CN116940356A - 用于治疗致心律失常性心肌病的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通过施用噻二唑烷二酮或其衍生物例如替格鲁西布或NPE1000928，来治疗或减轻致心律失常性心肌病(ACM)的症状的方法。通过治疗改善的ACM的症状包括心律失常、肺充血、心脏杂音、心跳加快、胸痛、头晕、心肌纤维脂肪浸润、心力衰竭等。
Description
相关申请
本申请要求于2021年2月11日提交的U.S.S.N.63/148,346的权益和优先权；其内容在此以引用的方式整体并入。
技术领域
本发明一般涉及通过施用噻二唑烷二酮来治疗和或预防致心律失常性心肌病(ACM)，例如致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
背景技术
致心律失常性心肌病(ACM)是一种特征在于心肌纤维脂肪浸润的可遗传形式的结构性心脏病。大多数病例优先累及右心室(RV)，称为致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。已报道了特征在于早期且更大的LV受累的临床变体，其可能与RV受累的严重程度平行(即，双心室ACM)或超过其(即，左主导型ACM)。
受影响的患者易受恶性室性心律失常、心源性猝死(SCD)和心力衰竭影响。ACM表型的发展可能受到遗传和环境因素例如运动两者的影响。尽管ACM中已牵涉越来越多样化的基因集合，但其最突出的遗传罪魁祸首是桥粒的组成成分，所述桥粒是闰盘内介导细胞间粘附的特殊细胞结构。
尽管在理解ACM的遗传基础方面的进展，但对其病理生理学的了解仍然有限。这种其运转生物学途径的理解的缺乏已阻碍了定制治疗的开发，导致医学疗法在很大程度上采用用于更常见形式的心肌病的那些医学疗法的方法。此类治疗包括植入式心律转复除颤器(ICD)、抗心律失常药剂、β-阻滞剂和心力衰竭药物疗法。然而，这些治疗措施是姑息性的，而不是治愈性的，并且经常是不足够的。
因此，需要开发靶向ACM患者的潜在病理生理学的疗法。本发明满足了这一未满足的需要。
发明内容
在各个方面，本公开内容提供了通过施用噻二唑烷二酮或其衍生物来治疗或减轻受试者中的致心律失常性心肌病(ACM)的症状的方法。噻二唑烷二酮或其衍生物包括糖原合酶激酶3β(GSK3β)的抑制剂。GSK3β抑制剂优选是选择性抑制剂。GSK3β抑制剂优选是可逆抑制剂。可替代地，GSK3β抑制剂是不可逆抑制剂。
用于本发明的方法中的示例性噻二唑烷二酮包括替格鲁西布或NPE100928。
受试者患有ACM或处于发展ACM的风险中。ACM的症状包括室性心动过速、植入式心律转复除颤器(ICD)休克、肺充血、液体潴留、疲劳、心脏杂音、心跳加快、心律失常、胸痛、头晕、昏厥、呼吸困难、外周水肿、腹胀、心肌纤维脂肪浸润、栓塞、心力衰竭或心源性猝死(SCD)。在一些方面，ACM是致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
在其它方面，本公开内容提供了通过施用噻二唑烷二酮或其衍生物来减少受试者中的室性期前收缩(PVC)次数的方法。
在又一个方面，本公开内容提供了通过施用噻二唑烷二酮或其衍生物来改善心室功能的方法。
受试者患有致心律失常性心肌病(ACM)，例如致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。受试者具有植入式心律转复除颤器(ICD)。
噻二唑烷二酮或其衍生物的施用减少了通过ICD递送至受试者的电击次数。
在各个方面，噻二唑烷二酮或其衍生物的施用改善了受试者中的心室功能的测量，例如心室应变、收缩功能或舒张功能。
心室功能通过超声心动图(回声)、动态心律(Holter)监测、心脏CT扫描或心脏磁共振成像进行测量。
受试者具有在与ACM相关的基因中的多种突变之一。与ACM相关的基因是例如编码桥粒组分的基因。编码桥粒组分的基因包括例如桥粒斑菲素蛋白(Plakophilin)-2(PKP2)、桥粒斑蛋白(Desmoplakin)(DSP)、桥粒芯糖蛋白(Desmoglein)-2(DSG2)、桥粒芯胶蛋白(Desmocollin)-2(DSC2)或桥粒斑珠蛋白(Plakoglobin)(JUP)。与ACM相关的其它基因包括但不限于跨膜蛋白43(TMEM43)、连环蛋白α3(CTNNA3)、结蛋白(DES)、核纤层蛋白A/C(LMNA)、受磷蛋白(PLN)、兰尼碱受体2(RYR2)、转化生长因子β-3(TGFB3)、肌联蛋白(TTN)、细丝蛋白C(FLNC)、RNA结合基序蛋白20(RBM20)、钠电压门控通道α亚基5(SCN5A)或BAG辅助伴侣蛋白3(BAG3)。
在一个进一步的方面，治疗或减轻受试者中的心房颤动的症状的方法包括将噻二唑烷二酮或其衍生物施用于患有心房颤动或处于发展心房颤动的风险中的受试者。受试者患有ACM。心房颤动的症状包括例如心跳加快、心律失常、胸痛、头晕、昏厥、呼吸困难、心力衰竭、中风或死亡。
本公开内容还提供了通过施用噻二唑烷二酮或其衍生物来减少房性期前收缩的次数或改善心房功能的方法。受试者患有ACM或心房颤动(AF)。
在本公开内容的各种方法中，受试者是人、犬科动物、猫科动物或马科动物。优选地，受试者是人。
噻二唑烷二酮或其衍生物是经口施用的。例如，噻二唑烷二酮或其衍生物以约100mg至约1500mg的日剂量进行施用。示例性的日剂量为约1000mg或约600mg。日剂量以单个剂量、两个剂量、三个剂量或四个剂量进行施用。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管下文描述了合适的方法和材料，但与本文描述的方法和材料相似或等价的方法和材料可以用于本发明的实践中。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都明确地以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。另外，本文描述的材料、方法和例子仅是说明性的，并不预期是限制性的。
本发明的其它特征和优点通过下述详细描述和权利要求将是显而易见的，并且由下述详细描述和权利要求涵盖。
具体实施方式
本发明部分基于以下发现：噻二唑烷二酮，替格鲁西布预防与致心律失常性心肌病(ACM)相关的电、分子和结构变化。替格鲁西布阻止且甚至逆转ACM疾病进展的能力突出显示了靶向疗法治疗这种危及生命的状况的潜力。
相应地，本公开内容提供了通过将噻二唑烷二酮施用于患者，用于治疗、预防或减轻ACM的症状的方法。
ACM是一种占优势地基于遗传的心脏病，其特征在于右心室功能障碍，以及最近的左心室功能障碍，以及心肌的纤维-脂肪替换，导致致命/严重的室性心律失常，导致年轻人和运动员中的心源性猝死。ACM被视为一种罕见疾病，因为它在2500-5000人中的1个中出现，尽管因为一些患者由于诊断挑战而未被诊断或误诊，患病率可能更高。
目前，不存在解决其潜在病理生理学的用于ACM的治疗。结果，用于ACM患者的治疗策略主要针对预防继发于恶性室性心律失常的心源性猝死，其最经常涉及在心律失常事件之后或在发展公认的危险因素时插入植入式心律转复除颤器(ICD)。用ICD电击治疗恶性室性心律失常是痛苦的，其需要用抗心律失常药物和/或导管消融术的疗法。抗心律失常药物(例如氟卡尼、索他洛尔、胺碘酮和β-阻滞剂)经常具有有限的功效，并且还带来不需要的副作用的可能性。当抗心律失常药物变得无效并且患者开始经历需要ICD电击的突破性心律失常事件时，经常需要通过心导管消融术的更侵入性的治疗。经常需要心内膜和心外膜接近两者的这种侵入性手术，带来显著的风险并且可能具有适度的功效。尽管这些治疗选项，受影响的患者仍然处于心力衰竭和死亡的风险中，并且显著比例最终需要心脏移植用于难治性室性心律失常。
以原型药物环格列酮命名的噻唑烷二酮也称为格列酮，是由五元C3NS环组成的一类杂环化合物。噻唑烷二酮或TZD通过激活PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)发挥作用，所述PPAR是对于PPARγ(PPAR-γ，PPARG)特异性的一组核受体。因此，它们是PPAR激动剂的PPARG激动剂子集。
本发明包括向受试者施用包含噻二唑烷二酮的组合物。
在一些实施例中，本文描述的方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环基、芳基或杂芳基，其中每个基团任选地被卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代；和
X选自氧、氮或硫。
如本文使用的，术语“卤素(halo)”意指卤素(halogen)，并且包括氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，术语“烷氧基”意指由-O烷基表示的，通过氧连接原子附接的烷基原子团。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
如本文使用的，术语“烷基”意指饱和或不饱和的脂族直链或支链一价烃原子团。除非另有说明，否则烷基通常具有1-7个碳原子，即C1-7烷基。
如本文使用的，术语“环烷基”意指环状饱和或不饱和的烃环系统。它可以是单环、双环或三环的(例如，稠合或桥接的双环或三环环)。除非另有说明，否则环烷基通常具有3-7个碳原子，即C3-7环烷基。
如本文使用的，术语“杂环基”意指含有选自N、O或S的1至4个环杂原子的饱和或不饱和的非芳族3-10元环原子团，所述环杂原子可以是相同的或不同的。它可以是单环、双环或三环的(例如，稠合或桥接的双环或三环环)。杂环环任选地含有一个或多个双键或三键和/或任选地与一个或多个芳环稠合。
如本文使用的，术语“芳基”意指具有五至十个环碳原子的芳环基团。它可以是单环、双环或三环的(例如，稠合或桥接的双环或三环环)。
如本文使用的，术语“杂芳基”意指具有选自碳和至少一个(通常为1至4个，更通常为1或2个)杂原子(例如氧、氮或硫)的五至十个环原子的芳环基团。“杂芳基”包括单环环和多环环，其中单环杂芳环稠合至一个或多个其它芳环或杂芳环。“杂芳基”包括单环和双环环系统。
如果基团被描述为“取代的”，则非氢取代基替换该取代基的碳或氮上的氢。因此，例如，取代的烷基是其中至少一个非氢取代基代替烷基取代基上的氢取代基的烷基。为了说明，单氟烷基是由氟取代基取代的烷基，并且二氟烷基是由两个氟取代基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在多于一个取代基，则每个非氢取代基可以是等同的或不同的(除非另有说明)。如本文使用的，许多部分(例如，烷基、环烷基或杂环环)被称为“任选取代的”。当部分通过该术语进行修饰时，除非另有说明，否则它表示本领域技术人员已知的可用于取代的部分的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基。如果存在多于一个取代基，则独立地选择每个取代基。此类取代手段是本领域众所周知的和/或由本公开内容教导的。任选的取代基可以是适合附接到该部分的任何取代基。本领域普通技术人员将认识到，所提供的化合物和定义并不包括不允许的取代基模式(例如，由5个不同基团取代的甲基等等)。此类不允许的取代模式由本领域普通技术人员清楚地认识到。
应理解，对于能够进一步形成盐的本公开内容的化合物，所有这些形式也涵盖在所请求保护的公开内容的范围内。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”指本公开内容的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱性盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。
应理解，本公开内容的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式存在，或者作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性例子包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文使用的，术语“溶剂化物”意指含有溶剂的化学计量或非化学计量量的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中截留固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子的组合而形成，其中水保持其分子状态为H2O。
可用于本发明的方法中的噻二唑烷二酮包括例如糖原合酶激酶3β(GSK3β)的抑制剂。GSK3β抑制剂优选是选择性抑制剂。GSK3β抑制剂优选是可逆抑制剂。可替代地，GSK3β抑制剂是不可逆抑制剂。
示例性的噻二唑烷二酮包括式II、式III的化合物或其衍生物。如本文使用的，术语“衍生物”指具有共同核心结构并且如本文所述的由各种基团取代的化合物。
由式II表示的结构是替格鲁西布。替格鲁西布(CAS编号865854-05-3)或4-苄基-2-(萘-1-基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮也称为NP-031112、NP-12化合物、或ZentylorTM。
替格鲁西布是其为1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮的噻二唑烷类的成员，所述1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮在位置2处被萘-1-基取代并且在位置4处被苄基取代。替格鲁西布是一种选择性且不可逆的糖原合酶激酶3β(GSK3β)的非ATP竞争性抑制剂，并且具有作为EC2.7.11.26(tau蛋白激酶)抑制剂、神经保护剂、抗炎剂和细胞凋亡诱导剂的作用。替格鲁西布已处于用于治疗阿尔茨海默氏病和进行性核上麻痹的临床调查中。替格鲁西布目前处于用于强直性肌营养不良的调查中。
由式III表示的结构是NPE100928。NPE100928是其为1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮的噻二唑烷类的成员，所述1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮在位置2处被苄基取代并且在位置4处被乙基取代。NPE100928是一种不可逆的糖原合酶激酶3β(GSK3β)的非ATP竞争性抑制剂。
NPE 100928(CAS编号865854-05-3)或2-苄基-4-乙基-1,2,4噻二唑烷-3,5-二酮也称为AMO-05。
本发明包括向受试者施用包含噻二唑烷二酮的组合物。噻二唑烷二酮例如替格鲁西布或NPE100928可以单独或像这样作为药物制剂中的活性成分提供给有此需要的受试者。有此需要的受试者患有心肌病、易患心肌病或处于发展心肌病的风险中。患有心肌病的受试者可以通过医生使用诊断心肌病的当前方法进行鉴定。可能有助于诊断例如心肌病的测试包括但不限于超声心动图(回声)、心电图(ECG)、动态心律(Holter)监测、心脏CT扫描和心脏磁共振成像。心肌病家族史或暴露于心肌病的危险因素也可以有助于确定受试者是否有可能患有心肌病或做出心肌病的诊断。
编码桥粒组分的基因中的突变还可以有助于确定受试者是否有可能患有心肌病或做出心肌病的诊断。编码桥粒组分的基因包括例如桥粒斑菲素蛋白-2(PKP2)、桥粒斑蛋白(DSP)、桥粒芯糖蛋白-2(DSG2)、桥粒芯胶蛋白-2(DSC2)和桥粒斑珠蛋白(JUP)。已牵涉ACM的其它基因包括例如跨膜蛋白43(TMEM43)、连环蛋白α3(CTNNA3)、结蛋白(DES)、核纤层蛋白A/C(LMNA)、受磷蛋白(PLN)、兰尼碱受体2(RYR2)、转化生长因子β-3(TGFB3)、肌联蛋白(TTN)、细丝蛋白C(FLNC)、RNA结合基序蛋白20(RBM20)、钠电压门控通道α亚基5(SCN5A)或BAG辅助伴侣蛋白3(BAG3)。
在一些方面，由于感知到危及生命的心律失常的风险，或者先前已遭受心脏骤停、持续性室性心动过速、或者令人担忧的晕厥或先兆晕厥的发作，受试者已具有插入的植入式心律转复除颤器(ICD)。在其它方面，患者已开始体现疾病的临床特征，包括频繁的室性期前收缩(PVC)或动态监测时的非持续性室性心动过速、心电图(ECG)异常例如ε波或心前区T波倒转、或者在成像模式例如超声心动图和心脏磁共振成像上的心功能障碍的证据。在其它方面，患者具有破坏性的遗传变体，这使其处于发展ACM的风险中且遭受危及生命的心律失常。
非持续性室性心动过速被定义为以大于每分钟100次的速率的超过3次心室起源的搏动，其在持续时间方面持续小于30秒。当心律持续长于30秒或血流动力学不稳定性在小于30秒内出现时，它被视为持续性室性心动过速。
有此需要的受试者具有每24小时≥200次PVC。例如，受试者具有在24小时的时期内约≥200次PVC；≥250次PVC；≥300次PVC；≥350次PVC；≥400次PVC；≥450次PVC；≥500次PVC；≥600次PVC；≥700次PVC；≥800次PVC；≥900次PVC；≥1000次PVC或更多次的PVC负担。
如本文使用的，“心肌病”指如由世界卫生组织(World Health Organization)定义的，与心室功能障碍相关的心肌疾病。
本文描述的方法用于治疗、预防或减轻致心律失常性心肌病的症状，所述致心律失常性心肌病是与心律失常的显著风险相关的心肌病亚型。
如本文使用的，“减轻心肌病的症状”是改善与心肌病相关的任何状况或症状。与等同的未治疗的对照相比，此类减轻为如通过任何标准技术测量的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、99％或更多。
表征这些状况并有助于诊断的心肌病的症状和/或并发症是本领域众所周知的，并且包括但不限于肺充血、液体潴留、疲劳、心脏杂音、心跳加快、心律失常、胸痛、头晕、昏厥、呼吸困难、外周水肿、腹胀、栓塞、心肌纤维脂肪浸润、心力衰竭或心源性猝死(SCD)。
在各个方面，本发明的方法减少室性期前收缩(PVC)的次数和/或改善心室功能。
PVC通过心电图设备例如Holter监测器进行测量。PVC的减少意指与治疗之前的PVC次数(即受试者基线PVC率)相比，≥1％、≥2％、≥4％、≥5％、≥10％、≥15％、≥20％、≥25％、≥30％、≥35％、≥40％≥45％、≥50％或更多的减少。PVC的次数及其减少可以在24小时、48小时、72小时、96小时、120小时或更长的时期内进行测量。可替代地，PVC的次数及其减少可以在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更长的时期内进行测量。PVC的次数及其减少可以在1周、2周、3周、4周或更长的时期内进行测量。PVC的次数及其减少可以在1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时期内进行测量。
如本文使用的，心室功能的改善意指≥1、≥2、≥4、≥5、10≥10％、≥15％、≥20％、≥25％、≥30％、≥35％、≥40％≥45％、≥50％或更多的射血分数改善。在一些方面，心室(例如右心室或左心室)舒张末期直径的减少。
替格鲁西布或NPE100928治疗还导致以下的减少：植入式心律转复除颤器(ICD)治疗、持续性室性心动过速(VT)；关于另外的抗心律失常药物(除β-阻滞剂之外)的需要；关于VT消融手术的需要；关于心脏移植、急诊室就诊和住院治疗的需要；突发心房颤动；非持续性室性心动过速(NSVT)；心房异位、心源性猝死、心脏相关死亡率和全因死亡率。
用于向受试者施用本文所述的组合物的各种手段是本领域技术人员已知的。此类方法可以包括但不限于经口、肠胃外、静脉内、肌内、皮下、经皮、气道(气溶胶)、肺部、皮肤、注射或局部施用。
如本文使用的，“心律失常”指其中存在心脏中的异常电活动性的一组状况中的任一种。这可以导致心跳过快(心动过速)。心律失常可以影响心房和/或心室，并且在任何年龄时发生。
如本文使用的，“致心律失常性右心室心肌病(ARVC)”指特征在于心肌纤维脂肪浸润的心脏病。ARVC是一种非缺血性心肌病，其主要累及右心室和心律失常。
在一些实施例中，本文描述的方法涉及用式(I)的化合物治疗患有心肌病或诊断为患有心肌病的受试者。优选地，式(II)或式(III)的化合物或其衍生物具有GSK3β抑制活性。GSK3β抑制剂是一种选择性抑制剂。GSK3β抑制剂是可逆抑制剂或不可逆抑制剂。
施用可以是局部的或全身的。像这样，本文还描述的是含有一定量(例如有效量、最低有效量和/或治疗有效量)的替格鲁西布、NPE 100928或其衍生物的药物制剂。在一些实施例中，药物制剂含有治疗有效量的替格鲁西布、NPE 100928或其衍生物。本文描述的药物制剂可以施用于有此需要的受试者。
治疗化合物的有效量优选为约0.1mg/kg至约150mg/kg。更优选0.5mg/kg至10mg/kg，甚至更优选1mg/kg至5mg/kg。如本领域技术人员所认识到的，取决于施用途径，赋形剂的使用，以及与其它治疗性治疗的共施用，包括用于治疗、预防ACM的其它治疗剂的使用，有效剂量不同。
例如，替格鲁西布、NPE 100928或其衍生物以100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300、mg、1400mg、1500mg或更多的日剂量进行施用。
剂量可以每天施用一次或多于一次。在一些实施例中，优选的是治疗化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次进行施用。在一些情况下，可能需要长期施用。术语“长期施用”或“长期地施用”意指持续时间超过三个月的延长药物施用。
使用本领域已知的方法，将药物化合物施用于此类个体。优选地，化合物经口、经直肠、经鼻、局部或肠胃外，例如皮下、腹膜内、肌内和静脉内，优选静脉内进行施用。抑制剂任选地配制为治疗药物的混合物(cocktail)的组分。适合于肠胃外施用的制剂的例子包括活性剂在等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准的药学上可接受的赋形剂中的水溶液。标准增溶剂例如PVP或环糊精也用作药物赋形剂用于递送治疗化合物。
利用常规方法将本文所述的治疗化合物配制成用于其它施用途径的组合物。例如，治疗化合物在胶囊、片剂或悬浮液中进行配制，添加到水中并搅拌用于经口施用。胶囊可以含有任何标准的药学上可接受的材料，例如明胶或纤维素。片剂可以按照常规程序，通过压制治疗化合物与固体载体和润滑剂的混合物来配制。固体载体的例子包括淀粉和糖膨润土。化合物以含有粘合剂例如乳糖或甘露糖醇、常规填料和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式进行施用。其它制剂包括软膏、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、乳膏、凝胶、可吸收海绵或泡沫。此类制剂使用本领域众所周知的方法进行生产。
治疗化合物在化合物与受影响的组织直接接触时有效。相应地，化合物是局部施用的。可替代地，治疗化合物是全身施用的。
实例
实例1：替格鲁西布作为用于致心律失常性右心室心肌病的靶向疗法的评估
这些研究的主要目的将是显示在处于心律失常和心源性猝死的风险中的ACM患者中，相对于安慰剂，替格鲁西布减少Holter监测时的PVC，改善心室功能，减少危及生命的室性心律失常例如室性心动过速和心室颤动，减少ICD治疗包括电击，减少心房颤动，减少关于心脏移植的需要，减少心血管死亡，并且减少全因死亡率。
其它实施例
虽然本发明已与其详细描述结合进行描述，但前述描述预期说明而不是限制本发明的范围，所述本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在下述权利要求的范围内。
Claims (35)
1.一种治疗或减轻受试者中的致心律失常性心肌病(ACM)的症状的方法，其包括施用噻二唑烷二酮或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮是GSK3抑制剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮是替格鲁西布或NPE 100928。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述ACM的症状是室性心动过速、植入式心律转复除颤器(ICD)休克、肺充血、液体潴留、疲劳、心脏杂音、心跳加快、心律失常、胸痛、头晕、昏厥、呼吸困难、外周水肿、腹胀、心肌纤维脂肪浸润、栓塞、心力衰竭或心源性猝死(SCD)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述ACM是致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
6.一种减少有此需要的受试者的室性期前收缩(PVC)次数的方法，其包括施用噻二唑烷二酮或其衍生物。
7.一种改善有此需要的受试者的心室功能的方法，其包括施用噻二唑烷二酮或其衍生物。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中所述受试者患有致心律失常性心肌病(ACM)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述ACM是致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有植入式心律转复除颤器(ICD)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮或其衍生物的施用减少了通过ICD递送至受试者的电击次数。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮或其衍生物的施用改善了受试者中的心室功能的测量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述心室功能的测量是心室应变、收缩功能或舒张功能。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述心室功能通过超声心动图(回声)、动态心律(Holter)监测、心脏CT扫描或心脏磁共振成像进行测量。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有在与ACM相关的基因中的一种或多种突变。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述与ACM相关的基因是编码桥粒组分的基因。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述基因编码桥粒斑菲素蛋白-2(PKP2)、桥粒斑蛋白(DSP)、桥粒芯糖蛋白-2(DSG2)、桥粒芯胶蛋白-2(DSC2)或桥粒斑珠蛋白(JUP)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述与ACM相关的基因是跨膜蛋白43(TMEM43)、连环蛋白α3(CTNNA3)、结蛋白(DES)、核纤层蛋白A/C(LMNA)、受磷蛋白(PLN)、兰尼碱受体2(RYR2)、转化生长因子β-3(TGFB3)、肌联蛋白(TTN)、细丝蛋白C(FLNC)、RNA结合基序蛋白20(RBM20)、钠电压门控通道α亚基5(SCN5A)或BAG辅助伴侣蛋白3(BAG3)。
19.一种治疗或减轻受试者中的心房颤动的症状的方法，其包括将噻二唑烷二酮或其衍生物施用于患有心房颤动或处于发展心房颤动的风险中的受试者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者患有ACM。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述心房颤动的症状是心跳加快、心律失常、胸痛、头晕、昏厥、呼吸困难、心力衰竭、中风或死亡。
22.一种减少有此需要的受试者的房性期前收缩次数的方法，其包括施用噻二唑烷二酮或其衍生物。
23.一种改善有此需要的受试者的心房功能的方法，其包括施用噻二唑烷二酮或其衍生物。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有ACM。
25.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有心房颤动(AF)。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人、犬科动物、猫科动物或马科动物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者是人。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮或其衍生物是经口施用的。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述噻二唑烷二酮或其衍生物以100mg至1500mg的日剂量进行施用。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述日剂量为约1000mg。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述日剂量为约600mg。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述日剂量以单个剂量进行施用。
33.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述日剂量以两个剂量进行施用。
34.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述日剂量以三个剂量进行施用。
35.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述日剂量以四个剂量进行施用。
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