JP2015518053A - 癌の治療のためのａｍｇ９００の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、固形腫瘍、血液に由来する腫瘍などを含む癌の治療のために、小分子の汎オーロラキナーゼ阻害剤であるＡＭＧ９００を使用する方法に関する。本発明は、癌を治療するようにＡＭＧ９００を投与するための薬学的組成物、投薬量範囲、および治療計画をさらに提供する。

Description

本発明は、癌の治療のためのＡＭＧ９００、すなわちＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンの使用に関する。

癌は人類に影響する最も広汎な疾患の１種であり、世界中で死亡の主要な原因である。合衆国だけでも、癌は死亡の第二の主要な原因であり、心疾患だけがこれを上回る。癌はしばしば、正常な細胞プロセスの調節解除または調節されない細胞増殖を特徴とする。癌性細胞に形質転換した細胞は、制御されずにおよび調節されずに増殖する傾向があり、一部の場合において癌の転移または広がりにつながる。増殖の調節解除は、細胞周期の進行を制御する細胞経路に関与する１種または複数の遺伝子の改変に起因し得る。または調節解除は、細胞が細胞周期の１つの期から別の期にチェックされずに移行するのを可能にする１つまたは複数の細胞周期チェックポイント調節因子におけるＤＮＡ改変（これらに限定しないが、突然変異、増幅、再構成、欠失、およびエピジェネティックな遺伝子サイレンシングを含める。）に起因し得る。

体細胞分裂は複雑であり、高度に調節されているプロセスであり、複製染色体の２つの娘細胞への忠実な分離を保証する。細胞周期の調節解除は、癌の顕著な特徴であり、制御されない増殖および染色体分離における欠陥を特徴とする。有糸分裂は、真核細胞がその複製染色体を２つの同一の娘核に分離するプロセスである。一般に、その直後、核、細胞質、小器官および細胞膜を、これらの細胞成分をおよそ均等に含有する２個の娘細胞に分割する細胞質分裂が続く。有糸分裂および細胞質分裂はともに、互いに対しておよびそれらの親細胞に対して遺伝学的に同一な２個の娘細胞に母細胞を分割する、細胞周期の有糸分裂（Ｍ）期を規定する。

有糸分裂のプロセスは複雑であり、高度に調節されている。事象の順序は、一連の活動の完了および次の活動の開始に対応する、明確に異なる期に分かれている。これらの段階は、分裂前期、分裂前中期、分裂中期、分裂後期および分裂終期である。有糸分裂の過程中、複製染色体は凝縮し、姉妹染色分体を細胞の両極に引っ張る線維に付着する。次いで細胞は細胞質分裂において分割して、２個の同一の娘細胞を生じる。有糸分裂におけるエラーは、アポトーシスを介して細胞を死滅させる可能性があり、または癌に至り得る染色体の誤分離を引き起こす可能性がある。

通常、ＤＮＡエラー（例えば、ＤＮＡ損傷）が検出されると、細胞周期チェックポイントが活性化される。ゲノムに対するこれらのエラーを修復することができなければ、細胞は通常アポトーシスを起こす。しかし、細胞がその細胞周期を進み、未チェックで進行することが可能であれば、その後、より多くの突然変異が時間とともに蓄積し得る。これらの遺伝子改変は自然に生じる可能性があり、最終的に、適応を介して前悪性または悪性の腫瘍特徴（例えば、制御されない増殖）を持つ細胞子孫をもたらす。

腫瘍細胞分裂を阻止する有糸分裂阻害剤は、癌の治療における証明された介入戦略である。しかし、古典的有糸分裂阻害剤の臨床利益は、多剤耐性（ＭＤＲ）の発達および例えば、末梢神経障害を含む非分裂細胞への巻き添え被害によって妨げられ得る（Ｑｕａｓｔｈｏｆｆ Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４９：９−１７，２００２）。

オーロラキナーゼは、必須有糸分裂調節因子であり、腫瘍形成におけるそれらの潜在的役割は、それらを抗癌療法のための魅力的な標的とする（Ｋｅｅｎ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ａｕｒｏｒａ−ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，４：９２７−９３６，２００４、Ｋｅｅｎ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｄｒｉｖｅｒｓ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ Ｂ Ｋｉｎａｓｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．，２８：１８５−１９５，２００９、およびＣａｒｖａｈｊａｌ ＲＤ．ｅｔ ａｌ，Ａｕｒｏｒａ−Ｋｉｎａｓｅｓ：Ｎｅｗ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：６８６９−６８７５，２００６）。哺乳動物細胞において、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのオーロラファミリーは、３種のパラロガス遺伝子（オーロラＡ、Ｂ、およびＣ）からなる。オーロラＡおよびＢは、有糸分裂の開始および進行の必須調節因子である一方、オーロラＣ機能は、主に精子形成中の雄性減数分裂に制限される。オーロラＡは、発癌遺伝子として機能することができ、ヒト腫瘍のサブセットにおいて増幅される。オーロラＡおよびＢ発現は、ヒト癌において頻繁に増加し、進行した臨床病期と関連付けられる（Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１４：１６３９−１６４８，２００８）。紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）とも呼ばれる有糸分裂チェックポイントは、適切な整列、微小管−動原体結合、および重複染色体の分離の制御に関与する監視機構である。腫瘍細胞において、オーロラＡの遺伝子欠損または薬理学的阻害は、異常な紡錘体形成およびＳＡＣ活性化をもたらす。対照的に、オーロラＢの欠損または阻害は、ＳＡＣを不活性化し、有糸分裂停止なしに中断された細胞分裂をもたらす。重要なことに、オーロラＡおよびＢの二重抑制は、オーロラＢのみを阻害する効果を表現型模写すると考えられる（Ｈａｕｆ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６１：２８１−１９４，２００３、およびＹａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７９：３３８５−３３９１，２００５）。ＳＡＣのサイレンシングは、細胞周期のＧ１期に４Ｎ ＤＮＡ含有物を含有する腫瘍細胞の蓄積につながる。オーロラＢ活性の継続抑制は、分裂なしにゲノム複製のさらなる巡回につながり、核内倍加と呼ばれるプロセスは、最終的に腫瘍細胞死をもたらす（Ｇｉｒｄｌｅｒ Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１９：３６６４−３６７５，２００６）。

治療域は、患者を治療する際、薬物の成功に非常に重要である。一般に、所与の薬物の薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）因子が、その薬物が対象内、または動物もしくはヒト内に存在し得る治療域を決定するのを助ける。薬物動態学的因子として、例えば、数例を挙げれば、単位時間当たりの血漿（血液）薬物濃度；組織薬物濃度（単位時間当たり）；限定することなく、吸収、分散（組織および血清の両方における）を含む薬物代謝；薬物のタンパク質結合、クリアランス、排除、薬物相互作用など、クリアランスの経路；および薬物半減期が挙げられる。薬物動態学的因子は、標的に対する薬物の所望の治療効果および／または薬物の作用期間に関する因子を必要とする。例えば、いくつかの薬力学的因子として、限定することなく、受容体（複数可）または標的（複数可）に対する薬物の結合親和性または効力；薬物と生物学的標的との間の反応力学；標的に対する薬物の作用形態が挙げられる。

薬物の治療域、したがって、薬物による患者の成功的治療に影響する他の因子として、例えば、体の大きさ、年齢、性別、投与経路、投与時間、耐性、気圧、消化管機能、熱、肝機能、食餌；ストレス、授乳、他の薬物、疾患、心血管機能、飢餓、運動、年齢、日光、妊娠、免疫機能、腎機能、遺伝子構成、免疫付与、アルコール摂取、血中アルブミンレベル、喫煙、および体重が挙げられる。これらは、最大利益を患者に提供する目的で薬物を処方するときに医師が考慮しなければならないいくつかの考慮事項にすぎない。

これらの因子のそれぞれは、薬物がヒトなどの対象において治療域を有するかどうか、またそれが存在する場合は、治療に有益な効果の治療投薬量範囲または域がどれほど広くなり得るか、またはどれほど大きくなり得るかを決定する試みにおいて、複雑に織り合わされた役割を果たす。一般に、薬物が十分な治療限界を有するために、十分な標的カバレージを有しなければならないことが知られている。つまり、有益な／治療効果を疾患または状態に及ぼす一方、許容できないレベルの望ましくないおよび／または治療不可能な副作用を誘導しないか、または引き起こさないように十分な濃度で十分な期間にわたって生物学的標的に作用しなければならない。一般にこれらの因子のいくつがインビボで互いに影響するかに関するいくらかの理解にかかわらず、あらゆる薬物、すなわち、あらゆる分子自体は、それぞれ異なる構造であり、その独自の明確なｐＫおよびＰＤプロファイルを有し、この目的に向けて固有の予測不可能なインビボ安全性および有効性プロファイルを有する。

歴史的に、特定の分子に適当な治療域を見出すタスク、ならびに投資および時間を正当化するのに十分な成功に対する自信を提供するタスクは、本質的に困難であり、非常に予測不可能であった。第１に、薬物を投与する治療域は、その特定分子に固有である。第２に、この域は、ヒト臨床試験において統計的に有意および有意義であることが示されなければならず、臨床試験は登録および完了までに数年を要し、成功の確実性なしに膨大な時間、資源、および投資を必要とする。

いくつかのオーロラキナーゼ標的治療法が臨床的に試験されている。仮に特定されたとしても、それぞれ異なる潜在的治療域を有することが見出された。例えば、汎オーロラキナーゼ阻害剤であるダヌセルチブ（Ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）（ＰＨＡ−７３９３５８）を第Ｉ相治験で投与し、その安全性、耐容性、薬物動態、および薬力学的プロファイルを査定した。投与スケジュールは、２４時間注入で１４日ごとに開始した。治験から、ダヌセルチブは、進行した難治性固形腫瘍を持つ患者に最大５００ｍｇ／ｍ^２の量を２４時間かけて１４日周期でＧＣＳＦなしに安全に投与され得るという結論を出した。この用量内で、ダヌセルチブは、小細胞肺癌において「長期客観的反応を提供し、他の固形腫瘍において長期疾患安定化の複数例」を提供することが見出された（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５（２１），２００９）。したがって、治療域は、この潜在的薬物に対して特定された。

別の例は、進行した固形腫瘍を持つ患者のｐＫおよびＰＤに対する第Ｉ相研究におけるＰＦ−０３８１４７３５、経口オーロラキナーゼ阻害剤の研究である。該治験において、ＰＦ−０３８１４７３５は、連続して５日間または１０日間の１日１回投与スケジュールにおいて３週間周期で投与された。これは、阻害剤を連続して５日間投与した後、任意の投与なしの１６日間が続くか、または連続して１０日間投与した後、任意の投与なしの１１日間が続くかのいずれかであることを意味する。患者は、結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱腫瘍、黒色腫、卵巣腫瘍、腎腫瘍、及び頭頸部腫瘍を含む、様々な固形腫瘍を有した。ＰＦ−０３８１４７３５の安全域が、用量増加段階中に観察され始める有害事象として特定された。しかしながら、試験された投与スケジュールは、腫瘍に対する客観的反応を提供しなかった。したがって、該特定投与スケジュールの治療域は、この特定分子に対して特定されなかった（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．Ｖｏｌ．２６，２００８）。投与される投薬量は、治療域を特定することを期待して、ある状況で上昇させた。

所与の分子の適当な治療域を特定することがどれほど予測不可能であるかに関するさらに別の例は、Ｒｅｎｓｈａｗおよび共働者の例である。Ｒｅｎｓｈａｗおよび同僚は、固形腫瘍を持つ対象における経口的に使用可能なオーロラキナーゼ阻害剤であるＡＳ７０３５６９（Ｒ７６３）の第Ｉ相治験からのいくつかの結果を開示した。２つの投薬計画に従って３週間または１２日周期にわたって化合物を投与した：（１）１日目および８日目に投与後（すなわち、１日目に１日用量）、２日目〜７日目に無投与が続き、次いで８日目に再度投与後、９日目〜２１日目に無投与が続いて周期完了；および（２）３週間周期の１日目、２日目、および３日目に連続投与後、４日目〜２１日目に無投与が続く。患者の固形腫瘍は、子宮癌／子宮頸癌および２症例の乳癌を含んだ。薬物は、試験された計画スケジュールにおいて様々な投薬量で耐容できることが見出された（Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，ｖｏｌ ２５，Ｎｏ．１８Ｓ，２００７）。しかしながら、患者の固形腫瘍に対する好影響（複数可）は報告されなかった。したがって、患者腫瘍に対する薬物有効性の任意の兆候の欠失に起因して、この化合物の治療域は特定されなかったと結論することは正当である。

ＭＫ−５１０８のそれの別の例。ＭＫ−５１０８は、オーロラＡキナーゼに選択的なオーロラキナーゼ阻害剤である。第Ｉ相治験でヒトにおいて臨床的に試験し、投与スケジュールは以下の通りであった：各周期の第１日目に１２時間ごとに薬物を経口的に投与し、その周期の長さは１４日〜２１日であった。したがって、患者は薬物を１２時間ごとに連続して２日間受け、その周期の残りの１２日間（または１９日間）は薬物を受けなかった（ＵＳ Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。最終的に、その生成物は、ドセタキソールとの組合せで投与される場合、最大に有益であったと決定された（ＩＶ；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１（９），１５７−１６６，２０１０）。したがって、潜在的な第１のスタンドアロン治療薬として、適当な治療域は報告されておらず、この分子に対して特定されなかったと考えられる。

別の例は、オーロラＢに選択的な特定のオーロラキナーゼ阻害剤であるＡＺＤ１１５２であり、を第Ｉ相治験で投与し、その安全性、耐容性、薬物動態、および薬力学的プロファイルを査定した。投与スケジュールは、２時間の静脈内注入で７日ごとに（週１回）開始した。治験から、ＡＺＤ１１５２は、進行した固形悪性腫瘍を持つ患者に最大４５０ｍｇの投薬量で安全に投与されたという結論を出した。この用量内で、ＡＺＤ１１５２は、急速進行性疾患を持つ患者において「疾患を著しく安定化する」ことが観察された（Ｓｃｈｅｌｌｅｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃ．，２４（１８Ｓ），２００６）。したがって、適当な治療域が特定されると期待して、分子を継続して発達させるのに十分な情報があったという結論を出した。

特定の薬物を服用する患者のコンプライアンスは、該患者の病状、状態、および／または疾患の成功的な治療における重要な因子である。一般に、該治療が単に予防的であるかどうか、または該治療が急性であるか、もしくは慢性であるかは必ずしも問題ではない。患者は、便宜的で投与が容易であり、および／または容易に記憶される治療スケジュールまたは治療計画に従う傾向がある。例えば、１日１回食事とともに、または食事なしで投与されるか、または患者によって服用されることを意図した経口投与形態は、一般に、患者のコンプライアンスの可能性が高い便宜的な計画と見なされる。しかしこうした１日１回計画は、患者の病状、症状、および／または癌などの疾患に対処するために最適な投与期間でない場合がある。したがって、癌の治療に対する最良の患者コンプライアンスを提供するために、便宜的な投与スケジュールまたは計画で投与される薬物の最適投薬量を特定する必要性がある。

ＡＭＧ９００は、腫瘍細胞において抗癌特性を有する経口投与可能な有力な選択的汎オーロラキナーゼ阻害剤である。具体的には、ＡＭＧ９００は、Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰ発現細胞株を含む、様々な腫瘍細胞株にわたって均一の効力を呈した。インビボで、ＡＭＧ９００は、オーロラＢの近位基質であるヒストンＨ３のリン酸化を遮断し（Ｃｒｏｓｉｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２２：８７４−８８５，２００２）、パクリタキセルまたはドセタキセルに耐性の３種のＭＤＲ異種移植片モデルを含む、多発性腫瘍異種移植片の成長を阻害する。ＡＭＧ９００は、現在、進行した固形腫瘍を含む癌を持つ成人患者、および急性（ＡＭＬ）および慢性（ＣＭＬ）両方の骨髄性白血病を持つ成人患者において臨床評価されている。

本出願を提出する時点で癌治療の標準ケアを超えて、癌を治療することができる、またはさらに改善することができる、および／または優れた治療を提供することができることに関して、どの任意の特定抗癌治療薬がそれらを提供し得るかは未知である。この目的のために、望ましくない副作用および薬物治療に対する患者の非コンプライアンスを最小限に抑えながら、癌を最も効果的に治療するために、所与の薬物の最良の最も効果的な投薬計画を開発する必要性が常にある。さらに、現在使用可能な治療を改善するか、またはより良く、より有効な治療スケジュール、および／または癌患者にとってより便宜的であるか、もしくはより準拠し易い治療計画提供する必要性がある。

Ｑｕａｓｔｈｏｆｆ Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４９：９−１７，２００２ Ｋｅｅｎ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ａｕｒｏｒａ−ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，４：９２７−９３６，２００４ Ｋｅｅｎ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｄｒｉｖｅｒｓ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ Ｂ Ｋｉｎａｓｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．，２８：１８５−１９５，２００９ Ｃａｒｖａｈｊａｌ ＲＤ．ｅｔ ａｌ，Ａｕｒｏｒａ−Ｋｉｎａｓｅｓ：Ｎｅｗ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：６８６９−６８７５，２００６ Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１４：１６３９−１６４８，２００８ Ｈａｕｆ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６１：２８１−１９４，２００３ Ｙａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７９：３３８５−３３９１，２００５ Ｇｉｒｄｌｅｒ Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１９：３６６４−３６７５，２００６ Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５（２１），２００９ Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．Ｖｏｌ．２６，２００８ Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，ｖｏｌ ２５，Ｎｏ．１８Ｓ，２００７ Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１（９），１５７−１６６，２０１０ Ｓｃｈｅｌｌｅｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃ．，２４（１８Ｓ），２００６ Ｃｒｏｓｉｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２２：８７４−８８５，２００２

本発明は、癌の治療のためのＡＭＧ９００（本明細書では「該化合物」とも称する）、またはその薬学的に許容される塩形態の使用を提供する。具体的には、ＡＭＧ９００が、所定範囲内の用量のＡＭＧ９００を含む特定の投薬計画において対象または癌患者に投与されたとき、該患者は、ＡＭＧ９００での治療からそれらの癌に対する予想外の驚くべき肯定的反応または効果を呈した。より具体的には、ＡＭＧ９００が、所定の治療計画にわたって所定の投薬量範囲で癌患者に投与されたとき、患者における様々な固形腫瘍癌の成長および／または進行を減速させたことが予想外に発見された。こうした肯定的腫瘍反応は、投与するのに便宜的および／またはより高いコンプライアンスの投薬計画で癌患者に投与される最適投薬量につながり得る。このように、癌の治療のために本発明によりＡＭＧ９００を投与することは、癌を治療するための驚くほど有効な投薬計画を提供するだけでなく、患者によるコンプライアンスおよび患者に対する便宜性の改善も表す。こうした改善は、こうした治療が、改善された生活の質とともに長期生存のための優れた位置またはさらには最良の位置に患者を置くことにおいて、患者に対する費用節約となり得る。

ＡＭＧ９００は、化学名Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンを有し、以下の構造によって表される。

本発明は、患者における前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、肺癌などの固形腫瘍を含む癌、および他の増殖する癌細胞の治療的、予防的、急性または慢性治療のための、この化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む薬学的組成物の使用をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象における癌の治療のための医薬および薬学的組成物の製造におけるＡＭＧ９００の使用を提供する。本発明は、限定することなくボリノスタットおよびロミデプシンを含む、規制当局によって医学的使用が現在承認されているこうしたＨＤＡＣ阻害剤、ならびに限定することなくパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロン酸（Ｍｇバルプロン酸塩として）；ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ−２１０）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、およびスルフォラファンを含む、臨床治験を受けている他のＨＤＡＣ薬と併せて、ＡＭＧ９００を使用することをさらに企図する。本発明は、癌の治療のためのＡＭＧ９００と併せて、ヒストン脱アセチラーゼ活性の低減または阻害を介して癌の治療に有用であると決定される任意の他の前臨床ＨＤＡＣ阻害剤の使用も含む。

別の実施形態において、本発明は、対象における非小細胞肺癌、乳癌、および前立腺癌を含む固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量のＡＭＧ９００を対象に投与することを含む投薬計画において、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。他の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の投薬量は、約１．５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約１６ｍｇである。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約２４ｍｇである。さらに別の実施形態において、対象に投与されるＡＭＧ９００の用量は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。

別の実施形態において、本発明は、本明細書において上に記載される方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の用量を１日１回連続して３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、もしくは１０日間対象に経口的に投与することを含むか、または患者は、１日１回連続して３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、もしくは１０日間ＡＭＧ９００が「オン」である。他の実施形態において、該計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療をさらに含むか、または患者は、６日間〜２０日間の範囲の期間ＡＭＧ９００投与の「オフ」の直後、１日１回連続日治療が続く。なおもさらなる実施形態において、本発明は、投薬計画が、ＡＭＧ９００の用量を１日１回連続して４日間、５日間、６日間、または７日間対象に経口的に投与した直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療が続くか、またはさらにはＡＭＧ９００の用量を１日１回連続して４日間または７日間対象に経口的に投与した直後、６日間または１５日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療が続く方法を提供する。本発明は、変動する投与計画または投与スケジュールの追加の実施形態をさらに提供し、それらは本明細書において以下に記載される。

図１−ａおよび１−ｂは、その長軸直径によって測定した、第ＩＶ病期の固形子宮内膜癌腫瘍を持つ患者に対する経口投与されたＡＭＧ９００の肯定的効果を示す。 図２−ａおよび２−ｂは、その短軸直径によって測定した、第ＩＶ病期の固形子宮内膜癌腫瘍を持つ患者に対する経口投与されたＡＭＧ９００の肯定的効果を示す。 図３−ａおよび３−ｂは、その短軸直径によって測定した、第ＩＶ−Ｂ病期の固形卵巣癌腫瘍を持つ患者に対する経口投与されたＡＭＧ９００の肯定的効果を示す。 図４−ａおよび４−ｂは、中心読取りにつきその長軸直径によって測定した、第ＩＶ−Ｂ病期の固形卵巣癌腫瘍を持つ患者に対する経口投与されたＡＭＧ９００の肯定的効果を示す。 図５−ａおよび５−ｂは、局所読取りにつきその長軸直径によって測定した、第ＩＶ−Ｂ病期の固形卵巣癌腫瘍を持つ患者に対する経口投与されたＡＭＧ９００の肯定的効果を示す。

小分子汎オーロラＡ、Ｂ、およびＣキナーゼ阻害剤であるＡＭＧ９００は、特定の投薬量範囲内の用量のＡＭＧ９００を含む所定の投薬計画で投与されるとき、様々な進行した固形腫瘍を含む様々な種類の癌を患う対象において驚くべき予想外の肯定的反応を提供することが見出された。より具体的には、ＡＭＧ９００が、所定の連続日オン−オフ投与期間（特定の治療計画）にわたって約１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量範囲で癌患者に投与されたとき、患者における腫瘍の成長および／または進行を減速させたことが予想外に発見された。したがって、本発明は、特定の投薬計画に準拠する所定範囲内の用量でＡＭＧ９００を投与することによって癌を治療する際にＡＭＧ９００の使用を提供する。

定義
以下の定義は、さらに、本明細書に記載されている本発明の範囲を理解するのに役立つはずである。

「癌」および「癌性」という用語は、本明細書において使用される場合、調節されない細胞成長を通常特徴とする対象における生理学的条件を指すまたは説明する。癌の例として、限定することなく、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が挙げられる。こうした癌のより具体的な例として、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌腫および頭頸部癌が挙げられる。「癌」という用語は、本明細書において使用される場合、疾患の任意の一具体的形態に限定されないが、本発明によって提供される複合治療方法は、治療を必要とする対象における種々の癌に特に有効であると考えられる。

「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤を指し、単独で癌を治療するために有用であり得る。この用語はさらに、癌を治療するために使用される抗悪性腫瘍薬、または標準化治療計画へのこれらの薬物の組合せを指す。ＨＤＡＣ阻害剤の例として、限定することなく、部類Ｉ〜ＩＶのメンバー剤が挙げられる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の例として、限定することなく、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）およびロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）などのヒト使用が承認されているもの、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）（ＬＢＨ５８９；皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む様々な癌の第ＩＩＩ相）、バルプロ酸（Ｍｇバルプロ酸塩として投与される；子宮頸癌および卵巣癌の第ＩＩＩ相治験）などの規制的に承認されたものおよびヒト臨床治験を受けているもの；ベリノスタット（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（ＰＸＤ１０１；再発卵巣癌の第ＩＩ相治験、Ｔ細胞リンパ腫に対し肯定的結果が報告されている）、モセチノスタット（Ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＧＣＤ１０３；濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む様々な癌の第ＩＩ相臨床治験を受けている）、アベキシノスタット（Ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）（ＰＣＩ−２４７８１；肉腫およびリンパ腫の第ＩＩ相臨床治験を受けている）、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＳ−２７５；ホジキンリンパ腫、肺癌および乳癌の臨床治験を受けている）、ＳＢ９３９（再発性または転移性前立腺癌（ＨＲＰＣ）の第ＩＩ相において、骨髄線維症に対し良好な第ＩＩ相結果を示した）、レスミノスタット（Ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（４ＳＣ−２０１；ホジキンリンパ腫に対し肯定的結果を呈し、肝細胞癌の第ＩＩ相治験において一次エンドポイントを満たした）、ギビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）（ＩＴＦ２３５７；難治性白血病および骨髄腫の臨床治験を受けている）、ＣＵＤＣ−１０１（安全性について第Ｉ相において、第ＩＩ相癌治験に対し意図される）、ＡＲ−４２（再発または治療耐性多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、またはリンパ腫を含む様々な癌の臨床治験を開始した）、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２（選択的血液学的指標のために）、ＣＧ２００７４５（固形腫瘍の臨床治験において）、ＡＣＹ−１２１５（多発性骨髄腫の臨床治験）、およびスルフォラファン、臨床治験における抗癌剤としての新規ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明は、ＡＭＧ９００と併せて、限定することなく、ＨＤＡＣ２に対して選択的な薬剤であるケベトリン（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ）を含む、ヒストン脱アセチラーゼ活性の低減または阻害を介して癌の治療に有用であると後に決定される任意の他の前臨床ＨＤＡＣ阻害剤の使用も含む。

「含む」という用語は、制限が無いことを意味し、示されている構成成分（複数可）を含めるが他の要素を排除しない。

「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を含めて、任意の哺乳動物を指す。したがって、本発明は、ヒト患者ならびに獣医的対象および患者に使用されてよい。本発明の一実施形態において、対象はヒトである。

「有効な投薬量」または「治療上有効な」という表現は、ＡＭＧ９００または第２の抗癌剤と共に使用される場合、化合物（ＡＭＧ９００または第２の抗癌剤）の量を定めることを意図し、その量は、腫瘍もしくは癌の成長の進行における低減、または癌もしくは腫瘍の大きさもしくは重症度における実際の減少を達成する。

「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、限定することなく、治癒療法、予防療法および防止療法を含めた治療法を指す。予防的治療は、一般に、個体において、障害の発現を一斉に防止することまたは障害の前臨床的に明らかな段階の発現を遅延させることのいずれかから構成される。

「肯定的反応」という用語は、本明細書において使用される場合、１日目の未処理またはＡＭＧ９００での任意の治療前（ＢＬまたはベースライン）の同じ腫瘍の物理的大きさと比較されるとき、固形腫瘍の物理的大きさの低減または減少を指すことが意図される。肯定的反応は、本明細書において部分反応と称されてもよい。

「安定疾患」という用語は、本明細書において使用される場合、ＡＭＧ９００で治療された腫瘍を指すことが意図され、同じ種類の対応する未治療腫瘍に等しい速度で大きさが増加しない。この用語は、所与の固形腫瘍の大きさが、全く増加しなかったか、または投薬スケジュール／計画における１日目（ＢＬ）と後の治療日との間で大きさが最小限に増加しただけであることも意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されれば重要ではない。該化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてよい。こうした無機酸の例として、限定することなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。有機酸の例として、限定することなく、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボンおよびスルホンの部類が挙げられ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。多価対イオン塩をＡＭＧ９００の遊離塩基および／またはＨＤＡＣ阻害剤と関連付けることも本明細書において本発明の範囲内である。例えば、本発明の範囲を限定することなく、ＡＭＧ９００のビス−ＨＣｌ、ビス−スルホン酸、ビス−メタンスルホン酸、ビス−ベンゼンスルホン酸、ビス−トルエンスルホン酸、ビス−アスパラギン酸、ビス−リンゴ酸、またはビス−グルタミン酸塩は、本明細書において、癌を治療するために単独で有用であるか、またはＨＤＡＣ阻害剤と併せて有用であることが企図される。

該化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩として、限定することなく、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩などの金属塩、または第１級、第２級、第３級アミン、およびカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含めた置換アミンを含めて、有機塩基から作製される塩が挙げられる。本明細書において企図される塩の全ては、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることによって、対応する化合物から常法により調製され得る。投与されるＨＤＡＣ阻害剤上のカルボン酸または類似した官能基の塩基付加塩は、本明細書に記載される発明を実行するのに有用であり得る。塩基付加塩を容易に形成し得るいくつかの有用なＨＤＡＣ阻害剤として、限定することなく、トリコスタチンＡなどのヒドロキサム酸またはヒドロキサム酸塩、ボリノスタット（本明細書においてＳＡＨＡとも称される）、ベリノスタットおよびパノビノスタット、ならびにフェニル酪酸塩およびバプロン酸などの脂肪酸化合物が挙げられる。

所与の薬物または薬物生成物の「治療域」（または薬学域）という用語は、疾患を効果的に治療することができ、同時に安全性範囲内に留まる投薬量の範囲である。言い換えれば、効果を付与する量（有効な用量）と所望の効果よりも多くの有害な副作用または望ましくない副作用を付与する量との間の薬物の投薬量である。一般に、臨床治験データは、所与の薬物に最適な治療域を提供する。「治療域」は、インビボで、所望の有益な治療効果が発生する薬物の血清濃度の明確に定義された範囲であり、それ未満では治療的有効性または効果がほとんどなく、それを超えると毒性を発生する。治療域は患者間で異なり、経験的に決定されてよい。例えば、テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）などの小さな薬学域を持つ薬物は、無顆粒球症などの有害作用を容易に付与するため、例えば、薬物の血中濃度を頻繁に測定することによって、注意して制御しながら投与しなければならない。より具体的には、それはＥＤ_５０とＴＤ_５０曲線の開始点との間の範囲である。この指数は、潜在的な副作用の大部分を回避するのを助けることができると考えられる。該域が状況により変動し得ることは注目すべきである。場合によって、該治療域は、完全に「閉鎖」することもでき、所望の効果を提供することができる全ての用量において、有害作用が所望の効果を超えることを意味する。これは、任意の用量で利益以上に害をもたらす所定の薬物を禁止するという政府が作製した（政治的）主張である。この指数は、個体間の生物学的変動をかなりの程度まで考慮するため、治療指数または保護指数のいずれかより信頼できると考えられる。しかしマイナス面は、それが（保護指数のように）主観性の要素も導入することである。

「ＣＴ」という用語は、本明細書において使用される場合、改善された性能を持つ、すなわち、改善された特別解像度（体積測定型ＣＴ）を持つコンピューター断層画像を指すことが意図される。容積ＣＴは、二次元ｘ線検出器配向を使用し、走査される腫瘍の多重二次元画像を撮影する。ＣＴ走査は、当技術分野において既知の一般技術である。

「ＭＩ」という用語は、本明細書において使用される場合、磁気共鳴撮像を指すことが意図される。磁気共鳴撮像は、身体の内部構造を詳細に可視化するために放射線学において使用される医療技術である。ＭＲＩは、一般に、身体の異なる軟組織間の良好な造影を提供し、体内の脳、筋肉、心臓および癌を撮像することにおいて特に有用にする。ＭＲＩ撮像技術は、当該技術分野において既知の一般技術である。

ＡＭＧ９００、すなわちＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７０８７２７６号、実施例方法Ａ１またはＡ２の７０頁に記載されている手順と類似した手順であるが、１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエニル）フタラジンを出発原料として使用し、実施例１５（５０頁）、２５（５５頁）および３０（５９頁）と併せて調製することができる。これらの手順は米国特許第７，５６０，５５１号にも記載されており、この明細書は、本明細書によって参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的には、ＡＭＧ９００は下記の実施例１に記載されている通りに調製されてよい。

実施例１

Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン（ＡＭＧ９００）の合成
ステップ１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
イソプロパノール浴に置いたアルゴンパージした５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ナトリウム金属（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をゆっくりメタノール（１８０ｍＬ）に添加した。混合物を室温（ＲＴ）で約３０分間撹拌した。これに、グアニジン塩酸塩（１２．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、続いて（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、空気冷却器を取り付け、反応物を油浴に移動し、そこで約５０℃に２４時間加熱した。メタノールのおよそ半分を減圧下で蒸発させ、固体を真空下で濾過し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）およびＨ_２Ｏで洗浄し、空気乾燥させることで、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_９Ｈ_７ＣｌＮ_４の計算値：２０６．６３。

ステップ２：４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
再密封可能な管に、４−アミノフェノール（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ、０．７５Ｍ）を添加した。混合物を１００℃に５分間加熱し、次いで、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃まで終夜加熱した。ＬＣＭＳによって判断された完了時に、反応混合物をＲＴに冷却させ、水で希釈した。生じた沈殿物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を次いで９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨに取り込み、溶出液として９：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを用いてシリカゲルのパッドに通過させた。溶媒を真空中で濃縮することで、所望の生成物である４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを生成した。ＭＳｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_５Ｏの計算値：２７９．３０。

ステップ３：１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン
１，４−ジクロロフタラジン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（９９９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（７２１ｍｇ、９８５μｍｏｌ）を、密封管中に添加した。管をアルゴンでパージした。次いで炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）（７．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５．２ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、ＲＴで５分間撹拌し、予熱した油浴中に１１０℃で置いた。１時間後、ＬＣ−ＭＳは、生成物および副生成物（二重カップリング）、ならびに出発原料のジクロロフタラジンを示した。反応物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の助剤を用いてセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、カラム上に充填した。Ｈｅｘを使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製することでトップスポットを除去し、次いで８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで生成物を回収した。生成物である１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、生成物に少量のジクロロフタラジンおよびビスカップリング副生成物が混入していることを示した。ＭＳｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１３Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｓの計算値：２６０．１２。

ステップ４：Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンおよび１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエニル）フタラジンに、ｔＢｕＯＨを添加した。生じた混合物を１００℃で密封管中にて１６時間加熱した。反応物をジエチルエーテルおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく振盪した。生じた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させることで、Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２８Ｈ_２１Ｎ_７ＯＳの計算値：５０３．５８。

ＬＣ−ＭＳ方法：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＸＤＢ−Ｃ_８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔモデル−１１００ＬＣ−ＭＳＤシステム上にて３０℃で試料を分析した。流量は一定で、約０．７５ｍＬ／分〜約１．０ｍＬ／分の範囲であった。

移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を使用し、勾配１０％〜９０％の溶媒Ｂは９分の時間周期であった。この勾配に続き、０．５分の時間で１０％溶媒Ｂに戻り、２．５分の１０％溶媒Ｂでカラムを再平衡化（フラッシュ）した。

他の方法を使用することでＡＭＧ９００を合成してもよい。ＡＭＧ９００を合成するのに有用な多くの合成化学変換、ならびに保護基に関する方法は、当技術分野において知られている。有用な有機化学的変換の文献として、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）が挙げられる。

様々な細胞系（インビトロ）および多発性固形腫瘍型（インビボ）における腫瘍進行を低減または阻害する能力に関して、ＡＭＧ９００を試験した。その腫瘍型のうちのいくつかは、以前にタキサンおよびビンカアルカロイドを含めて標準治療の有糸分裂阻害剤ならびに他の化学療法剤に暴露され、耐性を発生させていた。以下の実施例、図、および得られたデータは、単独で、または化学療法剤もしくはＨＤＡＣ阻害剤などの他の抗癌剤と併せて使用される際の、癌を治療するＡＭＧ９００の能力および／または潜在性を例証する。

実施例２
ヒトにおけるＡＭＧ９００の安全性、耐性、薬物動態（ｐＫ）および薬力学（ＰＤ効果）を調査および評価するため、進行した固形腫瘍を持つ患者において第Ｉ相臨床用量増加治験を行い、ＡＭＧ９００を患者に経口的に投与した。該研究の目的のいくつかは、（１）最大耐量（ＭＴＤ）、および必要に応じて予防量の顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）と併せたＭＴＤの決定；（２）腫瘍組織中のホスホ−ヒストンＨ３（セリン１０）タンパク質レベルに対する薬物曝露のＰＤ効果を評価すること；（３）体積測定型またはＭＲＩ分析による腫瘍容積の変化を評価すること、および（４）ＲＥＣＩＳＴ基準を使用するＣＴまたはＭＲＩによって評価された腫瘍反応を評価することが含まれた。臨床治験は、以下の設計／プロトコルに従い行った。

試験の設計
これは、進行した固形腫瘍を持つ対象におけるＡＭＧ９００を評価する非盲検連続用量増加試験である。該試験は、２部で行う：第１部−用量増加および第２部−用量拡大。第１部および第２部に適格な対象に対し、ＡＭＧ９００が毎日４日間２週間ごとに投与される（すなわち、連続して４日間の投与後、連続して１０日間の無治療が続く）。１周期は１４日として定義される。したがって、１周期＝２週間（１４日）およびＤＬＴ域＝４週間（２８日）。

第１部−用量増加
該試験の用量増加部は、最大耐容量（ＭＴＤ）および必要に応じて予防的ＧＣＳＦ補助を持つＭＴＤ（ＭＴＤ−Ｇ）を決定すること、および進行した固形腫瘍を持つ対象におけるＡＭＧ９００の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価することを目的とした。

用量増加段階は、最初の２治療周期において、ＡＭＧ９００に少なくとも関連する可能性があると見なされる用量制限毒性（ＤＬＴ）または第２級毒性が発生するまで、初期加速段階（ＩＡＰ；１コホート当たり１対象で１００％用量増加）で構成される。次いでＤＬＴまたは関連する可能性がある第２級毒性が観察された用量レベルで標準３＋３設計において後次の非加速段階（ＳＮＡＰ）が開始した（最初の第２級関連毒性が発生したら≦５０％用量増加、ＤＬＴが発生する場合は≦２５％）。用量増加のパーセントは、前のコホートで観察された毒性に依存した。対象内用量増加は許容されなかった。予防ＧＣＳＦ補助なしでＭＴＤを決定した。好中球減少（または好中球減少関連毒性）が用量制限であった場合、用量増加は、好中球減少（または好中球減少関連毒性）が用量制限であった用量レベルで、予防的ＧＣＳＦ補助を伴って進めることを開始した。
ＡＭＧ９００単一用量増加スキームを下記に示す。

第２部−用量拡大
用量拡大段階は、用量増加段階の完了後開始し、それぞれ１４対象の３コホートからなる。あるタキサン耐性腫瘍型（包含基準に記載される）は、これらのコホートのそれぞれにおいて評価される：卵巣癌、乳癌、およびＣＲＰＣ（他の腫瘍型は、用量増加段階からの以前の結果に基づいて考慮されてよい）。評価される用量は、用量増加段階からの結果に基づく。
一次および二次エンドポイント
一次エンドポイント
安全性：対象の有害事象の発生、ＤＬＴ、およびバイタルサイン、体重、ＥＣＧおよび臨床研究試験の臨床的に重要な変化
ＰＫプロファイル：、限定することなく、最大観測濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最小観測濃度（Ｃ_ｍｉｎ）、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および実行可能であれば半減期（ｔ_{１／２、ｚ}）を含むＡＭＧ９００のＰＫパラメータ。
ベースラインからのｐ−ヒストンＨ３のレベルの変化（第１部−用量増加のみ）
ＲＥＣＩＳＴガイドライン（第２部−用量拡大のみ）、ならびに卵巣癌対象におけるＲｕｓｔｉｎ基準によるＣＡ−１２５、およびＣＲＰＣ対象におけるＰＣＷＧ２ガイドラインによるＰＳＡによって査定された各タキサン耐性腫瘍型（卵巣、３種陰性乳癌およびＣＲＰＣ）における応答速度。
二次エンドポイント
体積測定型ＣＴまたはＭＲＩにより測定されたベースラインからの腫瘍体積の変化
ＣＴまたはＭＲＩによって測定され、ＲＥＣＩＳＴガイドライン、ならびに卵巣腫瘍におけるＲｕｓｔｉｎ基準、およびＣＲＰＣにおけるＰＣＷＧ２基準によって査定された腫瘍反応
^１８ＦＬＴ−ＰＥＴ／ＣＴを使用する最大標準化取込み値（ＳＵＶ_ｍａｘ）のベースラインからの変化（第２部−用量拡大のみ）
探査エンドポイント
ＰＫ／ＰＤ関係
腫瘍容積の変化とＳＵＶ_ｍａｘの変化との関連
いくつかの腫瘍バイオマーカーのレベル（ｐ５３、ｐ２１、オーロラＡおよびＢ ＤＮＡおよびｍＲＮＡのレベル、生存ｍＲＮＡおよびｐ５３の状態）

ＡＭＧ９００の投薬量および投与
ＡＭＧ９００は、経口的に投与可能な投与製剤として提供された。経口投薬に対する順守を記録するため、対象に日記が提供された。
第１部および第２部に適格な対象に対し、ＡＭＧ９００を毎日４日間２週間ごとに投与した（すなわち、連続して４日間の投与後、連続して１０日間の無治療が続く）。１日１回（ＱＤ）投与の場合、対象は、朝の空腹時（投与前２時間は水以外の食物または液体なし）にＡＭＧ９００を自己投与し、投与後１時間は食物および液体（水を除く）の摂取を控えた。さらに、プロトンポンプ阻害剤またはＨ２受容体アンタゴニストでの治療は、治療周期の１回目の投与後少なくとも１時間まで、各治療周期の１回目の投与前の少なくとも４８時間保留した。

開始用量
第１コホートは、１ｍｇのＡＭＧ９００を１日１回朝に自己投与した。対象は、有害事象の任意の兆候について、少なくとも２時間クリニックで監視した。用量制限好中球減少の結果として、予防的ＧＣＳＦ補助を用いて評価されたコホートの場合、ＧＣＳＦが、標準処方ガイドラインに従い、治療周期におけるＡＭＧ９００の最後の投与の少なくとも２４時間後に開始して毎日皮下的に付与され、ＡＮＣが少なくとも１０００となるまで継続した。

対照群
なし

手順
対象は、ＡＭＧ９００が最初に投与された研究１日目に登録されたと見なした。ＡＭＧ９００を毎日４日間２週間ごとに投与した（すなわち、連続して４日間の投与後、連続して１０日間の無治療が続く）。対象は、朝の空腹時（投与前２時間は水以外の食物または液体なし）にＡＭＧ９００を自己投与し、投与後１時間は食物および水を除く液体を控えた。さらに、プロトンポンプ阻害剤またはＨ２受容体アンタゴニストでの治療は、治療周期の１回目の投与後少なくとも１時間まで、各治療周期の１回目の投与前の少なくとも４８時間保留した。１周期は１４日として定義した。対象は、研究訪問のため、最初の９週間は毎週、その後は周期ごとにクリニックで診察した。治験責任医師または治験分担医師は、臨床訪問中に各対象の身体検査を行った。各訪問時に併用薬の検討および有害事象の査定を行った。

標準化造影ＣＴまたはＭＲＩによって有効性を査定し、ＲＥＣＩＳＴ基準に従い評価した。ＲＥＣＩＳＴ １．０およびＲＥＣＩＳＴ １．１基準は、それぞれＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，第９２巻，Ｎｏ．３：２０５−２１６，２０００およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８−２４７，２００９に記載され、両方の開示は、本明細書によって参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。造影剤でのＣＴまたはＭＲＩ走査は、ベースライン、第１周期１日目の４週間後、第１周期１日目の８週間後、およびその後は疾患進行まで８週間ごとに取得した。走査は、約５ｍｍ以下のスライス厚で取得した。ベースライン撮像研究は、研究１日目の２週間前以内に行い、実施可能な場合、可能な限り登録日の近くに行った。

用量拡大段階におけるＣＲＰＣ中の新たな骨病巣の出現による疾患進行は、骨走査で評価した。骨走査は、ベースライン、第１周期１日目の４週間後、第１周期１日目の８週間後、およびその後は疾患進行まで８週間ごとに行った。卵巣癌およびＣＲＰＣにおける有効性は、それぞれＲｕｓｔｉｎ基準（１９９６）およびＰＣＷＧ２ガイドラインに基づいて評価した。卵巣癌におけるＣＡ−１２５およびＣＲＰＣにおけるＰＳＡは、４週間ごとに回収した。

^１８ＦＬＴ−ＰＥＴ／ＣＴ走査を、用量拡大段階に登録された全ての対象に対して行うことで、治療後の腫瘍増殖反応を測定する。該手順は、ベースラインおよび第１周期の５日目に行う。走査は、最大および平均標準化取込み値（ＳＵＶ_ｍａｘおよびＳＵＶ_ｍｅａｎ）の査定のために撮像中核研究所に提出される。全ての走査は、中核研究所により提供される撮像マニュアルに示されるように造影剤で行われる。全ての後次走査は、ベースライン時と同じ方法で好ましくは同じスキャナーで行う。走査は、体積測定型ＣＴまたはＭＲＩの査定のために独立した撮像中核研究所に提出された、および提出されている。研究対象の臨床管理のための疾患進行の決定は、ローカルサイトで査定された、および査定されている。必要な場合、用量増加コホートの後次の非加速段階（ＳＮＡＰ）における対象は、ＭＧ９００の最初の投与前７日間以内、および第１周期１日目の最初の投与後３〜６時間以内に単一部位の腫瘍寄託の一致する穿刺吸引（ＦＮＡ）を受けた。

統計的考慮
この研究の一次分析は、全ての対象が研究を完了したか、または９ヶ月間の治療を完了した後に発生した。一次分析の時点で依然として活性であった対象は、疾患進行または薬物不耐性が観察されるまで研究を継続させた。

腫瘍反応結果
ＡＭＧ９００は、上記の「オン−オフ」投与スケジュールに従い処方された用量で、ヒト第Ｉ期臨床治験において様々な固形腫瘍型の肯定的反応を呈した。

図１−ａ、１−ｂ、２−ａ、２−ｂ、３−ａ、３−ｂ、４−ａ、４−ｂ、５−ａおよび５−ｂに示されるように、ＡＭＧ９００は、卵巣ならびに子宮壁の子宮内膜の両方における固形腫瘍の物理的大きさを低減または減少させることができるという驚くべき特性を示した。この抗癌活性は、ＡＭＧ９００の低投薬量、１日１回８ｍｇという低い量がで観察された。重要なことに、ＭＴＤおよびＤＬＴの抗癌活性は、ＡＭＧ９００の用量が８ｍｇをはるかに超えるまで観察されなかったため、より高い用量のＡＭＧ９００および／または変動した投薬計画を可能にすることで、有意義で重要な抗癌効果を患者に提供した。

図１−ａおよび１−ｂに示され、特に図１−ｂに例示されるように、ＡＭＧ９００を約３０ｍｇの用量で１日１回連続して４日間投与することを含み（「オン」治療）、次いで連続して１０日間の無治療（「オフ」治療）、再度１日１回連続して４日間の「オン」治療が続き、再度連続して１０日間の「オフ」治療、およびそのようなオンとそのようなオフとが２４週間続くＡＭＧ９００投薬計画は、第２４週に進行した固形子宮内膜癌腫瘍を持つ患者において肯定的反応を有した。具体的に、図１−ａは、２つの（１２週間）周期、すなわち２４週間（１６８日）の期間にわたって３０ｍｇ＋ＧＣＳＦを１日１回投与した腫瘍の長軸に沿った直径測定値を示す。該図は、ＣＴにより測定され、ＲＥＣＩＳＴ １．０を使用して計算されるように、１日目の同じ腫瘍のベースライン直径に対して第２４週に約５０％減少（図１−ｂを参照のこと）したことを明らかにする。これは、特定の投薬計画にわたって３０ｍｇの用量でのＡＭＧ９００の臨床効果の明らかな証拠である。

図２−ａおよび２−ｂは、図１−ａおよび１−ｂの所見を確認する。図２−ａおよび２−ｂは、図１−ａおよび１−ｂに描かれる同じ子宮内膜固形腫瘍の測定値であるが、その大きさは、ＣＴにより短軸に沿って測定され、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して計算されるように示される。図１−ｂに示されるように、１６週間目の短軸直径は、３０ｍｇ１日１回用量のＡＭＧ９００での治療の８周期後に最大４０％低減した。

図３−ａおよび３−ｂに示され、特に図３−ｂに例示されるように、ＡＭＧ９００を約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の用量で１日１回連続して４日間投与することを含み（「オン」治療）、次いで連続して１０日間の無治療（「オフ」治療）、再度１日１回連続して４日間の「オン」治療が続き、再度連続して１０日間の「オフ」治療、およびそのようなオンオフが２４週間のオフが続くＡＭＧ９００投薬計画は、第４週に進行した固形卵巣癌腫瘍を持つ患者において肯定的反応を有した。具体的に、図３−ａは、２つの周期、すなわち４週間（２８日）の期間にわたって３０ｍｇを１日１回投与した腫瘍の短軸に沿った直径測定値を示す。該図は、ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定されるように、１日目の同じ腫瘍のベースライン直径に対して約３０％低減（図３−ｂを参照のこと）したことを明らかにする。これは、３０ｍｇでのＡＭＧ９００の臨床効果の明らかな証拠である。

図４−ａおよび４−ｂは、図３−ａおよび３−ｂの所見を確認する。図４−ａおよび４−ｂは、図３−ａおよび３−ｂに描かれる同じ卵巣腫瘍の測定値であるが、その大きさは、ＲＥＣＩＳＴ １．０により長軸に沿って測定されるように示される。図４−ｂに示されるように、４週間目の長軸直径は、３０ｍｇ１日１回用量のＡＭＧ９００での治療の２周期後に３０％〜３５％低減した。

図５−ａおよび５−ｂは、対象の卵巣腫瘍の他の膜および内膜も、４日オン−１０日オフ２周期の１日１回３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ９００治療で肯定的反応を呈した。より具体的には、ベースラインと比較したとき、子宮の膣カフ、傍大動脈および隔膜領域の癌部分が約１０％〜約２５％減少した。

さらに卵巣癌に対するＡＭＧ９００の肯定的効果を実体化するため、以前に３つのプラチナ治療計画（最後のＰＦＳ、２１ヶ月）を有し、周期的第４級好中球減少を有する６６歳のプラチナ感受性卵巣癌患者に、ＡＭＧ９００を１６ｍｇで１日１回、上記の４日オン−１０日オフの計画／周期に従って投与した。１日１回用量は、第４周期〜第１５周期は８ｍｇに低減され、次いで第１６周期に１２ｍｇに増加された。第１６周期の最後に、腫瘍は、ＣＴ上でＳＬＤ（長軸直径の総和）の１６％減少およびＣＡ−１２５の４５％減少を伴う肯定的反応を呈した。これは、特定の周期に従い投与されるとき、固形癌腫瘍に対するＡＭＧ９００の肯定的効果を検証する。

ヒト初回投与第Ｉ相治験の追加の癌対象を、上記の用量増加スケジュールプロトコルおよび投与周期に従いＡＭＧ９００で治療したところ、腫瘍が安定化したという結果を呈した。より具体的に、胃食道癌、肺癌、乳癌、結腸癌、傍神経節腫および甲状腺髄様癌をそれぞれ進行した固形腫瘍の形態で有する患者は全て、腫瘍の成長の安定化および／または腫瘍の約５％〜約１０％の範囲の大きさの減少を呈した。大きさは、本明細書に記載される方法により測定し、減少を決定した。これは、様々な形態の癌を治療することにおけるＡＭＧ９００の使用のさらなる証拠である。

適応
ＡＭＧ９００は、汎オーロラキナーゼ阻害剤である。オーロラキナーゼタンパク質は、細胞周期したがって細胞増殖において役割を果たす。オーロラキナーゼは、タンパク質のセリン／トレオニンキナーゼファミリーの酵素であり、細胞周期の有糸分裂期中のタンパク質リン酸化において重要な役割を果たす。オーロラキナーゼファミリーの３個の既知のメンバー、オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣが存在し、それぞれオーロラ２、オーロラ１、およびオーロラ３とも称される。

具体的には、哺乳動物細胞周期における各オーロラキナーゼアイソフォームの機能が研究された。オーロラＡは、間期中に中心体に局在し、中心体成熟のため、および紡錘体組立て中に分離を維持するために重要である。オーロラＢは、中期まで細胞周期のＧ２期に動原体に局在し、後期後に中間体に移転する。オーロラＣは、減数分裂においてのみ機能すると考えられていたが、より近年では、オーロラＢにより密接に関連することが見出され、有糸分裂においていくつかの重複機能および類似した局在化パターンを示す。各ーロラキナーゼは、高度に保存された触媒ドメインおよび大きさが変動する非常に短いＮ末端ドメインを含む、共通構造を共有すると思われる。（Ｒ．Ｇｉｅｔ ａｎｄ Ｃ．Ｐｒｉｇｅｎｔ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１２：３５９１−３６０１（１９９９）を参照のこと）。

オーロラキナーゼは、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、頭部癌、頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、および卵巣癌を含む様々な癌型において過剰発現する。オーロラＡ遺伝子は、乳腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）腫瘍および膵臓腫瘍のサブセットにおいて見出される単位複製配列の一部である。オーロラＢは、最も主要な腫瘍型において過剰発現することも見出されている。齧歯動物線維芽細胞におけるオーロラＢの過剰発現は形質転換を誘導し、オーロラＢが発癌性であることを示唆する。より近年では、オーロラＢ ｍＲＮＡ発現は、ヒト乳癌における染色体不安定性と関連付けられている。（Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，９２：３７０−３７３（２００１）を参照のこと）。

ＡＭＧ９００は、様々な腫瘍型において、固形腫瘍上の疾患安定化（つまり腫瘍の成長の抑制または停止および腫瘍の大きさの増加）から肯定的反応（つまり腫瘍成長を阻害するか、または実際の腫瘍縮小を引き起こす）の範囲の反応を有する。例えば、以下は、ヒトの第１相用量増加試験においてＡＭＧ９００に対して使用可能なデータの一部を表し、患者１〜１５（１〜１３は固形腫瘍試験）にＡＭＧ９００を表示される投薬量で１日１回連続して４日間経口的に投与し、連続して１０日間はＡＭＧ９００を投与しなかった（１投薬計画周期）。ＡＭＬ研究における患者１６は、連続して７日間のＡＭＧ９００オンおよび連続して７日間のオフの投薬計画を有した。両方の研究のデータは以下の通りである。

キー：ＳＤは、安定疾患を意味し、患者の進行性腫瘍が表示された投薬量でＡＭＧ９００を投与した期間中に実際に安定したことを示す。同様に、ＰＤは部分疾患、すなわち、進行したが、ＡＭＧ９００なしの場合ほど速くはなかったことを意味する。

ＰＲは、部分応答を意味し、患者の進行性腫瘍が、表示された投薬量でＡＭＧ９００を投与した期間中に大きさが実際に減少または低減したことを示す。

本発明は、対象における癌を治療する方法を提供し、該方法は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の１日１回用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を含む投薬計画で対象に投与することを含む（実施形態１）。

実施形態２において、本発明は、実施形態１の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を対象に連続して３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、または１０日間経口的に投与することを含む。

実施形態３において、本発明は、実施形態１および２のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を対象に連続して３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間経口的に投与することを含む。

実施形態４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を対象に連続して４日間、５日間、６日間、または７日間経口的に投与することを含む。

実施形態５において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を対象に連続して４日間経口的に投与することを含む。

実施形態６において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を対象に連続して７日間経口的に投与することを含む。

実施形態７において、本発明は、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療をさらに含む。

実施形態８において、本発明は、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、連続して１０日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療をさらに含む。

実施形態９において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、連続して１０日間〜１２日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療をさらに含む。

実施形態１０において、本発明は、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、連続して１０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療をさらに含む。

実施形態１１において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を連続して４日間、５日間、６日間、または７日間対象に経口的に投与した直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１２において、本発明は、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を連続して４日間または７日間対象に経口的に投与した直後、連続して６日間〜１５日間の範囲の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１３において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００を連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１４において、本発明は、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を１日１回用量または約８ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の投薬量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１５において、本発明は、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を１日１回用量または約１６ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の投薬量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１６において、本発明は、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約１６ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態１７において、本発明は、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法を提供し、癌は（ａ）膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、前立腺癌および皮膚癌から選択される（ａ）固形または血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、または（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌もしくはカポジ肉腫、のうちの１種以上である。

実施形態１８において、本発明は、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法を提供し、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、および前立腺癌から選択される固形腫瘍、またはリンパ腫もしくは白血病の１種以上、またはこれらの組合せである。

実施形態１９において、本発明は、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法を提供し、癌は、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、膀胱癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌もしくは皮膚癌の固形癌腫瘍、またはこれらの組合せである。

実施形態２０において、本発明は、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約１．５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。

実施形態２１において、本発明は、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲である。

実施形態２２において、本発明は、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。

実施形態２２において、本発明は、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。

実施形態２４において、本発明は、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲である。

実施形態２５において、本発明は、対象における固形腫瘍の成長速度を減速する方法を提供し、該方法は、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の用量のＡＭＧ９００を含む投薬計画においてＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

実施形態２６において、本発明は、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を第２の抗癌剤と併せて投与することを含む。

実施形態２７において、本発明は、第２の抗癌剤がＨＤＡＣ阻害剤である実施形態２６の方法を提供する。

実施形態２８において、本発明は、実施形態２７の方法を提供し、ＡＭＧ９００およびＨＤＡＣ阻害剤は、連続的に投与されるか、または同時に共投与される。

実施形態２９において、本発明は、実施形態１６〜２８のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩、およびＨＤＡＣ阻害剤は、単回投与製剤で共投与される。

実施形態３０において、本発明は、実施形態１６〜２９のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩、およびＨＤＡＣ阻害剤は、別個の投与製剤で共投与される。

実施形態３１において、本発明は、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の方法を提供し、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロン酸、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ−２１０）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、またはスルフォラファンである。

実施形態３２において、本発明は、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、ＧＣＳＦと併せて投与することを含む。

実施形態３４において、本発明は、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、対象の体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量でＧＣＳＦを投与することをさらに含む。

実施形態３５において、本発明は、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法を提供し、対象はヒトである。

実施形態３６において、本発明は、実施形態２６に記載の方法を提供し、第２の抗癌剤は、メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリテキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブリン；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イフォスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキシラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィニチブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントもしくはネララビン、またはこれらの組合せから選択される。

ＡＭＧ９００を対象に投与することは、それが空腹で行われる場合に最適であり得る。したがって、本明細書に提供されるように、本発明の実施形態３７は、癌を治療するためのＡＭＧ９００の使用をさらに提供し、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、該用量のＡＭＧ９００を投与する直前の最小１時間、食物を食べていなかったときに対象に投与することをさらに含む。

実施形態３８において、本明細書において上記の実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の投薬計画は、該用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与した後少なくとも１時間、対象を絶食させることをさらに含んでよい。

実施形態３９において、本明細書において上記の実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の投薬計画は、該用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する前および直後に少なくとも１時間、対象を絶食させることを含んでもよい。

実施形態４０において、本発明は、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４１において、本発明は、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４２において、本発明は、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２４ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回投薬量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４３において、本発明は、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法を提供し、癌は、（ａ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、または（ｂ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍である。

実施形態４４において、本発明は、実施形態１７〜１９のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４５において、本発明は、実施形態１７〜１９のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４６において、本発明は、実施形態１７〜１９のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２４ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回投薬量で連続して４日間対象に経口的に投与した直後、連続して１０日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４７において、本発明は、実施形態１７および４３のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して７日間対象に経口的に投与した直後、連続して７日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４８において、本発明は、実施形態１７および４３のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で連続して７日間対象に経口的に投与した直後、連続して７日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態４９において、本発明は、実施形態１７および４３のいずれか１つに記載の方法を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００を約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回投薬量で連続して７日間対象に経口的に投与した直後、連続して７日間の期間のＡＭＧ９００の無治療を含む。

実施形態５０において、本発明は、ヒトにおける癌を治療するためのＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回用量を含む投薬計画においてヒトに投与される。

実施形態５１において、本発明は、実施形態５０に記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態５２において、本発明は、実施形態５０〜５１のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態５３において、本発明は、実施形態５０〜５２のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態５４において、本発明は、実施形態５０〜５３のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態５５において、本発明は、実施形態５０〜５４のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２４ｍｇの１日１回用量で投与される。

実施形態５６において、本発明は、実施形態５０に記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態５７において、本発明は、実施形態５０〜５６のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、連続して３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間または１０日間ヒトに経口的に投与することをさらに含む。

実施形態５８において、本発明は、実施形態５０〜５７のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間ヒトに経口的に投与される。

実施形態５９において、本発明は、実施形態５０〜５８のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して４日間、５日間、６日間または７日間ヒトに経口的に投与される。

実施形態６０において、本発明は、実施形態５０〜５９のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して４日間ヒトに経口的に投与される。

実施形態６１において、本発明は、実施形態５０〜５９のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して７日間ヒトに経口的に投与される。

実施形態６２において、本発明は、実施形態５７〜６１のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００の１日１回連続日治療の直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療をさらに含む。

実施形態６３において、本発明は、実施形態５０〜６２のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して４日間、５日間、６日間、または７日間ヒトに経口的に投与された直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療が続く。

実施形態６４において、本発明は、実施形態５０〜６３のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、連続して４日間または７日間ヒトに経口的に投与された直後、連続して６日間〜１５日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療が続く。

実施形態６５において、本発明は、実施形態５０〜６４のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、ＧＣＳＦと併せて投与することをさらに含む。

実施形態６６において、本発明は、実施形態６５の使用を提供し、ＧＣＳＦは、ヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。

実施形態６７において、本発明は、実施形態６５〜６６のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与され、ＧＣＳＦが、ヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で併せて投与される。

実施形態６８において、本発明は、実施形態６５〜６７のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与され、ＧＣＳＦが、ヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で併せて投与される。

実施形態６９において、本発明は、実施形態５０〜６９のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与する直前に少なくとも１時間、およびＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与した直後に少なくともさらに２時間、ヒトを絶食させることをさらに含む。

実施形態７０において、本発明は、実施形態５０〜６９のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は（ａ）膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、前立腺癌および皮膚癌から選択される（ａ）固形または血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、または（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌もしくはカポジ肉腫、のうちの１種以上である。

実施形態７１において、本発明は、実施形態５０〜６９のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、および前立腺癌から選択される固形腫瘍、またはリンパ腫もしくは白血病の１種以上、またはこれらの組合せである。

実施形態７２において、本発明は、実施形態５０〜６９のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、膀胱癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌もしくは皮膚癌の固形癌腫瘍、またはこれらの組合せである。

実施形態７３において、本発明は、実施形態５０〜７０のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は、（ａ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、または（ｂ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、またはこれらの組合せである。

実施形態７４において、本発明は、実施形態５０〜７０および７３のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、またはこれらの組合せである。

実施形態７５において、本発明は、実施形態５０〜７０のいずれか１つに記載の使用を提供し、癌は、前立腺癌、神経分泌癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、および子宮頸癌、またはこれらの組合せからなる群から選択される。

実施形態７６において、本発明は、実施形態５０〜７５のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、第２の抗癌剤と併せて投与することを含む。

実施形態７７において、本発明は、実施形態７６に記載の使用を提供し、第２の抗癌剤は、メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリテキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブリン；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イフォスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキシラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィニチブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントもしくはネララビン、またはこれらの組合せから選択される。

実施形態７８において、本発明は、実施形態５０〜７７のいずれか１つに記載の使用を提供し、投薬計画は、１日１回用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与する直前に少なくとも１時間、および投与直後に２時間、ヒトを絶食させることを含む。

実施形態７９において、本発明は、癌の治療のための薬学的組成物を提供し、該組成物は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を約２０ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の有効投薬量で含み、該組成物は、癌を治療するために１日１回投与形態として連続して４日間または７日間ヒトに投与される。

実施形態８０において、本発明は、ヒトにおける固形腫瘍または白血病を治療する方法を提供し、（１）約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の１日１回用量、（２）（ａ）連続して４日間のＡＭＧ９００での治療に続いて連続して１０日間の無治療、または（ｂ）連続して７日間のＡＭＧ９００での治療に続いて連続して７日間の無治療のいずれかを含む投与スケジュールで１日１回用量のＡＭＧ９００をヒトに投与することで、固形腫瘍または白血病を治療することを含む投薬計画でヒトに投与することを含む。

実施形態８１において、本発明は、ヒトにおける固形腫瘍を治療する方法を提供し、（１）約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の１日１回用量、（２）連続して４日間のＡＭＧ９００での治療に続いて連続して１０日間の無治療を含む投与スケジュールで１日１回用量のＡＭＧ９００をヒトに投与することで、固形腫瘍または白血病を治療することを含む投薬計画でヒトに投与することを含む。

実施形態８２において、本発明は、ヒトにおける急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を提供し、（１）約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の１日１回用量、（２）（ａ）連続して４日間のＡＭＧ９００での治療に続いて連続して１０日間の無治療、または（ｂ）連続して７日間のＡＭＧ９００での治療に続いて連続して７日間の無治療のいずれかを含む投与スケジュールで１日１回用量のＡＭＧ９００をヒトに投与することで、固形腫瘍または白血病を治療することを含む投薬計画でヒトに投与することを含む。

実施形態８３において、本発明は、実施形態８０〜８１のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態８４において、本発明は、実施形態８０〜８１のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約２４ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

実施形態８５において、本発明は、実施形態８２のいずれか１つに記載の使用を提供し、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される。

この目的で、ＡＭＧ９００は、限定することなく、癌の予防または治療に有用であり、例えば、限定することなく、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮内膜癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌などの様々な固形および血液由来の腫瘍；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病（ＡＭＬおよびＣＭＬ）、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌もしくはカポジ肉腫を含む）が挙げられ、こうした癌は再発したか、または難治性になっている。ホルモンなどでの抗癌治療に対して抵抗性となった前立腺癌、卵巣癌、肺癌、胆管癌、または他の種類の癌のような癌も、ＡＭＧ９００で、本発明の投与計画において治療することができる。

本発明は、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉種）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘導型胸水または心嚢液貯留、および悪性腹水の治療のための方法も提供する。

ヒト治療に有用であることに加えて、該化合物は、哺乳動物、齧歯動物などを含むペット、珍しい動物および農場動物の獣医的治療にも有用である。例えば、ウマ、イヌ、およびネコを含む動物は、ＡＭＧ９００で同様に癌を治療され得る。

製剤
ＡＭＧ９００は、１種または複数の無毒性の薬学的に許容される担体、希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において「賦形剤」材料として集合的に称される。）を伴って、本発明の薬学的活性成分（ＡＰＩ）ＡＭＧ９００、すなわちＮ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミンを含む薬学的組成物または薬剤として癌対象に投与することができる。ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩形態は、製薬の従来の方法に従って加工することで、ヒトおよび他の哺乳動物を含めて患者に投与するための薬用組成物および薬学的組成物を生成することができる。

該薬学的組成物は、任意の適当な経路によって、こうした経路に適合し、目的とする難治性癌治療に有効な用量で対象に投与することができる。該組成物またはＡＰＩは、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、粘膜に、局所的に、直腸に、吸入スプレーなどによって肺に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含めて腸管外に、投与することができる。

経口投与のため、該薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってよい。該薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。こうした投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１ｍｇ〜２０００ｍｇ、および通常約１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分量を含有してよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な日用量は、患者の状態および他の要因に依存して広範に変動し得るが、ここでも、日常的方法および慣例を使用して決定することができる。

該癌状態を治療するための、投与されるＡＰＩ（ＡＭＧ９００）の量および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、癌の重症度、投与の経路および頻度、ならびにＡＭＧ９００または特異的塩形態を含めたこの特定の形態の物性および化学的性質を含めて、様々な要因に依存する。したがって、投薬計画は変動し得る。約０．０１〜５００ｍｇ、有利には約１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、より有利には約１０ｍｇおよび約５０ｍｇ、ならびにまたさらに有利には約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの間の日用量が適切であり得る。

さらに、ヒトなどの対象に投与される用量は、１日２回、推奨される日用量の半量を含む製剤で提供されてよい。したがって、実施形態８６において、本発明は、対象またはヒトにおける癌を治療するための方法を提供し、該方法は、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の日用量を含む投薬計画で対象またはヒトに投与することを含む。

実施形態８７において、本発明は、本明細書の実施形態５７〜７８または８６を提供し、用量は、対象またはヒトに１日２回投与される。

実施形態８８において、本発明は、本明細書の実施形態５７〜７８、８６または８７を提供し、投薬計画は、対象またはヒトに１日２回投与される約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量を含む。

実施形態８９において、本発明は、本明細書の実施形態５７〜７８または８６〜８８を提供し、投薬計画は、対象またはヒトに１日２回投与される約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の用量を含む。

投薬量は、１日当たり１投与単位から４投与単位で投与することができる。

治療的目的で、ＡＭＧ９００は、指示される投与経路に適切な１種または複数のアジュバントまたは「賦形剤」と組み合わせることができる。用量ごとに投与される場合、ＡＭＧ９００は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと添加混合することで、最終製剤を形成することができる。例えば、ＡＭＧ９００および賦形剤（複数可）は、簡便な投与のために、既知および容認されている方法によって錠剤またはカプセル化されてよい。適当な製剤の例として、限定することなく、丸薬、錠剤、軟および硬（シェル）ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な形態、ならびにこれらの遅延または制御放出製剤が挙げられる。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、ＡＰＩ（複数可）との分散液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種または複数の制御放出薬剤を含有してよい。

乾癬および他の皮膚状態の場合、ＡＭＧ９００の局所調製物を患部に１日２回〜４回適用することが好ましいことがある。局所投与に適当な製剤として、皮膚を介する浸透に適当な液状または半液状製剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏剤、クリーム、ペースト剤および懸濁液など）、および眼、耳または鼻への投与に適当な点滴剤が挙げられる。該活性成分の適当な局所用量は、１日１回〜４回、好ましくは１回または２回で投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与のため、ＡＰＩは、０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％の該製剤を含むことができるが、１０％ｗ／ｗもの量、しかし好ましくは５％ｗ／ｗを超えない、およびより好ましくは０．１％〜１％の該製剤を含むことができる。

軟膏中に製剤化される場合、ＡＭＧ９００は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いてよい。別法として、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化されてよい。所望であれば、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０％ｗ／ｗを含めてもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含めることができる。こうした皮膚透過増強剤の例として、ＤＭＳＯおよび関連類似体が挙げられる。

ＡＭＧ９００は、経皮的装置によって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、リザーバーおよび多孔質膜型、または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成される。いずれの場合においても、ＡＭＧ９００は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を介して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性薬剤透過性接着剤に連続的に送達される。ＡＭＧ９００が皮膚を介して吸収される場合、制御された、所定の流量のＡＭＧ９００がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜として機能することもできる。

エマルジョンの油性相は、既知の方法において既知成分から構成することができる。該相が単に乳化剤を含むことができるが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含めるのも好ましい。一緒になって、乳化剤（複数可）は安定剤（複数可）の有無にかかわらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。該製剤における使用に適当な乳化剤およびエマルジョン安定剤として、例えば、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独もしくはワックスとともに、または他の当技術分野においてよく知られている材料が挙げられる。

製剤のための適当な油または脂肪の選択は、薬学的エマルジョン製剤に使用される可能性がある大部分の油におけるＡＰＩの溶解性が非常に低いので、所望の化粧品特性を達成することに基づいている。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するための適当な粘稠性を持つ非油脂性、非染色性および洗浄可能な生成物であるべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートなどの直鎖もしくは分岐鎖の一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル、または分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要な特性に依存して単独または併用できる。別法として、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。

眼への局所投与に適当な製剤として、活性成分が適当な担体、特にＡＭＧ９００のための水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼薬も挙げられる。ＡＭＧ９００は、好ましくは、こうした製剤中に０．５％〜２０％、有利には０．５％〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

非経口投与の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注入溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用のために記述した１種もしくは複数の担体もしくは希釈剤を使用して、または他の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。例えばＡＭＧ９００は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝剤中に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬技術においてよくおよび広範に知られている。ＡＭＧ９００は、生理食塩水、デキストロースまたは水を含めて適当な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化物（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化物（すなわち、ツイーン８０）との組成物として注入することによって投与することもできる。

滅菌の注入可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いてよい許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注入可能物の調製に使用される。

肺投与のため、該薬学的組成物は、エアゾールの形態または乾燥粉末エアゾールを含めた吸入器で投与することができる。

該薬物の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸において融解し、薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤と該薬物とを混合することによって調製することができる。

該薬学的組成物は、滅菌などの従来の製薬作業を行うことができ、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有することができる。錠剤および丸薬は、追加として、腸溶コーティング剤とともに調製することができる。こうした組成物は、湿潤、甘味料、香料および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。

併用投与
本発明は、１種または複数の追加の薬学的活性化合物／薬剤と組み合わせて、ＡＭＧ９００をさらに提供する。特定の実施形態において、追加の薬学的活性剤は、癌を治療するために使用することができる薬剤であり、本明細書において第２の抗癌剤としても称される。例えば、第２の抗癌剤は、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、化学療法薬、およびペプチダル癌治療薬から選択することができる。さらに別の実施形態において、抗腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、他の種々の薬剤、およびこれらの組合せから選択される。追加の薬学的活性抗癌化合物／薬剤は、伝統的な小有機化学分子であり得るか、またはタンパク質、抗体、ぺプチボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこうした巨大分子のフラグメントであり得る。

癌の治療において使用することができ、本発明の１種または複数の化合物と併せて使用することができる特定の薬学的活性剤の例として、メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリテキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブリン；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イフォスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキシラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィニチブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントもしくはネララビン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

癌の治療において使用することができ、ＡＭＧ９００と併せて使用することができる追加の薬学的活性剤として、エポエチンα；ダルベポエチンα；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

ＡＭＧ９００は、吐き気を治療する薬学的活性剤と併せて使用することもできる。吐き気を治療するために使用することができる薬剤の例として、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

さらに、ＡＭＧ９００は、Ｃ−ｍｅｔ阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、他のオーロラキナーゼ阻害剤、限定することなく、タキサンを含む抗有糸分裂剤、限定することなく、イキサベピロンを含むエポチロンが挙げられる。例えば、ＡＭＧ９００は、図面を含む明細書が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１０３１８４２号に記載される抗有糸分裂剤と併せて使用することができる。

さらに、ＡＭＧ９００は、アセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アミフォスチン；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アルグラビン；三酸化ヒ素；ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）；ビカルタミド；ブロキシウリジン；セルモロイキン；セトロレリックス；クラドリビン；クロトリマゾール；ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）；ダクリズマブ；デニロイキン；ジフチトクス；デスロレリン；ジラゼップ；ドコサノール；ドキセルカルシフェロール；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク；インターフェロンα；トレチノイン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフール；エピルビシン；エポエチンβ；リン酸エトポシド；エキシスリンド；ファドロゾール；フィナステリド；リン酸フルダラビン；フォルメスタン；フォテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブゾガミシン；ギメラシル／オテラシル／テガフール複合；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ヒト胎児αフェトタンパク質；イバンドロン酸；インターフェロンα；インターフェロンαナチュラル；インターフェロンα−２；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−Ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンαｃｏｎ−１；インターフェロンαナチュラル；インターフェロンβ；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンβ−１ｂ；インターフェロンγナチュラル；インターフェロンγ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；インターロイキン−１β；イオベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾール；白血球αインターフェロン；ロイプロレリン；レバミソール＋フルオロウラシル；リアロゾール；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコール；メラルソプロール；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチド二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質；ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペギンテルフェロンα−２ｂ；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ピシバニル；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体；ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ；ポルフィマーナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカーゼ；レニウムＲｅ １８６エチドロン酸塩；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；アオブゾキサン；ソネルミン；ストロンチウム−８９クロリド；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフール；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；サイマルファシン；サイロトロピンα；トレミフェン；トシツモマブ−ヨード１３１；トレオスルファン；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキセート；トリプトレリン；腫瘍壊死因子αナチュラル；ウベニメックス；膀胱癌ワクチン；マルヤマワクチン；黒色腫溶解ワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマー；アバレリックス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジクオン；ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾール；フェンレチニド；フィルグラスチム ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ガロシタビン；ガストリン１７イムノゲン；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩：イブリツモマブチウキセタン；イロマスタット；ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インターロイキン−２；イプロキシフェン；ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ １２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−イオジン１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ポリ多形上皮ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキセド；Ｐ ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プロノマスタット；ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルフォス酸；ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）；ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）；テトラチオモリブデート；サリブラスチン；トロンボポエチン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫腫瘍溶解ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞溶解ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）；またはバルスポダールなどの癌を治療するために使用することができる他の薬剤と併せて使用することができる。上記に列挙される薬剤は、適切な場合に薬学的に許容される塩として投与されてもよいことに留意されたい。

本発明の化合物は、放射線治療、ホルモン治療、手術および免疫治療と併せて使用されてもよく、これらの治療は当業者に周知である。

本発明の化合物は、本明細書に列挙される疾患または状態の治療のための医薬の製造に使用することができる。

したがって、ＡＭＧ９００および第２の抗癌剤の複合は、独立して、同時に投与されるか、または連続的に異なる時点で別個の組成物として製剤することができるか、または両方のＡＰＩは、錠剤、カプセル、または注射液などの単一製剤として製剤することができ、単一組成物として実質的に同時に共投与することができる。本発明は、固定比率の両方の活性薬学的成分（ＡＰＩ）を有する単一カプセルなどの経口的に投与可能な形態、または各薬剤（ＡＰＩ）に対して複数の別個の単位投与形態を含む。

「共投与」、「共治療」または「併用治療」という表現は、本発明におけるＡＭＧ９００の使用を定義することにおいて、有益な効果を提供するレジメンで順次的に薬物の組合せの投与を包含することが意図される。

前述は本発明の例証に過ぎず、開示されている使用に本発明を限定することを意図するものではない。当業者にとって常法である変形形態および変化形態は、添付の請求項において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であることが意図される。言及される全ての参照文献、特許、出願、および出版物は、本明細書に書かれているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (29)

1. ヒトにおける癌を治療するためのＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
   ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回用量を含む投薬計画において前記ヒトに投与される、使用。
2. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、
   約５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される、請求項１に記載の使用。
3. ＡＭＧ９００が、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
4. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
6. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約２４ｍｇの１日１回用量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
7. ＡＭＧ９００が、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与される、請求項１に記載の使用。
8. 前記投薬計画が、前記用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、連続して３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、または１０日間前記ヒトに経口的に投与することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
9. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間前記ヒトに経口的に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
10. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して４日間、５日間、６日間、または７日間前記ヒトに経口的に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
11. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して４日間前記ヒトに経口的に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
12. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して７日間前記ヒトに経口的に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
13. 前記投薬計画が、ＡＭＧ９００での前記１日１回連続日治療の直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療をさらに含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の使用。
14. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して４日間、５日間、６日間、または７日間前記ヒトに経口的に投与された直後、連続して６日間〜２０日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療が続く、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
15. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、連続して４日間または７日間前記ヒトに経口的に投与された直後、連続して６日間または１５日間の範囲の期間のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩の無治療が続く、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
16. 前記投薬計画が、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、ＧＣＳＦと併せて投与することをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
17. 前記ＧＣＳＦが、ヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項１６に記載の使用。
18. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与され、ＧＣＳＦがヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で併せて投与される、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の使用。
19. ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の１日１回用量で投与され、ＧＣＳＦがヒトの体重につき約５ｍｃｇ／ｋｇ〜約２００ｍｃｇ／ｋｇの範囲の量で併せて投与される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
20. 前記投薬計画が、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与する直前に少なくとも１時間、およびＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与した直後に少なくともさらに２時間、前記ヒトを絶食させることをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
21. 前記癌が、（ａ）膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、前立腺癌および皮膚癌から選択される（ａ）固形または血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、または（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌もしくはカポジ肉腫、のうちの１種以上である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
22. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌、および前立腺癌から選択される固形腫瘍、またはリンパ腫もしくは白血病の１種以上、またはこれらの組合せである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
23. 前記癌が、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、膀胱癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、脳癌もしくは皮膚癌の固形癌腫瘍、またはこれらの組合せである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
24. 前記癌が、（ａ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、または（ｂ）急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、またはこれらの組合せである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用。
25. 前記癌が、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血器腫瘍、またはこれらの組合せである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用。
26. 前記癌が、前立腺癌、神経分泌癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、子宮癌、および子宮頸癌、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
27. 前記投薬計画が、ＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を、第２の抗癌剤と併せて投与することを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
28. 前記第２の抗癌剤が、メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリテキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブリン；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イフォスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキシラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィニチブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントもしくはネララビン、またはこれらの組合せである、請求項２７に記載の使用。
29. 前記投薬計画が、１日１回用量のＡＭＧ９００またはその薬学的に許容される塩を投与する直前に少なくとも１時間、および投与直後に２時間、前記ヒトを絶食させることを含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用。

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