JP2015510759A - チャネルロドプシン−2(Chop2)の変異の同定および使用法 - Google Patents
チャネルロドプシン−2(Chop2)の変異の同定および使用法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、2012年3月5日に出願された米国仮出願第61/606,663号に対する優先権およびその利益を主張する。この仮出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、National Institutes of Health/National Eye Instituteの助成金NIH EY 17130の下、米国政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
中枢神経系は、視覚系に存在する特殊化した細胞および独特のシグナル伝達方法によって、視覚(本明細書中で視力(sight)とも呼ばれる)を媒介する。視覚系の主な責務は、電磁放射の形態である光を、周囲の世界の表示または画像に変換することである。この系の「視覚」機能に加えて、視覚系はまた、瞳孔対光反射(PLR)、周期的な明/暗サイクルに対する概日性光同調、およびホルモンであるメラトニンの放出を制御する。
網膜内で、光受容細胞は光子粒子を吸収し、そして光の周波数および波長の生データを、化学的、および続いて電気シグナルに変換し、それがこの最初の情報を視覚および神経系を通して伝える。具体的には、光受容体(桿体、錐体、および/または光感受性網膜神経節細胞)の表面に位置するオプシンタンパク質が光子を吸収し、そして細胞内シグナル伝達カスケードが開始し、それが光受容体の過分極をもたらす。暗所において、そのオプシンタンパク質は光子を吸収せず、光受容体は脱分極する。光受容体の視覚シグナルは次いで、双極細胞、アマクリン細胞、および神経節細胞によって、脳の高次視覚中枢へ伝わる。具体的には、桿体および錐体光受容体が脱分極した場合(暗所において)、それらは桿体双極細胞およびON型錐体双極細胞の脱分極を引き起こすが、OFF型錐体双極細胞の過分極を引き起こし、それは次にAIIアマクリン細胞の脱分極、およびON型網膜神経節細胞のスパイクの増大、およびOFF型網膜神経節細胞のスパイクの減少を引き起こす。桿体および錐体光受容体が過分極した場合(光に応答して)、反対のことが起こる(桿体、ONおよびOFF型双極細胞、AIIアマクリンおよびONおよびOFF型神経節細胞に対して)。
チャネルオプシン−2(Chop2)は、緑藻類、Chlamydomonas reinhardtiiから最初に単離された。チャネルオプシン−2は、7回膜貫通型ドメインタンパク質であり、発色団オールトランスレチナールと結合した場合、光スイッチ可能(光感受性)になる。Chop2は、シッフ塩基結合によってレチナール分子と結合した場合、チャネルロドプシン−2(Chop2 レチニリデン(retinalidene)、ChR2と省略される)と呼ばれる、光ゲート、非特異的、内向き整流性、陽イオンチャネルを形成する。
本発明は、1つまたはそれより多くのアミノ酸が変異したChop2変異体を提供する。いくつかの実施態様において、そのChop2は、少なくとも1つのアミノ酸変異を有する、配列番号2、4、6、および8のような、全長ポリペプチドである。いくつかの実施態様において、その変異はアミノ酸132および/またはアミノ酸159においてである。いくつかの好ましい実施態様において、位置132のアミノ酸は、ロイシンからシステインまたはアラニンに変異している。いくつかの好ましい実施態様において、位置159のアミノ酸は、トレオニンからアラニン、システイン、またはセリンに変異している。全ての実施態様において、そのChop2変異体は、機能的なChR2チャネルを形成する。
本発明の組成物およびキットは、本発明の変異体Chop2タンパク質、および結果として生じるChR2をコードする、少なくとも1つの核酸分子またはポリペプチド分子を含む。本発明の変異体Chop2タンパク質をコードする、少なくとも1つの核酸分子またはポリペプチド分子はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。本発明のキットはさらに、本発明の組成物を被験体に投与するための説明書を含む。
L132(ロイシン132)およびT159(トレオニン159)部位において単一および二重変異を生じるために、コドン最適化Chop2−GFP融合タンパク質に変異を作製した。各変異体ChR2、またはその組み合わせの機能的特性を、まずHEK細胞において調査した。CAGプロモーターによって駆動される変異体Chop2−GFP構築物を保持するAAV2ウイルスベクターを作成し、そして成体マウスの眼に硝子体内注射した。変異体Chop2により媒介される光応答を、網膜全組織標本(whole−mount retina)からの多電極アレイ記録を用いて調査した。
本Chop2タンパク質、および結果として生じるChR2タンパク質が意図され、そして視覚の1つまたはそれより多くのパラメーターを改善するために使用し得る眼の障害は、眼の前方および後方部分の両方に影響する発生異常を含むがこれに限らない。前方部分の障害は、緑内障、白内障、角膜ジストロフィー、円錐角膜を含む。後方部分の障害は、網膜ジストロフィーおよび変性によって引き起こされる、光受容体の機能不全および/または死によって引き起こされる、失明障害を含む。網膜の障害は、先天性停止性夜盲、加齢性黄斑変性、先天性錐体ジストロフィー、および網膜色素変性(RP)関連障害の大きなグループを含む。これらの障害は、様々な年齢で起こる、網膜の光受容細胞、桿体、および錐体の、遺伝的に素因のある死を含む。年齢とともに進行し、そして小児期および成人期初期に失明を引き起こす、RP自体のサブタイプのような重度の網膜症、およびしばしば0歳時のように早く、小児期の間に視覚の喪失をもたらす、LCAの遺伝的サブタイプのようなRP関連疾患が含まれる。後者の障害は一般的に、光受容細胞、桿体および錐体の、重度の減少、および多くの場合完全な喪失によって特徴付けられる(Trabulsi,EI編、Genetic Diseases of the Eye、Oxford University Press、NY、1998)。
出現しつつあるオプトジェネティクスの分野は、生きた組織の標的化細胞において、特定のイベントを制御する遺伝的および光学的方法の組み合わせを含む。オプトジェネティクスを、自由に動く哺乳動物および他の動物において使用し得る。さらに、オプトジェネティクス法の時間的精度(ミリ秒のタイムスケール)は、インタクトな生物学的システムにおいて機能するために十分である。
1.光の検出または知覚−光が存在するかどうかを見分ける能力;
2.光投影能−光刺激が来る方向を見分ける能力;
3.分解能−格子または文字標的において、異なる明るさレベル(すなわちコントラスト)を検出する能力;
4.認識−標的内の異なるコントラストレベルを参照することによって、視覚標的の形状を認識する能力。
1.光刺激に曝露した後の被験体による光検出応答、ここで明かりを点灯した場合に、その対象の個体による、光のおおよその方向の指示または動作の信頼性の高い応答に関して証拠を探す;
2.光刺激への曝露後の被験体による光投影応答、ここで明かりを点灯した場合に、その個体による、光の特定の方向の指示または動作の信頼性の高い応答に関して証拠を探す;
3.光対暗パターン化視覚刺激の被験体による光分解能、それは以下のものによって証明される、光対暗パターン化視覚刺激を解像する被験体の能力を測定する:
a.明白な、信頼性の高い、視動性に生じた眼振様の眼の動き、および/もしくは標的(上記を参照のこと)の追跡を示す関連する頭部または体の運動の存在、ならびに/または
b.パターン化視覚刺激を識別する、およびそのような識別を、言語、もしくは例えば指差し、またはバーまたはボタンを押すことを含む非言語的手段によって示す、信頼性の高い能力の存在;あるいは
4.閃光刺激またはパターン視覚刺激に対する視覚皮質応答の電気的記録、それは回復した網膜から視覚皮質への電気的伝達のエンドポイントであり、視覚誘発電位(VEP)とも呼ばれる。測定は、皮質表面における、視覚皮質領域の頭皮表面における電気的記録、および/または視覚皮質の細胞内の記録により得る。
コドン最適化Chop2−GFP融合タンパク質に対して変異を作製し、L132(ロイシン132)およびT159(トレオニン159)部位において単一および二重変異を産生した。いくつかの変異体、例えば、L132A、L132C、T159A、T159C、およびT159Sのような単一変異体、およびL132C/T159C、L132C/T159S、L132A/T159C、およびL132C/T159Aのような二重変異体を産生した。Chop2‐GFP導入遺伝子を、当該分野で公知の方法を用いて、CAGプロモーターの制御下でrAAVベクターにクローニングした。
各変異体Chop2、またはその組み合わせの機能的特性を、最初にHEK細胞において調査した。Chop2構築物を、例えばアデノウイルスの感染によって、HEK細胞に送達した。WTまたは変異体Chop2の発現時に、機能的WTおよび変異体ChR2チャネルが形成された。ChR2チャネルの光感受性および他の特性の測定値を、本明細書中で記載したように評価した。光刺激(460nmにおいて光子/cm2.s)を、キセノンアークランプによって産生し、そして濃度フィルターによって減弱した:ND4.0(2.8×1014)、ND3.0(1.4×1015)、ND2.5(4.8×1015);ND2.0(1.6×1016)、ND1.0(1.3×1017)、ND0(1.2×1018)。光誘発電流を、野生型ChR2、T159C、L132C、L132C/T159C、およびL132C/T159Sから測定した。当該分野で公知の方法を用いて、パッチクランプ記録を行った。
CAGプロモーターによって駆動される変異体Chop2−GFP構築物を保持するAAV2ウイルスベクターを作製し、そしてC57BL/6J成体マウスの眼に硝子体内注射した。成体マウスを、ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)のIP注射によって麻酔した。解剖顕微鏡下で、眼瞼をハサミで切開し、強膜を露出した。針で水晶体の後方の強膜領域に小さい穿孔をあけ、そして約1011ゲノム粒子/mlの濃度の0.8〜1.5μlのウイルスベクター懸濁液を、32ゲージの平滑末端針を有するハミルトンシリンジで、その孔から硝子体内スペースに注射した。各動物に関して、通常一方の眼のみに、Chop2構築物を有するウイルスベクターを注射し、そして他方の眼には注射しないか、またはGFPのみを有するコントロールウイルスベクターを注射した。WTまたは本発明の変異体Chop2の発現時に、内因性レチナールを用いて機能的WTまたは変異体ChR2チャネルが形成され、そしてこれらのChR2タンパク質の特性を、本明細書中で記載したように評価した。
変性眼科疾患のマウスモデルが、当該分野で公知である。例えば、ホモ接合rd1(rd1/rd1)マウスは、一般的に使用される光受容体変性モデルである。Rd1マウスは、サイクリックGMPホスホジエステラーゼ、PDE6にヌル変異を有し、ヒトにおける一部の形態の網膜色素変性に類似する。ChR2変異体の安全性および有効性を示すために特に関心のあり得る、他のよく確立された眼科疾患のマウスモデルは、rds(PrphRd2としても公知である)、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9、Pde6brd10、またはcpfl1マウスを含む。
本発明のChop2構築物を注射したC57BL/6J成体マウスにおいて、神経毒性を評価した。網膜におけるChop2変異体発現の安全性を、強力な青色光に2週間曝露した後に、免疫染色および細胞計数によって評価した。どのマウスも、注射後2ヶ月までの間、神経毒性の症状を示さなかったことが見出された。
本発明を、その詳細な説明とあわせて記載したが、前述の説明は、例証することを意図し、そして添付の特許請求の範囲によって規定される、本発明の範囲を制限しない。他の局面、利点、および修飾は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (50)
- 配列番号26を含む、単離されたポリペプチド分子であって、ここで配列番号26の132位のアミノ酸はロイシン(L)ではない、単離されたポリペプチド分子。
- 132位のアミノ酸がシステイン(C)またはアラニン(A)である、請求項1に記載のポリペプチド分子。
- 132位のアミノ酸がシステイン(C)であり、かつ前記ポリペプチド分子が配列番号13を含む、請求項2に記載のポリペプチド分子。
- 132位のアミノ酸がアラニン(A)であり、かつ前記ポリペプチド分子が配列番号20を含む、請求項2に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号26を含む、単離されたポリペプチド分子であって、ここで配列番号26の159位のアミノ酸はトレオニン(T)ではない、単離されたポリペプチド分子。
- 159位のアミノ酸がシステイン(C)、セリン(S)またはアラニン(A)である、請求項5に記載のポリペプチド分子。
- 159位のアミノ酸がシステイン(C)であり、かつ前記ポリペプチド分子が配列番号14を含む、請求項6に記載のポリペプチド分子。
- 159位のアミノ酸がセリン(S)であり、かつ前記ポリペプチド分子が配列番号17を含む、請求項6に記載のポリペプチド分子。
- 159位のアミノ酸がアラニン(A)であり、かつ前記ポリペプチド分子が配列番号23を含む、請求項6に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号26を含む、単離されたポリペプチド分子であって、ここで配列番号26の132位のアミノ酸はロイシン(L)ではなく、かつ159位のアミノ酸はトレオニン(T)ではない、単離されたポリペプチド分子。
- 132位のアミノ酸がシステイン(C)であり、159位のアミノ酸がシステイン(C)である、請求項10に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号16を含む、請求項10または11に記載のポリペプチド分子。
- 請求項12に記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号15を含む、請求項13に記載の核酸分子。
- 132位のアミノ酸がシステイン(C)であり、159位のアミノ酸がセリン(S)である、請求項10に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号19を含む、請求項10または15に記載のポリペプチド分子。
- 請求項16に記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号18を含む、請求項17に記載の核酸分子。
- 132位のアミノ酸がアラニン(A)であり、159位のアミノ酸がシステイン(C)である、請求項10に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号22を含む、請求項10または19に記載のポリペプチド分子。
- 請求項22に記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号21を含む、請求項21に記載の核酸分子。
- 132位のアミノ酸がシステイン(C)であり、159位のアミノ酸がアラニン(A)である、請求項10に記載のポリペプチド分子。
- 配列番号25を含む、請求項10または23に記載のポリペプチド分子。
- 請求項24に記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号24を含む、請求項25に記載の核酸分子。
- 請求項1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、15、16、19、20、23および24のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 前記単離されたポリペプチドが、約315アミノ酸長、約310アミノ酸長、約300アミノ酸長、約275アミノ酸長、約250アミノ酸長、約225アミノ酸長、約200アミノ酸長、約175アミノ酸長または約160アミノ酸長である、請求項27に記載の単離された核酸分子。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項27または28に記載の単離された核酸分子。
- 前記ポリペプチド分子が、野生型ChR2タンパク質の光強度閾値よりも低い光強度閾値に応答して電流を誘発する変異体ChR2タンパク質をコードする、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、19、20、23および24のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、約315アミノ酸長、約310アミノ酸長、約300アミノ酸長、約275アミノ酸長、約250アミノ酸長、約225アミノ酸長、約200アミノ酸長、約175アミノ酸長または約160アミノ酸長である、請求項30に記載の単離されたポリペプチド分子。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項30または31に記載の単離されたポリペプチド分子。
- 請求項27、28および29のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含む組成物。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、19、20、23、24、29、30および31のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド分子を含む組成物。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、19、20、23、24、29、30および31のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド分子を含む細胞。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、19、20、23、24、29、30および31のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド分子をコードする単離された核酸分子を含む細胞。
- 請求項27または28に記載の単離された核酸分子を含む細胞。
- 請求項35、36および37のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
- 前記細胞が、前記単離されたポリペプチドまたは該ポリペプチドをコードする単離された核酸分子とインビトロ、エキソビボ、インビボ、またはインサイチュで接触させられる、請求項35、36および37に記載の細胞。
- 前記細胞が、光受容体、双極細胞、桿体双極細胞、ON型錐体双極細胞、網膜神経節細胞、光感受性網膜神経節細胞、水平細胞、アマクリン細胞、またはAIIアマクリン細胞である、請求項35、36および37に記載の細胞。
- 前記細胞が、網膜神経節細胞または光感受性網膜神経節細胞である、請求項40に記載の細胞。
- 被験体に請求項33に記載の組成物を投与するステップを含む、視覚を改善または回復する方法。
- 被験体に請求項34に記載の組成物を投与するステップを含む、視覚を改善または回復する方法。
- 被験体に請求項38に記載の組成物を投与するステップを含む、視覚を改善または回復する方法。
- 前記被験体が、正常な視覚を有する、請求項42、43および44に記載の方法。
- 前記被験体が、視覚障害を有する、請求項42、43および44に記載の方法。
- 前記被験体が、眼科疾患に罹患している、請求項42、43および44に記載の方法。
- 前記眼科疾患が、黄斑変性または網膜色素変性である、請求項47に記載の方法。
- 前記組成物が、硝子体内注射または網膜下注射によって投与される、請求項42、43および44に記載の方法。
- 前記視覚を改善または回復することが、以下:光感受性を増大させること;光電流を誘発するのに必要とされる光強度閾値を低下させること;および視覚皮質において視覚誘発電位を増大させること、のうちのいずれかを含む、請求項42、43および44に記載の方法。
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