JP2015524484A - 認知の健康および機能を向上させるための植物抽出物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願において用いられる際、以下の用語は下記で述べる意味を有する。
マウス
処置の開始時に、実験に関する対象は9月齢のSAMP8マウスであった。対照群は9月齢の50%SAMマウスであり、これはオスのSAMP8と学習および記憶において年齢関連性障害を示さないメスのCD−1マウスの間の交配である。これらの研究は、VAメディカルセンター(ミズーリ州セントルイス)の動物実験委員会の認可により実施された。
9月齢のSAMP8マウスに、(ヒマワリ油中)60%もしくは10%CAのどちらかを含有するローズマリー抽出物または(水中)5%RAを含有するスペアミント抽出物を、経口強制栄養法により1日1回12週間与えた。
1. 60%CAを含有するローズマリー抽出物を投与されたSAMP8(CA60);
2. 10%CAを含有するローズマリー抽出物を投与されたSAMP8(CA10);
3. 5%RAを含有するスペアミント抽出物を投与されたSAMP8(RA5);
4. 群1および2に関する陰性対照としてのヒマワリ油を投与されたSAMP8;
5. 群3に関する陰性対象としての水を投与されたSAMP8;
6. 群1および2に関する陽性対照としてのヒマワリ油を投与されたSAMP 50%戻し交配;ならびに
7. 群3に関する陽性対象としての水を投与されたSAMP 50%戻し交配。
処置の12週目において行動試験を開始した。マウスをまず12週目の間にT迷路足ショック回避において訓練し(T迷路獲得)、この課題のT迷路保持を13週目において試験し、続いて13週目において物体認識を行った。レバー押しを14および15週目の間に実施した。
T迷路は、作業記憶および陳述参照記憶課題に基づく学習課題の両方である。T迷路は、Tの形状の腕の一方の端にスタートボックスを有し、他方の端に2個のゴールボックスを有する黒色のプラスチックの路地(alley)で構成されていた。そのスタートボックスは、訓練の開始時にそれが上げられるまでそのアレイを下る動きを妨げるプラスチックのギロチンドアによりそのアレイから隔てられていた。軽度のスクランブルされた(scrambled)足ショックを送達するために、ステンレス鋼の棒の電気を流せる床がその迷路全体にわたって走っていた。
物体−位置認識は、本明細書で実施される場合、保持曝露間隔が最初の物体への曝露の24時間後である場合の海馬が関わる陳述記憶課題である[Farr, et al., 2012]。物体を入れる前にマウスを空の装置に3日間1日5分間慣れさせた。訓練期間の間、マウスを2個の類似の物体(プラスチックのカエル)に晒し、それを5分間調べさせた。その装置および物体は、それぞれのマウスの間で清掃した。24時間後、そのマウスを新しい位置の元の物体および新規の物体の一方に晒した。その物体を調べるのに費やされた時間の百分率を記録した。その新規の物体は元の物体と同じ材料で、かつ同じ大きさで作られていたが、異なる形状であった。これは、特定の物体と関係する臭いが混乱させる要因である可能性を排除した。その課題の基礎をなす概念は、見慣れた物体ではなく新しい新規の物体を調べるのにより多くの時間を費やすマウスの傾向に基づいている。従って、24時間の時点での保持/記憶がより大きいほど、その新しい物体により多くの時間が費やされる。
レバー押しは、手続き(操作的)連想学習および記憶課題である。マウスを完全に自動化されたレバー押し室の中に入れる。その区画の1つの壁上のレバーを押すことは、光および100μlのミルクを有する液体ディッパー(liquid dipper)を反対側の壁上に出現させる。1日目に、そのマウスはその報酬を得るために11秒を有し;その後の全ての日において、マウスはその報酬を得るために6秒を有していた。マウスに2週間の間M、W、Fにおいて40分間の訓練期間を与えた。マウスは、課題を実施する動機付けを提供するために、その試験の開始前に16時間餌を取り上げられた。セッションが完了したらすぐに餌を戻した。獲得を、報酬が与えられたレバー押しの数として測定した[Farr SA, Yamada KA, Butterfield DA, Abdul HM, Xu L, Miller NE, Banks WA, Morley JE (2008) Obesity and hypertriglyceridemia produce cognitive impairment. Endocrinology 149, 2628-2636]。
試料の調製
脳試料を、Wheaton組織ホモジナイザーを用いて、320mMスクロース、1% mMトリス−HCl(pH8.8)、0.098mM MgCl2、0.076mM EDTA、ならびにプロテイナーゼ阻害剤であるロイペプチン(0.5mg/mL)、ペプスタチン(0.7μg/ml)、アプロチニン(0.5mg/ml)およびPMSF(40μg/ml)、ならびにホスファターゼ阻害剤カクテルを含有する氷冷した溶解緩衝液(pH7.4)中で短時間ホモジナイズした。次いでそのホモジナイズした試料を溶解緩衝液で2倍希釈した。ホモジナイゼーション後、ホモジナイズした試料の少量の分割量(aliquot)をFisher 550 Sonic Dismembrator(米国ペンシルバニア州ピッツバーグ)を用いて20%の動力で10秒間超音波処理し、凍結させた。残りのホモジネートを3000gで5分間遠心分離し、上清の細胞質および膜の画分を出して別のチューブのセットの中に移した。400μlの溶解緩衝液の添加後、残りのペレット(核画分)を3,000gで5分間遠心分離し、上清を除去した。ペレットを20μlの溶解緩衝液および阻害剤中で懸濁させた。上清の細胞質および膜の画分を10,000gで10分間遠心分離し、得られた上清の細胞質画分を、ペレット(膜画分)を残して別のチューブのセットの中に移した。全ての超音波処理した試料および画分を、さらなる実験のために用いるまで−70℃で保管した。タンパク質の濃度をPierceビシンコニン酸(BCA)により測定した。
タンパク質カルボニル
タンパク質カルボニルの検出のため、カルボニル類の2,4−ジニトロフェニルヒドラゾン(DNP)シッフ塩基付加物のスロットブロット分析を利用した。試料の5μlの分割量を、5μlの12%ドデシル硫酸ナトリウムおよび10μlの2,4−ジニトロフェニルヒドラジン(OxyBlottmタンパク質酸化キットからのもの、Chemicon−millipore、米国マサチューセッツ州ビレリカ)と共に室温で20分間保温し、続いて30%グリセロール中にトリス(2M)を含有する中和溶液7.5μlをそれぞれの試料に添加した。誘導体化後、試料を塩化ナトリウム、一および二塩基性リン酸ナトリウムを含有する1×リン酸緩衝溶液(PBS)を用いて1μg/mLに希釈した。対応する試料溶液(250μl)を、水真空圧(water vacuum pressure)によりニトロセルロース膜上に2通りで(as duplicates)迅速に装填した。次いで得られたタンパク質の結合したニトロセルロース膜を25mlのウォッシュブロット(wash blot)(35.2gの塩化ナトリウム、1.77gの一塩基性リン酸ナトリウム、9.61gの二塩基性リン酸ナトリウムおよび1.6mLのTWEENを含有、脱イオン水で4Lに希釈)中に750mgのウシ血清アルブミン(BSA)を含有する新しいブロッキング溶液で90分間ブロッキングした。次いでその膜をウォッシュブロット中でポリクローナルRbxDNP(OxyBlottmタンパク質酸化キット、Chemicon-millipore、米国マサチューセッツ州ビレリカ、1:100希釈)と共に2時間保温した。新しいウォッシュブロットを用いた3回の5分間の洗浄の後、次いでその膜をポリクローナル抗ウサギIgGアルカリホスファターゼ(Chemicon、米国カリフォルニア州テメキュラ、1:8000希釈)と共に1時間保温し、新しいウォッシュブロットを用いて5、10および10分間の3通りの増分で洗浄した。洗浄後、その膜をアルカリホスファターゼ二次抗体に関する5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェート/ニトロブルーテトラゾリウム試薬溶液を用いて比色定量的に現像した。現像後、ブロットを乾燥させ、Adobe Photoshopを用いてCanoScan8800F(Canon)スキャナー上で走査し、Scion Imageソフトウェア(Scion Corporation)を用いて分析した。
タンパク質に結合したHNEのレベルを脂質過酸化のマーカーとして用いて、それを以前に記載されたように決定した[29]。タンパク質に結合したHNEの検出のスロットブロット分析に関して、試料の5μlの分割量を、5μlの12%ドデシル硫酸ナトリウムおよび10μlのLaemmli緩衝液と共に室温で20分間保温し、続いて塩化ナトリウム、一および二塩基性リン酸ナトリウムを含有する1×リン酸緩衝溶液(PBS)を用いて1μg/mLに希釈した。対応する試料溶液(250μl)を、水真空圧によりニトロセルロース膜上に2通りで迅速に装填した。次いで得られたタンパク質の結合したニトロセルロース膜を新しいブロッキング溶液を用いて90分間ブロッキングした。次いでその膜をウォッシュブロット中でポリクローナル抗HNE(Alpha diagnostic、米国テキサス州サンアントニオ、1:5000希釈)と共に2時間保温した。新しいウォッシュブロットを用いた3回の5分間の洗浄の後、次いでその膜をポリクローナル抗ウサギIgGアルカリホスファターゼ(Chemicon、米国カリフォルニア州テメキュラ、1:8000希釈)と共に1時間保温し、新しいウォッシュブロットを用いて5、10および10分間の3通りの増分で洗浄した。洗浄後、その膜をアルカリホスファターゼ二次抗体に関する5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェート/ニトロブルーテトラゾリウム試薬溶液を用いて比色定量的に現像した。現像後、ブロットを乾燥させ、Adobe Photoshopを用いてCanoScan8800F(Canon)スキャナー上で走査し、Scion Imageソフトウェア(Scion Corporation)を用いて分析した。
3−NTのレベルをタンパク質の酸化損傷の追加のマーカーとして用いた[Suh, et al., 2001; Butterfield DA, Stadtman ER (1997) Protein oxidation processes in aging brain. Adv Cell Aging Gerontol 2, 161-191]。試料(5μL)を5μLの12% SDSおよび10μLのLaemmli緩衝液(0.125M Trizma塩基、4% SDS、20%グリセロール)中で室温で20分間保温した。スロットごとの試料(250ngのタンパク質)をニトロセルロース膜上にブロットした。3−NTに特異的な一次ウサギ抗体(Sigma−Aldrich)(1:1000)を用いた。次いで同じ二次ヤギ抗ウサギ(Sigma−Aldrich)抗体をそれぞれの一次抗体の検出のために用いた。ブロットを上記でタンパク質カルボニルに関して記載したように現像し、定量化した。現像および検出を上記でタンパク質カルボニルに関して記載したように実施した。
血清トリグリセリドを、線形エンドポイント呈色反応を組み込んだPointe Scientific, Inc.(ミシガン州キャントン)からの酵素アッセイシステムを用いて定量化した。試料中のトリグリセリド類をリパーゼにより加水分解してグリセロールにする。次いでそのグリセロールをグリセロールキナーゼおよびATPによりリン酸化してグリセロール−3−リン酸(G3P)およびADPにする。そのG3Pがジヒドロキシアセトンホスフェート(DAP)および過酸化水素に変換される。その過酸化水素がペルオキシダーゼにより触媒される反応において4−アミノアンチピリン(4−AAP)および3−ヒドロキシ−2,4,6−トリブロモ安息香酸(3−hydroxy−2,4,6−tribomobenzoic acid)(TBHB)と反応して赤色のキノンイミン色素を生じる。生じた色の強度をBio−Radマイクロプレートリーダー(カリフォルニア州ハーキュリーズ)を用いて540nmにおいて測定した。
結果を分散分析(ANOVA)を用いて分析し、群の間の差を調べた。T迷路における獲得および保持の尺度は、基準に達するまでの試行の数であった。物体認識に関する結果を、総探索時間の内の新規の物体を調べるのに費やされた時間の百分率で示す。レバー押しを二元配置反復測定ANOVAにより分析した。結果を平均プラス/マイナス標準誤差として表す。TukeyまたはBonferroniの事後分析を用いて、群の間の平均を比較した。Dunnett法をSAMP8ビヒクル対照群に対する比較のために用いた。脳組織の酸化ストレスのパラメーターを、マン・ホイットニーのU検定を用いて分析した。
60% CAを含有するローズマリー抽出物(CA60):下記で論じる結果を図1において示す。
T迷路:T迷路獲得試験における基準に達するまでの試行に関する一元配置ANOVAは、有意な処置作用F(4,48)8.98、p<0.001を示した。Bonferroniの事後検定は、32mg/kgのCAを与えられたSAMP8マウスはビヒクルを与えられたマウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。加えて、32mg/kgのCAを与えられたマウスは50% SAM対照マウスと有意に異なっていなかった。T迷路保持試験における基準に達するまでの試行に関する一元配置ANOVAは、有意な処置作用F(4,47)=7.25、p<0.001を示した。Bonferroniの事後検定は、32、16および1.6mg/kgのCAを与えられたSAMP8マウスはビヒクルを与えられたSAMP8マウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。32、16および1.6mg/kgのCAを与えられたマウスは50% SAMマウスと有意に異なっていなかった。
トリグリセリドレベルに関する一元配置ANOVAは、CA60を投与されたマウスに関して有意ではなかった:F(4,50)=2.42。
マン・ホイットニーのU検定は、CA60が1.6および32mg/kg CAにおいてビヒクル対照としてのヒマワリ油を投与されたSAMP8と比較して皮質において4−ヒドロキシノネナール(HNE)を有意に減少させることを示した。皮質内でCA60の3−ニトロチロシン(3−NT)またはタンパク質カルボニルへの有意な作用はなかった(図2参照)。CA60は線条体において16mg/kg CAにおいてタンパク質カルボニルを有意に増大させたが、HNEまたは3−NTには作用を有しなかった(図3参照)。CA60は海馬において16mg/kg CAにおいてタンパク質カルボニルを有意に増大させた。CA60は海馬において3−NTには作用を有しなかった(図4参照)。
T迷路:T迷路獲得の間の基準に達するまでの試行に関する一元配置ANOVAは、群に関して有意な作用をもたらした:F(4,44) F=5.914、p<0.001。Bonferroniの事後検定は、ビヒクルを与えられた50% SAMマウスは32、1.6mg/kgのCAまたはビヒクルを与えられたSAMP8マウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。16mg/kgのCAを与えられたマウスは、ビヒクルを与えられた50% SAMまたはビヒクルを与えられたSAMP8マウスと有意に異なっていなかった。T迷路保持試験における基準に達するまでの試行に関するANOVAは、有意な処置の作用F(4,44)=4.04、p<0.007を示した。Dunnettの事後検定は、16mg/kgのCAを与えられたマウスはビヒクルを与えられたSAMP8マウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。
トリグリセリドレベルに関する一元配置ANOVAは、CA10の投与後に有意な作用:F(4,47)=3.11、p<0.02を示した。Tukeyの事後検定は、50% SAMマウスは1.6mg/kgのCAを与えられたSAMP8マウスよりも有意に高いトリグリセリドレベルを有することを示した。その他の群のいずれの間にも他の有意な差はなかった。
マン・ホイットニーのU検定は、CA10がSAMP8のビヒクルで処置された対照と比較して32mg/kg CAにおいて皮質においてHNE、16mg/kg CAにおいて皮質において3−NTを有意に減少させ、16および32mg/kg CAにおいてタンパク質カルボニルを有意に増大させることを示した(図6参照)。加えて、CA10は線条体においてHNE、3−NTまたはタンパク質カルボニルへの作用を有しなかった(図7参照)。最後に、CA10は16mg/kg CAにおいて海馬においてビヒクルで処置されたSAMP8対照と比較して3−NTおよびタンパク質カルボニルを有意に減少させた(図8参照)。
T迷路:T迷路獲得試験における基準に達するまでの試行に関する一元配置ANOVAは、有意な処置作用F(4,52)6.38、p<0.001を示した。Bonferroniの事後検定は、32および16mg/kgのRAを与えられたSAMP8マウスはビヒクルを与えられたマウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。T迷路保持試験における基準に達するまでの試行に関する一元配置ANOVAは、有意な処置作用F(4,50)=12.77、p<0.001を示した。Bonferroniの事後分析は、32、16および1.6mg/kgのRAを与えられたSAMP8マウスはビヒクルを与えられたSAMP8マウスよりも有意に少ない試行で基準に達することを示した。32、16および1.6mg/kgのRAを与えられたマウスは50% SAM対照マウスと有意に異なっていなかった。
処置後のトリグリセリドレベルに関する一元配置ANOVAは、有意な作用:F(4,44)=4.06、p<0.006をもたらした。Tukeyの事後分析は、50% SAM対照マウスはビヒクルを与えられたSAMP8マウスおよび1.6mg/kgのRAを与えられたSAMP8マウスと比較して有意に高いトリグリセリドレベルを有することを示した。他の群間の差はなかった。
マン・ホイットニーのU検定は、RA5が16および32mg/kg RAを与えられたマウスの皮質においてHNEを有意に減少させ、32mg/kg RAにおいて3−NTを減少させることを示した。RA5は皮質においてタンパク質カルボニルへの作用を有しなかった(図10参照)。加えて、RA5は線条体内でHNEまたは3−NTへの作用を有しなかった。RA5を与えられたマウスは、1.6および16mg/kg RAにおいてビヒクルで処置された対照SAMP8マウスと比較して線条体内で有意に高いタンパク質カルボニルレベルを有していた(図11参照)。RA5は海馬において16mg/kg RAにおいて3−NTおよびタンパク質カルボニルのレベルを有意に低減した(図12参照)。
本研究において、CAまたはRAを含有する抽出物は学習および記憶を向上させた。全体として、CAは陳述および手続き記憶の両方への作用を有していた。T迷路および物体認識は両方とも陳述記憶を試験し、一方で操作的なレバー押しは手続き学習および記憶を試験した。我々は、60%CAを含有するローズマリー抽出物は陳述および手続き学習および記憶の両方において向上させることを見出した。10%CAを含むローズマリー抽出物は、レバー押し操作課題で評価した際に陳述記憶ならびに手続き学習および記憶の両方を向上させた。5%RAを含むスペアミント抽出物は、陳述学習および記憶の両方を向上させた。体重への作用を有する化合物はなかった。
カルノシン酸の90日間毒性試験
この研究の目的は、試験物:おおよそ10%のカルノシン酸(有効成分)を含有するローズマリー抽出物の(ヒマワリ油中の)懸濁液の、1日1回または2回経口強制栄養法によりラットに少なくとも90日間投与した場合の毒性を評価することであった。
ロスマリン酸の90日間毒性試験
この研究の目的は、試験物:蒸留水中で溶解させたおおよそ15%(w/w)のロスマリン酸(有効成分)を含有するローズマリーの乾燥抽出物の、1日1回経口強制栄養法によりラットに少なくとも90日間投与した場合の毒性を評価することであった。
Claims (22)
- 有効量のシソ科の植物の抽出物の経口投与を含む、哺乳類において認知の健康および/または機能を高める、向上させる、または維持するための方法。
- 前記の哺乳類がヒトおよびコンパニオンアニマルからなるリストから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記の抽出物の前記の有効量が0.01〜50mg/kg/日である、請求項2に記載の方法。
- 前記の抽出物がカルノシン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 認知の健康および/または認知機能が手続き学習(集中、注意、および警戒の向上による)および記憶を指し、かつここで記憶が陳述および手続き構成要素の両方を有する参照記憶、認識記憶、短期記憶、長期記憶および連想記憶からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 認知の健康および/または認知機能が実行機能を指す、請求項4に記載の方法。
- 前記の抽出物がロスマリン酸を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記の抽出物の前記の有効量が0.01〜50mg/kg/日である、請求項7に記載の方法。
- ロスマリン酸に関する認知の健康および/または認知機能が集中、注意、および警戒の向上による陳述学習を指す、請求項7に記載の方法。
- ロスマリン酸に関する認知の健康および/または認知機能が陳述記憶、短期および長期記憶の両方を指す、請求項7に記載の方法。
- 認知の健康および/または認知機能が実行機能を指す、請求項7に記載の方法。
- 前記の抽出物がカルノシン酸およびロスマリン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 認知の健康および/または機能を高める、向上させる、および維持することが学習を高める、向上させる、および維持することを含み、学習が陳述学習および手続き学習からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 認知の健康および/または機能を高める、向上させる、および維持することが記憶を高める、向上させる、および維持することを含み、記憶が陳述および手続き構成要素の両方を有する参照記憶、認識記憶、短期記憶、長期記憶および連想記憶からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記の植物がバジル、ミント、セージ、セイボリー、マヨラマ、オレガノ、タイム、ラベンダー、スペアミント、およびローズマリーからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 認知障害、例えば失読症、失行症(aspraxia)、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは卒中、または他の実行機能の障害の予防または処置のための、請求項4に記載の方法。
- 認知障害、例えば失読症、失行症(aspraxia)、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは卒中、または他の実行機能の障害の予防または処置のための、請求項7に記載の方法。
- 正常な加齢プロセスと関係する認知障害または欠陥の予防または処置のための、請求項4に記載の方法。
- 正常な加齢プロセスと関係する認知障害または欠陥の予防または処置のための、請求項7に記載の方法。
- 時差ボケ、時間帯変化、妊娠、薬物療法、ルーチンワークおよび交代制作業における変化からなるリストから選択される状態において起こるような概日リズムの混乱のようなストレスの多い条件下での正常な認知機能の維持のための、請求項4に記載の方法。
- 時間帯変化、妊娠、薬物療法、ルーチンワークおよび交代制作業における変化からなるリストから選択される状態において起こるような概日リズムの混乱のようなストレスの多い条件下での正常な認知機能の維持のための、請求項7に記載の方法。
- 有効量のシソ科の植物の抽出物の経口投与を含む、哺乳類において認知の健康および/または機能における低下を処置または予防するための方法。
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