CN104363906A - 去乙基胺碘酮组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体，以及所述药物组合物用于心房颤动的治疗和预防，比其母体化合物具有更少的副作用。

Description

去乙基胺碘酮组合物
本发明涉及一种选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的化合物，以及包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂、介质或载体的药物组合物，用于心房颤动的治疗和预防。
包括心脏性猝死和中风的心血管疾病是工业化国家死亡率的主要原因。最严重的室性心律失常——心室颤动(VF)——每年在美国导致300000多人死亡。心房颤动(AF)是最常见的一种心律失常实体，在老年(60-65岁)人口中发病率为2-5％。此外，AF经常引起危险的或威胁生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中风的发病机理。目前，包括AF的心律失常的药物治疗并不令人满意，因为可用的药物要么不能很好地控制心律失常，要么引发严重的副作用。因此，对于安全且有效的新药以治疗AF和一般性心律失常的需求日益上升。
慢性(chronic)的胺碘酮(AMIO)应用是抗争AF和心律失常的最有效的药物治疗，具有比其他当前使用的抗心律失常药更小的致心律失常风险(寒川(Shinagawa)等，2003；瑞文(Ravens)，2010)。然而，AMIO——具有非常复杂的抑制心脏钠、钙、钾电流和β肾上腺素能受体的行动模式——也产生如肺纤维化、肝毒性、光照性皮肤病、角膜沉积等严重的心外副作用，这极大地限制了它的临床使用(蒂斯代尔(Tisdale)等，1995)。AMIO的缓慢消除(血浆半衰期：40-80天)导致药物累积在身体的不同组织，这支持了AMIO的毒理作用。众所周知，在慢性的AMIO治疗期间，电生理活性胺碘酮代谢物去乙基胺碘酮(DEA)出现在血浆和包括心脏的组织中(弗拉纳根(Flanagan)等，1982；奈特尔(Nattel)等，1986)。因为AMIO和DEA都含有碘，他们很可能抑制和干扰(史(Shi)等，2008；范贝维伦(van Beeren)等，1995；范贝维伦等，1999；莱瑟姆(Latham)等，1987)心脏甲状腺受体并部分地通过这种机制发挥其抗心律失常的作用。早先有报道称DEA比AMIO具有更高的结合至心脏甲状腺受体的亲和力(vanBeeren等，1995；莱瑟姆等，1987)。
由先前发表的作品已知的是，DEA在单次急性应用之后具有与AMIO相似的心脏的电生理学作用和心室的抗心律失常作用(奈特尔等，1986；塔吉克(Talajic)等，1987；沃尔(Varró)等，1987；奈特尔等，1988)。
明显的是，对于心房颤动的更安全、有效的治疗具有长期需求。
本发明的发明人出人意料地发现了DEA的慢性给药能够被用于预防和/或废止心房颤动(AF)。现有技术没有公开慢性DEA治疗会被用于AF；在目前技术阶段最接近的发现可能被认为是加藤(Kato)(1998)的研究，显示了慢性DEA给药引发了在兔子心房中相比于其母体化合物AMIO相似的电生理活动。然而，这一发现与本发明没有实际关联，因为兔子的心脏动作电位与狗和人类的心脏动作电位相比，由截然不同的跨膜离子通道控制(王(Wang)等，1995；王等，1999)，因此，本领域技术人员不会有合理地期望成功地仅仅遵循这些结果并得出本发明。此外，这一研究没有报道或暗示这一相似的电生理行为将导致任何显著的包括AF的心脏心律失常的慢性作用，这是本发明的必要特征。另一方面，本领域技术人员不能基于他的尝试根据DEA的急性作用在现有技术之上创建本发明，因为它只在室性心律失常而没有在AF中被报道(周(Zhou)等，1998)。
相应地，本发明提供一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。
在进一步的实施例中，本发明提供了所述药物组合物用于心房颤动的治疗和预防。
显然的是，没有现有技术文件公开包括任何形式DEA的药物组合物。相似地，也没有暗示它用于心房颤动的治疗。
包德曼(Bolderman)等通过局部心外膜应用抵制术后房性心律失常，研究了AMIO的作用。在这一研究中，作者声称胺碘酮在活性位点具有相对较高的浓度，例如，在心房而不是在包括心脏心室的其他身体部分中具有相对较高的浓度。这一调整的原因是为了减少AMIO的系统副作用，但结果是生成非常少(少于3个数量级)的代谢物(DEA)。这一关系和目标本身明显地示出包德曼等甚至没有考虑DEA可能/可以在心房或身体中具有作用的可能性，因为它在心房和身体中的浓度是微不足道的。因此，包德曼等的发现没有预料到当DEA或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物被慢性给药时，可用于心房颤动的治疗和预防，并且显然地教导远离本发明。
泰尔曼(Tieleman)等研究了AMIO在承受心房颤动或扑动的患者中的慢性应用，所述患者耐受其他传统的抗心律失常药物。没有证据表明DEA具有对心房的抗心律失常作用。事实上，它的作用甚至没有被研究或被提议研究。尽管作者发表了含糊的声明“目前的研究表明，去乙基胺碘酮的心房颤动血浆浓度的转换要比母体化合物心房颤动血浆浓度的转换更重要”(56页，第二段)，这没有提供关于如下的任何细节：含有代谢物DEA的药剂将如何比现有技术的包括AMIO的那些药剂是更有效的。
与这一现有技术公开相反的是，本发明显然是首次证实：当DEA被系统给药时，除了显著地更为有效外，还示出了显著降低的副作用。事实上，与AMIO相比，一半剂量的DEA需要被给药以获得同样的临床作用。这些作用伴随着相似的心脏组织DEA水平，也就是说，DEA的生物利用度也是上好的。更重要的是，DEA的给药导致降低的肺和肝的病理学改变，也即，相似的抗心律失常作用伴随更温和的毒理作用和副作用。
在进一步的具体实施例中，本发明所述组合物口服给药、舌下给药、颊给药或非肠道给药。
在另一具体实施例中，本发明所述组合物慢性给药。
在另一具体实施例中，本发明所述组合物每天给药一次。
在进一步的方面，本发明提供一种治疗和预防心房颤动的方法，包括将有效量的药物组合物给药至有需求的患者，所述药物组合物包括去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。
详细描述
在本发明中，我们提出了关于DEA的急性给药和慢性给药的这两种作用的新颖的、之前不可用的且未被公开的数据。
作为首次发现，我们确定在离体的兔心脏心房准备中，5μM的DEA的急性应用与10μM的AMIO相比，导致相似的抵制AF的保护作用。尽管现有技术研究了DEA的急性作用，但没有公开用于影响心房颤动。
在冠状动脉结扎的清醒大鼠中，慢性、3周口服(25mg/kg/天)DEA治疗导致与双倍剂量(50mg/kg/天)的慢性AMIO治疗相似的心脏组织浓度和抗心律失常作用。此外，现有技术没有教导DEA的慢性应用。
在慢性心房起搏诱发的狗AF模型中，慢性、3周口服(25mg/kg/天)DEA治疗导致与在以更高的50mg/kg/天口服的AMIO治疗之后测量的相似的心脏组织浓度和保护性抗心律失常作用。在这些狗中，对比于接受慢性DEA治疗的动物，慢性AMIO治疗的狗的慢性DEA的肝和肺组织浓度要高出3倍。这些结果与示出了在AMIO治疗后DEA累积在人类肺泡上皮细胞系的数据具有很好的一致性(Seki等，2008)。基于这一观察结果可以推断，对比于DEA单独治疗，慢性AMIO治疗将极大地提高肝和肺的毒性并发症。
用30mg/kg去乙基胺碘酮慢性治疗的非仪器化狗(uninstrumenteddogs)产生了与45mg/kg慢性胺碘酮治疗相似的心脏的心房和心室组织的抗心律失常的细胞电生理学改变。在心脏的心房和心室组织中，胺碘酮的组织水平都是相似的。对肝、肺和肾组织水平进行了同样的观察，这对器官毒性问题可以非常重要。重要的是要强调，在慢性胺碘酮治疗期间，除了代谢物(去乙基胺碘酮)沉积，在心脏、肺、肝和肾中观察到甚至更高的组织胺碘酮沉积。在大鼠中，慢性28天口服DEA治疗(100mg/kg/天)导致比200mg/kg/天AMIO治疗更低的肺和肝毒性。此外，在这一研究中，所述DEA的消除要显著地快于AMIO的消除。
相应地，在上述事实和下述更多的详情及实施例部分中的讨论中，慢性DEA治疗能够被有利地用于预防和/或废除心房颤动(AF)。特别地，DEA以AMIO剂量的一半剂量给药导致相似的显著组织DEA水平并具有与其母体化合物AMIO相似的AF的保护性作用。如果患者用代谢物——即用DEA——治疗，我们能够从不同的其他类型的组织中除去母体化合物AMIO。这将是有利的，因为AMIO能够促进不同的器官毒性，但如果治疗直接仅用DEA执行，则不是这一情况。根据本发明所述，DEA的消除要快于AMIO。此外，如果AMIO不存在于组织中，则DEA的消除更快。
据建议，在慢性AMIO治疗期间，大部分在治疗上有用的作用主要是与DEA有关，并且不同组织中的AMIO的相对高浓度的存在对于治疗上有用的活动是不必要的，只是促进了在慢性AMIO治疗期间观察到的严重的副作用。因此，通过以慢性DEA治疗取代慢性AMIO治疗，获得仍旧足够强大的抗心律失常作用，并且副作用显著减少。此外，由于AMIO治疗经常导致其他药物，如洋地黄、他汀类药物、华法林等的交互作用，慢性DEA治疗还将限制这些可能的药物交互作用。AMIO和DEA降解的第一步通过相同的酶系统发生，下一步通过不同的酶系统发生，这也使DEA治疗优于它的母体化合物AMIO。
我们提出的新的、先前未公开的结果表明，对比于慢性AMIO治疗，DEA的慢性口服治疗导致相似的心脏组织水平，并示出在大鼠中同等程度的抵制冠状动脉结扎诱发的室性心律失常的抗心律失常作用。这是一个重要因素，因为AF经常启动包括AF在内的室性心律失常，这也应该尽可能有效地被治疗或预防。
因此，简而言之，能够预测到慢性DEA治疗将会比慢性AMIO治疗更有效或至少近似有效，具有更好的药物动力学、和——非常重要地——更少的副作用及降低的预料之外的药物交互作用。
相应地，本发明提供一种选自由根据化学式(Ⅰ)所述的去乙基胺碘酮、根据化学式(Ⅱ)所述的去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的混合物，用于心律失常的治疗和预防。
DEA，[(2-丁基苯并呋喃-3-基)-[4-(2-乙氨基乙氧基)-3,5-二碘苯基]甲酮；C23H25I2NO3；CAS登录号：83409-32-9]是胺碘酮的代谢物，具有下述化学结构：
二DEA，[二-N-去乙基胺碘酮；[4-(2-氨基乙氧基)-3,5-二碘苯基](2-丁基-3-苯并呋喃基)甲酮；C21H21I2NO3；CAS登录号：94317-95-0]是胺碘酮的另一代谢物，具有下述化学结构：
本文所用术语化合物是指化学式(I)的单数个或复数个化合物，并且包括它的所有的多晶型物和晶体惯态、及其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)及其混合物。
本领域技术人员可以理解的是，化学式(Ⅰ)的化合物能够以药学上可接受的盐的形式存在，例如无毒酸加成盐，所述无毒酸加成盐用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、高氯酸盐等的无机酸与有机金属-羧酸或者有机金属-硫酸形成。例子包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、环烷酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、循环(rotate)、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、己二酸盐、环磺酸盐、丹宁酸盐、焦谷氨酸盐、普美酸盐(1-萘酚-2-羧酸盐)和三氟醋酸盐。
适用的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
酸和碱的半盐也可以被形成，例如，半硫酸盐和半钙盐。
回顾适用的盐，见药用盐手册：属性、选择和使用，斯塔尔(Stahl)和韦穆特(Wermuth)著(威利出版集团(Wiley-VCH)，魏因海姆，德国，2002)。
化学式(I)的化合物可能存在非溶剂合物和溶剂合物的形式。这里使用术语“溶剂合物”来描述一种分子复合物，该分子复合物包括所述化合物和化学计量的一个或多个医药上可接受的溶剂分子，例如，乙醇的分子复合物。术语“水合物”指定了复合物中溶剂是水。
在说明书中，所有对化学式(I)的化合物的引用包括对其盐、溶剂合物、水合物和复合物的引用及其盐的溶剂合物和复合物的引用。
在特定情况下，化学式(I)的化合物的所谓“前体-药物”也在本发明的范围内。因此，化学式(I)的化合物的某些可能具有很小的或不具有生物活性的衍生物，当被给药到身体内或身体上时，能够转化为具有期望活性的化学式(I)的化合物，例如，通过水解解理(cleavage)。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的使用的进一步的信息可以参见“前体-药物——新的传递系统，卷14，ACS论文集系列(希古契·T(T.Higuchi)和斯特拉·W(W.Stella))”及“药物设计中的生物可逆性载体，帕加马出版社(Pergamon Press)，1987(主编，E.B.罗氏(E.B.Roche)，美国医药协会(American PharmaceuticalAssociation))”。
根据本发明所述的前药，例如，能够通过用本领域技术人员已知的某些部分替换化学式(I)的化合物的适当的官能团被生成，所述某些部分例如，在邦加尔德·H(H.Bundgaard)的“前药设计”中的所述“前体-部分(pro-moieties)”(爱思唯尔(Elsevier)，1985)。
根据本发明所述的前药的一些例子包括一种化合物，其中，化学式(I)的化合物的氨基官能团的一个或两个氢原子被(C1-C10)酰基所取代。
当本发明的化合物存在于药物组合物中时，它和药学上可接受的赋形剂、介质或载体在一起。术语“赋形剂”被限定为不同于化学式(I)的化合物的任何其他成分。赋形剂的选择将在很大程度上依赖于诸如给药的特定模式、赋形剂溶解度和稳定性的影响、剂型的性质等因素。本领域技术人员能够调配适用于任何给定的给药途径的药物组合物，例如，雷明顿氏制药科学(Remington”s Pharmaceutical Sciences)，第19版(麦克出版公司(Mack Pbulishing Company)，1995)。
在另一实施例中，本发明提供了根据本发明所述化合物或组合物用于心律失常的治疗和预防，包括心房颤动、室性心律失常和充血性心力衰竭时的心脏性猝死。
可以理解的是，所有对“治疗(treatment，treat，treating)”的引用包括有疗效的、缓和的和/或预防性的治疗。
在这方面，本发明也包含心律失常的治疗和预防的方法，所述心律失常包括心房颤动、室性心律失常和充血性心力衰竭时的心脏性猝死。在那方面，只要方法不是采用手术或治疗的人体或动物体的治疗方法和/或实施于人体或动物体的诊断方法，本发明就包含该方法。本领域技术人员将容易地有能力确定方法是否落在这一例外的范围内。
化学式(I)的所述化合物或包括其的所述药物制剂可以优选口服给药。口服给药可以包括吞服，这样所述化合物进入胃肠道，或者也可以使用颊给药或舌下给药，通过颊给药或舌下给药，所述化合物直接由口进入血道。
适用于口服给药的制剂包括诸如片剂、含有颗粒的胶囊、液体、或者粉剂、锭剂(包括充液型)、嚼片、多颗粒和纳米粒、凝胶剂、固溶体、微脂囊、膜剂、卵形剂、喷雾剂、液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂。这样的剂型可以被用作是软胶囊或硬胶囊中的填料并且典型地包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适用的油，和一个或多个乳化剂和/或悬浮。液体剂型也可以通过例如来自小袋的固体的重悬(reconstitution)被制备。
用于口服给药的固体制剂可以被调配为立即释放和/或缓释。
缓释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放。
进一步地，化学式(I)的所述化合物或包括其的所述药物制剂也可以直接给药至血道、肌肉、或内部器官。非肠道给药的适用方式包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。非肠道给药的适用设备包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输液技术。
本领域技术人员具有所有必要的信息以制备这样的制剂。
为了本发明的目的，尤其是为了给药至人类患者，本发明所述化合物的每天总剂量通常在10mg/kg至25mg/kg、至50mg/kg、至100mg/kg、至150mg/kg、至200mg/kg、至250mg/kg或更多的任一范围内，当然，依赖于给药的方式。例如，本发明所述化合物可以给药约10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg。
每天总剂量可以单次或分次给药，以及可以在医师的指导下以超出本文所给定的通常范围的剂量给药。优选的剂量分配是一天一次。然而，其他的剂量分配可以是有用的，这依赖于医师期望得到的药代动力学衰退参数。剂量分配可能随时间而异。
这些剂量基于体重大约为65kg至70kg的平均人类受试者。医师将容易地有能力为体重超出这一范围的受试者确定剂量。
在另一具体实施例，本发明所述化合物或组合物被慢性给药。术语“慢性给药”被理解为对于延长的时间段继续剂量分配，例如，当给药持续长于3个月，优选长于6个月、9个月、一年或更长。
在本发明的另一方面，提供了试剂盒，包括：(ⅰ)化学式(I)的化合物，或其盐、和/或其溶剂合物，(ⅱ)对于治疗心律失常的说明，所述心律失常包括心房颤动、室性心律失常和充血性心力衰竭时的心脏性猝死，以及(ⅲ)包装，以包含(ⅰ)和(ⅱ)。
在本发明的另一方面，提供了心律失常的治疗和预防的方法，包括将有效量的选自下述群组的化合物给药至有需求的患者，所述群组为：
(ⅰ)选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐和水合物和溶剂合物组成的群组的化合物；和
(ⅱ)包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂、介质或载体的药物组合物。
下述非限制性实施例结合如下所述附图进一步阐述本发明。
附图说明
图1心脏灌注1μM碳酰胆碱后的表面电描记图和光学动作电位的原始记录。
图2心房颤动发作的平均持续时间。在对照组，对于第二组试验，心房颤动的持续时间没有降低，而DEA完全预防了心房颤动的发生。
图3在清醒大鼠中，一个月胺碘酮(30mg/kg/d＝AMIO 30；100mg/kg/d＝AMIO 100)或去乙基胺碘酮(15mg/kg/d＝DEA 15；50mg/kg/d＝DEA 50)预处理对存活率的影响和对冠状动脉闭塞发生后首个15min期间心律失常的发生率的影响；IrrVF＝不可逆的室性心律失常；RevVF＝可逆的室性心律失常；VT＝室性心动过速；VEB＝额外收缩，二联律、连发；None＝动物没有发生任何心律失常。星号表示对比于对照组的统计显著性(χ2-检验(probe))差异：*P<0.05**P<0.01***P<0.001。
图4慢性仪器化狗的术前的、AV节点消融后的、右心房以400/min起搏期间的典型心电图(ECG)记录。HR＝心跳速率；RF＝射频；RA＝右心房；RV＝右心室
图5代表性心电图记录，示出了在患有慢性右心房起搏诱发心房重构的清醒狗中，用10秒800/min频率的突发性刺激的实验性心房颤动的感应。AF＝心房颤动。
图6在患有结构重构和心房颤动的狗(n＝3)的慢性(4周)口服去乙基胺碘酮治疗(25mg/kg/天)期间，去乙基胺碘酮的每周测量到的血浆水平(μg/ml)。DEA＝去乙基胺碘酮。
图7在患有结构重构和心房颤动的狗(n＝3)的慢性(4周)口服胺碘酮(AMIO)给药(50mg/kg/天)期间，(A)胺碘酮和(B)去乙基胺碘酮的每周测量到的血浆水平(μg/ml)。AMIO＝胺碘酮；DEA＝去乙基胺碘酮。
图8未患有结构心房重构(atrial remodeling)的非仪器化狗的慢性(4周)口服DEA(30mg/kg/天)和AMIO(45mg/kg/天)治疗对心房和心室动作电位参数的影响。
图9在大鼠中，28天AMIO和DEA给药对(A)总胆固醇和(B)碱性磷酸酶值的影响。每一组n＝3，*p<0.05。
图10在大鼠中，(A)基线体重(B)28天AMIO和DEA给药后的体重。每一组n＝3，*p<0.05。
图11在大鼠中，28天AMIO和DEA给药对如下的影响：(A)相对于100g体重的肺重量，(B)相对于脑重量的肺重量，(C)相对于100g体重的肝重量，(D)相对于脑重量的肝重量。每一组n＝7-10个动物，*p<0.05。
实施例1：去乙基胺碘酮降低离体兔心脏的心房颤动的发生率
离体心脏的准备
新西兰白兔的心脏(1-2kg)被用于实验。动物用400IU/kg肝素的静脉内注射被处理并用30mg/kg戊巴比妥的静脉输液被麻醉，然后通过颈椎脱位处死。所述协议被匈牙利的农业部和农村发展部的动物健康和食品控制局(XIII/01031/000/2008)以及匈牙利赛格德的赛格德大学研究中心的动物保护道德委员会，(批准号I-74-125-2007)所批准。在正中开胸术之后，心脏被快速移除并置于冷的(4℃)克-汉二氏溶液(Krebs-Henseleit solution，KHS)中，所述克-汉二氏溶液含有(以mM计)：NaCl 118、KCl 4.3、KH2PO41.2、MgSO41.2、丙酮酸钠5、NaHCO325、葡萄糖11、CaCl21.8，pH 7.4，此时充有95％O2和5％CO2的混合气。心脏随后被安装在改良的朗根多夫(Langendorff)装置上并用加热到37℃的充氧KHS通过主动脉逆行灌注。肺静脉也被插管以便灌注左心房室。为了记录光学单相动作电位，心脏也负载有电压传感荧光染料di-4Anneps 5分钟。为了在光学图像采集期间停止心脏收缩并避免运动伪影，心脏的电学动作和机械动作通过添加11mM 2,3-丁二酮至该灌注液被解耦合。
电生理记录和荧光图像采集
来自左心房房壁和左心室室壁的心外膜电描记图用表面电极放大器(实验室(Experimetria)，匈牙利)放大并使用高频示波器(立德电子股份有限公司(Leader Electronics Corporation)，韩国)监控。为了实现迅速的心房电刺激(爱创(Eltron)，匈牙利)，定制的电极被置于上腔静脉的前面部分的顶端。高分辨率光学动作电位映射系统由发光二极管(LED)灯和高分辨率、高速金属氧化物半导体(CMOS)相机(MiCam02、型号MC02C4)构成，所述LED灯的波长为527nm，作为激发光源，所述相机配备有580nm长波通滤波器以在833Hz的频率处获得心脏表面的荧光图像。使用布雷恩维森(Brainvison)分析软件(Brainvision公司，东京，日本)分析荧光图像。
实验协议
使心脏稳定15分钟后，在存在有1μM碳酰胆碱的灌注液下用50Hz速率的快速电击刺激10秒，诱发心房颤动的急性发作。颤动发作的持续时间在AMIO、DEA或介质给药之前和之后被测量。所有数据表示为平均值(mean)±平均标准偏差(SEM)。
药物
所有化学试剂均购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(圣路易斯，密苏里州，美国)，除了DEA和di-4Anneps。Di-4Anneps购自分子探针有限公司(Molecular Probes Inc.)(尤金，俄勒冈州，美国)。DEA合成于药物化学部(Department of Pharmaceutical Chemistry)(兹特科有限公司(Szintekon Kft)，米什科尔茨，匈牙利)。DEA溶解在二甲亚砜(DMSO)中且当用克-汉二氏溶液稀释时其最终浓度为5μM。
结果
用1μM碳酰胆碱灌注心脏显著降低了心房节奏，从而敏感化心房至颤动(图1)。在碳酰胆碱的基线调整中，响应于10秒快速心房起搏，对照组的13个心脏中有13个发生心房颤动，DEA组的5个心脏中有5个发生心房颤动，示出了我们的急性心房颤动模型的有效性。对于引起心房颤动的第二组试验，对照组中13个例子中有10个发生颤动。相比之下，DEA组中心脏用DEA灌注完全预防了心房颤动的发展(5个中的0个，表1)。
表1用介质或DEA治疗前后心房颤动的发生。在对照组中，介质单独使用没有显著降低颤动的发生率，而DEA完全防止了颤动的发生。
治疗前 治疗后 ％
对照组 13 10 77
DEA 5 0 0
对照组和DEA组的心房颤动发作的平均持续时间示出于表2和图2。
表2心房颤动发作的平均持续时间。在对照组，第二组试验中颤动的持续时间没有显著降低，而DEA完全防止了颤动的发生。
治疗前 治疗后
对照组 59.7±18.3 47.9±12.4
DEA 110.2±37.1 0±0
总结
这些结果表明，DEA可以是一种有前景的用于心房颤动治疗和/或预防的候选药物。
实施例2：清醒大鼠的急性心肌梗塞期间的抗心律失常作用的研究
清醒大鼠的冠状动脉结扎诱发的心律失常
用于心肌梗塞急性期研究的实验方法通常使用麻醉的动物和急性的外科干预。在这种条件下，麻醉剂、人工呼吸和急性手术可以极大地且不定地影响事件(贝克兹欧(Baczkó)等，1997)。因此，使用心肌梗塞急性期在清醒条件下发展这样的实验条件是非常重要的。
目前的实验在雄性、重260-300g的斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)CFY鼠上执行。在初步开胸术期间，我们施加一个松散的丝环(silk loop)围绕在左主冠状动脉，并随后闭合胸部(利普兰(Leprán)等，1983)。初步手术之后七至八天——完全恢复和愈合后——松散的丝环被拉紧，以使清醒、自由移动的动物的冠状动脉闭塞。在心肌梗塞的首个15min期间，双极心电图(ECG)被连续记录(PowerLab 8SP，领英仪器公司(ADinstruments)，英国)。
测量到的参数
我们在冠状动脉闭塞之后的急性期(首个15min)和随后16个小时期间追踪了幸存的大鼠。根据兰贝斯惯例(Lambeth Conventions)评估急性期的心律失常的发生率和持续时间(沃克(Walker)等，1988)，也就是，室性颤动、室性心动过速和包括室性额外收缩，二联律和连发的其他类型的心律失常。使用硝基四氮唑蓝染色测量冠状动脉闭塞之后16个小时存活的动物的心肌梗塞的大小。
预治疗
在冠状动脉闭塞前1个月应用长期口服预治疗。所应用的剂量如下：AMIO 30或100mg/kg/天(负载剂量100或300mg/kg，3天)；DEA 15或50mg/kg/天(负载剂量100或300mg/kg，3天)。对照组动物被给予5ml/kg体积的介质。
结果
AMIO和DEA都没有产生任何动物的行为变化或体重的增加。由于对动物的1个月治疗，没有死亡发生。在冠状动脉闭塞前测量到的心率，在不同的处理组之间没有差异。
清醒大鼠在4-6min之内的冠状动脉闭塞导致各种心律失常，通常导致不可逆的心室颤动。通过大剂量的AMIO和DEA预治疗都显著降低了心室颤动的发生率(图3)。两个预治疗都显著提高了实验性心肌梗塞的急性期期间的存活率。心律失常得分，其代表各种心律失常的发生率和持续时间以及作为单个的数量的存活，也显著降低(AMIO 100和DEA 50预治疗之后，分别为2.05±0.52，3.27±0.52)，与对照组相比(4.77±0.33)。
在预治疗结束后，我们也确定了血浆和心肌中AMIO和DEA的浓度(表3)。在AMIO预治疗后，它的代谢物(即DEA)血浆浓度大约是母体分子(AMIO)的1/4。在心肌中，胺碘酮的组织浓度显著地约10倍高于血浆中的浓度，而DEA的浓度是一样高。DEA预治疗产生与胺碘酮预治疗后测量到的相似的血浆浓度和心肌浓度。
表3在一个月口服预治疗之后，在血浆(PLASMA)或心肌(HEART)中测量到的胺碘酮(AMIO)和去乙基胺碘酮(DEA)的浓度。
在一个不同的动物群组中，我们研究了长期预治疗的可能的副作用。对于这些实验，我们用维斯塔(Wistar)雌性鼠，已知它们在毒理学研究中更加敏感。在清醒大鼠中，胺碘酮预治疗(200mg/kg/d，1个月)导致心率的显著降低(376±7.8对比411±14.6次/min，n＝10)，以及PR间隔的延长(50±1.3对比46±1.0msec，n＝10)。另一方面，与对照组动物相比，DEA预治疗(100mg/kg/d，1个月)显著增加心率(437±7.3次/min)，而PR间隔没有改变(45±1.1msec，n＝10)。
总结
长期口服AMIO或DEA的预治疗提供了抵制威胁生命的心律失常的显著保护并提高了实验性心肌梗塞的急性期的存活几率。这一保护作用由相似血浆或心肌DEA浓度产生。然而，能够通过应用较小剂量的DEA实现这一有效浓度。
实施例3：患有慢性快速心房起搏诱发的心房重构和心房颤动的清醒狗的去乙基胺碘酮和胺碘酮的抗心律失常作用的研究
动物和手术
实验在慢性仪器化的两种性别的重12-13kg的比格犬上执行。动物在全身麻醉下经受下面的手术：起搏器被植入到颈部区域的双边皮下袋(罗格斯(Logos)，克里欧斯(Karios)；百多力匈牙利股份有限公司(Biotronik Hungaria Ltd.))并被连接至植入到右心室和右心房的起搏器电极。在每一动物上执行射频导管消融以获得三级房室(AV)阻塞，这样在随后的快速心房起搏(400/min)期间，心室被保护以免受高心率。心室起搏器被设定为心率为手术前测量到的基础心率(平均80-90/min)。根据我们先前的实验，这一心率足以胜任这些动物的例行日常活动。在手术后第7天，在测量右心房有效不应期后，心房起搏器被设为400/min的频率以获得心房电学重构和结构重构。在这一重构中，右心房快速起搏需要维持3个月以得到由右心房有效不应期低于80ms的降低所指示的心房的完整重构。图解了我们的狗模型的代表性ECG记录如图4和图5所示。
药物给药
去乙基胺碘酮以25mg/kg的剂量给药，而胺碘酮以50mg/kg的剂量给药(不同的动物)，以预先制备的胶囊每天7点口服4周。对于严格遵守期望的剂量，动物的体重被自动监控。
测量到的参数
以150和300ms的循环长度使用S1-S2协议测量右心房有效不应期(ERP)。此外，ERP监控、10-秒长的突发性刺激以800/min的频率被应用以诱导心房颤动和AF的发生，在口服药物治疗的开始前以及在治疗起始之后，每4天测量AF发作的持续时间。在治疗前和治疗期间每周一次，从每一动物中采取血液样本，离心的血浆被储存在-20℃，用于后面的去乙基胺碘酮和胺碘酮水平测量。
结果
去乙基胺碘酮的4周口服给药没有导致任何情绪、行为的可见改变，也没有降低动物的体重。
狗的去乙基胺碘酮和胺碘酮的血浆水平和组织水平
测量右心房组织样本、左心房组织样本、右心室组织样本和左心室组织样本中的心肌组织药物水平。在动物的死亡后(在4周治疗之后随后那天)，在组织制备样被分离用于体外研究之前，获取组织样本。描述了组织药物水平的结果概述于表4中。显然的是，所有患有心房颤动的3只狗中，口服治疗成功产生适当的心肌去乙基胺碘酮水平。这些结果进一步由这3只狗的血浆DEA水平测量结果确认(图6)。
表4在患有心房颤动和结构性心房重构的清醒狗中，(A)慢性(4周)口服去乙基胺碘酮治疗(25mg/kg/天)对心肌组织去乙基胺碘酮水平(μg/组织g)的作用；(B)慢性(4周)口服胺碘酮治疗(50mg/kg/天)对心肌组织胺碘酮水平和(C)去乙基胺碘酮水平(μg/组织g)的作用。
A DEA治疗
B AMIO治疗
C AMIO治疗
在接受了慢性口服胺碘酮治疗(50mg/kg/天)的三只动物中，我们经历了食欲缺乏，然后体重降低。在治疗结束时，第一只动物失去了4kgs，其他两只动物失去1kg。在用去乙基胺碘酮治疗的动物中没有观察到食欲缺乏和体重降低。
在患有心房结构重构的清醒狗中，4周口服去乙基胺碘酮治疗对心房颤动的发生率、心房颤动的持续时间、心房有效不应期(ERP)的作用概述于表5中。
表5在患有结构心房重构的清醒狗中，慢性(4周)口服去乙基胺碘酮(DEA)治疗(25mg/kg/天)对突发性诱导的心房颤动的发生率和持续时间及心房有效不应期(ERP；ms)的作用。AF＝心房颤动。
在患有结构心房重构的清醒狗中，4周口服胺碘酮治疗对心房颤动的发生率、心房颤动的持续时间和有效不应期(ERP)的作用概述于表6中。在三只动物中，心房颤动的发生率和持续时间示出了降低趋势，伴随着ERP的延长。
表6在患有结构心房重构的清醒狗中，慢性(4周)口服胺碘酮(AMIO)治疗(50mg/kg/天)对突发性诱导的心房颤动的发生率和持续时间及心房有效不应期(ERP；ms)的作用。AF＝心房颤动。*p<0.05
总之，在清醒、慢性仪器化的比格犬中，慢性口服胺碘酮(50mg/kg/天)和去乙基胺碘酮(25mg/kg/天)治疗有效地并相似地降低了心房颤动的发生率、心房颤动发作的持续时间并增加了心房有效不应期。
这两种药物治疗产生显著不同的血浆去乙基胺碘酮水平(图6-7)，但相似的心肌组织去乙基胺碘酮水平(表4)。在另一方面，如表7所示，在AMIO治疗后的肝和肺组织DEA水平，显著高于在DEA治疗的。这些结果与示出了在AMIO治疗后DEA在人肺泡上皮-衍生的细胞系中累积的结果一致(赛其(Seki)等，2008)。这些结果表明，相似的治疗性抗心律失常作用与AMIO和DEA治疗之后相似的心肌组织浓度有关，然而，它们导致了显著不同的DEA和AMIO的肝和肺组织浓度。基于这一观察结果，可以得出结论，与单独用DEA治疗相比，慢性AMIO治疗将会极大地提高肝-和肺-的毒性并发症的风险。
表7在患有结构心房重构的清醒狗中，慢性(4周)口服DEA(25mg/kg/天)和AMIO(50mg/kg/天)治疗对肝和肺组织DEA及AMIO水平(μg/组织g)的作用。*p<0.05
DEA治疗
AMIO治疗
在附加的关于非仪器化的比格犬的慢性实验中，两只动物用胺碘酮45mg/kg/天治疗并且两只动物用去乙基胺碘酮30mg/kg/天口服治疗，4周。如表8和图.8所示，慢性去乙基胺碘酮(代谢物)治疗引起相似的或者甚至更显著的心脏电生理改变，也就是，与母体化合物胺碘酮相比，心房和心室动作电位的持续时间(APD)的延长被定义为Ⅲ类抗心律失常特性，而降低的最大去极化速率(Vmax)被定义为Ⅰ类抗心律失常机制。
表8在未患有结构心房重构的非仪器化的狗中，慢性(4周)口服DEA(30mg/kg/天)和AMIO(45mg/kg/天)治疗对心房和心室动作电位参数的作用。
狗心房                         狗心室
(500ms循环长度)             (500ms循环长度)
这些狗的相应的血浆和组织水平概述于表9中。
表9在未患有结构心房重构的非仪器化的狗中，慢性(4周)口服DEA(30mg/kg/天)和AMIO(45mg/kg/天)治疗对血浆、心脏、肝和肺组织DEA及AMIO水平(μg/组织g)的作用。
DEA和AMIO治疗之后DEA水平
AMIO治疗之后AMIO水平
总结
这些新的且未公开的实验数据表明，30mg/kg去乙基胺碘酮的慢性治疗导致了与45mg/kg慢性胺碘酮治疗相似的心脏的心房和心室组织的抗心律失常性细胞的电生理学改变。去乙基胺碘酮在心脏的心房和心室组织中的组织水平是相似的。对于肝、肺和肾组织似乎是同样的情况，这对于可能的器官毒性问题可能是重要的。值得强调的是，在慢性胺碘酮治疗期间，除了在心脏、肺、肝和肾中观察到代谢物(去乙基胺碘酮)沉积，甚至更高的组织胺碘酮沉积。因为在慢性去乙基胺碘酮治疗后没有胺碘酮沉积，那么可以假设为在慢性去乙基胺碘酮治疗后相似的治疗性心脏电生理学作用可以被期望为利用仅母体化合物(胺碘酮)的治疗，然而，对比于慢性去乙基胺碘酮治疗，在肺、肝和肾中的器官毒性在慢性胺碘酮后将是更显著的。这在之后将论证去乙基胺碘酮对比于胺碘酮的更好的治疗价值。同时，在慢性去乙基胺碘酮治疗后显著更低的血浆药物浓度将导致比慢性胺碘酮治疗后更少的可能与其他药物的药物动力学交互作用。
实施例4：非GLP大鼠的慢性、28天毒理学结果概述
初级非GLP 28天毒理学研究表明，相对于接受100mg/kg/天去乙基胺碘酮(DEA；n＝7)的动物，以胺碘酮口服200mg/kg/天的治疗(AMIO；n＝9)产生与用介质(n＝10)治疗的动物显著不同的结果。剂量选择基于如下发现：在大鼠的先前功效研究中，用于获得一定心肌组织水平的DEA(以发挥相似的抗心律失常作用)所需的AMIO的剂量(左心肌中，8.9±2.1μg/g，n＝30；右心肌至，6.8±1.9μg/g，n＝24)与所需的DEA剂量(50mg/kg/天)相比，是DEA剂量的两倍高(100mg/kg/天)。在21天口服DEA给药后，在左心室心肌中测量到7.3±0.7μg/g(n＝27)DEA组织水平并在右心室心肌中检测到和8.6±1.1μg/g(n＝16)DEA浓度。
在第二组实验中，11只狗4周45mg/kg口服胺碘酮(AMIO)治疗显著降低心率(心动过慢)，这显示为从590.4ms(SE＝15.1)到823.2ms(SE＝48.5)增加的心电图RR间隔，而4周口服30mg/kgDEA治疗较小地从596.3ms(SE＝29.9)到675.8ms(SE＝36.8)增加心电图RR间隔。代表化合物的治疗效果的相应心电图QTc间隔由母体化合物(AMIO)和代谢物(DEA)分别从243.2ms(SE＝6.1)到270.8ms(SE＝9.7)和从243.6ms(SE＝3.3)到266.9ms(SE＝7.3)相似地被改变。相对于AMIO治疗，慢性口服DEA治疗后的心动过缓的减少程度，代表新的治疗优势，因为高度的缓慢心率增加扭转型室性心动过速的风险。
心脏左心房中AMIO治疗后的相应的DEA组织水平是11.6ug/g(SE＝.9)以及在DEA治疗后是8.1ug/g(SE＝2.1)，即，两者非常相似。必须要提的是，心房组织中AMIO治疗后，我们也测量到33.1ug/g(SE＝19.1)AMIO水平，这显然在DEA治疗的狗中是没有的。
在副作用位点处，最重要的是，在肝、肺和肾中DEA治疗产生相似的或显著较小的DEA水平66.6ug/g(SE＝16.6)、66.9ug/g(SE＝11.9)和20.1ug/g(SE＝5.6)，分别与AMIO治疗后58.1ug/g(SE＝13.8)、123.9ug/g(SE＝5.9)和41.8ug/g(SE＝8.3)相比。此外，AMIO治疗后，在这些器官中具有相对高的母体化合物的组织浓度，肝＝77.4ug/g(19.4)、肺＝104.7ug/g(SE＝20.1)和肾＝57.2ug/g(SE＝13.8)，这在DEA治疗后是没有看到的。基于药物组织浓度数据，可以得出结论，用DEA可以期望与用AMIO相似的结果，但在肝、肺和肾中具有更少的毒理作用。
DEA和AMIO给药后的最重要的差异能够概述如下：
1、200mg/kg/天AMIO给药完成之后14天，AMIO能够在血浆样本中被检测到。这些结果表明，DEA的消除要快于AMIO的消除——令人偏爱的药物动力学特征，因为药物的累积和毒理作用在慢性药物给药期间被诱导。
2、如图9所示，用200mg/kg/天AMIO治疗的动物的肝功能变化对比于用100mg/kg/天DEA治疗的动物的肝功能变化更加突出(总胆固醇、碱性磷酸酶[ALP])。这些结果可以表明，对比于用胺碘酮(AMIO)的治疗，用代谢物(DEA)的治疗导致减少的肝毒性副作用。
3、在肺中，200mg/kg/天AMIO治疗后，肺泡组织细胞增多症被检测到，而在100mg/kg/天DEA治疗后并没有这样的观察结果。这一病理学发现可以表明，考虑到慢性AMIO治疗的一种最严重的副作用——肺纤维化的生成，DEA治疗可以是更加有益的。
4、如图10所示，用200mg/kg/天AMIO的28天治疗后，体重的正常增加(44g)不见了(13g)。100mg/kg/天DEA治疗后，没有观察到体重减少(34g)。这一结果可以归因于如下观察结果：200mg/kg/天AMIO治疗的首个3周期间，动物的摄食量和食欲对比于对照组和100mg/kg/天DEA治疗的动物是减少的。
5、200mg/kg/天AMIO治疗后，当被规范化为体重和脑重时，肺的重量都是显著增加的。在100mg/kg/天DEA治疗后，这些各自的测量结果没有产生显著差异(图11)。这些结果表明，AMIO治疗后的增加的肝毒性和肺毒性副作用与用代谢物DEA的治疗截然相反。
我们自己的在科学文献中独一无二的实验结果首次示出：为了获得在大鼠、兔子和狗中抵制心房颤动和室性心律失常的相似的抗心律失常作用，相比AMIO，一半的DEA的剂量需要被给药。这些作用伴随着在DEA和AMIO(两倍高的剂量)治疗后相似的心脏组织DEA水平。重要的是，根据28天口服治疗后大鼠中慢性毒理研究，DEA
(50mg/kg/天)以AMIO(100mg/kg/天)给药剂量的一半给药导致减少的肺和肝中的病理变化，即，DEA的较小剂量引起相似的抗心律失常作用而引起温和的毒性和副作用。
参考文献
BaczkóI,Leprán I,Papp JGy:Influence of anaesthetics on sudden death and the incidence andduration of reperfusion-induced arrhythmias in rats.J.Cardiovasc.Pharmacol.29:196-201.1997.
Bolderman R W et al:，，Atrium-targeted drug delivery through an amiodarone-eluting bilayeredpatch”,Journal of thoracic and cardiovascular surgery,Mosby-Year Book,Inc.,St.Louis,MO,US,vol.140(4),904-910,2010.
Flanagan RJ,Storey GC,Holt DW,Farmer PB.Identification and measurement ofdesethymamiodarone in blood plasma specimens from amiodarone-treated patients.J.Pharm.Pharmacol.34:638-643,1982.
Kato R,Van Ketesh N,Kamiya K,Yabek S,Kannan R,Singh BN.Electrophysiologic effects ofdesethylamiodarone,an active metabolite of amiodarone:comparison with amiodaroneduring chronic administration in rabbits.Am.Heart J.9:106.9；1988.
Latham KR,Sellitti DF,Goldstein RE:Interaction of amiodarone and desethylamiodaronewith solubolozed nuclear thyroid hormone receptors.J Am Cardiol.9:972-876；1987.
Leprán I,Koltai M,Siegmund W,Szekeres L:Coronary artery ligation,early arrhythmias,and determination of the ischemic area in conscious rats.J.Pharmacol.Meth.9:219-230.1983.
Nattel S,Davies M,Quantz M.The antiarrhythmic effect of amiodarone anddesethylamiodarone,alone and in combination,in dog with acute myocardiac infarction.Circulation.77:200-8；1988.
Nattel S:Pharmacodynamic Studies of Amiodarone and Its Active N-Desetyl Metabolite.J.Cardiocvasc.Pharmacol.8:771-777；1986.
Ravens U:Antiarrhythmic therapy in atrial fibrillation.Pharmacol.&Ther.128:129-145,2010.
Seki S,Itagaki S,Kobayashi M,Hirano T,Iseki K.Amiodarone Increases the Accumulation ofDEA in a Human Alveolar Epithelium-Derived Cell Line.Biol.Pharm.Bull.31:1449-52；2008.
Shi RO,Lee JK,Hayashi Y,Takeuchi Y,Kambe F,Futaki S,Seo H,Murata Y,Kodama I.Long-term amiodarone treatment causes cardioselective hypothyroid-like alteration in geneexpression profile.Eur J Pharmacol.578:270-8；2008.
Shinagawa K,Shiroshita-Takeshita A,Schram G,Nattel S.Effects of antiarrhythmic drugs onfibrillation in the remodelled atrium:insights into the mechanism of the superior efficacy ofamiodarone.Circulation.107:1440-6；2003.
Talajic M.De Roode MR,Nattel S.Comparative electrophysiologic effects of intravenousamiodarone and desethylamiodaropne in dogs:evidence for clinically relevant activity ofthe metabolite.Circulation.75:265-71；1987.
Robert G.Tieleman et al:，，Efficacy,safety,and determinants of conversion of atrial fibrillationand flutter with oral amiodarone”,Re American Journal of Cardiology,79(1),53-57,1997.
Tisdale JE,Follin SL,Ordelova A,Webb CR:Risk factors for the development of specificnoncardiovascular adverse effects associated with amiodarone.J.Clin.Pharmacol.35:351-356,1995.
van Beeren HC,Bakker O,Wiersinga WM.Desthylamiodarone is a competitive inhibitor of thebinding of thyroid hormone to the thyroid hormone alpha 1-receptor protein.Mol CellEndocrinol.112:15-9；1995.
van Beeren HC,BakkerO,Wiereinga WM.Desethylamiodarone interferes with the binding ofco-activator GRIP-1to beta 1-thyroid hormone receptor.FEBS Lett.450:35-8；1999.
VarróA,Bódi I,Rabloczky G:Antiarrhythmic effect of desethylamiodarone in conscious rats.J.Pharm.Pharmacol.39:483-484；1987.
Walker MJA,Curtis MJ,Hearse DJ,Campbell RWF,Janse MJ,Yellon DM,Cobbe SM,CokerSJ,Harness JB,Harron DWG,Higgins AJ,Julian DG,Lab MJ,Manning AS,Northover BJ,Parratt JR,Riemersma RA,Riva E,Russell DC,Sheridan DJ,Winslow E,Woodward B:The Lambeth Conventions:guidelines for the study of arrhythmias in ischemia,infarction,and reperfusion.Cardiovasc.Res.22:447-455；1988.
Wang Z,Feng J,Shi H,Pond A,Nerbonne JM,and Nattel S.Potential molecular basis ofdifferent physiological properties of the transient outward K+current in rabbit and humanatrial myocytes.Circ Res 84:551–561；1999.
Wang Z,Fermini B,Feng J,Nattel S.Role of chloride currents in repolarizing rabbit atrialmyocytes.Am J Physiol 268(5Pt 2):H1992-H2002；1995.
Zhou L,Chen BP,Kluger J,Fan C,Chow MS.Effects of amiodarone and its active metabolitedesethylamiodarone on the ventricular defibrillation threshold.J Am Coll Cardiol.31(7):1672-1678；1998.

Claims (5)

1.一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，用于心房颤动的治疗和预防。
3.根据权利要求2所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物口服给药、舌下给药、颊给药或非肠道给药。
4.根据权利要求2或3所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物慢性给药。
5.根据权利要求2至4任一项所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物每天给药一次。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2550091B1 (fr) * 1983-08-02 1986-05-23 Sanofi Sa Composition pharmaceutique ou veterinaire destinee a combattre des troubles ischemiques cardiaques contenant un derive du benzofuranne
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
FR2760364A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-11 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde
US6372783B1 (en) * 1999-10-15 2002-04-16 Aryx Therapeutics Enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use
JP2007500231A (ja) * 2003-05-23 2007-01-11 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 新生物を治療するための併用治療

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT G.等: "Efficacy, Safety, and Determinants of Conversion of Atrial Fibrillation and Flutter With Oral Amiodarone", 《THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGYT》 *
ROBERT W. 等: "Atrium-targeted drug delivery through an amiodarone-eluting bilayered patch", 《THE JOURNAL OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY》 *

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