JP2015526499A - 光力学療法における使用のためのピリジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）：［式中、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｎが、０〜５の整数である］の化合物、またはその任意の塩。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、新規化合物、その調製および使用、ならびにこの化合物を含む組成物に関する。
本発明は、新規化合物、その調製および使用、ならびにこの化合物を含む組成物に関する。
発明の背景
光力学療法（ＰＤＴ）は、表在性皮膚悪性病変の治療において日常的に採用される療法であり、一連のさらなる腫瘍型に関して調査中である。ＰＤＴの大半の用途は、光感作剤として知られる活性化合物と、感作剤を励起して、活性酸素種を生成するのに適切であるように選択され得る波長の光源の使用とを伴う。これは、光感作剤を選択的に取り込んだか、または局所的に露光されたかのいずれかの任意の組織の破壊をもたらす。
光力学療法（ＰＤＴ）は、表在性皮膚悪性病変の治療において日常的に採用される療法であり、一連のさらなる腫瘍型に関して調査中である。ＰＤＴの大半の用途は、光感作剤として知られる活性化合物と、感作剤を励起して、活性酸素種を生成するのに適切であるように選択され得る波長の光源の使用とを伴う。これは、光感作剤を選択的に取り込んだか、または局所的に露光されたかのいずれかの任意の組織の破壊をもたらす。
例えば、ヒトの皮膚癌のＰＤＴ治療は、以下のステップを伴い得る。最初に、光感作剤前駆体を患者に投与する。光感作剤前駆体は、細胞によって取り込まれ、光感作剤に変換される。治療される領域は、次いで、適切な波長の光に曝露される。光感作剤は、光を吸収し、近くの組織酸素と反応し、活性酸素種となる。これらの活性酸素種は、生体分子と反応し、治療領域の細胞の一部を致命的に損傷する。
ＰＤＴは、特に、光が皮膚の表面に容易に適用することができる皮膚腫瘍の治療に適所を見出し、これは、臨床的に実質的な一部の皮膚腫瘍は、従来の療法による治療が困難なためである（大きさ、部位、または複数の病変提示のため）。皮膚状態の治療において、光感作剤または光感作剤前駆体は、局所的に適用することができ、光源によって局所的に励起することができる。一方、内部癌細胞の局所治療において、光感作剤または光感作剤前駆体は、例えば、静脈内投与することができ、光は、内視鏡および光ファイバカテーテルを用いて標的領域に送達することができる。正常な健康な組織と比較して、大半の癌細胞型は、光感作剤の取り込みおよび蓄積の両方において特に活性であり、これは、細胞中に存在する光感作剤が多いほど、ＰＤＴ中のその細胞への損傷が大きくなるため、癌細胞を特にＰＤＴに敏感にさせる。
現在皮膚ＰＤＴに採用される光感作剤前駆体には、アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、メチルアミノレブリン酸塩（ＭＡＬ）、およびヘキシルアミノレブリン酸塩（ＨＡＬ）が含まれる。ＡＬＡ、ＭＡＬ、またはＨＡＬが光感作剤前駆体として使用される場合、細胞によって光感作剤プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）に変換される。
癌細胞は、正常な静止組織と比較して、ポルフィリンに関して顕著に高い取り込みおよび親和性を呈し、したがって、癌細胞は、必然的にポルフィリンを蓄積するため、ポルフィリンは、長い間、腫瘍光診断および腫瘍ＰＤＴの好適な薬剤と考えられてきた。
光感作剤プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）のさらなる特徴は、癌細胞のポルフィリンの自然な蓄積と組み合わせて、腫瘍の光診断（ＰＤ）を可能にする蛍光を発するその能力である。ＰＤは、例えば、脳腫瘍等の腫瘍の切除におけるより高い精度を可能にするために外科医によって使用されてきた。
ＰｐＩＸは、低濃度で有核哺乳類細胞内に天然に存在し、これは、ヘムの生合成における中間体である。ヘムの生合成において、ＡＬＡは、ＰｐＩＸが酵素フェロケラターゼによってＦｅ２＋イオンをＰｐＩＸに挿入することによってヘムに変換された後、ＰｐＩＸに変換される（いくつかの中間ステップを介して）。
ＰＤＴが有効であるためには、細胞内に存在するＰｐＩＸの量を増加させる必要がある。これを行う方法の１つは、ＰｐＩＸに変換されるＡＬＡ、ＭＡＬ、またはＨＡＬを細胞により多く付加することである。しかしながら、ヘムの生合成経路は、超えると追加の前駆体投与がさらなる利益を全く生み出さない最大限度を有する。さらに、過剰なＡＬＡ経口投与は、ヒトにおいて肝毒性を誘導することが示されている。通常、遊離ヘムの存在は、ＡＬＡ合成を阻害する負のフィードバック機構として作用する。しかしながら、ヘムを形成するためのＦｅ２＋のＰｐＩＸへの挿入が比較的遅いため、大量のＡＬＡまたはＭＡＬの外因性投与は、この負のフィードバックシグナルを無視し、細胞内のＰｐＩＸの一時的な蓄積をもたらす。さらに、ＰｐＩＸは、細胞における鉄の供給を制限することによって達成され得る、Ｆｅ２＋の挿入によりＰｐＩＸをヘムに変換する工程を遅らせることによってさらに細胞に蓄積し得る。Ｂｅｃｈ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ，１９９７，４１，１３６−１４４、Ｃｕｒｎｏｗ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＢＪＣ，１９９８，７８，１２７８−１２８２、Ｐｙｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２００７，８３（３），７６６−７３、およびＢｌａｋｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２０１０，８６（５），１１５４−６０は、ＡＬＡと組み合わせて、以下に示される鉄キレート化剤ＣＰ９４の使用がどのようにＰｐＩＸの蓄積を増加させることができるかを説明している。
しかしながら、特に、現在の光力学療法は全ての腫瘍型に対して有効ではなく、例えば、より厚い小結節性基底細胞癌（ＢＣＣ）のクリアランス速度は、依然として表在性ＢＣＣより低いままであるため、光力学療法において改善された活性プロファイルを有する新しい光感作剤前駆体が依然として必要である。
光感作剤前駆体として使用することができ、光力学療法において改善された活性プロファイルを示すことができる新しい化合物を提供することが、本発明の目的である。
発明の説明
本発明の第１の態様によると、式（Ｉ）：
本発明の第１の態様によると、式（Ｉ）：
の化合物、またはその任意の塩である化合物が提供され、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、０〜５の整数である。
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、０〜５の整数である。
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例、および添付の図面を参照にさらに説明される。
ある実施形態では、本発明の第１の態様による化合物は、上に定義される式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の塩、または式（Ｉｂ）の塩：
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上に定義される通りであり、
各Ｘ−は独立して、一価の対イオンから選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上に定義される通りであり、
各Ｘ−は独立して、一価の対イオンから選択される。
ある実施形態では、本発明の第１の態様による化合物は、上に定義される式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉａ）の塩である。ある実施形態では、本発明の第１の態様による化合物は、上に定義される式（Ｉ）の化合物である。ある実施形態では、本発明の第１の態様による化合物は、上に定義される式（Ｉａ）の塩である。
一価の対イオンＸ−は、任意の一般的な酸の共役塩基であってよい。Ｘ−は、例えば、ハロゲン化物、硫酸水素塩、硝酸塩、または酢酸塩もしくはギ酸塩等のカルボン酸塩であってよい。
ある実施形態では、Ｘ−は、例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−等のハロゲン化物である。ある実施形態では、Ｘ−は、Ｃｌ−である。
アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であってよい。
本発明の第１の態様による化合物において、Ｒ１は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ１は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、およびｔ−ペンチルを含む、Ｃ１−Ｃ５アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ１は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ１は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルを含む、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、即ち、メチルまたはエチルである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルキル基、即ち、エチルである。
本発明の第１の態様による化合物において、Ｒ２は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、およびｔ−ペンチルを含む、Ｃ１−Ｃ５アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルを含む、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基、即ち、メチルまたはエチルである。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
本発明の第１の態様による化合物において、Ｒ３は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、およびｔ−ペンチルを含む、Ｃ１−Ｃ５アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈであるか、または例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルを含む、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基、即ち、メチルまたはエチルである。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
本発明の第１の態様による化合物において、ｎは、０〜５の整数である。ある実施形態では、ｎは、０〜４、または０〜３、または０〜２、または０〜１、または１〜５、または１〜４、または１〜３、または１〜２である。ある実施形態では、ｎは、１である。
ある実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、ｎは、１である。
ある実施形態では、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり、ｎは、１である。この化合物およびその塩形態は、効果的に、エステル結合を介して結合された、ＡＬＡと鉄キレート化化合物ＣＰ９４の組み合わせである。意外にも、この結合化合物は、別個の活性剤としてのＡＬＡとＣＰ９４の組み合わせよりも良好な活性プロファイルを有する。
これは、いくつかの理由により非常に意外なことである。第１に、（別個ではなく）結合形態でのＡＬＡおよびＣＰ９４の送達は、化合物が細胞に侵入する経路を変更することが予想される場合があり、より大きな分子は、より小さい分子と同じように効果的に細胞に侵入しない傾向があり、異なる輸送体を使用する可能性がある。実際、ＡＬＡおよびＭＡＬは、異なる膜輸送体を介して細胞に侵入する可能性があり、よって、これは、ＡＬＡおよびＣＰ９４が結合される本発明の化合物に関しても当てはまる可能性があると考えられた。したがって、この新しい実体は、別個の薬剤としてのＡＬＡおよびＣＰ９４と、より良好な結果はもちろん、同じレベルの結果をもたらすことも保証されていなかった。
これに加えて、結合形態が天然の光感作剤ＰｐＩＸを生成することに頼る先天性細胞生化学にどのように影響を与えるかを予想することは非常に困難であった。ＡＬＡは、通常、細胞基質において生じるヘム生合成経路の部分に侵入する前に、ミトコンドリアにおけるＡＬＡシンターゼによって形成される。ヘムを形成するための後の鉄のＰｐＩＸポルフィリン環への挿入の工程は、ミトコンドリアにおいて生じる。ＰｐＩＸが蓄積するような方法でこの経路に影響を与えるために、鉄キレート化剤は、直接的または間接的のいずれかで鉄のミトコンドリアレベルを減少させることができる必要がある。しかしながら、ＡＬＡおよびＣＰ９４が最初に結合される本発明の化合物は、細胞基質に存在するエステラーゼによって活性剤に分離される必要がある。したがって、結合形態は、別個の化合物が行きつく細胞区画（細胞基質およびミトコンドリア等）を変更することが予想され得、これは、ヘム生合成経路の調節も変更し得る。加えて、理論上、ＰｐＩＸを生成する前に鉄をキレート化するために、ＡＬＡの前にＣＰ９４を送達することが良好に思えるかもしれないが、結合形態の薬剤の送達は、薬剤が同時に送達されることを意味する。これらの要因は、さらに、本発明の化合物の有用性により意外性を付与する一因となった。
さらに、鉄キレート化剤ＣＰ９４は、二座であり、したがって、１つのＦｅ２＋イオンを結合するために、３つのＣＰ９４分子を取る。これに加えて、ヘム生合成経路において、ＡＬＡの２つの分子は、後者の４つの分子がウロポルフィリノーゲンＩＩＩを生成するために縮合され、再配列され、環化された後に、ポルホビリノゲンを形成するために二量体化し、これは、次いで、コプロポルフィリノーゲンＩＩＩを介してプロトポルフィリンＩＸに変換される。したがって、１つのＰｐＩＸ分子を形成するためにＡＬＡの８つの分子が必要とされ、これは、１つのＦｅ２＋イオンに結合して、１つのヘムの分子を形成する。したがって、Ｆｅ２＋イオン毎に必要とされるＡＬＡ：ＣＰ９４の理論上の割合は、単純な生合成用語で、８つのＡＬＡ：３つのＣＰ９４であろう、即ち、ＡＬＡがＣＰ９４の２倍以上である。それでも、発明者は、大変意外にも、本発明の化合物の特定の結合形態において、等しい量のＡＬＡおよびＣＰ９４が優れた活性プロファイルをもたらすことを発見した。理論に束縛されるものではないが、後から考えると、ＰｐＩＸからのヘム形成を起こりにくくするために、細胞内の鉄貯蔵を排出させるために理論的に予測されたものより多くのＣＰ９４が必要とされ得る事例であるかもしれない。
上述のように、生存細胞に付加される任意の活性剤の活性プロファイルに影響を及ぼす生存細胞内の環境において多くの異なる要因が存在し、活性剤の成功を予測することを非常に困難にさせる。したがって、本発明の化合物の特定の結合形態において、等しい量のＡＬＡおよびＣＰ９４がそのような優れた活性プロファイルをもたらすことを発見したことは大変意外であった。
ある実施形態では、本発明の第１の態様による化合物は、式（Ｉｃ）：
の塩である。
実施例２Ｂに見られるように、式（Ｉｃ）の塩は、ＡＬＡ、ＭＡＬ、別個の活性剤としてのＡＬＡとＣＰ９４の組み合わせ、および別個の活性剤としてのＭＡＬとＣＰ９４の組み合わせに対して、ＰｐＩＸ蓄積において著しい増加をもたらすことができる。さらに、実施例２Ｃに見られるように、式（Ｉｃ）の塩は、特に低濃度で、ＰＤＴ後の細胞生存性の低減が著しく良好であることも分かった。
したがって、式（Ｉｃ）の塩の臨床採用は、皮膚ＰＤＴおよび他のＰＤＴ適用を受ける患者に実質的な利益をもたらす。
本発明の第２の態様によると、本発明の第１の態様による化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。本明細書全体を通して、用語「薬学的」は、獣医学を含む。ある実施形態では、組成物は、局所皮膚治療製剤である。
本発明の第３の態様によると、本発明の第１の態様による化合物を作製するためのプロセスが提供され、本方法は、
（ａ）エステル化反応を介して式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップであり、以下の反応スキーム：
（ａ）エステル化反応を介して式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップであり、以下の反応スキーム：
に従うステップを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、第１の態様に関して定義される通りであり、
ＲＰＧ１およびＲＰＧ２は、保護基である。
ＲＰＧ１およびＲＰＧ２は、保護基である。
用語「保護基」は、酸素原子または窒素原子を保護することができる基を意味し、この保護基は、保護が採用される反応後に、残りの分子を妨げることなく除去され得る。保護基は、周知であり、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００５、およびＧｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８等の標準的な教本に列挙されている。
ある実施形態では、ＲＰＧ１は、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ならびにケイ素保護基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、（ジメチル）セキシルシリル（ｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、および２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等から選択される保護基である。
ＲＰＧ１は、アルコール保護基である。アルコール保護基は、当業者に周知であり、上述のもの等の標準的な教本に列挙されている。
ある実施形態では、ＲＰＧ２は、ベンゾイル、ならびにカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン型保護基から選択される保護基である。
ＲＰＧ２は、一級アミン保護基である。一級アミン保護基は、当業者に周知であり、上述のもの等の標準的な教本に列挙されている。
ＲＰＧ２は、一級アミン保護基である。一級アミン保護基は、当業者に周知であり、上述のもの等の標準的な教本に列挙されている。
ある実施形態では、第３の態様によるプロセスは、（ｂ１）式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得るステップであり、以下の反応スキーム：
に従うステップをさらに含む。
保護および脱保護は、当業者に既知の通常の方法で実行することができ、それらは、化学合成において日常的なステップである。
ある実施形態では、第３の態様によるプロセスは、
（ｂ２）酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）の塩を得るステップであり、以下の反応スキーム：
（ｂ２）酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）の塩を得るステップであり、以下の反応スキーム：
に従うステップをさらに含む。
ある実施形態では、第３の態様によるプロセスは、
（ｂ３）酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、式（Ｉｂ）の塩を得るステップであり、以下の反応スキーム：
（ｂ３）酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、式（Ｉｂ）の塩を得るステップであり、以下の反応スキーム：
に従うステップをさらに含む。
本発明の第４の態様によると、療法において使用するための本発明の第１の態様による化合物が提供される。
本発明の第５の態様によると、光力学療法において使用するための本発明の第１の態様による化合物が提供される。
ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状の治療に使用するためのものである。
ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、癌の治療に使用するためのものである。ある実施形態では、化合物は、光力学療法による、皮膚癌の治療に使用するためのものである。ある実施形態では、化合物は、光力学療法による、内部癌細胞の治療に使用するためのものである。
ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、強皮症、硬化性苔癬、乾癬、または疣の治療に使用するためのものである。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、慢性創傷の治療に使用するためのものである。そのような慢性創傷は、例えば、高齢者（ｅｌｄｅｒｙ）における下腿潰瘍であり得る。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、座瘡の治療に使用するためのものである。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、微生物感染の治療に使用するためのものである。そのような微生物感染は、例えば、細菌、真菌、ウイルス、および／または酵母によって引き起こされ得る。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、寄生虫の寄生の治療に使用するためのものである。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、光力学療法による、関節リウマチの治療に使用するためのものである。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、白血病の治療において、光力学療法による、骨髄浄化に使用するためのものである。
ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、局所投与される。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、経口投与される。ある実施形態では、本発明の第５の態様により使用するための化合物は、静脈投与される。
本発明の第６の態様によると、美容目的のための光力学治療において、本発明の第１の態様による化合物の使用が提供される。
ある実施形態では、化合物は、肥厚性瘢痕、座瘡瘢痕、シワ（皺）、光線による皮膚損傷（皮膚の光損傷または日光による皮膚損傷）、酒さ、光線角化症、脂腺過形成、ほくろ、多毛症、毛細血管拡張症、ポートワイン母斑、紅斑、多形皮膚萎縮症、黒皮症（ｍｅｌｉｓｍａ）、異常変色、色素沈着過度、斑点模様もしくは斑状色素沈着、肌荒れ斑点、肌のきめの不良、毛穴の拡大、および／または皮膚弛緩症の美容目的のための光力学治療において使用される。
ある実施形態では、化合物は、光力学治療による、皮膚の美容のための光活性化において使用される。
本発明の第７の態様によると、ヒトまたは動物の身体に対して実施される診断方法において使用するための、本発明の第１の態様による化合物が提供される。ある実施形態では、診断方法は、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状を診断する方法である。ある実施形態では、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状は、癌である。
上述のように、ＰｐＩＸは、腫瘍の光診断（ＰＤ）を可能にする蛍光能力を有する。したがって、本発明の第１の態様による化合物を使用することによって、非常に短い時間で非常に高いレベルのＰｐＩＸを生成することにより、改善されたＰＤをもたらすことができる。
本発明の第８の態様によると、ヒトまたは動物体に対して実施される診断方法以外の診断方法における本発明の第１の態様による化合物の使用が提供される。ある実施形態では、診断方法は、インビトロ診断方法である。例えば、ＰＤは、腫瘍の組織学および／または顕微鏡分析を強化するために使用することができ、これは、検体において正常な細胞を異常な細胞とさらに区別するのに役立ち得る。
ある実施形態では、診断方法は、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状を診断する方法である。ある実施形態では、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状は、癌である。
第９の態様によると、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状の、光力学療法による治療のための薬剤の製造において、本発明の第１の態様による化合物の使用が提供される。ある実施形態では、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状は、癌である。
本発明の第１の態様による化合物は、本発明の第５の態様に関連して言及される状態のいずれかの、光力学療法による治療のための薬剤の製造においても使用することができる。
本発明の第１０の態様によると、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状に罹患する、または罹患するリスクのあるヒトまたは動物患者を治療する方法が提供され、本方法は、治療有効量の本発明の第１の態様による化合物を患者に投与することと、光力学療法の一部として化合物を含む患者の領域を露光することとを伴う。ある実施形態では、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状は、癌である。
本発明の第１の態様による化合物は、本発明の第５の態様に関連して言及される状態のいずれかに罹患する、または罹患するリスクのあるヒトまたは動物患者を治療する方法にも使用することができ、本方法は、治療有効量の本発明の第１の態様による化合物を患者に投与することと、光力学療法の一部として化合物を含む患者の領域を露光することとを伴う。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、用語「備える」および「含む」ならびにその用語の変形、例えば「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「〜を含むが〜に限定されない」を意味し、他の部分、添加物、構成要素、整数、またはステップを排除しない。さらに、単数形は、文脈が特に必要としない限り、複数形を包含し、特に、不定冠詞が使用される場合、仕様は、文脈が特に必要としない限り、複数および単数を包含するものと理解するべきである。
本発明の各態様の好ましい特徴は、他の態様のいずれかに関連して説明した通りであってよい。本発明の他の特徴は、以下の実施例から明らかとなるだろう。一般的に言えば、本発明は、本明細書（任意の付属の特許請求の範囲および図面を含む）に開示される特徴の任意の新規の１つ、または任意の新規の組み合わせに及ぶ。よって、本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または基は、特に不適切でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であると理解するべきである。さらに、特に記載されない限り、本明細書に開示される任意の特徴は、同様のまたは類似する目的を果たす代替えの特徴で置き換えることができる。
上限および下限が特性に関して引用される場合、上限のいずれかと下限のいずれかとの組み合わせによって定義される値の範囲も、含まれ得る。
本明細書において、旋光度等の化合物の特性への参照は、特に記載されない限り、周囲条件下、即ち、大気圧および１６〜２２もしくは２５℃、または１８〜２２もしくは２５℃、例えば、約２０℃または約２５℃の温度で測定された特性に対してである。
実施例１− １−（２−（５−アミノ−４−オキソペンタノイルオキシ）エチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロキシピリジニウムクロリド塩酸塩（ＡＰ２−１８）の合成，８
ＡＰ２−１８（８）の合成は、ベニルオキシカルボニル保護されたアミノレブリン酸５のＣＰ９４類似化合物６とのカップリングを介して達成された。
塩基条件下でＡＬＡ．ＨＣｌ（４）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手）をベンジルクロロホルメートに曝露することにより、ＡＬＡ誘導体５を合成し、ベンジルオキシ保護されたＡＬＡ５を得た。
ＡＰ２−１８（８）の合成は、ベニルオキシカルボニル保護されたアミノレブリン酸５のＣＰ９４類似化合物６とのカップリングを介して達成された。
塩基条件下でＡＬＡ．ＨＣｌ（４）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手）をベンジルクロロホルメートに曝露することにより、ＡＬＡ誘導体５を合成し、ベンジルオキシ保護されたＡＬＡ５を得た。
相補的カップリングパートナーであるＣＰ９４類似化合物６は、ベンジル保護、次いで、エタノールアミンとのアミノ化により、エチルマルトール（１）から合成された。
５および６のエステル化を、ＤＣＣ／ＤＭＡＰにより促進し、円滑に進ませ、カップリングされた生成物７を得、これを水素化分解により脱保護し、標的の化合物ＡＰ２−１８（８）を得た。
化合物ＡＰ２−１８（８）は、本発明の第１の態様による化合物であり、式（Ｉｃ）の塩に相当する。
これらのステップの完全な実験手順は、以下に示される。
１Ａ．ＡＬＡ誘導体５
ＡＬＡ誘導体５は、例えば、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９５６，６４，１３７−１４５の手順を介して得ることができる既知の化合物である。
１Ｂ．ＣＰ９４類似化合物６
ＣＰ９４類似化合物６は、以前に公開された手順（Ｄｏｂｂｉｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９３．３６（１７）：ｐ．２４４８−５８、Ｌｉｕ，Ｚ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，５１，５５５−５６４により調製された。
１Ｃ．２−（３−（ベンジルオキシ）−２−エチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソペンタノアート，７
１Ａ．ＡＬＡ誘導体５
ＡＬＡ誘導体５は、例えば、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９５６，６４，１３７−１４５の手順を介して得ることができる既知の化合物である。
１Ｂ．ＣＰ９４類似化合物６
ＣＰ９４類似化合物６は、以前に公開された手順（Ｄｏｂｂｉｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９３．３６（１７）：ｐ．２４４８−５８、Ｌｉｕ，Ｚ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，５１，５５５−５６４により調製された。
１Ｃ．２−（３−（ベンジルオキシ）−２−エチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソペンタノアート，７
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．３ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（６）（１４９ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソペンタン酸（５）（１４５ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１８ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。２４時間後、得られた懸濁液を、原綿を通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、次いで、メタノールで溶出し、無色の油状物として標記化合物７（２４７ｍｇ，８７％）を得た。ＲＦ ０．７（ＭｅＯＨ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．４６−７．２０（１１Ｈ，ｍ，ＡｒおよびＰｙｒ ６−Ｈ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｐｙｒ ５−Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），５．２２（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２），４．１０−３．９５（４Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ２、およびＯＣＨ２ＣＨ２），２．７１−２．５０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２およびＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２）および０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２０４．７，１７４．３，１７２．３，１５６．９，１４６．２，１３９．４，１３８．０，１３６．８，１２９．１，１２８．９，１２８．８，１２８．７，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１１７．８，７３．３，６７．３，６３．３，５１．５，５０．９，３４．４，２７．９，１９．８および１３．５。
１Ｄ．１−（２−（５−アミノ−４−オキソペンタノイルオキシ）エチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロキシピリジニウムクロリド塩酸塩（ＡＰ２−１８），８
６：１ｖ／ｖエタノール：水（３．５ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−２−エチル−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソペンタノアート（７）（２４７ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、塩酸（３７％ａｑ．）を添加することにより、ｐＨ＝１に酸性化した。パラジウム坦持活性炭（１１ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）を添加し、反応槽を排気し、次いで、水素で充填し、反応物を２時間水素下で攪拌した（大気圧で）。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、エタノールで溶出し、次いで、ろ液を減圧下で濃縮し、単塩および二塩（ｄｉ−ｓａｌｔ）の混合物として生成物を得た。水への３サイクルの溶解、塩酸（３７％ａｑ．）の添加、次いで、減圧下での濃縮により、褐色の油状物として標記化合物８（１６９ｍｇ，９６％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ａｒ ６−Ｈ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ａｒ ５−Ｈ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２），３．９１（２Ｈ，ｓ，Ｈ３Ｎ＋ＣＨ２），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２），２．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ２），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ２）および０．９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（７５ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）２０４．３，１７６．９，１５８．６，１４７．７，１４２．５，１３９．５，１１１．０，６０．６，５７．８，４７．３，３４．６，２７．６，２０．１、および１１．３ｐｐｍ；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７．１４４５（１００％，［Ｍ−Ｈ−２Ｃｌ］＋），Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ５は、Ｍ，２９７．１４４５を必要とする。
比較実施例１−ＣＰ９４の合成（３）
化合物ＣＰ９４（３）は、以前に公開された手順（Ｄｏｂｂｉｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９３．３６（１７）：ｐ．２４４８−５８）により調製された。以下に示されるように、エチルマルトール（１）を、ベンジル保護し、アミン化し、２を得、水素化分解により脱保護し、ＣＰ９４（３）を得た。
化合物ＣＰ９４（３）は、以前に公開された手順（Ｄｏｂｂｉｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９３．３６（１７）：ｐ．２４４８−５８）により調製された。以下に示されるように、エチルマルトール（１）を、ベンジル保護し、アミン化し、２を得、水素化分解により脱保護し、ＣＰ９４（３）を得た。
実施例２−ＡＰ２−１８（８）の実験試験
ＮＢ：特に明記しない限り、提示される全てのデータは、各々が各条件の内部反復からなる３つの独立した実験の平均である。
ＮＢ：特に明記しない限り、提示される全てのデータは、各々が各条件の内部反復からなる３つの独立した実験の平均である。
２Ａ．毒性試験
化合物ＡＰ２−１８（８）が固有の毒性特性を保有するかを確立するために、１０００μＭの試験溶液を、標準的な細胞培養培地（１％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２００ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ ｍＬ−１のペニシリン、および２００μｇ ｍＬ−１のストレプトマイシンを含む最小必須培地（ＭＥＭ））中で調製した（この研究において試験される最高濃度）。これを、減少した光条件下でＭＲＣ−５（ヒト胚性肺線維芽細胞）細胞に適用し、暗所で４時間（皮膚ＰＤＴ診療所で使用されたものと同等であるため、この時間期間が選択された）放置し、この後、ニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを用いて、細胞生存率が決定された。ニュートラルレッドは、非生存可能細胞によって行われることが不可能である作用である、生存可能（生存）細胞によって積極的に取り込まれ、選別される不活性色素であり、したがって、取り込まれたニュートラルレッドのレベルは、所与の曝露後に存在する生存可能な細胞の数と正比例する。色素の取り込み後、細胞を溶解し、プレートリーダーを用いて、ニュートラルレッドのレベルを定量化した。
化合物ＡＰ２−１８（８）が固有の毒性特性を保有するかを確立するために、１０００μＭの試験溶液を、標準的な細胞培養培地（１％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２００ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ ｍＬ−１のペニシリン、および２００μｇ ｍＬ−１のストレプトマイシンを含む最小必須培地（ＭＥＭ））中で調製した（この研究において試験される最高濃度）。これを、減少した光条件下でＭＲＣ−５（ヒト胚性肺線維芽細胞）細胞に適用し、暗所で４時間（皮膚ＰＤＴ診療所で使用されたものと同等であるため、この時間期間が選択された）放置し、この後、ニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを用いて、細胞生存率が決定された。ニュートラルレッドは、非生存可能細胞によって行われることが不可能である作用である、生存可能（生存）細胞によって積極的に取り込まれ、選別される不活性色素であり、したがって、取り込まれたニュートラルレッドのレベルは、所与の曝露後に存在する生存可能な細胞の数と正比例する。色素の取り込み後、細胞を溶解し、プレートリーダーを用いて、ニュートラルレッドのレベルを定量化した。
標準的な細胞培養培地中で対照細胞をインキュベートした。ＮＲＵアッセイに関して、陽性対照として機能した０．０１％（ｖ／ｖ）の過酸化水素にも細胞を曝露した。図１に見られるように、０．０１％（ｖ／ｖ）の過酸化水素への曝露は、細胞生存率において有意な減少をもたらした。ＡＰ２−１８（８）による治療は、生存可能細胞の数において極わずかな減少をもたらしたが、統計分析では、これは、標準的な細胞培養培地中でインキュベートされた対照細胞に対して有意な相違であるとは分からなかった。したがって、ＡＰ２−１８（８）は、細胞培地にのみ曝露された細胞と比較した場合、ＭＲＣ−５（肺線維芽細胞）細胞に対して固有に毒性ではない。
２Ｂ．ＰｐＩＸ蛍光蓄積
プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積のレベルは、Ｂｌａｋｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２０１１，８７（６），１４１９−２６、Ｂｌａｋｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２０１０，８６（５），１１５４−６０、Ｃｕｒｎｏｗ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２６（２），８９−１０３、およびＰｙｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，１３４（８），８４１−９に記載される、十分に確立された以前に検証された蛍光に基づくアッセイを用いて監視された。
プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積のレベルは、Ｂｌａｋｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２０１１，８７（６），１４１９−２６、Ｂｌａｋｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，２０１０，８６（５），１１５４−６０、Ｃｕｒｎｏｗ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２６（２），８９−１０３、およびＰｙｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，１３４（８），８４１−９に記載される、十分に確立された以前に検証された蛍光に基づくアッセイを用いて監視された。
簡潔に、９６ウェルプレート中にウェル当たり２×１０４細胞で細胞を播種し、付着させるために一晩放置した。アッセイの日に試験溶液を調製し、細胞に適用した。生成されたＰｐＩＸのレベルを、４００（±３０）ｎｍの励起フィルタおよび６４５（±４０）ｎｍの発光フィルタを備えるマルチウェル蛍光プレートリーダーを用いて監視し、生成された蛍光のレベルは、存在するＰｐＩＸのレベルと正比例した。読取は、６時間の間、毎時間行われ、ＰｐＩＸの光漂白を低減するために、低光条件下で実施された。
ＡＰ２−１８（８）が細胞内のＰｐＩＸ蓄積の増加をもたらす能力を評価するために、我々のグループによって以前に使用されたものを反映する（上述の引用を参照）一連の濃度を調製した（２５０μＭ；５００μＭ；１０００μＭ）。これらは、等モル濃度のＡＬＡ、ＡＬＡ、およびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ならびにＭＡＬおよびＣＰ９４（３）と共に試験され、全ての試験化合物は、ヒト皮膚線維芽細胞（８４ＢＲ；図２Ａおよび２Ｂ）、ヒト上皮性扁平上皮細胞癌細胞（Ａ４３１；図３Ａおよび３Ｂ）、およびヒト膠芽腫細胞（Ｕ８７ＭＧ；図４Ａおよび４Ｂ）において調査された。
結果は下の表に示され、表１は、図２Ａおよび２Ｂに対応するヒト皮膚線維芽細胞（８４ＢＲ）の試験についての結果を示す。表２は、図３Ａおよび３Ｂに対応するヒト上皮性扁平上皮細胞癌細胞（Ａ４３１）の試験についての結果を示す。そして、表３は、図４Ａおよび４Ｂに対応するヒト膠芽腫細胞（Ｕ８７ＭＧ）の試験についての結果を示す。
調査されたプロドラッグの各々（ＡＰ２−１８（８）、ＡＬＡ、ＡＬＡ、およびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ならびにＭＡＬおよびＣＰ９４（３））によって生成されたＰｐＩＸ蛍光の蓄積は、検査された３つの細胞型の各々において経時的に増加した。本発明の第１の態様による化合物である新規化合物ＡＰ２−１８（８）は、単独で、または鉄キレート化剤ＣＰ９４（３）との組み合わせのいずれかで、ＡＬＡまたはＭＡＬの投与によって達成されたもの以上に、３つ全ての細胞型においてＰｐＩＸ蓄積を有意に増加することが分かった。これらの所見は、インビトロＡＰ２−１８（８）が潜在的に有意に短い時間で有意に高いＰｐＩＸレベルを生成することができる化合物を表し、よって、ＡＰ２−１８（８）が実質的にＰｐＩＸ誘導ＰＤＴを改善する可能性を有することを示唆する。さらに、ＰｐＩＸ蓄積におけるこの有意な増加が照射による細胞死滅の増加につながるか否かを決定するためのさらなる実験が行われた。
２Ｃ．ＰＤＴの有効性
ＰｐＩＸ誘発ＰＤＴの有効性に対するＡＰ２−１８（８）の作用を評価するために、同じ３つの細胞型が等モル濃度のＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬ、およびＣＰ９４（３）ならびにＡＰ２−１８（８）（前述のように）に曝露され、暗所で４時間インキュベートされた。次に、赤色光（３７Ｊ／ｃｍ２；６３５±２ｎｍ；Ａｋｔｉｌｉｔｅ，Ｇａｌｄｅｒｍａ，ＵＫ）で照射する前に、ＰｐＩＸ蓄積のレベルを前と同じように定量化した。照射直後に残ったＰｐＩＸのレベルも確認し、ＰｐＩＸレベルにおける変化（ＰｐＩＸ光漂白）がパーセントで計算された（図５Ａ、６Ａ、および７Ａ）。次いで、ＮＲＵアッセイを用いて（前述の通り）細胞生存率が評価され、これらのデータは、ブランク対照細胞（通常の細胞培地に曝露された）に対して基準化され、生存可能細胞のパーセントとして表される（図５Ｂ、６Ｂ、および７Ｂ）。後に行われた統計分析の結果は、それぞれ、図５Ｃ、６Ｃ、および７Ｃに提示される。
ＰｐＩＸ誘発ＰＤＴの有効性に対するＡＰ２−１８（８）の作用を評価するために、同じ３つの細胞型が等モル濃度のＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬ、およびＣＰ９４（３）ならびにＡＰ２−１８（８）（前述のように）に曝露され、暗所で４時間インキュベートされた。次に、赤色光（３７Ｊ／ｃｍ２；６３５±２ｎｍ；Ａｋｔｉｌｉｔｅ，Ｇａｌｄｅｒｍａ，ＵＫ）で照射する前に、ＰｐＩＸ蓄積のレベルを前と同じように定量化した。照射直後に残ったＰｐＩＸのレベルも確認し、ＰｐＩＸレベルにおける変化（ＰｐＩＸ光漂白）がパーセントで計算された（図５Ａ、６Ａ、および７Ａ）。次いで、ＮＲＵアッセイを用いて（前述の通り）細胞生存率が評価され、これらのデータは、ブランク対照細胞（通常の細胞培地に曝露された）に対して基準化され、生存可能細胞のパーセントとして表される（図５Ｂ、６Ｂ、および７Ｂ）。後に行われた統計分析の結果は、それぞれ、図５Ｃ、６Ｃ、および７Ｃに提示される。
ヒト皮膚線維芽細胞（８４ＢＲ）の試験の結果は、下の表４および５ならびに図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃに示される。ヒト上皮性扁平上皮細胞癌細胞（Ａ４３１）の試験の結果は、下の表６および７ならびに図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃに示される。ヒト膠芽腫細胞（Ｕ８７ＭＧ）の試験の結果は、下の表８および９ならびに図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃに示される。
実質的なＰｐＩＸ光漂白（即ち、光照射中のＰｐＩＸ蛍光の減少）は、調査された大部分の治療群において観察された（図５Ａ、６Ａ、および７Ａを参照）。これは、ＰｐＩＸが光治療中に消費されたことを示し、ＰＤＴが調査した３つ全ての細胞型内で生じていたことを示す。しかしながら、完全なＰｐＩＸ光漂白は、採用された特定の治療パラメータではほとんど達成されなかった。
細胞生存率の結果の分析（図５Ｂおよび５Ｃ、６Ｂおよび６Ｃ、ならびに７Ｂおよび７Ｃを参照）は、ブランク対照群および過酸化水素陽性対照群の両方が３つ全ての細胞型において良好であり、それぞれ、細胞毒性をほとんど生成せず、かなりの細胞死滅をもたらしたことを明らかにした。ヒト皮膚線維芽細胞（８４ＢＲ；図５Ｂおよび５Ｃ）において、鉄キレート化剤ＣＰ９４（３）の使用は、濃度依存様式でＡＬＡおよびＭＡＬの両方のＰＤＴ作用を改善したが、新規化合物ＡＰ２−１８（８）は、採用された最低濃度（２５０μＭ）が考慮された場合、ＰＤＴ後の細胞生存率の減少において有意に良好である（調査された他の治療パラメータのいずれかより）ことが分かった。有意性が達成されなかった場合、高用量で、ＡＰ２−１８（８）によってもたらされた細胞死滅のレベルは、他の治療群で観察されたものと同等（またはそれより良好）であった。細胞生存率において、非常に類似する傾向および有意な減少がヒト上皮性扁平上皮癌細胞（Ａ４３１；図６Ｂおよび６Ｃ）においても観察された。したがって、これらの特定の細胞型において、ＡＰ２−１８（８）が、鉄キレート化剤ＣＰ９４（３）の投与と共に、または投与なしに、ＡＬＡまたはＭＡＬで可能であるよりも低い濃度でこの作用を達成した、ＰｐＩＸ誘導ＰＤＴの有効なプロドラッグであると結論付けることができる。しかしながら、これらの細胞は低用量でのＰｐＩＸ−ＰＤＴの細胞毒性作用により感受性であるように思えるため、鉄キレート化剤ＣＰ９４（３）と共に投与された、および投与されない他のプロドラッグ以上に、細胞死滅における有意な改善は、ヒト膠芽腫細胞（Ｕ８７ＭＧ；図７Ｂおよび７Ｃ）においてＡＰ２−１８（８）であまり観察されなかった。それでも、ＡＰ２−１８（８）は尚、この細胞型でも高度に有効なＰｐＩＸ誘導ＰＤＴ細胞死滅をもたらした。
化合物ＡＰ２−１８（８）を用いて行われた、ＰｐＩＸ誘導ＰＤＴに関して観察された細胞毒性における有意な増加は、皮膚ＰＤＴおよび他のＰＤＴ適用を受ける患者に実質的な利益をもたらす臨床ＰＤＴ設定につながる可能性があり得る。
２Ｄ．様々なインキュベーション期間のヒト上皮性扁平上皮癌細胞（Ａ４３１）におけるＰＤＴの有効性
ヒト上皮性扁平上皮癌細胞（Ａ４３１）を、等モル濃度のＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３）、ならびにＡＰ２−１８（８）に曝露し（上述の通り）、２、３、または４時間、暗所でインキュベートした。次いで、ＰｐＩＸ蓄積のレベルを測定した。結果は、下の表１０に示され、図８Ａ（ＡＬＡ、ＡＬＡ、およびＣＰ９４（３））、図８Ｂ（ＭＡＬ、ＭＡＬ、およびＣＰ９４（３））、ならびに図８Ｃ（ＣＰ９４（３））に示される。図９は、細胞が化合物（複数可）と共に２時間（図９Ａ（ｉ））、３時間（図９Ｂ（ｉ））、および４時間（図９Ｃ（ｉ））インキュベートされた後、ＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３）、ならびにＡＰ２−１８（８）に曝露された後のヒト上皮性扁平上皮細胞癌細胞（Ａ４３１）において測定したＰｐＩＸ蓄積のレベルを比較する。各インキュベーション期間の対応する統計分析の結果は、図９Ａ（ｉｉ）（２時間）、図９Ｂ（ｉｉ）（３時間）、図９Ｃ（ｉｉ）（４時間）に表される。
ヒト上皮性扁平上皮癌細胞（Ａ４３１）を、等モル濃度のＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３）、ならびにＡＰ２−１８（８）に曝露し（上述の通り）、２、３、または４時間、暗所でインキュベートした。次いで、ＰｐＩＸ蓄積のレベルを測定した。結果は、下の表１０に示され、図８Ａ（ＡＬＡ、ＡＬＡ、およびＣＰ９４（３））、図８Ｂ（ＭＡＬ、ＭＡＬ、およびＣＰ９４（３））、ならびに図８Ｃ（ＣＰ９４（３））に示される。図９は、細胞が化合物（複数可）と共に２時間（図９Ａ（ｉ））、３時間（図９Ｂ（ｉ））、および４時間（図９Ｃ（ｉ））インキュベートされた後、ＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３）、ならびにＡＰ２−１８（８）に曝露された後のヒト上皮性扁平上皮細胞癌細胞（Ａ４３１）において測定したＰｐＩＸ蓄積のレベルを比較する。各インキュベーション期間の対応する統計分析の結果は、図９Ａ（ｉｉ）（２時間）、図９Ｂ（ｉｉ）（３時間）、図９Ｃ（ｉｉ）（４時間）に表される。
適切なインキュベーション期間後、細胞を赤色光（３７Ｊ／ｃｍ２；６３５±２ｎｍ；Ａｋｔｉｌｉｔｅ，Ｇａｌｄｅｒｍａ，ＵＫ）で照射した。次いで、ＮＲＵアッセイ（上述の通り）を用いて細胞生存率を評価した。細胞生存率試験の結果は、下の表１１に示される。これらのデータは、ブランク対照細胞（通常の細胞培地に曝露された）に対して基準化され、図１０Ａ（ＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３））、１０Ｂ（ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３））、ならびに１０Ｃ（ＡＰ２−１８（８））において、生存可能細胞のパーセントとして表された。図１１は、細胞が化合物（複数可）と共に２時間（図１１Ａ（ｉ））、３時間（図１１Ｂ（ｉ））、および４時間（図１１Ｃ（ｉ））インキュベートされた後、ＡＬＡ、ＡＬＡおよびＣＰ９４（３）、ＭＡＬ、ＭＡＬおよびＣＰ９４（３）、ならびにＡＰ２−１８（８）に曝露された後の生存可能細胞のパーセントを比較する。各インキュベーション期間の対応する統計分析の結果は、図１１Ａ（ｉｉ）（２時間）、図１１Ｂ（ｉｉ）（３時間）、図１１Ｃ（ｉｉ）（４時間）に表される。
図８および９は、調査された３つ全てのＰｐＩＸプロドラッグのＰｐＩＸレベルにおける時間依存増加を示す。鉄キレート化剤ＣＰ９４（３）をＡＬＡまたはＭＡＬインキュベーション期間に追加することによりＰｐＩＸレベルが改善されたが、鉄キレート化ＰｐＩＸ−プロドラッグＡＰ２−１８（８）の組み合わせがこれより優れていたことは明らかである（Ａ４３１ヒト扁平上皮癌細胞における１０００μＭのＡＰ２−１８（８）の４時間のインキュベーションは調査された任意の他の治療パラメータより統計的に有意に高いＰｐＩＸレベルをもたらす）。調査された最も短いインキュベーション時間（２時間）での最低用量のＡＰ２−１８（８）（２５０μＭ）も、最も長いインキュベーション時間（４時間）で採用された最高用量のＡＬＡまたはＭＡＬ（１０００μＭ）よりも多くのＰｐＩＸを生成したことにも留意するべきである。重要なことには、ＡＰ２−１８（８）で観察されたＰｐＩＸ蓄積の増加は、照射により（図１０および１１）、細胞死滅において統計的に有意な増加にもつながり（ＡＬＡまたはＭＡＬのいずれかによって生成されたものと比較した場合）、最も高い細胞毒性が４時間でもたらされた。
Claims (20)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎが、０〜５の整数である。］
の化合物、またはその任意の塩。 - 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の塩、または式（Ｉｂ）の塩：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、請求項１に定義される通りであり；
各Ｘ−が独立して、一価の対イオンから選択される。］
である、請求項１に記載の化合物。 - Ｘ−が、Ｃｌ−である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、ｎが、１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）以下の反応スキーム：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、請求項１に定義される通りであり；
ＲＰＧ１およびＲＰＧ２が、保護基である］
に従って、エステル化反応を介して式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成すること、
を含む、方法。 - （ｂ１）以下の反応スキーム：
- （ｂ２）以下の反応スキーム：
- （ｂ３）以下の反応スキーム：
- 療法に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
- 光力学療法に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、光力学療法による、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状の治療に使用するためのものである、請求項１１に記載の化合物。
- 前記化合物が、光力学療法による、癌の治療に使用するためのものである、請求項１１に記載の化合物。
- 前記化合物が、光力学療法による、強皮症、硬化性苔癬、乾癬、疣、慢性創傷、座瘡、微生物感染、寄生虫の寄生、または関節リウマチの治療に使用するためのものであるか、または前記化合物が、白血病の治療において、光力学療法による骨髄浄化に使用するためのものである、請求項１１に記載の化合物。
- 美容目的のための光力学治療における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ヒトまたは動物の身体に対して実施される診断方法において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記診断方法が、細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状を診断する方法である、請求項１６に記載の使用のための化合物。
- インビトロ診断方法における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状の、光力学療法による治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細胞の異常増殖により生じる、および／または悪化する症状に罹患する、または罹患するリスクのあるヒトまたは動物患者を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を、前記患者に投与することと、前記化合物を含む前記患者の領域を、光力学療法の一部として露光することと、を含む、方法。
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