JP2018502873A - がんの組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の式：【化１】の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：【化２】の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
Description
本発明は、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩と、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩との組合せ、及びその組合せを使用して、がん、特に扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がん、極めて詳細には扁平上皮非小細胞肺がん（扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、卵巣がん、食道がん、肛門がん、及び三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）を含めたがんなどの特定の障害を治療する方法に関するものである。
チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）は相同組換え修復（ＨＲＲ）経路において重要な役割を果たし、ＣＨＫ１阻害によって生じることのある二重鎖切断（ＤＳＢ）を含めたＤＳＢを修復する。ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）もＨＲＲに関与する。ＰＩ３ＫのクラスＩＡのアイソフォームは、ゲノム不安定性のセンサーであり、Ｎｂｓ１センサータンパク質及びＲａｄ５１フォーカス形成を制御する（Juvekarら、Cancer Discov. 2012;2(11):1048-1063；Kumarら、PNAS USA. 2011;107:7491-7496）。そのうえ、ＰＩ３Ｋの阻害は、ＴＮＢＣ（エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）、及びヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ−２））の前臨床モデルにおいて相同組換えの欠損をもたらし、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２をダウンレギュレートすることによりＰＩ３Ｋ活性化が変化する（Ibrahim ら、Cancer Discov. 2012;2(11):1036-1047）。さらに、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）経路によるＣＨＫ１の制御は、複製ストレスに応じたＤＮＡ複製に関連付けられている（Shenら、Cancer Res. 2012;72(8)Supp.1.Abst.2535）。結果として、ＰＩ３Ｋ及びＣＨＫ１の阻害は、ＨＲＲと、ＣＨＫ１阻害によって生じるＤＳＢの修復とを乱す可能性があり、またｍＴＯＲ及びＣＨＫ１の阻害は、複製ストレスへの応答に影響を及ぼす可能性があり、これにより抗腫瘍活性の向上がもたらされ、患者の予後の改善につながる可能性があると仮定される。
がん、特に扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がん、極めて詳細には扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、卵巣がん、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めたがんの、広く適用可能な治療法は未だ達成されないままであり、よってこれらのがんのうちの１つまたは複数を治療することにおいて有効であると実証される可能性のある、より多くの異なる治療法への必要性がある。
８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼの二重阻害剤である。当該化合物、ならびにこの化合物を生成する方法、及びがんの治療用途、より詳細には大腸がん、頭頚部がん、ＮＳＣＬＣ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん及び子宮内膜がんの治療用途を含めた当該化合物の使用方法は、国際公開第２０１２／０９７０３９号パンフレットにおいて開示されている。さらにこの化合物は、進行性がん／転移性がん（リンパ腫を含める）、中皮腫（単独療法として、またはペメトレキセド／シスプラチンと組み合わせて）、乳がん（フルベストラントと組み合わせて）、再発または持続性子宮内膜がんに対する臨床試験において、ならびに扁平上皮非小細胞肺がん（単独療法として、またはネシツムマブと組み合わせて）、転移性去勢抵抗性前立腺がん（エンザルタミドと組み合わせて）において研究されている。
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルは、ＣＨＫ１阻害剤であり、それより少ない程度にＣＨＫ２阻害剤である。当該化合物、ならびにこの化合物を生成する方法、及びがんの治療用途、より詳細には大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、及び子宮がんの治療用途を含めた当該化合物の使用方法は、国際公開第２０１０／０７７７５８号パンフレットにおいて開示されている。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル化合物はメタンスルホン酸塩水和物の形態、すなわち５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルメタンスルホン酸塩水和物として使用することができる。この形態の別の化合物名としては、２‐ピラジンカルボニトリル ５‐［［５‐［２‐（３‐アミノプロピル）‐６‐メトキシフェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］アミノ］一メシル酸塩・一水和物が挙げられる（国際公開第２０１０／０７７７５８号パンフレットを参照のこと）。加えて、以下で詳細を述べるように、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル化合物は、乳酸塩・一水和物の形態、すなわち５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物として使用することができる。さらにこの化合物は、進行性がん、乳がん、卵巣がん、扁平上皮がん、肛門がん、ＮＳＣＬＣ、小細胞肺がん、及びＨＮＳＣＣに対する臨床試験において、ならびに直腸結腸腫瘍（セツキシマブと組み合わせて）、頭頸部腫瘍（シスプラチン／放射線、またはセツキシマブ／放射線と組み合わせて）において研究されている。
８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩と、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩との組合せを使用して、がん、特に扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がん、極めて詳細には卵巣がん、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めたがんを治療する新規方法を、本明細書において提示する。
ＣＨＫ１阻害剤と、ＰＩ３キナーゼ及び／またはｍＴＯＲの阻害剤との特定の組合せが当技術分野において考えられてきた。より詳細には、開示としては、ｐ５３突然変異大腸がん細胞における、相乗的細胞傷害性を誘発するｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ８０５５、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、及びＢＥＺ２３５と、ＣＨＫ１阻害剤Ｖ１５８４１１との特定の組合せ（Masseyら、Molecular Oncology (2015) 1-12）、ならびにデオキシチミジル酸キナーゼ（ＤＴＹＭＫ）、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、またはその両方の活性の発現を阻害する化合物を被験体に投与することによって、ＬＢＫ１欠損がんを有する当該被験体を治療する方法であって、ＣＨＫ１阻害剤としては例えばＬＹ２６０６３６８などであり、任意にチロシンキナーゼ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤などの化学療法薬剤を当該被験体にさらに投与する方法での特定の組合せ（国際公開第２０１３／１０３８３６号パンフレット）がある。しかしながら本発明は、扁平上皮組織がん、乳がん、子宮頸がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの患者における、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の組み合わされた活性による、どちらかの薬剤単独でもたらされる治療効果と比較して向上した治療効果、及び／または予想外の有益な治療効果を提供する、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法を本明細書において開示する。さらに本発明は、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの患者における、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の組み合わされた活性による、どちらかの薬剤単独でもたらされる治療効果と比較して向上した治療効果、及び／または予想外の有益な治療効果を提供する、特定の治療計画の一部としての、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法を本明細書において開示する。
したがって本発明は、患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明は、患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の
またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の
またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法であって、
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する方法も提供する。それに加え、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。それに加え、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の
またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法であって、
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する方法も提供する。それに加え、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。それに加え、本発明は、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明は、経口投与する
またはその薬学的に許容できる塩、及び静脈内注射によって投与する
またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
またはその薬学的に許容できる塩、及び静脈内注射によって投与する
またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
それに加え、本発明は、極めて詳細には扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めた、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含むキットを提供する。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含むキットを提供する。
本発明は、極めて詳細には扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めた、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物とを含むキットをさらに提供する。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物とを含むキットをさらに提供する。
本発明は、極めて詳細には扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めた、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、同時、個別、または逐次に組み合わせて使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、同時、個別、または逐次に組み合わせて使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も提供する。
本発明は、療法において同時使用、個別使用または逐次使用するための、
またはその薬学的に許容できる塩と、
の化合物またはその薬学的に許容できる塩との組合せをさらに提供する。
またはその薬学的に許容できる塩と、
の化合物またはその薬学的に許容できる塩との組合せをさらに提供する。
本発明は、極めて詳細には扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、卵巣がん、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣを含めた、扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用する医薬の製造用の、
またはその薬学的に許容できる塩と、
またはその薬学的に許容できる塩との組合せをさらに提供する。より詳細には、これらの扁平上皮組織がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がんであり、乳がんはＴＮＢＣである。さらに詳細には、乳がんはＴＮＢＣである。
またはその薬学的に許容できる塩と、
またはその薬学的に許容できる塩との組合せをさらに提供する。より詳細には、これらの扁平上皮組織がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がんであり、乳がんはＴＮＢＣである。さらに詳細には、乳がんはＴＮＢＣである。
本明細書において使用する場合、化合物名「８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン」は、国際公開第２０１２／０９７０３９号パンフレットにおいて開示されているものであり、以下の構造：
を有する化合物を指す。
を有する化合物を指す。
この化合物のＣＡＳ登録番号は１３８６８７４−０６−１である。別の化合物名は、２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン、１，３‐ジヒドロ‐８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐３‐ピリジニル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐を含む。
本明細書において使用する場合、化合物名「５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル」は、国際公開第２０１０／０７７７５８号パンフレットにおいて開示されているものであり、以下の構造：
を有する化合物を指す。
この化合物のＣＡＳ登録番号は１２３４０１５−５２−１である。別の化合物名は、２‐ピラジンカルボニトリル、５‐［［５‐［２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］アミノ］‐を含む。
本明細書において使用する場合、２‐ピラジンカルボニトリル ５‐［［５‐［２‐（３‐アミノプロピル）‐６‐メトキシフェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］アミノ］一メシル酸塩・一水和物という名称の化合物は、国際公開第２０１０／０７７７５８号パンフレットにおいて開示されているものであり、以下の構造：
を有する化合物を指す。
この化合物のＣＡＳ登録番号は１２３４０１５−５７−６である。別の化合物名としては、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルメタンスルホン酸塩水和物が挙げられる。
本明細書において使用する場合、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物という名称の化合物は、以下の構造：
を有する化合物を指す。
を有する化合物を指す。
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の調製、結晶形、製剤、ＩＶ（静脈内）注射液の調製に関する詳細を以下に示す。
バッチ処理
スキーム１
連続フロー処理
スキーム２
合成例１
（Ｅ）‐（３‐（２‐（３‐（ジメチルアミノ）アクリロイル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
バッチ処理
スキーム１
連続フロー処理
スキーム２
合成例１
（Ｅ）‐（３‐（２‐（３‐（ジメチルアミノ）アクリロイル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
１‐（２‐ヒドロキシ‐６‐メトキシフェニル）エタン‐１‐オン（７９．６ｋｇ、４７９ｍｏｌ）及び１，１‐ジメトキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミノ（７１．７ｋｇ、６０３．５４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２６ｋｇ）と混合する。８５〜９０℃で１２時間加熱する。中間体（Ｅ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐ヒドロキシ‐６‐メトキシフェニル）プロパ‐２‐エン‐１‐オン（融点８４．７４℃）を含有する反応混合物を周囲温度に冷却し、リン酸カリウム無水物（１３６ｋｇ、６３７．０７ｍｏｌ）及び（３‐ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１４５ｋｇ、６０８．３３ｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度で１５時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ物をＭＴＢＥで洗浄（３回、４３３ｋｇ、３００ｋｇ、及び３５０ｋｇ）する。一緒にしたＭＴＢＥ有機溶液に、水（１３６ｋｇ）、及び塩化ナトリウム水溶液（２５％溶液、５５２ｋｇ）を加える。有機相と水相を分ける。得られた水相をＭＴＢＥ（３０９ｋｇ）で逆抽出し、ＭＴＢＥ層を有機溶液に加える。一緒にした有機抽出物に塩化ナトリウム水溶液（２５％溶液、６６０ｋｇ）を加え、層を分ける。有機抽出物を１，０４０ｋｇ〜１，２００ｋｇまで濃縮し、３０〜３５℃にて残渣に水（４００ｋｇ）を加える。周囲温度に冷却し、ろ過により材料を湿ったろ物として収集して標題化合物を得る（２２８．３５ｋｇ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２２２７５（Ｍ＋１）。
合成例２
（３‐（２‐（２‐シアノアセチル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
合成例２
（３‐（２‐（２‐シアノアセチル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
エタノール（１０４４ｋｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３０ｋｇ、４３１．７ｍｏｌ）、及び（Ｅ）‐（３‐（２‐（３‐（ジメチルアミノ）アクリロイル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２２８．３５ｋｇ、水で湿った固体で７２％、４３４．９ｍｏｌ）を混合して溶液を形成させる。溶液を３５〜４０℃で４〜６時間加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮して残渣を得る。残渣にＭＴＢＥ（３００ｋｇ）を加え、１６０ｋｇ〜２４０ｋｇになるまで溶液を濃縮する。ＭＴＢＥ（２７０ｋｇ）を加え、溶液を濃縮する。ＭＴＢＥ（６３０ｋｇ）、水（３５８ｋｇ）、及び塩化ナトリウム溶液（８０ｋｇ、２５％水溶液）を加え、周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を３０分間放置する。水層を分離する。有機相に、水（３６０ｋｇ）及び塩化ナトリウム溶液（８２ｋｇ、２５％塩化ナトリウム）を加える。周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を３０分間放置する。水性部分を分離する。有機部分に塩化ナトリウム溶液（４００ｋｇ、２５％水溶液）を加える。周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を周囲温度で３０分間放置する。水性部分を分離する。有機部分を１６０ｋｇ〜２４０ｋｇになるまで４０℃にて濃縮する。有機部分にエタノール（２９６ｋｇ）を加える。溶液を１６０ｋｇ〜２４０ｋｇになるまで４０℃にて濃縮して、中間体の（３‐（２‐（イソオキサゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルを得る。濃縮した溶液に、エタノール（１４３ｋｇ）及び水（１６０ｋｇ）を加える。水酸化カリウム（３１．８ｋｇ）を４０℃で加える。エタノール（８０ｋｇ）を加え、温度を４５〜５０℃に調整する。４５〜５０℃で４〜６時間撹拌し、１６０ｋｇ〜２４０ｋｇになるまで４０℃にて濃縮する。濃縮物（１６０ｋｇ）に水を加え、溶液の温度を２５〜３５℃に保ちながら酢酸（９．０ｋｇ）を滴下してｐＨを１０〜１２に調整する。酢酸エチル（７７１ｋｇ）を加え、溶液の温度を２５〜３５℃に保ちながら酢酸を滴下してｐＨを５〜７に調整する。塩化ナトリウム溶液（１１８ｋｇ、２５％水溶液）を加える。混合物を周囲温度で２０分間撹拌する。溶液を周囲温度で３０分間放置する。水性部分を分離する。有機部分を３０〜３５℃に加熱する。水（３５８ｋｇ）を滴下する。温度を３０〜３５℃に保ちながら溶液を２０分間撹拌する。混合物を３０分間放置し、水性部分を分離する。有機部分を塩化ナトリウム溶液（５８８ｋｇ、２５％水溶液）で洗浄し、有機部分を４００ｋｇ〜４８０ｋｇになるまで４０〜５０℃にて濃縮する。濃縮した溶液を５０℃に加熱して、溶液を形成させる。溶液を５０℃で保ち、ｎ‐ヘプタン（４６９ｋｇ）を滴下する。溶液を５０℃で３時間撹拌後、周囲温度までゆっくり冷却して生成物を結晶化させる。周囲温度で１５時間撹拌し、結晶をろ過する。エタノール／ｎ‐ヘプタン（１：２，２５０ｋｇ）で結晶を洗浄し、４５℃で２４時間乾燥して標題化合物を得る（１３３．４ｋｇ、７９．９％）（融点１０４．２２℃）。
実施例１
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
（３‐（２‐（２‐シアノアセチル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．０当量）のＴＨＦ溶液（２２％）（これを１体積として規定する）を、ヒドラジン（３５％、１．５当量）、酢酸（氷状、１．０当量）、水（ＴＨＦ溶液に基づき、１体積）、及びメタノール（ＴＨＦ溶液に基づき、２体積）と混合する。これは連続操作であるので、この処理手順においてグラムまたはｋｇは適切ではない。得られた混合物を、Ｖ／Ｑ＝７０分の速度（Ｖは反応器の体積を指し、Ｑは流速を指す）、タウ＝６０にて、１３０℃及び１３７９ｋＰａまで加熱する。溶液をトルエン（４体積）、水（１体積）、及び炭酸ナトリウム（１０％水溶液、１当量）で抽出する。トルエン層を単離し、ＤＭＳＯ（０．５体積）を加える。中間化合物（３‐（２‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２６．５９ｋｇ、９１％）（融点２４７．１７℃）の溶液を、ＤＭＳＯ溶液（３体積の生成物）として１０日で収集する。２体積のＤＭＳＯに入れた、Ｎ‐エチルモルホリン（１．２当量）及び５‐クロロピラジン‐２‐カルボニトリル（１．１５当量）を、８０℃、Ｖ／Ｑ＝３、タウ＝１７０分、及び周囲圧力にて、管型反応器内で混合する。生成物流にメタノール（２０体積）を加える。連続プロセスのまま、混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、次にＭＴＢＥで洗浄する。ろ過装置上で材料を空気乾燥して、連続方式にて（３‐（２‐（３‐（（５‐シアノピラジン‐２‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルを得る（２２．２ｋｇ、８８．７％、８日）。（３‐（２‐（３‐（（５‐シアノピラジン‐２‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルのギ酸（９９％、１４２ｋｇ）溶液を周囲温度で溶解させ、４時間撹拌して中間体のギ酸５‐（（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）アミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルを得る。溶液を水（５５ｋｇ）、（Ｓ）‐乳酸（３０％、１７６ｋｇ）で希釈し、得られた混合物を、残りのギ酸が２２ｋｇ未満となるまで蒸留する。得られた残渣をＴＨＦから結晶化し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ中０．５％）溶液で洗浄する。湿ったろ物を３０℃で１０％超の相対湿度にて乾燥させ、標題の生成物を白色〜黄色固体として得る（２４．０４ｋｇ、８５‐９０％）（融点１５７℃）。
別の合成実施例１
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
（３‐（２‐（２‐シアノアセチル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．０当量）のＴＨＦ溶液（２２％）（これを１体積として規定する）を、ヒドラジン（３５％、１．５当量）、酢酸（氷状、１．０当量）、水（ＴＨＦ溶液に基づき、１体積）、及びメタノール（ＴＨＦ溶液に基づき、２体積）と混合する。これは連続操作であるので、この処理手順においてグラムまたはｋｇは適切ではない。得られた混合物を、Ｖ／Ｑ＝７０分の速度（Ｖは反応器の体積を指し、Ｑは流速を指す）、タウ＝６０にて、１３０℃及び１３７９ｋＰａまで加熱する。溶液をトルエン（４体積）、水（１体積）、及び炭酸ナトリウム（１０％水溶液、１当量）で抽出する。トルエン層を単離し、ＤＭＳＯ（０．５体積）を加える。中間化合物（３‐（２‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２６．５９ｋｇ、９１％）（融点２４７．１７℃）の溶液を、ＤＭＳＯ溶液（３体積の生成物）として１０日で収集する。２体積のＤＭＳＯに入れた、Ｎ‐エチルモルホリン（１．２当量）及び５‐クロロピラジン‐２‐カルボニトリル（１．１５当量）を、８０℃、Ｖ／Ｑ＝３、タウ＝１７０分、及び周囲圧力にて、管型反応器内で混合する。生成物流にメタノール（２０体積）を加える。連続プロセスのまま、混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、次にＭＴＢＥで洗浄する。ろ過装置上で材料を空気乾燥して、連続方式にて（３‐（２‐（３‐（（５‐シアノピラジン‐２‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルを得る（２２．２ｋｇ、８８．７％、８日）。（３‐（２‐（３‐（（５‐シアノピラジン‐２‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルのギ酸（９９％、１４２ｋｇ）溶液を周囲温度で溶解させ、４時間撹拌して中間体のギ酸５‐（（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）アミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルを得る。溶液を水（５５ｋｇ）、（Ｓ）‐乳酸（３０％、１７６ｋｇ）で希釈し、得られた混合物を、残りのギ酸が２２ｋｇ未満となるまで蒸留する。得られた残渣をＴＨＦから結晶化し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ中０．５％）溶液で洗浄する。湿ったろ物を３０℃で１０％超の相対湿度にて乾燥させ、標題の生成物を白色〜黄色固体として得る（２４．０４ｋｇ、８５‐９０％）（融点１５７℃）。
別の合成実施例１
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
５‐（｛３‐［２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル｝アミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（４．９８４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、９７．７重量％）をｎ‐ＰｒＯＨ（１５．４１ｇ、１９．２１ｍＬ）に加えてスラリーを形成させる。スラリーを６０℃に加熱する。（Ｓ）‐乳酸（１．３２９ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を水（１９．７４４ｍＬ）に加え、この溶液を５８℃でスラリーに加える。溶液を６０℃に加熱し、ｎ‐ＰｒＯＨ（２１．０７ｇ、２６．２７ｍＬ）を加える。溶液に（Ｓ）‐乳酸５‐（（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）アミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル・一水和物（４８．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の種結晶を入れ、溶液を３５分かけて４０℃に冷却する。シリンジポンプを用い、２時間かけてｎ‐ＰｒＯＨ（６０．５ｍＬ）を４０℃でスラリーに加え、温度を４０℃で保つ。完了したら、周囲温度になるまで２時間スラリーを空冷し、その後混合物を氷水中で２時間冷却する。生成物をろ過し、６：１（ｖ／ｖ）ｎ‐ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を用いて湿ったろ物を洗浄し、その後ｎ‐ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄して、湿ったろ物を２０分間乾燥させる。減圧下４０℃で固体を一晩乾燥させて、標題の生成物を白色〜黄色固体として得る（５．６２１ｇ、８９．１％）（融点１５７℃）。
結晶性実施例１
結晶性５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
結晶性実施例１
結晶性５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物
１０：１のＴＨＦ‐水（５ｍＬ）溶液中に５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を有するスラリーを調製し、５５℃で撹拌する。ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした（Ｓ）‐乳酸（１１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加える。透明溶液が形成する。１時間撹拌する。温度を４４℃に下げ、オフホワイト色の沈殿が形成するまで撹拌する。この物質を減圧下でろ過し、ＴＨＦですすぎ、空気乾燥して標題化合物を得る（２９６ｍｇ、８０％）。
Ｘ線粉末回折、結晶性実施例１
Ｘ線粉末回折、結晶性実施例１
結晶性固体のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンは、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）及びVantec検出器を備えたBruker D4 EndeavorＸ線粉末回折計にて、３５ｋＶ及び５０ｍＡで操作して取得する。試料は、２θで４〜４０°の間で、ステップ幅が２θで０．００８７°、スキャン速度０．５秒／ステップにて、発散スリット０．６ｍｍ、固定散乱線除去スリット５．２８ｍｍ、及び検出器スリット９．５ｍｍを用いてスキャンする。乾燥粉末を石英試料ホルダーに詰め、スライドガラスを使用して平らな表面を得る。任意の所定の結晶形で、回折ピークの相対強度は、結晶形態及び晶癖などの要因から生じる選択方位に起因して変化することがあることは、結晶学分野において周知である。選択方位の影響が存在する場合、ピーク強度は変化するが、その多形の特性ピーク位置は変化しない。例えば、The U. S. Pharmacopeia 35 - National Formulary 30 Chapter <941> Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD) Official December 1, 2012-May 1, 2013を参照のこと。さらに、任意の所定の結晶形で、角度ピーク位置はわずかに変化することがあることも結晶学分野において周知である。例えばピーク位置は、試料を分析する温度もしくは湿度における変動、試料変位、または内部標準の有無に起因して変化し得る。本件では、生じ得るこれらの変動は、２θで±０．２のピーク位置変動性によって考慮される。これは、示される結晶形の明確な同定を妨げない。結晶形の確認は、特徴的なピーク（°２θ単位）、典型的にはより突出したピークの任意の固有の組合せに基づいてなされ得る。周囲温度及び相対湿度にて収集した結晶形回折パターンは、８．８５及び２６．７７°２シータにおけるＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づいて調整した。
結晶性５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の合成試料を、ＣｕＫａ放射線を用いたＸＲＰＤパターンにより、以下の表１に記載する回折ピーク（２シータ値）を有するものとして性質決定する。詳細にはこのパターンは、２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、及び１６．３からなる群から選択されるピークの１つまたは複数と、１２．６のピークとを組み合わせて、回折角に対して０．２°の許容誤差を有しながら含む。
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の製剤例
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の製剤例
暖かい水（２５００ｍＬ、３５〜４０℃）、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物（２２．２０８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら製造容器に入れる。材料が溶解して透明溶液が生じるまで１０分間撹拌する。トレハロース・二水和物（２６．２８ｇ、６９．４６ｍｍｏｌ）、マンニトール（１４６．９２ｇ、８０６．４９ｍｍｏｌ）、及びポリソルベート８０（６．５２８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を製造容器に加える。溶解するまで撹拌する。水（７８８．２９ｍＬ）を加えて溶液を最終バッチ重量（３２８８．２９ｍＬ）にする。滅菌した０．２２ミクロンＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）膜（Millipore Durapore（登録商標））で溶液をろ過し、乾燥したきれいな受け取り容器に入れる。薬物生成物溶液を滅菌バイアルに入れる（５０ｍＬバイアルに２０．６ｍＬを入れる；バイアル合計：５個の熱電対バイアルを含めて１４４個）。入れ終わったら、バイアルに軽く栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（４日）が終わったら、わずかな減圧下（６６２ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密閉する。全てのバイアルを室温（１５〜２５℃）で保管する。
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の別の製剤例
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物の別の製剤例
製造容器に室温で注射用蒸留水（ＷＦＩ）を加える（４０００ｍＬ）。撹拌しながらポリソルベート８０（６．２５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加える。材料が溶解して透明溶液が生じるまで撹拌する。マンニトール（１５０．０ｇ、８２３．４ｍｍｏｌ）を加え、目に見えて透明になるまで撹拌する。トレハロース・二水和物（１２９．８６ｇ、３４３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、目に見えて透明になるまで撹拌する。１Ｎ乳酸（１Ｌのバッチ溶液あたり３．２５ｍＬ）を製造容器に加え、目に見えて透明になるまで撹拌する。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物（２１．７１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を製造容器に入れ、溶解するまで撹拌する。ＷＦＩを加えて溶液を最終バッチ体積（５０００ｍＬ）にする。滅菌した０．２２ミクロンＰＶＤＦ膜（Millipore Durapore（登録商標））で溶液をろ過し、乾燥したきれいな受け取り容器に入れる。薬物生成物溶液を滅菌バイアルに入れる（５０ｍＬバイアルに２０．６ｍＬを入れる）。入れ終わったら、バイアルに軽く栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（３〜４日）が終わったら、わずかな減圧下（約８６６ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密閉する。全てのバイアルを冷蔵条件（２〜８℃）で保管する。
ＩＶ注射用５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸一水和物塩の調製例
ＩＶ注射用５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸一水和物塩の調製例
最終バッチ体積の約８０％に相当する注射用蒸留水（ＷＦＩ）を分配する。ＷＦＩを４０℃±３℃に温め、製造容器に移す。必要量の活性医薬成分を秤量し、ＷＦＩの温度がまだ指定範囲内にあることを確認後、撹拌しながら活性医薬成分を製造容器へ定量的に移す。活性医薬成分が溶解して透明黄色溶液が生じるまで撹拌し、撹拌は３０分以下とする。トレハロース及びポリソルベート８０を製造容器に加える。溶解するまで撹拌する。溶液のｐＨを測定し、乳酸を用いてｐＨ４．４±０．３に調整する（注意：乳酸の８８％〜９２％溶液を使用する場合は、少量でｐＨが大きく変化する可能性があるので、ゆっくりと注意深く滴定し、あるいはｐＨ調整用に乳酸の１０％溶液を調製する）。必要であれば、また調整中にｐＨが下限よりも低くなった場合のみ、１０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを範囲内に戻すことができる。ＷＦＩを製造容器に加えて溶液を最終バッチ重量にする。最終バッチ重量は、所望のバッチ体積及び溶液密度に基づき計算する。溶液のｐＨを測定し、必要であれば乳酸またはＮａＯＨを用いてｐＨ４．４±０．３に調整する。滅菌した０．２２ミクロンＰＶＤＦ膜（Millipore Durapore（登録商標））で溶液をろ過し、滅菌した受け取り容器に入れる。薬物生成物を滅菌バイアルに入れる。入れ終わったら、バイアルに栓をして密閉する。必要であれば、バイアルを−２０℃で保存する。単位処方を表２に示す。
１活性医薬成分の量は、薬物物質の「そのままの（as is）、遊離塩基の」定量値を考慮するよう調整してもよい。「そのままの（as is）、遊離塩基の」定量値は、適切な分析化学技術によって測定され、揮発性物質の存在に対して補正されていない、活性部分からなる薬物物質の一部分（質量に基づいた割合またはパーセント）として規定することができる。
２別段の定めがない限り、各賦形剤に対して＋／−１０％の合理的変動が許容される。
３ｐＨの調整に十分な量。
１活性医薬成分の量は、薬物物質の「そのままの（as is）、遊離塩基の」定量値を考慮するよう調整してもよい。「そのままの（as is）、遊離塩基の」定量値は、適切な分析化学技術によって測定され、揮発性物質の存在に対して補正されていない、活性部分からなる薬物物質の一部分（質量に基づいた割合またはパーセント）として規定することができる。
２別段の定めがない限り、各賦形剤に対して＋／−１０％の合理的変動が許容される。
３ｐＨの調整に十分な量。
ＩＶ注射用５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸一水和物塩の別の調製例
最終バッチ体積の約８０％に相当するＷＦＩを分配する。必要量のポリソルベート８０を秤量し、目に見えて透明になるまで撹拌しながら容器に加える。必要量のマンニトールを秤量し、目に見えて透明になるまで撹拌しながら容器に加える。必要量のトレハロース・二水和物を秤量し、目に見えて透明になるまで撹拌しながら容器に加える。適量の乳酸を、目に見えて透明になるまで撹拌しながら容器に加える。必要量の活性医薬成分を秤量し、撹拌しながらその活性医薬成分を製造容器に移す。活性医薬成分が溶解して透明黄色溶液が生じるまで撹拌する。溶液のｐＨを測定し、乳酸を用いてｐＨ４．２±０．３に調整する（注意：乳酸の８８％〜９２％溶液を使用する場合は、少量でｐＨが大きく変化する可能性があるので、ゆっくりと注意深く滴定し、あるいはｐＨ調整用に乳酸の１０％溶液を調製する）。ＷＦＩを製造容器に加えて溶液を最終バッチ重量にする。最終バッチ重量は、所望のバッチ体積及び溶液密度に基づき計算する。溶液のｐＨを測定し、必要であれば乳酸を用いてｐＨ４．２±０．３に調整する。滅菌した０．２２ミクロンＰＶＤＦ膜（Millipore Durapore（登録商標））で溶液をろ過し、滅菌した受け取り容器に入れる。薬物生成物を滅菌バイアルに入れる。入れ終わったら、バイアルに軽く栓をして、バイアルを凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（３〜４日）が終わったら、わずかな減圧下（目標値８６６ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密閉する。全てのバイアルを冷蔵条件（２〜８℃）で保管する。単位処方を表３に示す。
１活性医薬成分の量は、薬物物質の「そのままの（as is）、遊離塩基の」定量値を考慮するよう調整してもよい。
２別段の定めがない限り、各賦形剤に対して＋／−１０％の合理的変動が許容される。
３ｐＨの調整に十分な量。
本明細書において使用する場合、「キット」という用語は２つ以上の個別の入れ物を含むパッケージを指し、第１の入れ物は８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、第２の入れ物は５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する。「キット」は、これらの第１及び第２の入れ物の内容物の全てまたは一部分を、がん、好ましくは扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び／または結腸直腸がん、より好ましくは扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及び／またはＴＮＢＣの患者に投与するための説明書も含んでよい。
本明細書において使用する場合、「治療すること（treating）」、「治療すること（to treat）」、または「治療」という用語は、現存する症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止すること、減らすこと、または逆行させることを指す。
本明細書において使用する場合、「患者」という用語は哺乳類を指し、好ましくはヒトを指す。
本明細書において使用する場合、「がん」及び「がんの」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖によって特徴づけられる患者における生理的状態を指すか、または説明する。この規定に含まれるものは、良性及び悪性のがんである。「早期がん」または「早期腫瘍」によっては、湿潤性もしくは転移性でないか、またはステージ０、ＩもしくはＩＩのがんに分類されるがんが意図される。がんの例としては、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、及び肛門がんを含めた扁平上皮組織がん、ＴＮＢＣを含めた乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ならびに結腸直腸がんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組合せ治療の主要な利点は、有意な毒性または副作用を引き起こさずに、患者において著しい抗がん効果を生じさせる能力であるので、患者はこの組合せ治療方法全体から利益を得る。本発明において使用する治療薬は、原発腫瘍を縮小せずに転位拡散の抑制を引き起こしてもよく、または単純に腫瘍発達停止効果を発揮してもよい。本発明は独特の抗腫瘍薬剤の組合せの使用に関するので、本発明の任意の特定の組合せ治療法の有効性を決定する新規アプローチを任意に実施することができる。この新規アプローチとしては、例えば血管形成の血漿中マーカーまたは尿中マーカーの測定、及び放射線画像法による反応の測定などが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「進行性疾患」という用語は、治療開始時、または１つもしくは複数の新しい病変の出現時の、最も小さい（最下点）合計を基準として、標的病変の直径の合計における２０％以上の増加を指す。２０％の増加だけでなく、合計で最低５ｍｍの絶対的増加も必要とする。
本明細書において使用する場合、「原発腫瘍」または「原発がん」という用語は、最初のがんを意図し、被験体の体の別の組織、器官、または部位に位置する転移性病変を意図するものではない。
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、患者に単一用量投与または複数用量投与したときに、診断または治療されている患者において有効な反応をもたらす、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩の量または用量、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の量または用量を指す。本発明の組合せ療法は、体内で、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の有効濃度をもたらす任意のやり方で、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルと一緒に投与することによって実施するということも理解される。
有効量は、公知の技術を使用することによって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての担当診断医により容易に決定され得る。患者に対する有効量を決定する際には、限定されないが、患者の種；その大きさ、年齢及び全体的な健康；関連する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関係または重症度；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与様式；投与する製剤の生物学的利用能特性；選択する投与計画；併用薬の使用；ならびに他の関連状況を含めたいくつかの要因が担当診断医によって考慮される。
８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩は概して、本発明の組合せにおける広い投与量範囲にわたって有効である。例えば１日あたりの投与量は通常、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを１日２回の範囲であり、好ましくは１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日２回であり、最も好ましくは１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回である。加えて、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩は概して、本発明の組合せにおける広い投与量範囲にわたって有効である。例えば１４日サイクルの１日目の投与量、または１４もしくは２１日ごとの投与量、または２８日サイクルの１日目及び１５日目の投与量は通常、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約９０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１０５ｍｇ／ｍ２である。また、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２などの、それぞれ１ｍｇ／ｍ２の増加で１０５ｍｇ／ｍ２以下までのこの範囲内の不連続な投与量で投与することができることを当業者は認識するであろう。加えて、好ましい投与量としては、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与する８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、ならびに１４日サイクルの１日目、または１４もしくは２１日ごと、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に、約６０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、または１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が挙げられる。より好ましくは、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目、または１４もしくは２１日ごと、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に、約８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、または１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。さらにより好ましくは、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目、または１４もしくは２１日ごと、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。別の好ましい用量としては、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、２１日ごとに、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。さらに別の好ましい用量としては、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、２１日ごとに、または２８日サイクルの１日目及び１５日目に、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
上記の投与量は、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩と、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩とを組み合わせて投与する場合に有用である。一部の例においては、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の上述の範囲の下限よりも低い投与量レベルが、適量よりも多くてもよく、他の場合においてはより少ないか、またはさらに多い投与量を使用することが許容であってもよく、したがって上記の投与量範囲は、どんな様式であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。必要な場合は、治療を必要とする患者の治療に対してさらなるサイクルを使用することができる。
遊離塩基化合物の８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンが好ましい。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルは塩を形成することができることは、当業者の読者によって理解されるであろう。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルの塩形態が好ましく、より詳細には、一メシル酸塩・一水和物の形態、または乳酸塩・一水和物の形態が好ましい。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルは、いくつかの無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、薬学的に許容できる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容できる酸付加塩、及びこれらを調製する一般的な手順は、当該分野において周知である。例えば、P. Stahlら、HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH、2002) ；L.D. Bighley、S.M. Berge、D.C. Monkhouse、「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、J. Swarbrick及びJ.C. Boylan編、13巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、Basel、Hong Kong 1995、453-499頁；S.M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Sciences、66巻、1号、1977年1月を参照のこと。
８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩、及び５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩は、化合物が生物利用可能となる任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤することが好ましい。投与経路は、どんな手段にも様々であってよく、薬物の物理特性、ならびに患者及び介護者の利便性によって限定される。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩は、経口投与することが好ましい。あるいは、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩は、静脈内投与または皮下投与などの非経口投与用に製剤する。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩は、静脈内投与または皮下投与などの非経口投与用に製剤することが好ましい。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩は、静脈内投与用に製剤することが最も好ましい。このような医薬組成物、及びこの組成物を調製するプロセスは、当業者に周知である。（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、L.V. Allen編、第22版、Pharmaceutical Press、2012年を参照のこと）。
本明細書において使用する場合、「〜と組み合わせて」という句は、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩を、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩と同時に投与することを指す。本明細書において使用する場合、「〜と組み合わせて」という句は、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩と、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、任意の順番で逐次に投与することも指す。本明細書において使用する場合、「〜と組み合わせて」という句は、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンまたはその薬学的に許容できる塩と、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩とを、それらの任意の組合せで投与することも指す。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を投与する前に投与することができる。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を投与するのと同時に投与することができる。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を投与した後に投与することができる。８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を投与する前、投与するのと同時、もしくは投与の後に、またはいくつかのそれらの組合せで投与することができる。
５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の各投与前に投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の各投与と同時に投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の各投与後に投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩の各投与の前、各投与と同時、もしくは各投与後に投与することができ、またはいくつかのそれらの組合せで投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた療法に対して、異なる間隔で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の前、過程中の任意の時間、または過程の後に、単一用量または連続の用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の前、過程中の任意の時間、または過程の後に、単一用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の前に、単一用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程中の任意の時間に、単一用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の後に、単一用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の前に、連続の用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の後に、連続の用量で投与することができる。５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を、（例えば治療の標準的な過程中に）ある間隔で繰り返して投与する場合、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩を用いた治療の過程の後に、連続の用量で投与することができる。
化合物８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンは、例えば国際公開第２０１２／０９７０３９号パンフレットにおける開示に従って合成することができる。化合物５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルは、例えば国際公開第２０１０／０７７７５８号パンフレットにおける開示に従って合成することができる。化合物５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルはメタンスルホン酸塩水和物の形態、すなわち５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルメタンスルホン酸塩水和物として使用することができる。この形態の別の化合物名としては、２‐ピラジンカルボニトリル ５‐［［５‐［２‐（３‐アミノプロピル）‐６‐メトキシフェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］アミノ］一メシル酸塩・一水和物が挙げられる。加えて、上で詳細を述べたように、化合物５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルは、乳酸塩・一水和物の形態、すなわち５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリル（Ｓ）‐乳酸塩・一水和物として使用することができる。
本明細書において使用する場合、以下の用語は、以下に示す意味を有する。「ＡＵＣ」は曲線下面積を指し、「ＡＥ」は副作用を指し、「ＢＩＤ」は１日２回の投与を指し、「ＤＬＴ」は用量制限毒性を指し、「ＥＡＲ」は予測相加的反応を指し、「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを指し、「ＩＶ」は静脈内を指し、「ＭＴＤ」は最大耐用量を指し、「ＰＤＸ」は患者由来異種移植を指し、「ＰＯ」は経口投与（経口（ｐｅｒ ｏｓ））を指し、「ｑ．ｓ．」は十分量を指し、「ＳＣ」は皮下投与を指す。
ＴＮＢＣのＰＤＸマウスモデルにおける、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オンと組み合わせた５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルメタンスルホン酸塩水和物の抗腫瘍効果
腫瘍移植及び治療
腫瘍移植及び治療
生存ヒト腫瘍組織からＰＤＸ腫瘍モデルを樹立し、免疫不全雌マウスにおいて、限定された回数連続継代する。ドナー宿主動物から収集した腫瘍断片を使用して、実験動物の側腹部に、ＰＤＸ腫瘍モデルの特異的継代から一側性皮下移植を行う。腫瘍体積が約１５０〜２５０ｍｍ３のサイズに達したら、当技術分野で周知のランダム化技術によって動物をランダム化して治療群に割り付け、治療群あたり動物１匹を用いるそれぞれの動物の治療群に入れる（無処置群に動物３匹）。ＣＨＫ１阻害剤の５‐（５‐（２‐（３‐アミノプロポキシ）‐６‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミノ）ピラジン‐２‐カルボニトリルメタンスルホン酸塩水和物（化合物Ａ）を２０％Captisol（水に溶解）中で１４日ごとに製剤化し、１週サイクルの１／２／３日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、４週間皮下投与する（ＳＣ、ＢＩＤ［３日オン／４オフ］×４）。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤の８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン（化合物Ｂ）を１％（ＨＥＣ）／０．２５％Tween 80（ポリソルベート８０）／０．０５％Dow-Corning Antifoam 1510-US中で毎週製剤化し、７．５ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、２８日間強制経口投与する（ＰＯ、ＢＩＤ×２８）。組合せ治療の動物には、上で説明した単独療法のスケジュールに従って両方の化合物を投与し、媒体治療の動物には、化合物Ｂのスケジュールに従って媒体を投与する。
ＴＮＢＣのＰＤＸモデル（表１）４０モデルにおいて、化合物Ａと化合物Ｂの組合せ、及びそれらそれぞれの単独療法を試験する。研究の過程中、１週間に２回のノギス計測で腫瘍体積を測定することにより、治療群の抗腫瘍有効性を評価する。研究の過程中、一般的な耐容性の指標として１週間に２回体重を測定する。
データ収集及び分析
データ収集及び分析
腫瘍サイズ及び体重を１週間に２回収集する。式：Ｖ＝（π／６）×Ｌ×Ｗ２を用いて腫瘍体積（Ｖ）を見積もる。式中、Ｌは測定した直径の大きい方であり、Ｗは垂直の小さい方の直径である。各動物に対し投与最終日の一番近くで取得した腫瘍体積測定値（Ｔ）を、その動物の起点腫瘍体積（Ｔ０）で割った値を用い、相対腫瘍体積を計算する。Ｙ＝Ｔ／Ｔ０。起点腫瘍体積は、投与の初日に記録した、または投与初日直前に記録した体積である。式：％ΔＴ／ΔＣ＝１００（ＹＴ−１）／（ＹＣ−１）を用いて、％ΔＴ／ΔＣ値を計算する。式中、ＹＴまたはＹＣはそれぞれ、化合物治療群または対照群の相乗平均相対体積である。％ΔＴ／ΔＣの計算値が１００％未満である例において、腫瘍増殖阻害が観測される。阻害が大きいと、％ΔＴ／ΔＣの値は小さくなる。ΔＴ＜０である場合は、％ΔＴ／ΔＣの代わりに腫瘍退縮値を計算する。％退縮＝１００（ＹＴ−１）である。負の値は退縮を示すことに留意されたい。我々は％反応として、％ΔＴ／ΔＣ及び％退縮を集合的に指す。
治療最終日に、または治療最終日よりも早く、起点後１４日以上である場合は、３つの治療群及び媒体群の全てからのデータを得ることができる最終日に、相対腫瘍体積（最終体積を起点体積で割ったもの）を調べる。予測相加的相対体積は、Blissの方法（Bliss, C. I., Ann Appl Biol, 1939; 26(3):585-615）を用いて決定する。詳細には、Ｙが相対体積を示すとすると、Ｙ予測＝（Ｙ１×Ｙ２）／ＹＶであり、式中、Ｙ予測は予測相加的相対体積、Ｙ１及びＹ２は単一薬剤群（化合物Ａ及び化合物Ｂ）での相対体積、ならびにＹＶは媒体群での相対体積である。相加性の範囲は、以下に示す上限及び下限によって予測相加的相対体積前後で規定する。
Ｙ上限＝最大値（２×Ｙ予測、Ｙ予測＋０．２）
Ｙ下限＝最小値（Ｙ予測／２、Ｙ予測−０．２）
範囲の上限は、予測相加的相対体積の２倍大きい値または２０％大きい値のうちの大きい方であり、下限は、予測相加的相対体積の１／２倍の値または２０％小さい値のうちの小さい方である。
Ｙ上限＝最大値（２×Ｙ予測、Ｙ予測＋０．２）
Ｙ下限＝最小値（Ｙ予測／２、Ｙ予測−０．２）
範囲の上限は、予測相加的相対体積の２倍大きい値または２０％大きい値のうちの大きい方であり、下限は、予測相加的相対体積の１／２倍の値または２０％小さい値のうちの小さい方である。
観測された組合せ相対体積がこの範囲内である場合、組合せは相加的であるとする。下限よりも小さい場合、組合せは相乗的であるとする。上限よりも大きく、かつ組合せ相対体積が単一薬剤相対体積の少なくとも１つよりも小さい場合、組合せは相加的未満とし、それ以外の場合は拮抗的とする。
結果
結果
化合物Ａの単独療法は、１２６．１％反応〜−１００％反応の範囲の有効性値を示す（表４、列２、図１を参照のこと）。化合物Ｂの単独療法は、１６３％反応〜−３１％反応の範囲の有効性値を示す（表４、列３、図２を参照のこと）。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、１２１．２％反応〜−１００％反応の範囲の有効性値を示す（表４、列４、図３を参照のこと）。組合せ群は、評価可能モデル３８モデルのうち２５モデルにおいていずれかの単独療法（効率が大きい方）よりも低い実際の％反応値を示し、評価可能モデル３８モデルのうち３１モデルにおいて相加性またはより良好な値を示し、２５モデルのうち９モデルにおいて、上記で規定した相乗性を組合せが示す。
進行性及び／または転移性腫瘍における、８‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（２Ｓ）‐２‐メトキシプロピル］‐３‐メチル‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐２‐オン（この節においては化合物Ｂ）と組み合わせた、５−［［５−［２−（３−アミノプロピル）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール‐３‐イル］アミノ］一メシル酸塩・一水和物（この節においては化合物Ａ）の第１ｂ相試験
研究設計
研究設計
当該研究（Ｉ４Ｄ−ＭＣ−ＪＴＪＦ［ＪＴＪＦ］）は、進行性及び／または転移性がんを有する患者における化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せの、第１ｂ相、多施設、非ランダム、非盲検、用量漸増の臨床試験である。
・化合物Ａ及び化合物Ｂの漸増：進行性及び／または転移性がんを有する患者において組み合わせて投与する場合、化合物Ｂを１日目から１４日目まで１日２回投与し、化合物Ａを１４日サイクルの１日目に投与するときの化合物Ａ及び化合物ＢのＭＴＤを決定する。
・化合物Ａ及び化合物Ｂの拡大：進行性及び／または転移性がんを有する患者において組み合わせて投与する場合、化合物Ｂを１日目から１４日目まで１日２回投与し、化合物Ａを１４日サイクルの１日目に投与するときの化合物Ａの安全性プロファイルをさらに評価するため、投与拡大コホート研究を行う。
・化合物Ａ及び化合物Ｂの漸増：進行性及び／または転移性がんを有する患者において組み合わせて投与する場合、化合物Ｂを１日目から１４日目まで１日２回投与し、化合物Ａを１４日サイクルの１日目に投与するときの化合物Ａ及び化合物ＢのＭＴＤを決定する。
・化合物Ａ及び化合物Ｂの拡大：進行性及び／または転移性がんを有する患者において組み合わせて投与する場合、化合物Ｂを１日目から１４日目まで１日２回投与し、化合物Ａを１４日サイクルの１日目に投与するときの化合物Ａの安全性プロファイルをさらに評価するため、投与拡大コホート研究を行う。
投与漸増は、推奨用量レベルでの用量制限毒性率の見積もりを補助するよう、Bayesianモデルに基づく投与漸増法（Neuenschwanderら、Statist. Medicine (2008) 27, 2420-2439）を組み込んだ変形３＋３スキームを用いて、安全性により決定することになる。最大耐用量を特定したら、拡大コホート研究を開始する。
研究目的
研究目的
この研究の第１の目的は、組み合わせた化合物Ａ及び化合物Ｂの、進行性及び／または転移性がんを有する患者に安全に投与することができる推奨される第２相の用量を決定することである。この研究の第２の目的は、１）組み合わせた化合物Ａ及び化合物Ｂの安全性及び毒性プロファイルの特徴を明らかにすること、２）組み合わせた化合物Ａ及び化合物Ｂの薬物動態の特徴を明らかにすること、ならびに３）化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａを用いた投与漸増及び投与拡大中に、進行性及び／または転移性がんを有する患者において観測されるあらゆる抗腫瘍活性を記録することである。この研究の診査の目的は、化合物Ｂと組み合わせて化合物Ａを取っている患者において、１）反応及び安全性に関する診査バイオマーカーを特定すること、ならびに２）他の有効性成果に関する腫瘍サイズ変化を検討することである。
治療計画
治療計画
患者の初期コホートは、化合物Ａ（１４日サイクルの１日目に、ＩＶ点滴によって６０ｍｇ／ｍ２投与）及び化合物Ｂ（１４日サイクルの１日目から１４日目まで、１日２回１００ｍｇを経口投与）を投与する。ＩＶ点滴は、約６０〜７０分にわたって行う。計算した化合物Ａの全用量と投与する用量では、用量投与を容易にするため±１０％の分散が許容される。
化合物Ｂの投与は、各サイクルの１日目に、化合物Ａの点滴終了後（＋５分）となる。患者は、約１２時間あけて（好ましくは１０〜１４時間の範囲内で）朝及び晩の化合物Ｂの用量を取るべきである。
診療所職員は、各投与日のほぼ同じ時間に、グラス１杯の水と共に化合物Ｂを取るよう患者に指示する。患者は、化合物Ｂのそれぞれの用量を取る前の約１時間、食物を摂取するべきではない。患者は各サイクルの１日目に、投与前診断（臨床検査など）が絶食状態の患者で行われるよう、絶食状態で診療所に到着するべきである。
診療所職員は、各投与日のほぼ同じ時間に、グラス１杯の水と共に化合物Ｂを取るよう患者に指示する。患者は、化合物Ｂのそれぞれの用量を取る前の約１時間、食物を摂取するべきではない。患者は各サイクルの１日目に、投与前診断（臨床検査など）が絶食状態の患者で行われるよう、絶食状態で診療所に到着するべきである。
化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せのＤＬＴとして好中球減少または好中球減少関連事象が確認された場合は、１回目のサイクルにおいてでも、化合物Ａの投与後に、必要とされるＧ−ＣＳＦの予防投与を開始してもよい。この決定は研究者との議論後に行い、ＣＲＰ／ＣＲＳを文書に記録する。
両化合物の用量は、組合せのＭＴＤが決定されるまで漸増する。用量漸増後、拡大コホート研究により、進行性または転移性がんを有する患者において、推奨される第２相の用量にて、化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａを評価する。
用量漸増
用量漸増
用量漸増は、次に登録される患者に対する用量レベルの決定における定量的なガイダンスをもたらすための、モデルに基づく用量漸増法（Neuenschwanderら、Statist. Medicine (2008)）を用いて、変形３＋３パラダイムによって決定する。この方法は、用量−毒性曲線の事前予測と、継続中の研究から観測されるＤＬＴデータとを、過剰投与確率を制御した用量レベル決定に組み入れる。
両薬剤の組合せの用量−毒性曲線の事前予測（単独療法プロファイルに基づく）をモデルに組み入れて、次の用量レベルでの各薬剤のそれぞれの用量の推奨量を得る。モデルの予測に基づき、１つまたは両方の薬剤を漸増してもよいが、その漸増は各薬剤の単独療法のＭＴＤを超えない。
コホートは、最初は１つの用量レベルで３人の患者を含むよう計画する。患者がＤＬＴを経験した場合、３人以下のさらなる患者を同じ用量レベルに登録する。モデルに基づく用量漸増法は、用量漸増を通して継続的に、観測されるデータに適用する。漸増または減少の決定は、３人以上の患者を目下の用量レベルで治療し、ＤＬＴについて評価した後の任意に時間に行うことができる。１人より多くの患者が目下の用量レベルでＤＬＴを経験した場合は、用量漸増をやめ、ＭＴＤを以前の用量レベルとするか、またはさらなる患者を以前の用量レベルと目下の用量レベルの間の中間用量で治療してもよい。
用量拡大
用量拡大
拡大コホートは、進行性及び／または転移性がんを有する約９〜１２人の評価可能な患者を含む。拡大コホートでの用量は、用量漸増中に決定された、いずれの化合物のＭＴＤも超えない。拡大コホートの正確な標本サイズは、漸増中に組合せＭＴＤで治療する患者数に依存し、漸増及び拡大にいる合計約１５人の患者がＭＴＤで治療されるよう調節する。
１回目のサイクル中に患者の３分の１以上（かつ最低６人の拡大コホートに登録された患者）でＤＬＴ相当の毒性が生じた場合は、毒性の重症度及び性質が評価されるまで新しい患者の登録をやめる。データ再調査を行って、目下の用量で継続するかどうか、またはいずれかの化合物の用量を減らすべきかどうかを決定する。
この拡大終了時に、組み合わせた化合物Ａ及び化合物Ｂの、推奨の第２相の用量が定められる。
用量調節及び投与延期
用量調節及び投与延期
非造血系毒性により化合物Ｂの用量減量が必要とされる場合、研究者は化合物Ａの用量も次の用量レベルに減らしてよい。化合物Ｂの用量減量を既に行っていて、化合物Ａの用量を減らしてなく、かつ化合物Ｂの用量減量を必要としている同じ毒性の別の例が観察された場合は、化合物Ａと化合物Ｂの両方の用量を減らすべきである。
化合物Ｂでの治療から発生するＡＥに起因する投与の延期は、回復に十分は時間を与えるため２週間以下で許容できる。ＡＥが主として化合物Ｂでの治療に関連していないと考えられ、患者にとって継続に臨床的有用性があると研究者が見なす場合には、２週を超える化合物Ｂの投与延期を許容としてもよい。以前の用量への再漸増は、この用量が、試験している目下の用量以下であるならば、継続的な毒性の非存在下で容認できる。再漸増後に、それに続く用量減量が必要とされる場合には、患者は残りの全てのサイクルの間、減量用量レベルで維持しなければならない。
治療遵守
治療遵守
化合物Ａは、研究者の指示のもと、治験部位で静脈内投与する。結果として、研究薬物投与についての患者の服薬遵守は確実となる。患者は予定された診療所訪問に参加するべきであり、患者の管理下で研究基準に適合している必要がある。
化合物Ｂについての患者の服薬遵守は、直接の質問、返却されたカプセルの計数、及び患者日誌の点検によって、各訪問で評価する。
患者は、研究薬物投与について服薬遵守と見なされるためには、各サイクルにおいて意図された用量の８０％を取る必要がある。同様に、患者が意図的に、または繰り返して所定量超の薬物を取ったと研究者によって判断された場合には、患者は服薬遵守していないと見なされてもよい。
安全性分析
安全性分析
化合物Ａまたは化合物Ｂの少なくとも１用量を取る全患者は、安全性及び毒性について評価する。有害事象期間及び重症度グレードは、ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０を用いて研究者によって割り当てる。
安全性分析は、以下の概要を含む。
・重症度、及びあり得る研究薬物との関係性を含めた、有害事象
・用量調節
・臨床検査値
・生命徴候
・各用量レベルでのＤＬＴ、及びＤＬＴ相当毒性
・ＥＣＧ読取値
薬物動態分析
安全性分析は、以下の概要を含む。
・重症度、及びあり得る研究薬物との関係性を含めた、有害事象
・用量調節
・臨床検査値
・生命徴候
・各用量レベルでのＤＬＴ、及びＤＬＴ相当毒性
・ＥＣＧ読取値
薬物動態分析
薬物動態（ＰＫ）分析は、化合物Ａ及び化合物Ｂの少なくとも１用量を取り、ＰＫ分析用に収集される試料を有している患者において行う。データから計算することができる化合物Ａ及びＢのＰＫパラメーターの見積値（例えばＡＵＣ、Ｃ最大、ＣＬ、ＣＬ／Ｆ、ＣＬＲ、ＶＳＳ、ＶＳＳ／Ｆ、ｔ１／２など）は、標準的なノンコンパートメント分析法によって計算する。１回目及び２回目のサイクル中の、化合物Ｂと組み合わせた、ノンコンパートメントな化合物ＡのＰＫパラメーター見積値を過去の化合物Ａのデータと比較して、化合物ＡのＰＫに与える化合物Ｂ投与の潜在的影響を評価する。加えて、化合物ＢのＰＫパラメーター見積値を過去のデータと比較して、化合物ＢのＰＫに与える化合物Ａの潜在的影響を決定する。
化合物ＡのＰＫパラメーター見積値は、本研究の用量漸増部分からの十分なデータが存在するならば、用量比例性の評価にも使用することができる。化合物Ａの用量比例性の度合いは、１回目のサイクルからの用量漸増部分中の単一投与後の用量に対するＡＵＣ及びＣ最大（すなわち、点滴終了時）の両方にべきモデルをフィッティングすることによって評価する。用量比例性は、同じ比の用量に対する用量規格化相乗平均の比の９０％信頼限界が判断基準（０．８、１．２５）内にある任意の用量比に対して想定される。
全体的な化合物ＢのＰＫパラメーター見積値を使用して、各薬剤の公知の母集団のＰＫパラメーターと比較することによって、各薬剤のＰＫに与える化合物Ａの潜在的効果を評価する。
用量漸増中及び用量漸増終了時の臨床ＰＫデータの中間レビューを使用して、化合物Ａの用量漸増の指針を補佐し、用量拡大用の用量選択に情報を与える。またそのレビューを使用して、化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａのヒト集団に基づくＰＫモデルの開発を開始する。このモデルを使用して、各患者に対し、事後の集団に基づくＰＫパラメーター見積値を作成し、観測された患者内及び患者間ＰＫ変動性の特徴を評価し、その後に、化合物Ｂと組み合わせて使用したときの化合物Ａの観測されたＰＫ変動性に寄与する患者特異的共変量を特定する。
化合物Ａと化合物Ｂの曝露の関係、及びＥＣＧ変化（例えば、ＱＴｃ Ｆ、 ＱＲＳ、及びＰＲ）間の関係を検討する集団に基づく分析などのさらなる診査分析、ならびに／または反応（有効性）及び安全性に関する診査バイオマーカーは、データにより正当であるとされる場合には、有効なＰＫソフトウェアプログラムを用いて実施してもよい。
有効性評価
有効性評価
研究は有効性評価をするよう設計されていない。しかしながら、任意の腫瘍反応データがまとめられる。各患者は、以下の腫瘍測定用放射線学試験のうち１つまたは複数によって評価する。
・コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン
・磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
・胸部Ｘ線
・陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン
・コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン
・磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
・胸部Ｘ線
・陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン
まれな状況においては、第１の投与の２８日よりも前に得られた、ＲＥＣＩＳＴ（固形がん効果判定基準）基準のための過去の放射線学試験を使用してもよいが、この決定はスポンサーと議論する必要があり、文書に記録する必要がある。
各患者の疾患の完全範囲は、以下のものを用いても評価する。
・ＲＥＣＩＳＴ１．１による腫瘍測定（Eisenhauerら、EJC (2009) 45, 228-247）
・示される場合は、腫瘍マーカーの評価
・活動指標（Eastern Cooperative Group Scale（ECOG）を指す）の評価
・ＲＥＣＩＳＴ１．１による腫瘍測定（Eisenhauerら、EJC (2009) 45, 228-247）
・示される場合は、腫瘍マーカーの評価
・活動指標（Eastern Cooperative Group Scale（ECOG）を指す）の評価
奏功を確かめるため、全ての病変を放射線学的に評価すべきであり、最初の反応測定に使用したものと同じ放射線学方法を、奏功の最初の観察後４週以上、起点で使用したサンプル調査法を用いて繰り返すべきである。患者が研究を中断された場合には、進行性疾患の明らかな臨床徴候が存在するならば放射線学評価の繰り返しは省略してもよい。
奏功を確かめるため、全ての病変を放射線学的に評価すべきであり、最初の反応測定に使用したものと同じ放射線学方法を、奏功の最初の観察後４週以上、起点で使用したサンプル調査法を用いて繰り返すべきである。患者が研究を中断された場合には、進行性疾患の明らかな臨床徴候が存在するならば放射線学評価の繰り返しは省略してもよい。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法。
［２］
前記化合物が
及び
である［１］記載の方法。
［３］
前記化合物が
及び
である［１］記載の方法。
［４］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１］記載の方法。
［５］
前記乳がんがＴＮＢＣである［４］記載の方法。
［６］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ ２ 〜約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［１］記載の方法。
［７］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［８］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［９］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［１０］
またはその薬学的に許容できる塩を経口投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を静脈内注射投与する［６］から［９］に記載の方法。
［１１］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含むキット。
［１２］
前記化合物が
及び
である［１１］記載の使用のためのキット。
［１３］
前記化合物が
及び
である［１１］記載の使用のためのキット。
［１４］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１１］記載の使用のためのキット。
［１５］
前記乳がんがＴＮＢＣである［１４］記載の使用のためのキット。
［１６］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物とを含むキット。
［１７］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１６］記載の使用のためのキット。
［１８］
前記乳がんがＴＮＢＣである［１７］記載の使用のためのキット。
［１９］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む組合せ。
［２０］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１９］記載の使用のための組合せ。
［２１］
前記乳がんがＴＮＢＣである［２０］記載の使用のための組合せ。
［２２］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
［２３］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［２２］記載の使用のための化合物。
［２４］
前記乳がんがＴＮＢＣである［２３］記載の使用のための化合物。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法。
［２］
前記化合物が
及び
である［１］記載の方法。
［３］
前記化合物が
及び
である［１］記載の方法。
［４］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１］記載の方法。
［５］
前記乳がんがＴＮＢＣである［４］記載の方法。
［６］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ ２ 〜約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［１］記載の方法。
［７］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［８］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［９］
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与する［６］記載の方法。
［１０］
またはその薬学的に許容できる塩を経口投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を静脈内注射投与する［６］から［９］に記載の方法。
［１１］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含むキット。
［１２］
前記化合物が
及び
である［１１］記載の使用のためのキット。
［１３］
前記化合物が
及び
である［１１］記載の使用のためのキット。
［１４］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１１］記載の使用のためのキット。
［１５］
前記乳がんがＴＮＢＣである［１４］記載の使用のためのキット。
［１６］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物とを含むキット。
［１７］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１６］記載の使用のためのキット。
［１８］
前記乳がんがＴＮＢＣである［１７］記載の使用のためのキット。
［１９］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む組合せ。
［２０］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［１９］記載の使用のための組合せ。
［２１］
前記乳がんがＴＮＢＣである［２０］記載の使用のための組合せ。
［２２］
扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
［２３］
前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである［２２］記載の使用のための化合物。
［２４］
前記乳がんがＴＮＢＣである［２３］記載の使用のための化合物。
Claims (24)
- 患者において扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効量の式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法。 - 前記化合物が
及び
である請求項１記載の方法。 - 前記化合物が
及び
である請求項１記載の方法。 - 前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである請求項１記載の方法。
- 前記乳がんがＴＮＢＣである請求項４記載の方法。
-
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回〜約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する請求項１記載の方法。 -
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する請求項６記載の方法。 -
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約１００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する請求項６記載の方法。 -
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目から１４日目まで、約２００ｍｇを１日２回の用量で投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を１４日サイクルの１日目、または１４日もしくは２１日ごとに、約１０５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する請求項６記載の方法。 -
またはその薬学的に許容できる塩を経口投与し、かつ
またはその薬学的に許容できる塩を静脈内注射投与する請求項６から９に記載の方法。 - 扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含むキット。 - 前記化合物が
及び
である請求項１１記載の使用のためのキット。 - 前記化合物が
及び
である請求項１１記載の使用のためのキット。 - 前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである請求項１１記載の使用のためのキット。
- 前記乳がんがＴＮＢＣである請求項１４記載の使用のためのキット。
- 扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物とを含むキット。 - 前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである請求項１６記載の使用のためのキット。
- 前記乳がんがＴＮＢＣである請求項１７記載の使用のためのキット。
- 扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む組合せ。 - 前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである請求項１９記載の使用のための組合せ。
- 前記乳がんがＴＮＢＣである請求項２０記載の使用のための組合せ。
- 扁平上皮組織がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び結腸直腸がんの治療において、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて同時使用、個別使用、または逐次使用するための、式：
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 前記扁平上皮組織がん及び乳がんが、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、食道がん、肛門がん、及びＴＮＢＣである請求項２２記載の使用のための化合物。
- 前記乳がんがＴＮＢＣである請求項２３記載の使用のための化合物。
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