JP2015519393A - デスエチルアミオダロン組成物 - Google Patents
デスエチルアミオダロン組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015519393A JP2015519393A JP2015516738A JP2015516738A JP2015519393A JP 2015519393 A JP2015519393 A JP 2015519393A JP 2015516738 A JP2015516738 A JP 2015516738A JP 2015516738 A JP2015516738 A JP 2015516738A JP 2015519393 A JP2015519393 A JP 2015519393A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dea
- amio
- treatment
- day
- desethylamiodarone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
(i)デスエチルアミオダロン及び薬学的に許容可能なその塩及び水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物;及び
(ii)化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル、またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物。
(実施例)
単離した心臓の準備
ニュージーランドシロウサギ(1〜2kg)から取り出した心臓を実験で用いた。動物にヘパリン400IU/kgを静脈内注射して処置し、ペントバルビタール30mg/kgを静脈内注入して麻酔をかけ、頸椎脱臼によりと殺した。この手順は、ハンガリーの農業及び農村開発省の動物衛生及び食料統制局により(XIII/01031/000/2008)、及びセゲド大学の実験動物保護倫理委員会(Szeged、Hungary)(承認番号I−74−125−2007)により承認されたものであった。正中開胸してから、心臓を素早く取り出して、以下を含有(mM単位)する冷(4℃)クレブス・ヘンゼライト液(KHS)に入れた:NaClを118、KClを4.3、KH2PO4を1.2、MgSO4を1.2、ピルビン酸Naを5、NaHCO3を25、グルコースを11、CaCl2を1.8、95%O2及び5%CO2の混合物で脱気してpH7.4。次いで、心臓を修飾型ランゲンドルフ装置に取り付け、37℃に温めた酸素添加KHSを用いて大動脈を通じて逆行で灌流した。左心房を灌流する目的で、肺静脈にもカニューレを挿入した。光学的に単相活動電位を記録する目的で、心臓には、電位感受性蛍光色素であるdi−4 Annepsも5分間添加した。光学画像を取得する間、心臓収縮を停止させるため、及び挙動アーチファクトを回避するため、灌流液に11mMの2,3−ブタンジオンモノオキシムを加えることで心臓の電気的及び機械的活動を分離した。
心外膜電位図は、左心房及び左心室壁から取り、これを表面電極増幅器(Experimetria、Hungary)で増幅して、高周波オシロスコープ(Leader Electronics Corporation、Korea)で観察した。心房の急速電気刺激(Eltron、Hungary)を達成するため、特別注文の電極を、上大静脈の前部の頂部に設置した。高分解能光学式活動電位マッピングシステムは、励起光源として波長が527nmの発光ダイオード(LED)ランプ、及び周波数833Hzで心臓表面の蛍光画像を取得するための580nmのロングパスフィルターを備えた高分解能高速の金属酸化膜半導体(CMOS)カメラ(MiCam02、MC02C4型)で構成された。蛍光画像は、Brainvison Analyzeソフトウェア(Brainvision Inc Tokyo、Japan)を用いて解析した。
心臓を15分間安定化してから、灌流液に1μMのカルバコールが含まれている状態で、50Hzの速度で10秒間、心房に急速電気刺激を加えて、心房細動の急性エピソードを誘導した。AMIO、DEA、またはビヒクルの投与前後で、細動エピソードの持続時間を測定した。データは全て、平均±SEMで表してある。
化学物質は全て、DEA及びdi−4 Annepsを除き、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO、USA)から購入した。Di−4 Annepsは、Molecular Probes Inc.(Eugene、Oregon、USA)から購入した。DEAは、薬化学部門(Szintekon Kft.、Miskolc、Hungary)で合成した。DEAはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、クレブス・ヘンゼライト液に希釈させたときの最終濃度は5μMであった。
1μMのカルバコールを用いた心臓灌流は、心房調律を著しく遅くし、それにより心房が細動に対して敏感になった(図1)。カルバコールを用いた基線状態において、10秒間の急速心房ペーシングに反応して、対照群では13個の心臓のうち13個が、DEA群では5個のうち5個が心房細動を発生した。このことは、本発明者らの急性心房細動モデルの妥当性を示している。心房細動を誘起する2回目の試験では、細動は、対照群において13例のうち10例で生じた。対照的に、DEA群でのDEAを用いた心臓灌流は、心房細動の発生を完全に防いだ(5例のうち0、表1)。
これらの結果は、DEAが、心房細動の治療及び/または予防用に有望な薬剤候補となる可能性があることを示唆している。
意識のあるラットにおける冠動脈結紮誘導型不整脈
心筋梗塞の急性期の調査に用いられる実験方法は、麻酔した動物及び急性外科処置を用いることが多い。そのような条件下では、麻酔剤、人工呼吸、及び急性手術によって、現象が大きくまた様々に影響を受ける可能性がある(非特許文献25)。したがって、意識のある状態で心筋梗塞の急性期が発生する実験条件を用いることが特に重要である。
本発明者らは、冠動脈閉塞後、急性期(最初の15分)の間、及びその後の16時間の間、生存率を観察した。急性期の不整脈の発生率及び持続時間を、ランベス・コンベンションのガイドライン(非特許文献27)に従って、すなわち心室細動、心室頻脈、及び他の型の不整脈(心室性期外収縮、二段脈、及び三連発以上を含む)で評価した。心筋梗塞の大きさは、冠動脈閉塞後16時間生存していた動物で、ニトロテトラゾリウム青色色素染色を用いて測定した。
冠動脈閉塞前に1ヶ月間の長期経口投与による前処置を行った。用いた用量は以下のとおりであった:AMIOを30または100mg/kg/日(初回負荷量は、100または300mg/kgを3日間);DEAを15または50mg/kg/日(初回負荷量は、100または300mg/kgを3日間)。対照動物には、ビヒクルを5ml/kgの体積で与えた。
AMIOもDEAも、動物の挙動にどのような変化ももたらさず、体重増加も起こさなかった。動物を1ヶ月間処置したことによる死亡も起こらなかった。心拍数は、冠動脈閉塞前に測定して、処置の異なる群間で差がなかった。
AMIOまたはDEAを長期経口投与する前処置は、生死に関わる不整脈に対して明らかな保護をもたらし、実験的心筋梗塞の急性期を生き延びるチャンスを増やした。この保護効果は、同様な血漿中または心筋中DEA濃度によってもたらされた。しかしながら、この有効濃度は、DEAの方が少ない用量を用いて達成できた。
動物及び手術
実験は、慢性的に機器を装着したビーグル犬(オスメス両方、体重12〜13kg)で行った。動物に全身麻酔をかけて以下の手術を行った:ペースメーカーを、頚部の両側の皮下ポケットに埋め込み(Logos、Karios;Biotronik Hungaria Ltd.)、右心室及び右心房に埋め込んだペースメーカー電極と接続した。各動物で、高周波カテーテル焼灼を行い、第3度の房室(AV)ブロックを起こした。そうすることで、その後の急速心房ペーシング(400/分)の間、心室を高心拍数から保護する。心室ペースメーカーの心拍数を、手術前に測定した基礎心拍数(平均80〜90/分)に設定した。本発明者らの先行実験によれば、この心拍数が、これらの動物の通常の日常活動に適切であった。手術後7日目に、右心房有効不応期の測定に従って、心房ペースメーカーを400/分の周波数に設定し、心房の電気的構造的リモデリングを行った。右心房有効不応期を80ms未満に低下させることで引き起こされる心房リモデリングを完了させるために、右心房急速ペーシングはこのモデルでは3ヶ月間維持する必要がある。本実験のイヌモデルを表す代表的なECG記録図を、図4及び図5に示す。
デスエチルアミオダロンは25mg/kgの用量で、一方アミオダロンは50mg/kgの用量で(異なる動物に)、4週間、毎朝7時に、予め調製したカプセル剤として経口投与した。望ましい用量を厳密に順守するために、動物の体重を観測した。
S1−S2プロトコルを用い、150及び300msのサイクル長で、右心房有効不応期(ERP)を測定した。ERPの観測に加えて、10秒間の長期バースト刺激を800/分の周波数で加えて心房細動を誘導し、AF発生率、AFエピソード持続時間を測定した。測定は、経口薬物療法を開始する前、及び治療開始後4日ごとに行った。治療前及び治療中週に1度、各動物から血液試料を採取し、遠心した血漿をその後のデスエチルアミオダロン及びアミオダロンの濃度測定用に、−20oCで貯蔵した。
デスエチルアミオダロンを4週間経口投与しても、動物の雰囲気、挙動に、目に見える変化は何も起こらず、体重の減少もなかった。
右心房、左心房、右心室、及び左心室の組織試料で、心臓組織中の薬物濃度を測定した。動物のと殺(4週間の治療が終わった翌日)に続いて、組織試料を採取し、それから組織調製物を、in vitro研究用に単離した。組織中の薬物濃度を示す結果を表4にまとめる。心房細動を起こした3匹のイヌ全てにおいて、経口治療が適切な心臓中デスエチルアミオダロン濃度を達成するのに成功したことが明らかである。これらの結果は、これら3匹のイヌで測定した血漿中DEA濃度によりさらに確定される(図6)。
DEA治療
DEA及びAMIOでの治療後のDEA濃度
これらの新しくて発表されたことのない実験データは、デスエチルアミオダロン30mg/kgを用いた慢性治療が、アミオダロン45mg/kgでの慢性治療と同様な抗不整脈性の細胞レベルの電気生理学的変化を、心房及び心室の組織にもたらしたことを示す。デスエチルアミオダロンの組織中濃度は、心房及び心室の組織両方で同様であった。同じことが肝臓、肺、及び腎臓の組織中濃度についても当てはまり、このことは、起こり得る臓器毒性問題にとって重要である可能性がある。アミオダロンでの慢性治療中、代謝産物(デスエチルアミオダロン)沈着に加えて、それよりさらに高度の組織中アミオダロン沈着が、心臓、肺、肝臓、及び腎臓で観測されたことを強調することが重要である。デスエチルアミオダロンでの慢性治療後にアミオダロンの組織沈着はないことから、デスエチルアミオダロンでの慢性治療後、親化合物(アミオダロン)のみでの治療と同様な心臓の電気生理学的治療効果を期待することができるものの、しかしながら、肺、肝臓、及び腎臓における臓器毒性は、アミオダロンでの慢性治療後の方がデスエチルアミオダロンでの慢性治療後よりも目立つだろうと想定することができる。この臓器毒性の面から、アミオダロンと比較してデスエチルアミオダロンの方が薬効が高いと主張せねばなるまい。同じく、デスエチルアミオダロンでの慢性治療後の血漿中薬物濃度が著しく低いことは、アミオダロンでの慢性治療後の場合よりも、他の薬と薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性が低いはずである。
先行して行った非GLPでの28日間毒物学的調査の結果は、アミオダロン200mg/kg/日を経口投与する処置(AMIO;n=9)が、デスエチルアミオダロン100mg/kg/日を投与される動物(DEA;n=7)と比較して、ビヒクル処置された動物(n=10)とは著しく異なる結果をもたらしたことを示す。用量の選択は、ラットで先に行われた有効性試験において、同様な抗不整脈効果を発揮するDEAの特定心臓組織中濃度(左心筋で8.9±2.1μg/g、n=30;右心筋で6.8±1.9μg/g、n=24)を達成するのに必要なAMIOの用量が、必要なDEA用量(50mg/kg/日)と比較して、2倍(100mg/kg/日)多かったという知見に基づいて行われた。21日間の経口DEA投与後、左心室心筋で7.3±0.7μg/g(n=27)の組織中DEA濃度が測定され、右心室心筋では8.6±1.1μg/g(n=16)のDEA濃度が検出された。
1.AMIOを200mg/kg/日で投与し終わってから14日後、AMIOは、血漿試料中で検出することができたが、DEAを100mg/kg/日で投与した後、DEAは血漿試料でも心臓組織試料でも検出されなかった。これらの結果は、DEAの排出がAMIOの排出より速いことを示唆している。これは、好ましい薬物動態学的特徴である。なぜなら、薬の慢性投与中の薬の蓄積及び毒性有害作用が減少するからである。
2.図9に示すとおり、200mg/kg/日のAMIOで処置した動物における肝機能の変化は、100mg/kg/日のDEAで処置した動物と比較して、より激しかった(総コレステロール、アルカリホスファターゼ[ALP])。これらの結果は、代謝産物(DEA)での処置がアミオダロン(AMIO)での処置と比べて、もたらす肝毒性副作用が少なくなることを示唆している可能性がある。
3.肺では、200mg/kg/日のAMIOでの処置後、肺胞組織球症が検出されたが、一方100mg/kg/日のDEAでの処置後、そのような観測はなされなかった。この病理学的知見は、AMIO慢性治療の最も重篤な有害作用の1つである肺線維症の発症を考慮した場合に、DEA処置の方が有益であることを示唆している可能性がある。
4.図10に示すとおり、200mg/kg/日のAMIOで28日間処置した後、体重の正常増加(44g)はなかった(13g)。100mg/kg/日のDEAでの処置後、体重減少は観測されなかった(34g)。この結果は、対照及び100mg/kg/日のDEAで処置した動物と比較して、200mg/kg/日のAMIOで処置した最初の3週間の間に、動物の摂餌量及び食欲が減少したという観測結果によるものである可能性がある。
5.200mg/kg/日のAMIOでの処置後、肝臓の重量は、体重に対して正規化した場合と脳重量に対して正規化した場合の両方で顕著に増加した。これらの測定はそれぞれ、100mg/kg/日のDEAでの処置後では顕著な差異をもたらさなかった(図11)。これらの結果は、AMIO代謝産物であるDEAでの処置とは対照的に、AMIOでの処置後、肝毒性及び肺毒性の有害作用が増加することを示唆している。
Claims (5)
- デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル及び/またはキャリアと一緒に含む
ことを特徴とする薬学的組成物。 - 心房細動の治療及び予防に用いるためのものである
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記組成物は、経口で、舌下で、頬側で、または非経口で投与されるものであり、請求項2に記載の用途のためのものである
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記組成物は、慢性投与されるものであり、請求項2または3に記載の用途のためのものである
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記組成物は、1日1回投与されるものであり、請求項2ないし4のいずれかに記載の用途のためのものである
請求項1に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261659486P | 2012-06-14 | 2012-06-14 | |
EP12172042.9 | 2012-06-14 | ||
US61/659,486 | 2012-06-14 | ||
EP12172042.9A EP2674158B9 (en) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias |
PCT/IB2013/054871 WO2013186746A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Desethylamiodarone compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015519393A true JP2015519393A (ja) | 2015-07-09 |
JP6117918B2 JP6117918B2 (ja) | 2017-04-19 |
Family
ID=48917584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015516738A Active JP6117918B2 (ja) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | デスエチルアミオダロン組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150150842A1 (ja) |
EP (1) | EP2674158B9 (ja) |
JP (1) | JP6117918B2 (ja) |
CN (1) | CN104363906B (ja) |
CA (1) | CA2876403C (ja) |
RU (1) | RU2703312C2 (ja) |
WO (1) | WO2013186746A1 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500231A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-01-11 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 新生物を治療するための併用治療 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2550091B1 (fr) * | 1983-08-02 | 1986-05-23 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique ou veterinaire destinee a combattre des troubles ischemiques cardiaques contenant un derive du benzofuranne |
FR2735365B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
FR2760364A1 (fr) * | 1997-03-10 | 1998-09-11 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde |
US6362223B1 (en) * | 1999-10-15 | 2002-03-26 | Aryx Therapeutics | Enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use |
-
2012
- 2012-06-14 EP EP12172042.9A patent/EP2674158B9/en active Active
-
2013
- 2013-06-14 JP JP2015516738A patent/JP6117918B2/ja active Active
- 2013-06-14 RU RU2014152341A patent/RU2703312C2/ru active
- 2013-06-14 CA CA2876403A patent/CA2876403C/en active Active
- 2013-06-14 US US14/407,498 patent/US20150150842A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-14 WO PCT/IB2013/054871 patent/WO2013186746A1/en active Application Filing
- 2013-06-14 CN CN201380031630.9A patent/CN104363906B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500231A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-01-11 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 新生物を治療するための併用治療 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6017005746; THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY Vol.79, 1997, p.53-57 * |
JPN6017005747; Heart View Vol.15,No.10, 2011, p.1053-1057 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013186746A1 (en) | 2013-12-19 |
CA2876403C (en) | 2019-10-29 |
EP2674158B1 (en) | 2015-07-29 |
JP6117918B2 (ja) | 2017-04-19 |
RU2703312C2 (ru) | 2019-10-16 |
RU2014152341A (ru) | 2016-08-10 |
CN104363906A (zh) | 2015-02-18 |
EP2674158B9 (en) | 2015-11-18 |
CN104363906B (zh) | 2017-12-01 |
EP2674158A1 (en) | 2013-12-18 |
CA2876403A1 (en) | 2013-12-19 |
US20150150842A1 (en) | 2015-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Preckel et al. | Effects of enflurane, isoflurane, sevoflurane and desflurane on reperfusion injury after regional myocardial ischaemia in the rabbit heart in vivo | |
ES2540093T3 (es) | Método para tratar la fibrilación auricular | |
AU2009201065B2 (en) | Use of ranolazine for the preparation of a medicament for the treatment of arrhythmias | |
Bernier et al. | Reperfusion arrhythmias: dose-related protection by anti-free radical interventions | |
KR20110026422A (ko) | 영구적 심방 세동의 예방을 위한 드로네다론 | |
Manning et al. | Reperfusion-induced arrhythmias: a study of the role of xanthine oxidase-derived free radicals in the rat heart | |
US20170189429A1 (en) | Treating Arrhythmia with Mitochondrial-Targeted Antioxidants | |
ES2914060T3 (es) | Combinación de dofetilida y mexiletina para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular | |
US20080109040A1 (en) | Method of treating arrhythmias | |
EP0633777B1 (en) | Parenteral solutions containing 3-dialkylaminoethoxybenzoyl-benzofurans | |
AU7716598A (en) | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment | |
RU2712448C1 (ru) | Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда | |
JP6117918B2 (ja) | デスエチルアミオダロン組成物 | |
TWI225397B (en) | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same | |
Kułakowski et al. | Effects of intravenous amiodarone on ventricular refractoriness, intraventricular conduction, and ventricular tachycardia induction | |
US20090247572A1 (en) | Agent for treating atrial fibrillation | |
US20080171785A1 (en) | Dosing Regimens For Ion Channel Modulating Compounds | |
US20130217761A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Cinchonains Ia and Ib, Process For Preparing An Epimeric Mixture of Cinchonains Ia and Ib, Use and Method for Reverting/Combating Ventricular Fibrillation | |
Jobe et al. | Effect of ryanodine on the initiation and perpetuation of stretch-induced arrhythmias in isolated canine ventricle | |
US20220249448A1 (en) | Compositions and methods for treating arrhythmogenic cardiomyopathy | |
RU2185159C2 (ru) | Антиаритмическое средство | |
CN112654352A (zh) | 用于治疗房性心律失常的task-1抑制剂 | |
JP2009515920A (ja) | 心不整脈を治療するためのアザフェニルアラニン化合物の使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20150128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150507 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160519 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6117918 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |