JP2015514794A - 新規化合物 - Google Patents
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- QKZJXMHIAFAVQC-UHFFFAOYSA-N O=S(c(cc1)ccc1[RnH])([U])=O Chemical compound O=S(c(cc1)ccc1[RnH])([U])=O QKZJXMHIAFAVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、およびRORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、核受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、RORアルファ(RORα)、RORベータ(RORβ)およびRORガンマ(RORγ)の3つのメンバーからなる。RORαおよびRORβは、リガンド結合ドメインにおいてRORγとおよそ55%の相同性を有する。RORは、大部分の核受容体に共有されている4つの主要ドメイン、すなわち、N末端A/Bドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
R1は、
各X1は、独立にNまたはCRaであり、
各X2は、独立にNまたはCRbであり、
X3は、NまたはCRcであり、
各Raは、H、CF3、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択され、
各Rbは、H、CF3、ハロ、CH3およびOCH3から独立に選択され、
各Rcは、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、CF3、ハロ、CN、C3−6シクロアルキルおよびC3−6ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、C3−5アルキル、−CH2C3−4シクロアルキル、および−CH2オキセタニルからなる群から選択され、
各R3は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R4は、基−X(CHR5)bR6であり、
Xは、O、CH2、CHOHおよびCHCH2OHからなる群から選択され、
各R5は、H、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R6は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロフラン、−NHR7または5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、R6は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、R7は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
ただし、R1は、1または2個の窒素原子を含有する]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
R1は、
各X1は、独立にNまたはCRaであり、
各X2は、独立にNまたはCRbであり、
X3は、NまたはCRcであり、
各Raは、H、CF3、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択され、
各Rbは、H、CF3、ハロ、CH3およびOCH3から独立に選択され、
各Rcは、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、CF3、ハロ、CN、C3−6シクロアルキルおよびC3−6ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、C3−5アルキル、−CH2C3−4シクロアルキル、および−CH2オキセタニルからなる群から選択され、
各R3は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R4は、基−X(CHR5)bR6であり、
Xは、O、CH2、CHOHおよびCHCH2OHからなる群から選択され、
各R5は、H、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R6は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロフラン、−NHR7または5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、R6は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、R7は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
ただし、R1は、1または2個の窒素原子を含有する]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(2−メチルプロピル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[2−メチル−6−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−3−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(6−エトキシピリダジン−3−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−エチルピリミジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(4,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
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N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
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4−((シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソペンチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
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N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メトキシピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(2−メチルプロピル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(ピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチルピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(シクロブチルメチル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(6−シクロプロピルピリダジン−3−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N−(2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4−(1−ヒドロキシ−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)エチル)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
である。
本発明の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第1の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
実験
式(I)の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第1の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
スキーム1
本発明はさらに、いくつかの異なる方法により製造されたRORγモジュレーターの下記の限定されない例により示す。
中間体1: N−(2−メチルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジンアミン
イソブチルアミン(1.5mL)中、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(548mg、3mmol)の混合物を室温で17時間撹拌した。この混合物に水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)を加えた。有機層を分離し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(455mg)を無色の油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.20分, m/z (ES+) 220 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌したN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中、N−(2−メチルプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジンアミン(50mg、0.228mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%)(9.12mg、0.228mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で5分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(68.8mg、0.228mmol)の溶液を1分かけて滴下した。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応物を水(1mL)で注意深く急冷し、ジクロロメタン(2×1mL)で抽出した後、有機層を疎水性フリットにより分離した。溶媒を真空下で除去し、粗材料をフラッシュシリカ(Si)(0〜15%メタノール−ジクロロメタン勾配)により精製した。分析により、(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル基の開裂が起こり、非置換フェノール生成物(31mg)が得られたことが確認された。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.17分, m/z (ES+) 376 (M+H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)中、2−((6−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)エタノール(223mg、1.131mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(220mg、1.357mmol)を加え、この反応混合物を窒素下で4時間撹拌した。次に、この混合物を20時間静置した。これに水素化ナトリウム(鉱油中60重量%)(100mg、2.488mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(0.213g)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.85分, m/z (ES+) 224 (M+H)。
3−(6−メチル−5−ニトロ−2−ピリジニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(例えば、中間体3に従って製造され得る)(200mg、0.896mmol)の溶液を、水素雰囲気下、室温で3時間、10%パラジウム炭素(30mg、0.028mmol)上で急速撹拌した。次に、触媒をセライトパッドで濾去した。濾液を真空蒸発させ、標題化合物(155mg)を白色固体として得た。LCMS(2分, ギ酸) Rt 0.38分, m/z (ES+) 194 (M+H)。
エタノール(10mL)中、6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(2.05g、9.45mmol)の溶液に、モルホリン(1.728mL、19.84mmol)を加え、この反応混合物を70℃で5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却すると沈殿が生じた。この固体を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄した後、真空乾燥させた。粗物質を飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物に再溶解させた。有機相を分離し、さらなる飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物(1.47g)を黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.92分, m/z (ES+) 224 (M+H)。
エタノール(15mL)および水(5mL)中、4−(6−メチル−5−ニトロ−2−ピリジニル)モルホリン(500mg、2.240mmol)、鉄粉(375mg、6.72mmol)および塩化アンモニウム(60mg、1.120mmol)の懸濁液を還流下で2時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。次に、有機液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物(171mg)を淡褐色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.30分, m/z (ES+) 194 (M+H)。
ジクロロメタン(120mL)中、3,5−ピリジンN−オキシド(5g、40.6mmol)の溶液に、ジイソプロピルアミン(26.6mL、152mmol)、tert−オクチルアミン(2,4,4−トリメチルペンタン−2−アミン)(8.15mL、50.8mmol)およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(24.61g、52.8mmol)を加えた。この混合物を窒素下、室温で18時間撹拌した。さらなるブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(24.61g、52.8mmol)およびジイソプロピルアミン(26.6mL、152mmol)を追加し、反応物を4日間撹拌した。次に、炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を、相分離カートリッジを用いて分離した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(4.98g)を黄色油状物として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.64分, m/z (ES+) 235 (M+H)。
3,5−ジメチル−N−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)ピリジン−2−アミン(6.5g、27.7mmol)を2,2,2−トリフルオロ酢酸(46mL、621mmol)と混合し、4.5時間、50℃に加熱した。この混合物を真空濃縮した後、ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)で希釈した。これらの相を分液し、水相を、飽和重炭酸溶液を用いてpH7〜8に中和した。次に、生成物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を、相分離カートリッジを用いて乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物(2.99g)を白色固体として得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.69分, m/z (ES+) 123 (M+H)。
25℃にて、ピリジン(1mL)中、塩化2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルフィオニル(fluorobenzenesulfionyl)(200mg、0.873mmol)の溶液に、3,5−ジメチルピリジン−2−アミン(107mg、0.873mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、72時間静置した。このサンプルを、メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジに通し、その後、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジに通し、粗標題化合物(117mg)を得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.94分, m/z (ES+) 315 (M+H)。
室温で撹拌したアセトニトリル(4mL)中、2−クロロ−N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(117mg、0.372mmol)の溶液に、N’’−(1,1−ジメチルエチル)−N,N,N’,N’−テトラメチルグアニジン(127mg、0.743mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.081mL、0.743mmol)を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波下、150℃で30分間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製し、標題化合物(8.4mg)を得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.45分, m/z (ES+) 371 (M+H)。
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(300mg、0.994mmol)をアンモニア溶液(2mL、92mmol、0.88NH3水溶液)に加えた。この反応物を20℃で30分間撹拌した後、一晩静置した。この反応混合物をメタノール(5mL)で希釈し、メタノールで溶出する2つの分離アミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジを順次通した。生成物含有画分を合わせ、真空蒸発させ、生成物を黄色固体として得た(196.2mg)。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 283 (M+H)。
室温にて、ピリジン(5mL)中、3,5−ジメチルピリジン−2−アミン(129mg、1.056mmol)の撹拌溶液に、塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(205mg、1.056mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌した後、16時間静置した。次に、さらなる塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(205mg、1.056mmol)を追加し、反応物をさらに4時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジを通し、その後、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジを通すことにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、標題化合物(84.1mg)を黄色油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.89分, m/z (ES+) 281 (M+H)。
標題化合物(53.7mg)を、N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(84mg、0.300mmol)および1−ブロモ−2−メチルプロパン0.065mL、0.599mmol)から、実施例22に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 337 (M+H)。
窒素下、2−クロロ−6−メトキシピリジン(357μL、3mmol)、イソブチルアミン(596μL、6.00mmol)およびCaddickの触媒(参照文献Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2820に従って製造)(35.3mg、0.060mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(THF)中、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M、3.750mL、3.75mmol)を加えた。これを70℃に温め、一晩撹拌した後、分析のために冷却した。次に、この反応物をマイクロ波により30分間、150℃にさらに加熱した。冷却後、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製を試みたが、十分な分離を得ることができなかった。その後、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜65%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製を繰り返し、標題化合物(37.8mg)を単離した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.75分, m/z (ES+) 181 (M+H)。
2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.121ml、0.581mmol)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.126ml、1.162mmol)および4−フルオロ−N−(6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(164mg、0.581mmol)の混合物を作製し、アセトニトリル(4mL)に溶解した。この反応物をマイクロ波により、30分間、150℃に加熱した後、再びさらに15分間加熱した。冷却後、この反応物をエタノール中の水酸化ナトリウムで急冷し、真空濃縮した。生成物を酢酸エチルと5%クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(125.5mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.33分, m/z (ES+) 339 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.49 (d, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 0.85 (d, 6 H)。
塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(188mg、0.967mmol)および6−(メチルオキシ)−2−ピリジンアミン(100mg、0.806mmol)の溶液をピリジン(5mL)中に作製した。静置した後、さらなる塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(0.2当量)を加え、この反応物を週末にわたって静置した。その後、この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと5%クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を真空濃縮し、標題化合物(164mg)を濃厚な赤色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 283 (M+H)。
6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(2g、9.22mmol)をエタノール(20mL)に溶かし、この溶液にエタノールアミン(1.115mL、18.43mmol)を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た(1.68g)。粗材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.60分, m/z (ES+) 198 (M+H)。
水中、アンモニア(3mL、48.5mmol)を3−クロロ−2,5−ジメチルピラジン(0.121mL、1mmol)に加え、この混合物をマイクロ波により、7時間、165℃に加熱した。LCMS分析の後、この反応を次に、マイクロ波によりさらに16時間、165℃に再加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をジクロロメタン(20mL)に再溶解した。水(25mL)を加え、この混合物を、水酸化ナトリウム溶液(18N)を用いてpH14まで塩基性化した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン(5×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、真空蒸発させ、標題生成物(109mg)を得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 0.47分, m/z (ES+) 124 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.73 (s, 1 H), 4.42 (br. s., 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(8mL)および水(2mL)中、6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(500mg、2.304mmol)、2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.782mL、4.61mmol)、酢酸パラジウム(II)(25.9mg、0.115mmol)、X−phos(110mg、0.230mmol)および炭酸セシウム(3.0g、9.22mmol)の懸濁液/溶液を窒素下、60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと水とで分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(5mL)に溶かした。これをシリカカートリッジに適用し、シクロヘキサン中、0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出した。これにより粗生成物(440mg)を褐色液体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.91分, m/z (ES+) 165 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.28 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H)。
ジクロロメタン(DCM)(5mL)中、粗6−エテニル−2−メチル−3−ニトロピリジン(440mg、2.68mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.268mL、3.48mmol)を加えた。この撹拌溶液に[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン(2.74mL、10.72mmol)を加え(注意深く)、この反応混合物を窒素下で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機相を分離し、疎水性フリットに通した。有機溶媒を真空蒸発させ、残渣をDCM(5mL)に溶かした。これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン(0〜20%メタノール含有)勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、粗生成物(201mg)を褐色液体として得た。それ以上精製せずにそのまま次の工程で使用。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 298 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.22 (d, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 6 H), 3.71 (d, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 3 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H)。
エタノール(6mL)および水(2mL)中、2−メチル−3−ニトロ−6−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]ピリジン(200mg、0.673mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(17.99mg、0.336mmol)および鉄粉(113mg、2.018mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下で1時間、加熱還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分離した。有機相を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題生成物(153mg)を淡褐色ガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.35分, m/z (ES+) 268 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.22 - 7.40 (m, 5 H), 6.96 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 3 H), 2.95 - 3.12 (m, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 2.63 (br. s., 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 1.92 - 2.09 (m, 1 H)。
3−メチル−2−ニトロ−5−(プロプ−1−エン−2−イル)ピリジン(221mg、1.24mmol)をエタノール(25mL)に溶かし、H−キューブフロー式水素化装置(設定:20℃、1バール、流速1mL/分)および触媒として10%Pd/C CatCart(30mm)を用いて水素化した。冷却溶液を真空濃縮し、標題化合物(177mg、95%)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.50分, m/z (ES+) 151 (M+H)。
5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−アミン(142mg、0.945mmol)および塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(221mg、1.13mmol)をピリジン(3mL)に溶かし、一晩静置した。この混合物に、さらに1当量の塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニルを追加し、反応物をさらに6時間静置した。この反応物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと5%クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。次に、関連画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(127mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.03分, m/z (ES+) 309 (M+H)。
4−フルオロ−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(127mg、0.41mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし、この溶液に2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.09mL、0.41mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物に1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.09mL、0.83mmol)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波により1時間、150℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製し、標題化合物(73mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.44分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したピリジン(7mL)中、5−クロロ−3−メチルピリジン−2−アミン(500mg、3.51mmol)の溶液に、ピリジン(7mL)中、塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(819mg、4.21mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。粗物質を、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジに通し、その後、スルホン酸(SCX)SPEカートリッジメタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出する。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン+0〜20%メタノール勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物(502mg)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.02分, m/z (ES+) 301 (M+H)。
N−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(502mg、1.67mmol)をアセトニトリル(3.5mL)に溶かし、この溶液に2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(350μL、1.67mmol)を加えた。この溶液を15分間撹拌した後、1−ブロモ−2−メチルプロパン(363μL、3.34mmol)を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により1時間、150℃に加熱した。冷却後、さらに0.5当量の2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジンを、1当量の1−ブロモ−2−メチルプロパンとともに加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波によりさらに1時間、150℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。関連画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(396mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.38分, m/z (ES+) 357 (M+H)。
5−イソプロピルピリジン−2−アミン(300mg、2.20mmol)および塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(557mg、2.86mmol)をピリジン(3mL)に溶かし、一晩静置した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと5%クエン酸での酸性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物(430mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.90分, m/z (ES+) 295 (M+H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 - 7.76 (m, 3 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.36 (t, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 2.91 - 2.70 (m, 1 H), 1.13 (d, 6 H)。
4−フルオロ−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.359mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶かし、2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(284μL、1.36mmol)を加え、この混合物を20分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(296μL、2.72mmol)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波により1時間、150℃に加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した後、粗生成物を酢酸エチルおよび水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製し、標題化合物(117mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.38分, m/z (ES+) 351 (M+H)。
イソブチルアミン(1.5mL)中、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(548mg、3mmol)およびトリエチルアミン(0.460mL、3.30mmol)の混合物を室温で11時間30分撹拌した(注意:発熱)。この混合物を蒸発させた後、ジクロロメタン(DCM)(5mL)および水(5mL)を加えた。有機層を分離し、シリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、標題化合物548mgを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.08分, m/z (ES+) 220 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したトルエン(3mL)中、4−フルオロ−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(203mg、0.690mmol)および3−メチルブタン−2−オール(60.8mg、0.690mmol)の溶液に、トルエン(0.5mL)中、2−トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(166mg、0.690mmol)の溶液を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により30分間150℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、粗物質を質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製し、標題生成物(32mg)を無色の油状物として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.41分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したピリジン(1mL)中、5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミン(100mg、0.493mmol)の溶液に、ピリジン(1mL)中、塩化4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(115mg、0.591mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質を、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジに通した後、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジに通した。適当な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン+0〜20%メタノール勾配)による最終精製により、標題生成物(133mg)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.03分, m/z (ES+) 361/363 (M+H)。
トリフルオロ(プロプ−1−エン−2−イル)ホウ酸カリウム塩(53.3mg、0.360mmol)、N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(130mg、0.360mmol)、炭酸セシウム(352mg、1.080mmol)、塩化パラジウム(II)(1.276mg、7.20μmol)およびトリフェニルホスフィン(5.66mg、0.022mmol)をマイクロ波バイアルに加え、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)および水(0.2mL)に懸濁させた。反応容器を密閉し、マイクロ波により30分間、140℃に加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン(DCM)(5mL)および水(5mL)で希釈した後、セライトカラムを通した。水相をDCM(5mL)でさらに洗浄し、有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、真空濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題生成物(75mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.0分, m/z (ES+) 323 (M+H)。
4−フルオロ−N−(3−メトキシ−5−(プロプ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(75mg、0.233mmol)の溶液をエタノール(5mL)中に作製した。この混合物を、H−キューブフロー式水素化装置(設定:20℃、1バール、流速1mL/分)および触媒として10%Pd/C CatCart(30mm)を用いて水素化した。冷却溶媒を蒸発させ、標題生成物(55mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 325 (M+H)。
標題化合物(46.8mg)を、4−フルオロ−N−(5−イソプロピル−3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(55mg、0.170mmol)、アセトニトリル(4mL)中2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.068mL、0.339mmol)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.037mL、0.339mmol)から、実施例40に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.34分, m/z (ES+) 381 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌したピリジン(8mL)中、4,6−ジメチルピリミジン−2−アミン(84mg、0.682mmol)の溶液に、4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(346mg、1.147mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物に2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.142mL、0.682mmol)を加え、反応物をマイクロ波により15分間150℃に加熱した。この混合物にジクロロメタン(DCM)(15mL)を加え、有機相を水(2×25mL)で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物(100mg)を橙色油状物として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.81分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌したピリジン(5mL)中、4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(241mg、0.800mmol)の溶液に、5−イソプロピルピリジン−2−アミン(54.5mg、0.4mmol)を加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にジクロロメタン(25mL)を加え、有機相を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(39mg)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.96分, m/z (ES+) 402 (M+H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ7.80 - 7.92 (m, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 2.77 - 2.92 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.20 (d, 6 H)。
室温で撹拌したピリジン(5mL)中、5−メチルピリジン−2−アミン(54mg、0.5mmol)の溶液に、4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.151g、0.5mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を窒素流下で除去して粗生成物を得、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.84分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、4−メチルピリジン−2−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、6−メチルピリジン−2−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.79, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、3−メチルピリジン−2−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.85分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、5−クロロピリジン−2−アミン(64mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 394 (M+H)。
標題化合物を、5−フルオロピリジン−2−アミン(56mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 378 (M+H)。
標題化合物を、2,6−ジメチルピリジン−3−アミン(61mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.64分, m/z (ES+) 388 (M+H)。
標題化合物を、6−メチルピリジン−3−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.71分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、4−メチルピリジン−3−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.68分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
標題化合物を、3,5−ジメチルピラジン−2−アミン(62mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.86分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
標題化合物を、2−メチルピリジン−4−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.63分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
ジクロロメタン(1mL)中、ピリジン(0.083mL、1.023mmol)および3,5−ジメチル−2−ピリジンアミン(125mg、1.023mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(309mg、1.023mmol)を加えた。この混合物を70℃で4時間加熱した。水(5mL)を加え、有機相を分離し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(50%ジクロロメタン−酢酸エチル勾配)により精製し、標題化合物(56mg)を明黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 388 (M+H)。
ジクロロメタン(3mL)およびピリジン(0.033mL、0.414mmol)中、3−(5−アミノ−6−メチル−2−ピリジニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(80mg、0.414mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(125mg、0.414mmol)を加えた。この反応容器を密閉し、65℃で6時間加熱した。次に、この反応混合物を放冷し、ジクロロメタン(40mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)とで分離した。有機相を、疎水性フリットを用いて分離し、真空蒸発させた。その後、粗物質を、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物(137mg)を無色のガラス質固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.92分, m/z (ES+) 459 (M+H)。
ジクロロメタン(4mL)およびピリジン(0.142mL、1.759mmol)中、2−メチル−6−(4−モルホリニル)−3−ピリジンアミン(170mg、0.880mmol)および4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(265mg、0.880mmol)の混合物を65℃で2時間加熱した。この反応混合物を放冷し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分離した。有機相を疎水性フリットに通し、真空蒸発させた。粗物質を、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物(271mg)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.82分, m/z (ES+) 459 (M+H)。
室温にて、ピリジン(8mL)中、6−メトキシピリダジン−3−アミン(125mg、1.0mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(0.302g、1.0mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で18時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジを通した後、メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジを通した。その後、粗物質をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン+0〜25%メタノール勾配)により精製し、標題化合物(16mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.83分, m/z (ES+) 391 (M+H)。
標題化合物(16mg)を、6−エトキシピリダジン−3−アミン(129mg、1.0mmol)および4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(0.302g、1.0mmol)から、中間体51に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.91分, m/z (ES+) 405 (M+H)。
2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.021mL、0.177mmol)、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.177mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.397mg、1.770μmol)、Xantphos(2.048mg、3.54μmol)および炭酸セシウム(144mg、0.443mmol)の懸濁液を1,4−ジオキサン(2mL)中に作製した。反応容器を密閉し、マイクロ波により30分間130℃に加熱した。この反応物を冷却した後、さらなるXantphos(2.048mg、3.54μmol)および酢酸パラジウム(II)(0.397mg、1.770μmol)を追加した。この反応物をマイクロ波によりさらに30分間130℃に加熱した。次いで、この反応混合物をメタノール(2mL)で希釈し、シリカ固相抽出(SPE)カートリッジに通し、粒子を除去した。濾液を真空蒸発させ、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製し、標題化合物(19mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.93分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
室温にて、ピリジン(1mL)中、6−アミノ−3−ピリジンカルボニトリル(30mg、0.252mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(84mg、0.277mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させた。このサンプルを、メタノールで溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジに通した後、メタノール、次いで、2Mアンモニア/メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジに通すことにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、標題化合物(23mg)を灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.88分, m/z (ES+) 385 (M+H)。
標題化合物(70.1mg)を、3−エチル−6−メチルピリジン−2−アミン(0.091g、0.3mmol)および4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.136g、0.45mmol)から、中間体54に関して記載した手順に従って製造した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.02, m/z (ES+) 402 (M+H)。
標題化合物(44mg)を、3,6−ジメチルピラジン−2−アミン(46mg、0.374mmol)から、中間体35に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.88分, m/z (ES+) 389 (M+H)。
標題化合物(187mg)を、4−メチルピリミジン−5−アミン(55mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 375 (M+H)。
ジクロロメタン(DCM)(4mL)およびピリジン(0.045mL、0.561mmol)中、2−メチル−6−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−3−ピリジンアミン(150mg、0.561mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(169mg、0.561mmol)を加えた。反応容器を密閉し、65℃で2時間加熱した。さらなる4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(169mg、0.561mmol)およびピリジン(0.045mL、0.561mmol)を加え、この反応混合物を65℃でさらに4時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、DCM(40mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)とで分離した。有機相を疎水性フリットに通し、真空蒸発させた。このサンプルをフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%メタノール−ジクロロメタン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物(211mg)を褐色ガム質として得た(純度およそ71%)。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 533 (M+H)。
アセトニトリル(3mL)中、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−{2−メチル−6−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−3−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド(211mg、0.396mmol)およびN’’−(1,1−ジメチルエチル)−N,N,N’,N’−テトラメチルグアニジン(67.9mg、0.396mmol)の溶液に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.086mL、0.792mmol)を得た。反応容器を密閉し、80℃で8時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。サンプルを フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%メタノール−ジクロロメタン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物(114mg)を褐色ガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.01分, m/z (ES+) 589 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.60 (d, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 6.94 - 7.06 (m, 5 H), 4.86 (s, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.31 - 3.60 (m, 2 H), 2.93 - 3.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.85 (dd, 3 H)。
4−フルオロ−N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(35mg、0.10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)に溶かし、この溶液に水素化ナトリウム(2mg、0.10mmol、鉱油中60重量%)、次いでシス−3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(22mg、0.10mmol)を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した後、水で急冷し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物(53mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.53分, m/z (ES+) 578 (M+H)。
4−フルオロ−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(30mg、0.10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)に溶かし、この溶液に水素化ナトリウム(2mg、0.10mmol、鉱油中60重量%)、次いでシス−3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24mg、0.10mmol)を加えた。この反応物を窒素下、室温で3時間撹拌した後、水で急冷し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。次に、有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮し、標題化合物(47mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.50分, m/z (ES+) 564 (M+H)。
25℃にて、ピリジン(5mL)中、4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(500mg、1.66mmol)の撹拌溶液に、5−イソプロピルピリジン−2−アミン(226mg、1.66mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した後、この温度で一晩静置した。次に、粗反応混合物をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物(454mg)を橙色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.00分, m/z (ES+) 402 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したピリジン(1mL)中、2−シクロプロピルピリミジン−5−アミン(50mg、0.370mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(123mg、0.407mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌して確実に溶解させ、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製し、標題生成物(74.5mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.94分, m/z (ES+) 401 (M+H)。
室温で撹拌したピリジン(5mL)中、5−イソプロピルピリジン−2−アミン(400mg、2.94mmol)の溶液に、塩化4−ビニルベンゼン−1−スルホニル(760mg、3.75mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させ、粗サンプルをシリカ(Si)(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)での順相クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物670mgを灰白色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.98分, m/z (ES+) 303 (M+H)。
アセトニトリル(10mL)中、N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(507mg、1.677mmol)の溶液に、2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.676mL、3.35mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.676mL、3.35mmol)を加えた。次に、この反応物をマイクロ波により30分間150℃に加熱した。冷却後、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をシリカ(Si)での順相クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題生成物179mgを黄色油状物として得、これは静置すると固化した。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.49分, m/z (ES+) 359 (M+H)。
N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(179mg、0.499mmol)の溶液をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に作製し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(345mg、1.997mmol)を0℃で加えた。この反応物を室温まで温め、20℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水(30mL)、水酸化ナトリウム溶液(2M、2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した後、疎水性フリットで乾燥させ、真空濃縮し、生成物176mgを得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.10分, m/z (ES+) 391 (M+H)。
2−(N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)−5−イソプロピルピリジン1−オキシド(145mg、0.371mmol)の溶液をエタノール(3mL)中に作製し、3−メチルオキセタン−3−アミン(0.129mL、1.485mmol)を加えた。この反応物を50℃に加熱し、24時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、これを質量分析(Mass-Directed)自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。溶媒を窒素流下で除去し、標題生成物71.9mgを得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.73分, m/z (ES+) 478 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したトルエン(1.5mL)中、4−フルオロ−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.340mmol)およびオキセタン−3−イルメタノール(20.95mg、0.238mmol)の溶液に、トルエン(0.5mL)中、2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(82mg、0.340mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。さらなる2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(82mg、0.340mmol)およびオキセタン−3−イルメタノール(20.95mg、0.238mmol)を追加し、この溶液をさらに24時間撹拌した。次に、この反応溶液を0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で溶出するアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジで精製し、標題生成物(63mg)を無色のガム質として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 1.12分, m/z (ES+) 365 (M+H)。
標題化合物(180mg)を、ピラジン−2−アミン(48mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
標題化合物(180mg)を、ピリミジン−5−アミン(48mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.80分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
標題化合物(187mg)を、2−メチルピリミジン−5−アミン(55mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.81分, m/z (ES+) 375 (M+H)。
標題化合物(187mg)を、5−メチルピリジン−3−アミン(54mg、0.5mmol)から、中間体37に関して記載した手順に従って製造し、精製せずにそのまま次の反応で使用した。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.77分, m/z (ES+) 374 (M+H)。
ジクロロメタン(1mL)中、トリエチルアミン(0.114mL、0.819mmol)および4,6−ジメチル−3−ピリジンアミン(100mg、0.819mmol)の溶液に、4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド(247mg、0.819mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間加熱した。この混合物に水(5mL)を加えた後、有機層を分離し、シリカ(Si)クロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、標題生成物(310mg)を黄色固体として得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.63分s, m/z (ES+) 388 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌したピリジン(1mL)中、6−シクロプロピルピリダジン−3−アミン(50mg、0.370mmol)の溶液に、4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(346mg、1.147mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、アミノプロピル(NH2)カートリッジを、メタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールの連続的溶媒とともに用いる固相抽出(SPE)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、粗生成物を得た。この粗物質を質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)によりさらに精製した。関連画分を窒素流下で除去し、標題生成物(51mg)を得た。LCMS (2分, ギ酸) Rt 0.86分, m/z (ES+) 401 (M+H)。
2−(N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)−5−イソプロピルピリジン1−オキシド(176mg、0.451mmol)の溶液をエタノール(3mL)中に作製し、モルホリン(0.157mL、1.803mmol)を加えた。この反応物を50℃で加熱し、18時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、粗サンプルを質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で蒸発させ、標題生成物130mgを得た。LCMS (2分, 高pH) Rt 1.01分, m/z (ES+) 478 (M+H)。
実施例1: 4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.97 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.17 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 0.86 (d, 6H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 0.80 (d, 6H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 5.00 (br. s., 2 H), 3.45 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.52 - 1.57 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.23 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.27 - 1.33 (m, 1 H), 0.81 (br. s., 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.42 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.14 (d, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (d, 1 H), 7.85 (td, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.42 (d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 0.81 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.54 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 0.93 (d, 3 H), 0.77 (d, 3 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.17 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 3.32 (d, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.40 (m, 1 H), 0.84 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.36 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 5.05 (d, 2 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H), 3.23 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 0.93 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.24 (d, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.33 (m, 1 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.40 (d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.51 (m, 1 H), 0.83 (d, 6 H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 - 8.87 (m, 1 H), 8.06 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.04 (m, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.10 - 3.97 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.28 - 2.12 (m, 4 H), 0.93 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.99 (d, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 0.86 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 8.00 - 7.88 (m, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.07 - 6.95 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.87 (d, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.39 - 4.23 (m, 2 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.62 - 1.50 (m, 1 H), 1.05 (d, 3 H), 0.83 (d, 3 H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 7.67 - 7.56 (m, 2 H), 7.04 - 6.94 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 3.88 - 3.76 (m, 4 H), 3.59 - 3.46 (m, 4 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 3 H), 2.37 - 2.27 (m, 6 H), 1.70 - 1.50 (m, 3 H), 1.01 (d, 3 H)および0.86 (d, 3 H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.59 - 7.49 (m, 1 H), 7.09 - 6.99 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.03 - 3.86 (m, 4 H), 3.54 - 3.40 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.81 - 1.69 (m, 2 H)および0.88 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.76 (d, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.55 (d, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 0.87 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.77 (d, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.48 (q, 2 H), 3.56 (d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.44 (t, 3 H), 0.89 (d, 6 H)。
1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δppm8.46 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.86 (d, 6H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.62 (dd, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 6.95 - 7.15 (m, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 0.89 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.01 (d, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 2 H), 4.03 (dd, 2 H), 3.86 (d, 2 H), 3.46 (td, 2 H), 3.29 (d, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 - 2.18 (m, 1 H), 1.76 (dd, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 3 H), 0.88 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.73 (d, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.21 (br. s., 2 H), 2.84 (q, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.36 (m, 1 H), 1.21 (t, 3 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.75 (t, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.50 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 0.85 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H), 7.75 (t, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 1.55 (m, 1 H), 0.84 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.31 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.27 - 1.35 (m, 1 H), 0.90 - 0.96 (m, 1 H), 0.88 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 5.04 (br. s., 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (br. s., 1 H), 7.60 (t, 2 H), 6.95 - 7.07 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 3.35 - 3.64 (m, 5 H), 3.10 (td, 1 H), 2.50 (d, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.42 (dd, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.86 (t, 3 H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.12 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.61 - 7.43 (m, 2 H), 7.17 - 6.99 (m, 2 H), 4.00 - 3.79 (m, 4 H), 3.40 - 3.31 (m, 2 H), 3.24 - 3.14 (m, 2 H), 2.99 - 2.87 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.10 - 1.97 (m, 1 H), 1.74 - 1.64 (m, 2 H), 1.42 - 1.19 (m, 9 H), 0.80 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.09 (d, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 3.94 (d, 2 H), 3.89 (dd, 2 H), 3.34 (td, 2 H), 3.24 (d, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.68 (d, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 3 H), 0.82 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.24 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.52 - 7.35 (m, 3 H), 7.13 - 6.94 (m, 2 H), 3.96 - 3.79 (m, 4 H), 3.44 (d, 2 H), 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.09 - 1.93 (m, 1 H), 1.71 - 1.62 (m, 2 H), 1.53 - 1.40 (m, 1 H), 1.40 - 1.26 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H), 0.80 (d, 6 H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 - 7.47 (m, 2 H), 7.01 - 6.84 (m, 2 H), 4.09 - 3.96 (m, 2 H), 3.87 (d, 2 H), 3.56 - 3.34 (m, 3 H), 3.28 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.17 - 2.03 (m, 1 H), 1.83 - 1.70 (m, 2 H), 1.52 - 1.42 (m, 2 H), 0.88 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 8.12 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.53 - 7.39 (m, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 4.92 - 4.67 (m, 1 H), 4.10 (t, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.46 - 3.09 (m, 4 H), 3.00 - 2.80 (m, 2 H), 2.80 - 2.64 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.32 - 1.99 (m, 1 H), 1.72 - 1.39 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H), 0.89 (br. s., 6 H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.25 (d, 1 H), 7.83 - 7.74 (m, 1 H), 7.53 - 7.34 (m, 3 H), 7.07 (d, 2 H), 4.85 - 4.57 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.97 - 3.82 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 3.00 - 2.82 (m, 2 H), 2.24 - 1.96 (m, 2 H), 1.55 - 1.33 (m, 4 H), 1.22 (d, 6 H), 0.80 (d, 6 H)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.18 (d, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.72 (t, 2 H), 3.07 - 2.81 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75 - 1.48 (m, 1 H), 1.36 - 1.16 (m, 8 H), 0.90 - 0.74 (m, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.29 - 8.35 (m, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.03 (d, 2 H) 3.88 - 4.03 (m, 4 H) 3.77 (dd, 1 H) 3.46 (td, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 1.76 (dd, 2 H) 1.36 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.33 (m, 6 H) 1.05 - 1.14 (m, 3 H) 0.96 (d, 3 H) 0.79 (d, 3 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.91 (d, 1 H) 7.73 (d, 2 H) 7.39 (d, 1 H) 7.08 (d, 2 H) 3.92 - 4.05 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.31 (d, 2 H) 3.03 (dt, 1 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 1.80 (dd, 2 H) 1.37 - 1.56 (m, 3 H) 1.34 (d, 6 H) 0.84 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.30 (s, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 3.38 (d, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.24 - 2.29 (m, 3 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 1.55 (m, 1 H) 1.04 - 1.13 (m, 4 H) 0.90 (d, 6 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.18 (d, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.40 (d, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 4.61 (dd, 2 H) 4.35 (t, 2 H) 3.84 - 4.07 (m, 6 H) 3.40 - 3.50 (m, 2 H) 2.86 - 3.08 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 1.74 (d, 2 H) 1.35 - 1.51 (m, 2 H) 1.26 (d, 6 H)。
精製
精製は、低または高pHモディファイアを用いた質量分析自動分取(MDAP)(カラム詳細については下記参照)、例えば、Biotage Flashmaste IIまたはISCO companionにて、シリカもしくはアミノプロピルカラムと、例えば、酢酸エチル/シクロヘキサン/ジクロロメタンおよびメタノールを含む一定範囲の溶媒を用いる自動順相クロマトグラフィー、または好適な溶媒からの再結晶を含む、一定範囲の方法によった。
MDAP(ギ酸モディファイア):
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(150mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、XBridge C18カラム(150mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(150mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B=0.1%v/vトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
下記の条件は、分析的LCMSデータの作成のために用いたものの代表例である。
ギ酸LC/MS(2分法)
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(2.1mm×直径50mm 充填直径1.7μm)にて40℃で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×直径2.1mm 充填直径1.7μm)にて40℃で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(30mm×直径2.1mm 充填直径1.7μm)にて30℃で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
1H NMRスペクトルはBruker DRX 400(400MHz)機で記録した。以下の略号を用いた:s、一重線、d、二重線、t、三重線、Hz、ヘルツ。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩はRORγモジュレーターであり、従って、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ。式(I)の例示的化合物の生物活性を開示する下記アッセイで評価した。
このアッセイは、核受容体が補因子(転写因子)とリガンド依存的様式で相互作用するという知見に基づく。RORγは、リガンド結合ドメイン(LBD)内にコアクチベーターと相互作用するAF2ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。相互作用の部位は、コアクチベーターSRC1(2)配列内のLXXLLモチーフにマッピングされている。LXXLLモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
RORγ−LBD細菌発現プラスミドの作出
ヒトRORγリガンド結合ドメイン(RORγ−LBD)は、大腸菌(E.coli)BL21(DE3)株でアミノ末端ポリヒスチジンタグを有する融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするDNAを改変型pET21a発現ベクター(Novagen)にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ(MKKHHHHHHLVPRGS)をヒトRORγ配列の残基263〜518とインフレームで融合させた。
およそ50gの大腸菌細胞ペレットを300mLの溶解バッファー(30mMイミダゾールpH7.0および150mM NaCl)に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解し、細胞残渣を、4℃、20,000gで30分の遠心分離により除去した。明澄化された上清を0.45μMセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化された溶解液を、ProBondニッケルキレート樹脂(InVitrogen)を充填し、30mMイミダゾールpH7.0および150mM NaClで予め平衡化したカラム(XK−26)に添加した。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを30から500mMへのイミダゾールpH7.0勾配で展開した。RORγ−LBDタンパク質を含有するカラム画分をプールし、5mLの容量まで濃縮した。濃縮したタンパク質を20mM Tris−Cl pH7.2および200mM NaClで予め平衡化したSuperdex 200カラムに添加した。目的のRORγ−LBDタンパク質を含有する画分をプールした。
PBS[100mMリン酸ナトリウム、pH8および150mM NaCl]に対する徹底的透析[少なくとも20倍容量を3回交換(>8000倍)]により、精製RORγ−LBDのバッファー交換を行った。RORγ−LBDの濃度は、PBS中、およそ30μMであった。5倍モル過剰のNHS−LC−ビオチン(Pierce)を最少量のPBSに加えた。この溶液を時々穏やかに混合しながら周囲室温で60分間インキュベートした。修飾RORγ−LBDを、各少なくとも20倍容量の2回のバッファー交換(5mM DTT、2mM EDTAおよび2%スクロースを含有するTBS pH8.0)に対して透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−80℃で保存した。このビオチン化RORγ−LBDを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾度を明らかにした。一般に、タンパク質のおよそ95%が少なくとも1つのビオチン化部位を持ち、この総ビオチン化度は、1〜5の範囲の多重部位の正規分布に従った。
プロトコールステップ1:ユウロピウム標識SRC1(2)ペプチドの製造
ビオチン化SRC1(2)溶液は、100μM保存溶液から適当量のビオチン化SRC1(2)を、固体から新たに加えた10mMのDTTを含有するバッファーに加えて終濃度40nMとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化SRC1(2)溶液に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを加えて終濃度10nMとした。試験管を穏やかに転倒させ、室温で15分間インキュベートした。10mM保存溶液から20倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で10分間インキュベートした。
ビオチン化RORγ−LBD溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化RORγ−LBDを、固体から新たに加えた10mMのDTTを含有するバッファーに加えて終濃度40nMとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化RORγ−LBD溶液に、適当量のAPC標識ストレプトアビジンを加えて終濃度20nMとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で15分間インキュベートした。10mM保存溶液から20倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で10分間インキュベートした。
等量の上記のユウロピウム標識SRC1(2)ペプチドとAPC標識RORγ−LBDを穏やかに混合して、20nM RORγ−LBD、10nM APC−ストレプトアビジン(Strepavidin)、20nM SRC1(2)および5nMユウロピウム−ストレプトアビジンとした。反応混合物を5分間インキュベートした。Thermo Combi Multidrop 384スタッカーユニットを用い、100%DMSO中、ウェル当たり1μLの試験化合物を含有する384ウェルアッセイプレートに、1ウェル当たり25μLの反応混合物を加えた。これらのプレートを1時間インキュベートした後、ViewLuxにてLanceモードで読み取り、EU/APCを求めた。
実施例14を除く総ての式(I)の例示的化合物が、5.0〜8.0の間の平均pIC50を持つことが判明した。実施例14は、5.0より小さい平均pIC50を有していた。実施例2、15、24、31〜34、38、47および49は、7.5以上の平均pIC50を有していた。
ROR(レチノイン酸関連オーファン受容体(Retinoic Acid Related Orphan Receptor))は、クラス1核受容体ファミリーのメンバーである。RORは、特定のDNA応答エレメント(RORE)にモノマーとして結合することによって遺伝子転写を調節し、発生、免疫性、日内周期、および細胞代謝に重要な役割を持つ(最近、A. Jetten, Nuclear Receptor Signaling 2009, 7, 1-32により報告)。この核受容体ファミリーの1つのメンバーRORγtは、宿主防御と炎症性障害の両方に役割を果たす、IL−17を発現するヒトおよびマウスCD4+ T細胞、いわゆるTh17細胞の分化および発生のレギュレーターとして同定されている。RORγtはまた、iNKT、NKT(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδT細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、CD8+ T細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、最後にCD4−CD8−TCRαβ+ T細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、IL−17AおよびIL−17Fをコードする遺伝子の転写に必要とされる。好酸球、好中球およびマクロファージなどの他の免疫細胞も、喘息に関連するアレルギー性炎症においてIL−17Aの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)が、RORγtとの関連は文献ではまだ確認されたことがない。
アッセイ媒体成分:
RPMI1640(例えば、Gibcoにより供給)−90%
FCS(例えば、Invitrogenにより供給)(内毒素試験済み)−10%
ペニシリン/ストレプトマイシン溶液 ×1
注:冷蔵庫(4℃)で4週間保存可能。使用前に37℃に設定した湯浴で温める。
IL−17検出抗体およびブロッキングバッファーB(例えば、Mesoscale Discoveryにより供給)
Ca2+およびMg2+不含ダルベッコのPBS(例えば、Gibcoにより供給)
注:検出抗体は終濃度1μg/mLで調製。溶液は要冷蔵。
水およびMSDリードバッファーT×4(例えば、MSDにより供給)
注:MSDリードバッファーT×4は水で2分の1に希釈。室温保存。
器具および材料
MesoScale Discovery(MSD)により供給されるMSD Sector Imager 6000
Thermo Scientificにより供給されるMultidrop 384
CyBio AGにより供給されるCyBi−Well、モデル7518−00
Greinerにより供給されるマイクロプレート384クリア
プロトコールステップ1:細胞懸濁液添加前のアッセイプレートの調製
1.アッセイに使用する媒体および試薬には外部からの内毒素が存在しないようにする。
2.スクリーニング用の化合物を、最高濃度を10mMとし、DMSO中、11点の1:3連続希釈でマスタープレートに分注し、その後、500nLを384ウェル平底Greinerプレートに移し、そこに50μLの細胞懸濁液を加える。なお、シングルショットスクリーニングの場合には、化合物の最高濃度は10−5Mとし、11点全域用量反応試験の場合には、最高濃度を10−4Mとする。
低い対照として、第6列にDMSO(例えば、VWRにより供給)(終濃度1%)(16点)。
高い対照として、DMSO中、終濃度10−4Mの5−(4−フルオロフェニル)−2−ウレイドチオフェン−3−カルボキサミド(例えば、Sigmaから入手可能)を第18列(16点)に使用すべきである。
化合物をアッセイ当日よりも早く分注する場合には、−20℃で保存しなければならない。
1.湯浴(37℃)を用いバイアル内のPBMCを解凍する。バイアルが水をかぶらないようにする(水面をバイアルのスクリューキャップの下にしなければならない)。
2.バイアルの内容物を50mLのFalconチューブに移す。
3.凍結用媒体中のDMSO(例えば、VWRにより供給)の濃度を徐々に下げるために、10mLのアッセイ媒体を滴下する。
4.遠心機(1000rpm−5分)で細胞を回転沈降させる。
5.上清をデカントする。
6.細胞を10mLのアッセイ媒体に再懸濁させる。
7.0.1mLの懸濁液をCedex計数管に移す。
8.0.9mLの媒体を加え、計数用懸濁液の容量を1mLとする。1:10の希釈倍率設定を用い、Cedex上で細胞を計数する。
9.8×105細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を最終数40,000細胞/ウェルとする。
1.よく混合したCD3/CD28ダイナビーズ(例えば、Dynalにより供給)を加えてビーズ:細胞=2:1の比にする(すなわち、20分の1希釈)。十分に混合する。
2.この懸濁液を、マルチドロップを用いて384アッセイプレートに分注する(50μL/ウェル)。細胞懸濁液の量が多ければ、プレートへの分注1つ置きに懸濁液を混合する。
3.これらのプレートに蓋をし、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内に48時間置く。
1.40μL/ウェルを用い、D−PBS溶液中、0.1%ブロックバッファーBを用い、Mesoscale Disocovery MSDプレート(Mesoscale Dsicoveryにより供給)のサイトカイン捕捉をブロックする。
2.蓋をしたこれらのプレートを一晩、冷蔵庫に置く。
3.PBSとマルチドロップコンビを用いてプレートを手で洗浄する。ブロッカーBバッファーを廃液ポットへ振り落とし、コンビを用いて40μLのPBSをプレートに分注する。次に、これを手で振り落とし、これらのプレートをブルーロール上に軽く打ち付けて残っている液体をできる限り除去してから細胞上清を移す。
4.これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
1.Cybiwellを用い、10μLの上清をアッセイプレートからMSDプレートに移す。総てのウェルが溶液で覆われているようにする。一部のウェルが上清で覆われていなければプレートを軽く打ち付ける。
2.これらのプレートを粘着性ホイル(ブラウンステッカー)で覆い、室温(RT)にて、シェーカー上で1時間、それらをインキュベートする。
3.抗体を検出する10μLのMSD IL−17を、マルチドロップ(Ca2+およびMg2+不含のD−PBS(例えば、Gibcoにより供給)中、1μg/mL)を用いて加える。
4.これらのプレートを粘着性ホイルで覆い、室温で3時間、振盪しながらインキュベートする。
5.従前のようにPBSとマルチドロップコンビを用いて、プレートを手で洗浄する。
6.これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
7.マルチドロップを用い、35μLのMSDリードバッファーT×2を加える。
8.製造者の説明書に従い、384ウェルプレートプロトコールを用いてMSD MA6000リーダーでプレートを読み取る。
試験しなかった実施例29、32、34、37、40、41、44〜49、および51を除く総ての式(I)の例示的化合物が4.0〜8.0の間の平均pIC50を持つことが判明した。実施例2、15〜17、24、35および38は、6.0以上の平均pIC50値を持つことが判明した。
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩はRORγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。喘息およびCOPDなどの上記に挙げた呼吸器系疾患の処置のためのRORγモジュレーターの使用は特に注目される。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必ずというわけではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。よって、別の側面において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
Claims (38)
- 下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は下記であり:
各X2は、独立にNまたはCRbであり、
X3は、NまたはCRcであり、
各Raは、H、CF3、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択され、
各Rbは、H、CF3、ハロ、CH3およびOCH3から独立に選択され、
各Rcは、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、CF3、ハロ、CN、C3−6シクロアルキルおよびC3−6ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、C3−5アルキル、−CH2C3−4シクロアルキル、および−CH2オキセタニルからなる群から選択され、
各R3は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R4は、基−X(CHR5)bR6であり、
Xは、O、CH2、CHOHおよびCHCH2OHからなる群から選択され、
各R5は、H、OHおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R6は、イソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロフラン、−NHR7または5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、ここで、R6は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、オキセタニルまたはテトラヒドロフランであり、ここで、R7は、非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
ただし、R1は、1または2個の窒素原子を含有する]。 - 各RaがHを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各RaがCH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3およびハロから独立に選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各RaがCH3である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各RbがHを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各RbがCH3、−OCH3およびハロから独立に選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RcがHを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RcがC1−4アルキルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Rcはイソプロピルを表す、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2がイソプロピル、イソブチル、イソペンチルおよび3−メチルブタン−2−イルからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2がイソブチルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XがOである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- bが1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- bが2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5がHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がイソキサゾール、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、またはテトラヒドロフランであり、さらにここで、R6は非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がイソキサゾールまたはテトラヒドロ−2H−ピランであり、さらにここで、R6は非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6が−NHR7である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7が非置換オキセタニルである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6が5員または6員ヘテロアリール基であり、ここでR6は非置換またはハロおよびCH3から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6が非置換である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- aが0である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- aが1である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3がCH3、−OCH3、ハロ、OHおよびCH2OHからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(2−メチルプロピル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[2−メチル−6−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−3−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[2−メチル−6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(6−エトキシピリダジン−3−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−エチルピリミジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3,5−ジメチルピリジン−2−イル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3−エチル−6−メチルピリジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(4,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(4−メチルピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(3−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−((シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソペンチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N−(3−メチルブタン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−(5−イソプロピル−3−メトキシピリジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)メチル]オキシ}−N−(2−メチルプロピル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(ピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(2−メチルピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチル−N−(5−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(シクロブチルメチル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(6−シクロプロピルピリダジン−3−イル)−4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N−(2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4−(1−ヒドロキシ−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)エチル)−N−イソブチル−N−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - a)請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、b)1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項31に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項32に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記疾患が喘息である、請求項33に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、安全かつ治療上有効な量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項35に記載の処置方法。
- 前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項36に記載の処置方法。
- 前記疾患が喘息である、請求項37に記載の処置方法。
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