚美白剤であり、ゆえに目の下の皮膚美白化の原因になっているかも知れないアスコルビルホスフェートが高い割合で含まれる。過剰色素沈着した皮膚はまた、腋窩（すなわち、脇の下）領域の皮膚を含んでいてもよい。

過剰色素沈着または過剰に色素が沈着した皮膚／毛髪の治療は、影響を受けた範囲の皮膚または毛髪の知覚可能な明色化を生成するように、過剰色素沈着に関連する望ましくない外観の一つ以上を根絶、低減、改善、または回復させることをいう。皮膚の過剰色素沈着領域を明色化することは望ましいことであり、一実施形態では、老人斑の衰退；日焼けの明色化；例えば、斑点状の色素過剰の領域における皮膚の状態の平衡化または最適化；肝斑状及び褐色斑状の斑点、そばかす、火傷の痕の瘢痕、及び損傷後の色素沈着の治療における明色化である。過剰色素沈着または過剰色素沈着した皮膚を防止することは、まだ過剰色素沈着の悪影響を受けていない皮膚に、色素過剰に関連する１つまたは複数の望ましくない外観を避けるか、遅らせるか、未然に防ぐか、または最小限に抑えるのに役立つ利益を与えることを意味しており、具体的には、最終的に発達する色素過剰領域の暗さや大きさを低減する。

過剰色素沈着の皮膚を治療及び／または予防することができる酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物は、「皮膚美白剤」と呼ぶことができる。髪を明るくするために使用される場合、それらは、「毛髪明色化剤」と呼ぶことができる。１つの実施形態では、本発明の酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物は、非漂白方法で髪を明るくするために使用可能である。つまり、髪自体を漂白することよりも、濾胞性メラニン形成細胞からのメラニンの形成及び／またはメラニンの輸送を抑制することである。１つの実施形態では、本発明によって明色化された髪は顔の毛及び体毛を含み、頭皮を含まない。１つの実施形態では、毛髪明色化剤は上唇に位置する顔の毛に塗布される。

皮膚（唇を含む）や毛髪の色素沈着は、表皮または毛髪繊維中に存在するメラニンのレベルとメラニンの種類によって決定される。例えば、ＤＨＩ−メラニンのより大きな表皮レベルや、メラニンの最も暗いタイプは、より暗い皮膚をもたらす。上述したように、メラニンは色素細胞内のメラノソームと呼ばれる特殊な細胞小器官（また色素生成細胞またはメラニン形成細胞と呼ばれる）内で合成され、合成プロセスは、酵素チロシナーゼによるアミノ酸チロシンのドーパキノンへの変換で始まる。

したがって、本発明のもう１つの面は、上述した酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物に加えて、さらに、皮膚及び／または毛髪の明色化のためにカルシウム流入阻害剤を含む組成物の美容的使用に関する。本明細書で使用される「カルシウム流入阻害剤」は、低下、減少、ブロック、または他の色素細胞へのカルシウムの流入を阻害するように作用するあらゆる化合物を指す。本明細書では、この用語は、「カルシウム回路阻害剤」とほぼ同等の意味で使用される。カルシウム流入阻害剤は、色素細胞へのカルシウム流入を調節することが当技術分野で知られている化合物を含み、限定されないが、２−アミノエチルホウ酸ジフェニル（２−ＡＰＢ）などであろう。例えば、この化合物は、特に、顔料細胞への流入を含む、細胞内へのカルシウム流入を遮断することが知られている。他の既知のカルシウム流入阻害剤は、これらに限定されないが、アミノヘキサヒドロフルオレン、ベプリジル、カルシクルジン、カルシセプチン、塩化カルミダゾリウム、ニフェジピン、ベラパミル、ＦＳ２（Dendroaspis polylepis polylepis）、ガラニン、プロトピン、テトラヒドロポルマチン、ソマトスタチン−１４、Ｌ−ステフォリジネアルベリン、及びそれらの塩；ならびにマンガン及びその塩、マグネシウム及びその塩が挙げられる。例えば、欧州特許EP1419764；国際特許出願公報WO 2006048671号；及び米国特許出願第2009/0028826を参照のこと；及び、例えば、米国特許公開番号第2011/0052517に記載されているように、凝集され濃縮された酵母抽出物エキスがあり、上述した文献は、本明細書において全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。カルシウム流入阻害剤を含む化粧品組成物は、驚くべきことに、メラニン合成を減少させるように作用し、したがって、例えば、皮膚の過剰色素沈着や脱色毛髪を治療し及び／または予防するために、皮膚または毛髪明色化製品に用途を見出す。過剰色素沈着した皮膚を治療及び／または予防することが可能なカルシウム流入阻害剤は、皮膚明色化剤と呼ぶことができる。髪を明るくするために使用される場合には、それらは、「毛髪明色化剤」と呼ぶことができる。過剰色素沈着の用途に使用される組成物は、例えば、患部の皮膚／毛髪を明るくするような、過剰色素沈着を治療及び／または防止するために、１つまたはそれ以上のカルシウム流入阻害剤を有効な量で含むであろう。

いくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、局所的に塗布されたときに皮膚（または毛）の所定の領域におけるメラニン合成を減少させるのに十分な量で、少なくとも一つのカルシウム流入阻害剤と組み合わせて、酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物を含む。

いくつかの実施形態では、例えば、皮膚（または毛髪）を明色化するような、過剰色素沈着を治療及び／または防止するための化粧品組成物は、さらに、少なくとも１つの他の皮膚明色化剤（または少なくとも１つの他の毛髪明色化剤）を含む。例えば、過剰色素沈着を治療及び／または予防するのに有効な量で、酵母／Ｃ−ボレアリス発酵抽出物を含む金属 − 複合化ペプチドを含む修飾されたペプチド及び／またはカルシウム流入阻害剤を含む化粧品組成物は、さらに少なくとも１つの他の皮膚明色化剤（または少なくとも１つの他の毛髪明色化剤）を含む。例えば、KR 2005095167；JP 2003252743；及びJP 61260009に開示されたチロシン阻害剤のいずれかを含むチロシン阻害剤は、いくつかの実施形態に含まれている。皮膚（又は毛）を明色化する皮膚（または髪）に塗布することができる任意の他の物質は、本明細書に記載の組成物に追加する皮膚（または毛）明色化剤としても使用することができる。皮膚明色化剤の例としては、これらに限定されないが、ヒドロキノン、コウジ酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、甘草及び／またはその誘導体、アスコルビン酸及び／またはその誘導体、アルブチン、ベアベリー抽出物、カンゾウ（Glycyrrhiza glabra）及びその誘導体、クロレラ（Chlorella vulgaris）抽出物、シソ（perilla）抽出物、ヤシ果実（coconut fruit）抽出物、及び／またはその他の脱色剤が挙げられる。シソ抽出物は、例えば、米国特許第5980904及び日本の特許出願公開番号07025742、07187989、10265322、2001 163759、及び2001 181 173に、美白剤として開示されている。ヤシ果実抽出物は日本国特許第2896815B2号において、美白剤として開示されている。

他の皮膚明色化剤は、ブテアマイタケ（Butea frndosa）、クレヌラタ（Naringi crenulata）、ホラシノブ（Stenoloma chusana）、インドセンダン（Azadirachta indica）、カンゾウリン（Glycyrrhiza glabra linn.）及びモリンダシトリフォリア（Morinda citrifolia）の抽出物、トマト糖脂質、チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及び／またはその誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、及び、アスコルビルグルコシド、ビタミンＣ、レチノール及び／またはその誘導体、アルブチン、ギシギシクリスパス抽出物、加水分解乳タンパク質などの乳タンパク質、Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリス（カルボキシメチル）システアミン、オレアノール酸、シソ油、胎盤抽出物、ユキノシタ属サルメントーサ（Saxifragia sarmentos）、ジュニペリン酸（juniperic acid）、チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及び／またはその誘導体、センキュウ（ligusticum chiangxiong hort.）、ジャポニカどくだみ（ asmunda japonica thumb.）、ハコベメディカ（stellaria medica (L.) cyr. ）、セダムブンゲ（sedum sarmentosum bunge）、センキュウ芝（ligusticum lucidum Ait.）、ナナミノキ（ilex purpurea hassk）、エンブリカ、アピゲニン、アスコルビルパルミトール、カルバナスＣ．ボレアリス（carruba C. borealis s）、ヘスペリチン、クロストリジウムＣ．ボレアリス（inabata C. borealis）、イソリクチゲニン、ケンフェロール-7-ネオヘスペリドース（isoliquirtigenin）、Ｌ−ミモシン、ルテオリン、油溶性甘草抽出物Ｐ−Ｔ（４０）、オキサ酸、フェニルイソチオシアネート、ココシン（cococin）、シリマリン、Ｔ４ＣＡ、テトラヒドロクルクミン、ユニトリエノール（unitrienol）、ウルソール−オレアノール酸、ＵＶＡ／ＵＲＳＩ、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。さらに、相乗的な改善は、いくつかの実施形態において、１つ以上のこのような追加の皮膚（又は毛）明色化剤と本発明の組成物との組合せを用いて得られ得ることが企図される。例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚に強化された皮膚美白効果を提供するために、本明細書で記載される１つ以上の組成物と例えばＴＤＰＡ、の相乗作用に関する。

［皮膚の厚さ］
皮膚の色素沈着におけるＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現増強剤の効果に加えて、ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現促進剤はまた、非掌蹠の皮膚の厚さを増加させる。これは、様々な皮膚疾患、例えば皮膚移植、皮膚潰瘍、皮膚の擦り傷や裂離／切除（体積欠陥を残すもののような）、反復的な衝撃や機械的なストレスによる傷害または素因、年齢、皮膚学的な様々な条件に関連する皮膚の変化（例えば、薄化やしわの皮膚）、またはステロイド治療による皮膚損傷といった皮膚疾患を治療するのに有用である。

皮膚の掌蹠領域における表皮は、非掌蹠領域における表皮より厚く、色素沈着が少ない。非掌蹠の真皮中の線維芽細胞にはないのに対し、掌蹠の真皮中の線維芽細胞は、間葉上皮の相互作用を介して非掌蹠のケラチン生成細胞における厚い表皮とケラチン９発現を誘導する（山口ら、J．Invest．Dermatol112：483-488、1999）。

非掌蹠表皮（真皮部分を除く）は、間葉上皮の相互作用を介して掌蹠型を取り入れることができるため、掌蹠皮膚の欠損（例えば、真性糖尿病による（山口ら、Brit. J. Dermatol. 151: 1019- 1028, 2004）及びリウマチ性疾患による（山口ら、Brit. J. Dermatol. 152：664- 672、2005））を治療するために移植することができる（山口ら、Arch. Dermatol. 137: 621- 628, 2001；山口と吉川、 J. Dermatol. 28：521- 534, 2001）。

タンパク質６（ＬＲＰ６；マオら、Nature 411：321 - 325, 2001）と関連するＷｎｔ受容体リポタンパク質受容体と相互作用するＤＩＣＫＫＯＰＦ−１は、カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路の分泌拮抗物質であり、ベータカテニン及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３．ベータ（GSK3. beta. ）を含む多様なタンパク質複合体、アキシン、大腸腺腫性ポリポーシス（APC）及びAkt（河野＆Kypta、J. Cell Sci.116：2627-2634, 2003）を含む。

ＨＯＸ遺伝子ファミリーのメンバーは、桁数および形態形成を制御する初期胚の一次および二次軸にパターニングを調節する転写因子である（Zakanyら、Science 304: 1669 - 1672, 2004）。四肢の発達中にＨＯＸ遺伝子の共線規制が幹に見られるものと同様である。上流に位置する遺伝子は、より遠位の式（HoxD12）を持っているのに対し、ＨＯＸＤ複合体（HoxD8）の中間に位置する遺伝子は、肢芽の近位の領域で表現されている（ Kmitaら、Nature 420：145-150、2002）。ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１の効果について：ＨＯＸ遺伝子は、特に線維芽細胞によって分泌されるのに応答して、胚のニューロンの地形／部位特異的分化を指示することが知られており（Dasenら、926から933まで、2003、Nature 425）、そして、ＨＯＸ遺伝子発現は、例えば酵母/ C−ボレアリス発酵抽出物などの増強剤ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現の投与により、媒介ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１の過剰発現によって増幅された発酵抽出物を介して、本明細書に提供される掌蹠表現型及び／またはその１つ以上の特性の発現をもたらすことができる。

ここで提供されるのは、例えば、老化または局所的なステロイド治療に起因する薄い皮膚を有する被験者を治療するための例示的なプロトコルである。しかしながら、当業者は、そのような治療プロトコルは、薄い皮膚に生じる他の状態、例えば、被験者が反復的な衝撃や機械的ストレスによって引き起こされる皮膚移植、潰瘍、摩耗、または損傷を有する場合の治療に適していることが分かるであろう。いくつかの実施形態では、治療される皮膚は手の上の皮膚であり、例えば、皮膚の加齢に関連する薄化であり、特定の例においては、ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１の発現増強剤は、ハンドクリームまたはローションの形態で提供される。

いくつかの実施形態においては、被験者は、掌蹠炎症、足部潰瘍、例えば糖尿病性足部潰瘍、または、全身性硬化症等の膠原病に起因するもののような腐食損傷の別のタイプ、ポリリウマチ性多発動脈炎、及び関節リウマチを持っている。これらの型の皮膚損傷は、いくつかの例では、ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１によって誘導される線維芽細胞から操作された幹由来の表皮または組織の移植片が足裏の表現型を取り入れることによって治療される。足裏の表現型は、掌蹠においてさらなる損傷に耐性があり、より耐久性の皮膚移植においてもたらされる。したがって、例えば、露出した骨のため、別の方法では難治である掌蹠創傷は、例えば骨髄暴露、密封包帯、表皮移植、及びＤＩＣＫＫＯＰＦ−１の治療の組み合わせで、治療することができる。例えば、以下を参照のこと。「Atiyehら、（2005）Burns, 31：944 - 956、クロージング火傷や他の傷の方法」のレビュー、「Wongら、（2007）Br. J. Dermatol. 156：1149-1551、組織工学のための線維芽細胞を使用する方法」のレビュー、「山口ら、 (2004) Br. J. Dermatol.151：1019-1028、露出した骨を伴う難治性糖尿病性足部潰瘍の治癒方法」、これらは、全てが参照により本明細書に組み込まれる。それぞれの場合、移植組織は、耐久掌蹠表現型を誘導するために、移植前または後のいずれかにおいて、ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１に暴露される。

局所ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現増加剤治療は、急性症状の治療後に見られる改善を維持するためだけでなく、皮膚の急性の薄化または皮膚移植の治療に適している。簡単に言えば、エマルジョン−ベースのＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現増加剤の製剤は、１日１回、２回、またはそれ以上、一般に、朝と夕方に、被験者の患部に局所的に塗布される。ＤＩＣＫＫＯＰＦ−１発現増加剤の典型的な用量は、状態の重症度、対象の年齢、及び炎症や赤みなどの有害な副作用に対する感度に応じて、体重１ｋｇあたり０．１μｇから体重１ｋｇあたり１μｇまでの範囲である。特定の実施例において、約10〜1 ,000 ng/ml のＤＩＣＫＫＯＰＦ−１表現増加剤が、例えば、約 50 ng/mlから約 500 ng/ml、または約100 ng/mlの量で局所的に塗布される。処置は少なくとも６週間、または好ましい効果が得られるまで続けられる。幾つかの場合には、処置は１２、２４、３６週間またはそれ以上続けられる。