JP6779546B2 - 視力回復のための多特性オプシンによる光遺伝学的調節及びその別の用途 - Google Patents
視力回復のための多特性オプシンによる光遺伝学的調節及びその別の用途 Download PDFInfo
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Description
安定化バイオマーカーが、配列番号11の900個のアミノ酸であること、安定化バイオマーカーが、連結配列によって14回膜貫通ドメインの下流に接続されていること、安定化バイオマーカーから放出される光が、膜におけるより高い割合のβシート及びより低い割合の不規則構造を有するeMCO1発現を安定化させ、かつ非改変MCO1より開裂させにくいこと、安定化バイオマーカー分子が、膜を横切るeMCO1のより良好な配向安定化によって、eMCO1を発現する細胞中の光誘導性電流を増強すること、安定化バイオマーカー分子が、安定化バイオマーカー分子から放出/再放出される光によって、eMCO1を発現する細胞中の光誘導性電流を増強すること、プロモーターが、特定の細胞を標的にするために、eMCO1の上流に使用されていること、プロモーター−eMCO1遺伝子がウイルスベクターにパッケージングされていること、細胞が、化学的、ウイルス的又は物理的トランスフェクションを使用して、プロモーター−eMCO1遺伝子でトランスフェクトされ得ること、網膜における安定化バイオマーカー発現を含有するeMCO1の検査(眼底検査による)が、標的組織への遺伝子送達の有効性を決定するための指標であること、安定化バイオマーカーによって放出/再放出される光が、eMCO1発現の存在を判別するために監視され、使用されること、又は発現の喪失が、標的細胞に再び光感受性を与える/標的細胞を機能させるために、プロモーター−eMCO1遺伝子の再送達を必要とすること、のうちの少なくとも1つを更に含む。別の態様では、組換えcMOC1は、レポーター遺伝子が、細胞発現/活性化を検出するためにMCO1遺伝子から下流にあることを更に含み、プロモーター−MCO1−レポーター遺伝子は、ウイルスベクターにパッケージングされ、かつ、細胞は、化学的、ウイルス的又は物理的方法のいずれかを使用してプロモーター−MCO1−レポーター遺伝子によりトランスフェクトされ得る。別の態様では、MCO感作細胞は、光に対して高い感受性を有し、低強度(−0.02mW/mm2)の周辺光で活性化され得る。別の態様では、MCO感作網膜ニューロン(例えば、網膜神経節細胞、双極細胞)は、野生型光受容体桿体信号と同様の白色光に対する初期応答後に、より低速な脱分極相を生成する。別の態様では、オプシンは、可視及び近赤外範囲の光の任意の波長に感受性がある。別の態様では、オプシンは、可視及び近赤外範囲内の直接及び間接(例えば、蛍光、燐光、アップ/ダウン転換)照明光を含む単一光子によって活性化される。
光遺伝学的調節及びその別の用途
表01:多特性オプシン−1(MCO1)のアミノ酸及びDNA配列
アミノ酸配列:
MDYGGALSAVGRELLFVTNPVVVNGSVLVPEDQCYCAGWIESRGTNGAQTASNVLQWLAAGFSILLLMFYAYQTWKSTCGWEEIYVCAIEMVKVILEFFFEFKNPSMLYLATGHRVQWLRYAEWLLTCPVISIHLSNLTGLSNDYSRRTMGLLVSDIGTIVWGATSAMATGYVKVIFFCLGLCYGANTFFHAAKAYIEGYHTVPKGRCRQVVTGMAWLFFVSWGMFPILFILGPEGFGVLSVYGSTVGHTIIDLMSKNCWGLLGHYLRVLIHEHILIHGDIRKTTKLNIGGTEIEVETLVEDESEAGSVNKGTGKMAELISSATRSLFAAGGINPWPNPYHHEDMGCGGMTPTGECFSTEWWCDPSYGLSDAGYGYCFVEATGGYLVVGVEKKQAWLHSRGTPGEKIGAQVCQWIAFSIAIALLTFYGFSAWKATCGWEEVYVCCVEVLFVTLEIFKEFSSPATVYLSTGNHAYCLRYFEWLLSCPVILIRLSNLSGLKNDYSKRTMGLIVSCVGMIVFGMAAGLATDWLKWLLYIVSCIYGGYMYFQAAKCYVEANHSVPKGHCRMVVKLMAYAYFASWGSYPILWAVGPEGLLKLSPYANSIGHSICEIIAKEFWTFLAHHLRIKIHEHILIHGDIRKTTKMEIGGEEVEVEEFVEEEDEDTV(配列番号:1)
ATGGATTATGGCGGCGCGCTGAGCGCGGTGGGCCGCGAACTGCTGTTTGTGACCAACCCGGTGGTGGTGAACGGCAGCGTGCTGGTGCCGGAAGATCAGTGCTATTGCGCGGGCTGGATTGAAAGCCGCGGCACCAACGGCGCGCAGACCGCGAGCAACGTGCTGCAGTGGCTGGCGGCGGGCTTTAGCATTCTGCTGCTGATGTTTTATGCGTATCAGACCTGGAAAAGCACCTGCGGCTGGGAAGAAATTTATGTGTGCGCGATTGAAATGGTGAAAGTGATTCTGGAATTTTTTTTTGAATTTAAAAACCCGAGCATGCTGTATCTGGCGACCGGCCATCGCGTGCAGTGGCTGCGCTATGCGGAATGGCTGCTGACCTGCCCGGTGATTAGCATTCATCTGAGCAACCTGACCGGCCTGAGCAACGATTATAGCCGCCGCACCATGGGCCTGCTGGTGAGCGATATTGGCACCATTGTGTGGGGCGCGACCAGCGCGATGGCGACCGGCTATGTGAAAGTGATTTTTTTTTGCCTGGGCCTGTGCTATGGCGCGAACACCTTTTTTCATGCGGCGAAAGCGTATATTGAAGGCTATCATACCGTGCCGAAAGGCCGCTGCCGCCAGGTGGTGACCGGCATGGCGTGGCTGTTTTTTGTGAGCTGGGGCATGTTTCCGATTCTGTTTATTCTGGGCCCGGAAGGCTTTGGCGTGCTGAGCGTGTATGGCAGCACCGTGGGCCATACCATTATTGATCTGATGAGCAAAAACTGCTGGGGCCTGCTGGGCCATTATCTGCGCGTGCTGATTCATGAACATATTCTGATTCATGGCGATATTCGCAAAACCACCAAACTGAACATTGGCGGCACCGAAATTGAAGTGGAAACCCTGGTGGAAGATGAATCGGAAGCGGGCTCGGTGAACAAAGGCACCGGCAAAATGGCTGAGCTGATCAGCAGCGCCACCAGATCTCTGTTTGCCGCCGGAGGCATCAACCCTTGGCCTAACCCCTACCACCACGAGGACATGGGCTGTGGAGGAATGACACCTACAGGCGAGTGCTTCAGCACCGAGTGGTGGTGTGACCCTTCTTACGGACTGAGCGACGCCGGATACGGATATTGCTTCGTGGAGGCCACAGGCGGCTACCTGGTCGTGGGAGTGGAGAAGAAGCAGGCTTGGCTGCACAGCAGAGGCACACCAGGAGAAAAGATCGGCGCCCAGGTCTGCCAGTGGATTGCTTTCAGCATCGCCATCGCCCTGCTGACATTCTACGGCTTCAGCGCCTGGAAGGCCACTTGCGGTTGGGAGGAGGTCTACGTCTGTTGCGTCGAGGTGCTGTTCGTGACCCTGGAGATCTTCAAGGAGTTCAGCAGCCCCGCCACAGTGTACCTGTCTACCGGCAACCACGCCTATTGCCTGCGCTACTTCGAGTGGCTGCTGTCTTGCCCCGTGATCCTGATCAGACTGAGCAACCTGAGCGGCCTGAAGAACGACTACAGCAAGCGGACCATGGGCCTGATCGTGTCTTGCGTGGGAATGATCGTGTTCGGCATGGCCGCAGGACTGGCTACCGATTGGCTCAAGTGGCTGCTGTATATCGTGTCTTGCATCTACGGCGGCTACATGTACTTCCAGGCCGCCAAGTGCTACGTGGAAGCCAACCACAGCGTGCCTAAAGGCCATTGCCGCATGGTCGTGAAGCTGATGGCCTACGCTTACTTCGCCTCTTGGGGCAGCTACCCAATCCTCTGGGCAGTGGGACCAGAAGGACTGCTGAAGCTGAGCCCTTACGCCAACAGCATCGGCCACAGCATCTGCGAGATCATCGCCAAGGAGTTTTGGACCTTCCTGGCCCACCACCTGAGGATCAAGATCCACGAGCACATCCTGATCCACGGCGACATCCGGAAGACCACCAAGATGGAGATCGGAGGCGAGGAGGTGGAAGTGGAAGAGTTCGTGGAGGAGGAGGACGAGGACACAGTG(配列番号:2)
アミノ酸配列:
MDYGGALSAVGRELLFVTNPVVVNGSVLVPEDQCYCAGWIESRGTNGAQTASNVLQWLAAGFSILLLMFYAYQTWKSTCGWEEIYVCAIEMVKVILEFFFEFKNPSMLYLATGHRVQWLRYAEWLLTCPVILIHLSNLTGLSNDYSRRTMGLLVSDIGTIVWGATSAMATGYVKVIFFCLGLCYGANTFFHAAKAYIEGYHTVPKGRCRQVVTGMAWLFFVSWGMFPILFILGPEGFGVLSVYGSTVGHTIIDLMSKNCWGLLGHYLRVLIHEHILIHGDIRKTTKLNIGGTEIEVETLVEDESEAGSMAELISSATRSLFAAGGINPWPNPYHHEDMGCGGMTPTGECFSTEWWCDPSYGLSDAGYGYCFVEATGGYLVVGVEKKQAWLHSRGTPGEKIGAQVCQWIAFSIAIALLTFYGFSAWKATCGWEEVYVCCVEVLFVTLEIFKEFSSPATVYLSTGNHAYCLRYFEWLLSCPVILIRLSNLSGLKNDYSKRTMGLIVSCVGMIVFGMAAGLATDWLKWLLYIVSCIYGGYMYFQAAKCYVEANHSVPKGHCRMVVKLMAYAYFASWGSYPILWAVGPEGLLKLSPYANSIGHSICEIIAKEFWTFLAHHLRIKIHEHILIHGDIRKTTKMEIGGEEVEVEEFVEEEDEDTV(配列番号:3)
ATGGACTATGGCGGAGCATTGAGTGCAGTTGGGCGAGAATTGCTGTTCGTGACGAATCCCGTTGTTGTAAACGGAAGTGTACTGGTGCCAGAAGACCAATGTTATTGCGCGGGCTGGATAGAGTCGCGCGGAACGAATGGAGCACAGACAGCGTCCAACGTACTGCAATGGCTCGCCGCTGGTTTCTCTATCCTGTTGTTGATGTTCTACGCATATCAAACGTGGAAAAGCACCTGCGGGTGGGAGGAAATATATGTGTGTGCCATCGAGATGGTAAAAGTAATTTTAGAGTTTTTTTTTGAATTCAAGAACCCCTCAATGTTGTACCTTGCTACGGGGCATAGAGTTCAATGGCTTCGGTATGCGGAATGGCTCTTGACATGTCCAGTAATACTAATTCATCTTAGTAACTTAACGGGACTCTCTAACGACTATTCACGGCGTACCATGGGACTACTGGTGTCAGACATTGGGACGATAGTATGGGGAGCGACGAGCGCAATGGCTACAGGCTACGTAAAGGTTATCTTTTTCTGCCTCGGGCTTTGTTACGGCGCGAATACCTTCTTTCATGCCGCAAAGGCCTACATAGAGGGTTACCATACCGTACCGAAAGGGCGGTGCCGGCAAGTCGTCACAGGAATGGCTTGGCTCTTCTTTGTGAGTTGGGGAATGTTCCCTATCCTATTTATCTTAGGGCCTGAGGGTTTCGGCGTGCTTAGTGTTTACGGCAGTACGGTCGGTCACACGATCATCGACCTGATGTCAAAGAATTGCTGGGGCTTGCTTGGTCATTATTTGCGTGTGTTAATCCACGAACATATTCTGATTCATGGTGACATCCGAAAAACTACCAAACTCAATATTGGCGGCACAGAGATAGAGGTTGAAACGTTGGTCGAGGACGAGTCTGAAGCGGGGTCAATGGCGGAACTAATTTCATCTGCAACACGGTCGCTATTTGCTGCCGGGGGGATAAATCCCTGGCCCAACCCGTATCACCACGAAGATATGGGATGCGGAGGGATGACTCCCACAGGAGAGTGTTTTTCGACCGAATGGTGGTGTGACCCCTCGTACGGGTTATCAGATGCAGGCTATGGTTATTGTTTCGTGGAGGCCACGGGTGGTTATTTAGTCGTAGGGGTAGAGAAGAAACAGGCATGGCTTCATTCCCGGGGAACCCCCGGGGAGAAAATTGGAGCTCAGGTATGCCAGTGGATAGCGTTTTCTATCGCGATAGCTCTCCTGACTTTTTATGGATTTTCGGCTTGGAAGGCCACGTGCGGATGGGAAGAGGTATACGTATGTTGCGTCGAAGTGCTTTTCGTAACTCTGGAAATATTTAAAGAATTCTCAAGTCCGGCCACAGTTTATTTGAGCACTGGCAACCACGCCTATTGTTTGCGGTATTTTGAGTGGCTATTATCTTGCCCTGTTATTCTTATACGGTTATCAAACCTATCGGGTCTGAAGAATGATTATTCCAAGAGAACCATGGGCCTAATTGTCAGTTGCGTCGGGATGATCGTGTTCGGGATGGCCGCGGGTCTTGCAACGGACTGGCTTAAGTGGCTATTATACATCGTCAGCTGCATTTACGGTGGTTACATGTACTTTCAAGCGGCTAAGTGCTATGTGGAGGCGAACCATTCAGTCCCGAAAGGCCACTGTCGCATGGTGGTTAAGTTAATGGCGTATGCGTACTTCGCTTCGTGGGGTTCATATCCAATCCTGTGGGCGGTCGGACCTGAAGGTCTCCTGAAACTGAGCCCCTATGCGAACTCCATAGGACATTCCATCTGTGAGATCATCGCCAAGGAATTCTGGACCTTCTTAGCTCACCATTTGCGGATTAAGATCCATGAACACATTCTCATTCACGGTGATATTAGGAAAACTACCAAGATGGAGATAGGTGGAGAAGAGGTGGAGGTAGAAGAGTTTGTAGAAGAGGAGGACGAGGACACTGTAGTATCAAAGGGGGAAGAAGACAAT(配列番号:4)
アミノ酸配列:
MDYGGALSAVGRELLFVTNPVVVNGSVLVPEDQCYCAGWIESRGTNGAQTASNVLQWLAAGFSILLLMFYAYQTWKSTCGWEEIYVCAIEMVKVILEFFFEFKNPSMLYLATGHRVQWLRYAEWLLTCPVISIHLSNLTGLSNDYSRRTMGLLVSDIGTIVWGATSAMATGYVKVIFFCLGLCYGANTFFHAAKAYIEGYHTVPKGRCRQVVTGMAWLFFVSWGMFPILFILGPEGFGVLSVYGSTVGHTIIDLMSKNCWGLLGHYLRVLIHEHILIHGDIRKTTKLNIGGTEIEVETLVEDESEAGSVNKGTGKTPARWVWISLYYAAFYVVMTGLFALCIYVLMQTIMAELISSATRSLFAAGGINPWPNPYHHEDMGCGGMTPTGECFSTEWWCDPSYGLSDAGYGYCFVEATGGYLVVGVEKKQAWLHSRGTPGEKIGAQVCQWIAFSIAIALLTFYGFSAWKATCGWEEVYVCCVEVLFVTLEIFKEFSSPATVYLSTGNHAYCLRYFEWLLSCPVILIRLSNLSGLKNDYSKRTMGLIVSCVGMIVFGMAAGLATDWLKWLLYIVSCIYGGYMYFQAAKCYVEANHSVPKGHCRMVVKLMAYAYFASWGSYPILWAVGPEGLLKLSPYANSIGHSICEIIAKEFWTFLAHHLRIKIHEHILIHGDIRKTTKMEIGGEEVEVEEFVEEEDEDTV(配列番号:5)
ATGGATTACGGAGGAGCACTGAGCGCTGTTGGCCGCGAGTTGCTATTTGTGACCAACCCCGTCGTGGTCAATGGCAGCGTCCTTGTGCCTGAGGATCAATGTTATTGCGCTGGGTGGATTGAATCCCGAGGTACAAATGGTGCCCAGACGGCAAGCAACGTTTTGCAATGGCTAGCAGCTGGGTTTTCAATTCTACTTTTAATGTTTTACGCTTATCAAACCTGGAAGAGTACATGTGGCTGGGAGGAAATTTATGTCTGCGCTATTGAAATGGTTAAAGTAATTTTGGAATTTTTTTTTGAATTTAAGAATCCATCAATGTTGTATCTTGCCACAGGTCACAGGGTCCAATGGCTCCGATACGCGGAATGGCTTCTAACTTGCCCTGTTATTTCCATTCACCTAAGCAATCTGACTGGCCTTTCGAATGACTATAGCAGACGCACCATGGGACTGTTAGTTAGTGACATAGGGACTATAGTTTGGGGTGCCACTAGCGCCATGGCGACCGGTTATGTTAAAGTAATTTTTTTCTGCCTTGGGTTGTGTTATGGCGCTAACACTTTTTTCCACGCTGCTAAAGCATATATAGAAGGGTACCATACGGTGCCCAAAGGAAGATGTCGCCAAGTAGTTACAGGGATGGCGTGGCTGTTCTTTGTGAGCTGGGGGATGTTCCCTATACTGTTTATCCTTGGTCCAGAGGGTTTTGGAGTCCTAAGCGTGTACGGCAGTACTGTTGGGCATACTATAATAGATTTGATGAGCAAAAACTGCTGGGGGCTTCTCGGGCATTATTTACGAGTTCTTATTCACGAACATATTTTAATTCATGGGGATATCAGAAAAACAACGAAACTAAATATAGGAGGCACGGAAATAGAGGTTGAAACGCTCGTCGAAGACGAATCAGAGGCCGGCTCCGTGAATAAGGGAACTGGTAAAACTCCTGCTCGCTGGGTATGGATATCGCTTTACTACGCAGCATTTTACGTAGTTATGACTGGGCTTTTTGCTTTGTGCATATACGTGCTAATGCAGACGATTATGGCTGAGCTAATTTCATCTGCAACTAGATCCCTTTTCGCGGCAGGAGGGATCAACCCCTGGCCCAATCCATATCATCATGAAGATATGGGCTGTGGCGGTATGACCCCAACTGGTGAGTGCTTTTCTACCGAATGGTGGTGTGATCCGAGTTACGGTCTGTCAGATGCTGGGTATGGTTATTGCTTTGTCGAAGCCACGGGGGGATACCTTGTCGTCGGAGTAGAGAAAAAACAGGCCTGGCTCCATTCCCGGGGGACCCCAGGAGAGAAGATAGGGGCCCAAGTTTGCCAGTGGATCGCATTTAGTATTGCGATCGCATTACTGACATTCTATGGTTTCTCAGCGTGGAAGGCAACCTGCGGCTGGGAGGAGGTTTACGTATGCTGTGTTGAGGTACTGTTCGTAACCCTTGAGATTTTCAAAGAGTTTTCTTCTCCGGCGACGGTCTATCTCAGTACCGGTAACCATGCATATTGTTTACGTTATTTCGAATGGTTGCTTTCTTGCCCAGTGATTTTGATACGCTTGAGTAATTTATCTGGCCTAAAGAACGACTATAGCAAGCGAACCATGGGACTTATTGTATCTTGTGTTGGCATGATAGTTTTTGGTATGGCAGCCGGGCTCGCCACTGACTGGCTGAAGTGGTTGCTCTATATAGTGAGCTGTATTTATGGTGGCTACATGTACTTTCAGGCGGCCAAGTGTTACGTTGAAGCAAACCATTCGGTACCTAAAGGACATTGCCGTATGGTAGTTAAGCTGATGGCGTATGCGTACTTCGCGAGCTGGGGCAGCTACCCCATTCTGTGGGCGGTGGGACCAGAGGGGTTACTTAAGTTGTCGCCCTATGCTAATTCAATAGGCCATAGCATCTGTGAGATTATCGCGAAGGAATTTTGGACTTTCCTAGCACATCACCTTCGAATTAAAATACACGAACACATACTCATTCACGGGGACATACGCAAGACAACCAAGATGGAAATCGGAGGTGAGGAAGTGGAAGTAGAGGAGTTTGTAGAGGAGGAAGATGAGGACACGGTT(配列番号:6)
アミノ酸配列:
MDYGGALSAVGRELLFVTNPVVVNGSVLVPEDQCYCAGWIESRGTNGAQTASNVLQWLAAGFSILLLMFYAYQTWKSTCGWEEIYVCAIEMVKVILEFFFEFKNPSMLYLATGHRVQWLRYAEWLLTCPVILIHLSNLTGLSNDYSRRTMGLLVSDIGTIVWGATSAMATGYVKVIFFCLGLCYGANTFFHAAKAYIEGYHTVPKGRCRQVVTGMAWLFFVSWGMFPILFILGPEGFGVLSVYGSTVGHTIIDLMSKNCWGLLGHYLRVLIHEHILIHGDIRKTTKLNIGGTEIEVETLVEDESEAGSPARWVWISLYYAAFYVVMTGLFALCIYVLMQTIMAELISSATRSLFAAGGINPWPNPYHHEDMGCGGMTPTGECFSTEWWCDPSYGLSDAGYGYCFVEATGGYLVVGVEKKQAWLHSRGTPGEKIGAQVCQWIAFSIAIALLTFYGFSAWKATCGWEEVYVCCVEVLFVTLEIFKEFSSPATVYLSTGNHAYCLRYFEWLLSCPVILIRLSNLSGLKNDYSKRTMGLIVSCVGMIVFGMAAGLATDWLKWLLYIVSCIYGGYMYFQAAKCYVEANHSVPKGHCRMVVKLMAYAYFASWGSYPILWAVGPEGLLKLSPYANSIGHSICEIIAKEFWTFLAHHLRIKIHEHILIHGDIRKTTKMEIGGEEVEVEEFVEEEDEDTV(配列番号:7)
ATGGACTATGGAGGAGCACTGTCAGCCGTTGGGAGAGAGTTGTTGTTTGTTACCAATCCTGTAGTAGTCAATGGCAGTGTGCTTGTACCAGAGGATCAATGCTACTGTGCCGGGTGGATAGAGTCCCGGGGAACCAACGGGGCACAAACTGCGAGTAACGTTCTGCAATGGCTAGCAGCAGGCTTTAGCATACTGCTACTAATGTTCTATGCTTACCAAACATGGAAGTCGACTTGCGGGTGGGAGGAGATATACGTCTGCGCAATTGAAATGGTCAAGGTTATTCTCGAGTTCTTCTTCGAATTCAAAAACCCATCAATGTTATACTTAGCGACAGGACATCGAGTCCAGTGGTTACGTTACGCCGAGTGGCTCCTGACGTGCCCGGTAATTTTAATCCACCTCTCTAATTTGACCGGACTTTCCAATGATTACAGTCGAAGAACTATGGGGCTATTAGTCTCTGACATCGGGACTATTGTCTGGGGTGCGACTAGCGCTATGGCTACCGGGTATGTAAAAGTCATCTTCTTCTGTTTAGGACTGTGCTACGGCGCGAATACATTCTTTCACGCTGCGAAAGCTTATATTGAAGGCTATCACACTGTACCTAAAGGTCGGTGTAGGCAGGTCGTCACCGGTATGGCGTGGTTGTTCTTCGTATCATGGGGAATGTTTCCAATCTTGTTTATACTAGGTCCCGAAGGATTTGGAGTGTTGTCCGTTTACGGATCAACAGTAGGCCACACTATTATCGATTTGATGTCTAAAAACTGCTGGGGGCTTTTAGGTCACTATCTAAGGGTGCTCATTCATGAGCACATATTAATCCATGGCGATATCAGAAAGACGACGAAACTGAATATTGGAGGCACTGAGATCGAAGTAGAGACGCTTGTCGAAGACGAATCCGAAGCTGGTAGCCCCGCACGCTGGGTCTGGATATCTTTGTACTATGCCGCCTTCTATGTTGTTATGACAGGACTCTTTGCTTTATGCATCTATGTCCTAATGCAAACTATTATGGCTGAACTTATATCATCGGCAACAAGGAGTTTATTTGCGGCTGGGGGAATAAATCCGTGGCCCAACCCCTACCATCATGAAGATATGGGTTGCGGCGGCATGACCCCGACAGGGGAATGCTTCTCGACGGAGTGGTGGTGTGATCCTTCTTATGGACTGAGTGATGCTGGGTATGGCTATTGCTTCGTAGAGGCTACGGGGGGGTACTTGGTCGTTGGAGTCGAGAAAAAACAGGCATGGTTACATAGCAGGGGGACTCCTGGAGAGAAAATAGGTGCCCAGGTTTGTCAATGGATTGCTTTCTCGATTGCAATAGCTCTGTTAACGTTCTATGGGTTCTCCGCGTGGAAGGCTACTTGTGGCTGGGAAGAGGTATATGTTTGTTGTGTTGAAGTTCTATTTGTAACACTTGAGATATTTAAAGAATTTTCTTCACCCGCAACGGTCTACTTAAGTACAGGCAATCATGCATACTGTCTAAGATACTTCGAATGGCTCTTATCATGTCCGGTGATCTTAATTCGACTCTCGAACCTCTCTGGACTCAAGAATGACTATAGTAAGAGGACTATGGGACTCATTGTGTCGTGCGTTGGTATGATTGTGTTTGGTATGGCGGCAGGGCTGGCTACGGACTGGCTAAAGTGGCTGCTATATATAGTGAGCTGTATCTATGGCGGTTACATGTATTTCCAGGCGGCCAAGTGTTATGTCGAGGCGAATCACTCGGTCCCCAAAGGTCATTGTCGGATGGTGGTCAAGCTTATGGCGTACGCATATTTCGCCAGCTGGGGATCGTACCCGATACTTTGGGCCGTTGGCCCAGAAGGGCTACTAAAGTTGAGCCCGTACGCCAATTCAATTGGGCATAGTATCTGTGAGATAATTGCTAAGGAGTTTTGGACGTTTTTAGCTCACCATCTGAGAATTAAGATTCATGAGCACATCTTAATTCACGGGGATATCCGCAAGACTACCAAGATGGAGATAGGTGGGGAGGAGGTGGAGGTAGAAGAGTTTGTAGAAGAAGAGGATGAAGATACTGTA(配列番号:8)
CAGGGNNGATTGATTATTGACTAGTGATCTCCAGATGGCTAAACTTTTAAATCATGAATGAAGTAGATATTACCAAATTGCTTTTTCAGCATCCATTTAGATAATCATGTTTTTTGCCTTTAATCTGTTAATGTAGTGAATTACAGAAATACATTTCCTAAATCATTACATCCCCCAAATCGTTAATC TGCTAAAGTACA(配列番号:9)
ATGGCCATCATCAAGGAGTTCATGCGCTTCAAGGTGCACATGGAGGGCTCCGGAACGGCCCGAGTTCGAGATCGAGGGCGAGGGCGAGGGCCGCCCCTACGAGGGCACCCAGACCGCCAAGCTGAAGGTGACCAAGGGTGGCCCCCTGCCCTTCGCCTGGGACATCCTGTCCCCTCAGTTCATGTACGGCTCCAAGGCCTACGTGAAGCACCCCGCCGACATCCCCGACTACTTGAAGCTGTCCTTCCCCGAGGGCTTCAAGTGGGAGCGCGTGATGAACTTCGAGGACGGCGGCGTGGTGACCGTGACCCAGGACTCCTCCCTGCAGGACGGCGAGTTCATCTACAAGGTGAAGCTGCGCGGCACCAACTTCCCCTCCGACGGCCCCGTAATGCAGAAGAAGACCATGGGCTGGGAGGCCTCCTCCGAGCGGATGTACCCCGAGGACGGCGCCCTGAAGGGCGAGATCAAGCAGAGGCTGAAGCTGAAGGACGGCGGCCACTACACGCTGAGGTCAAGACCACCTACAAGGCCAAGAAGCCCGTGCAGCTGCCCGGCGCCTACAACGTCAACATCAAGTTGGACATCACCTCCCACAACGAGGACTACACCATCGTGGAACAGTACGAACGCGCCGAGGGCCGCCACTCCACCGGCGGCATGGACGAGCTGTACAAG TAA(配列番号:10)
アミノ酸配列:
MDYGGALSAVGRELLFVTNPVVVNGSVLVPEDQCYCAGWIESRGTNGAQTASNVLQWLAAGFSILLLMFYAYQTWKSTCGWEEIYVCAIEMVKVILEFFFEFKNPSMLYLATGHRVQWLRYAEWLLTCPVICIHLSNLTGLSNDYSRRTMGLLVSDIGTIVWGATSAMATGYVKVIFFCLGLCYGANTFFHAAKAYIEGYHTVPKGRCRQVVTGMAWLFFVSWGMFPILFILGPEGFGVLSVYGSTVGHTIIDLMSKNCWGLLGHYLRVLIHEHILIHGDIRKTTKLNIGGTEIEVETLVEDEAEAGAVNKGTGKMAELISSATRSLFAAGGINPWPNPYHHEDMGCGGMTPTGECFSTEWWCDPSYGLSDAGYGYCFVEATGGYLVVGVEKKQAWLHSRGTPGEKIGAQVCQWIAFSIAIALLTFYGFSAWKATCGWEEVYVCCVEVLFVTLEIFKEFSSPATVYLSTGNHAYCLRYFEWLLSCPVILIRLSNLSGLKNDYSKRTMGLIVSCVGMIVFGMAAGLATDWLKWLLYIVSCIYGGYMYFQAAKCYVEANHSVPKGHCRMVVKLMAYAYFASWGSYPILWAVGPEGLLKLSPYANSIGHSICDIIAKEFWTFLAHHLRIKIHEHILIHGDIRKTTKMEIGGEEVEVEEFVEEEDEDTVVSKGEEDNMAIIKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYK(配列番号:11)
ATGGATTATGGCGGCGCGCTGAGCGCGGTGGGCCGCGAACTGCTGTTTGTGACCAACCCGGTGGTGGTGAACGGCAGCGTGCTGGTGCCGGAAGATCAGTGCTATTGCGCGGGCTGGATTGAAAGCCGCGGCACCAACGGCGCGCAGACCGCGAGCAACGTGCTGCAGTGGCTGGCGGCGGGCTTTAGCATTCTGCTGCTGATGTTTTATGCGTATCAGACCTGGAAAAGCACCTGCGGCTGGGAAGAAATTTATGTGTGCGCGATTGAAATGGTGAAAGTGATTCTGGAATTTTTTTTTGAATTTAAAAACCCGAGCATGCTGTATCTGGCGACCGGCCATCGCGTGCAGTGGCTGCGCTATGCGGAATGGCTGCTGACCTGCCCGGTGATTTGCATTCATCTGAGCAACCTGACCGGCCTGAGCAACGATTATAGCCGCCGCACCATGGGCCTGCTGGTGAGCGATATTGGCACCATTGTGTGGGGCGCGACCAGCGCGATGGCGACCGGCTATGTGAAAGTGATTTTTTTTTGCCTGGGCCTGTGCTATGGCGCGAACACCTTTTTTCATGCGGCGAAAGCGTATATTGAAGGCTATCATACCGTGCCGAAAGGCCGCTGCCGCCAGGTGGTGACCGGCATGGCGTGGCTGTTTTTTGTGAGCTGGGGCATGTTTCCGATTCTGTTTATTCTGGGCCCGGAAGGCTTTGGCGTGCTGAGCGTGTATGGCAGCACCGTGGGCCATACCATTATTGATCTGATGAGCAAAAACTGCTGGGGCCTGCTGGGCCATTATCTGCGCGTGCTGATTCATGAACATATTCTGATTCATGGCGATATTCGCAAAACCACCAAACTGAACATTGGCGGCACCGAAATTGAAGTGGAAACCCTGGTGGAAGATGAAGCGGAAGCGGGCGCGGTGAACAAAGGCACCGGCAAAATGGCTGAGCTGATCAGCAGCGCCACCAGATCTCTGTTTGCCGCCGGAGGCATCAACCCTTGGCCTAACCCCTACCACCACGAGGACATGGGCTGTGGAGGAATGACACCTACAGGCGAGTGCTTCAGCACCGAGTGGTGGTGTGACCCTTCTTACGGACTGAGCGACGCCGGATACGGATATTGCTTCGTGGAGGCCACAGGCGGCTACCTGGTCGTGGGAGTGGAGAAGAAGCAGGCTTGGCTGCACAGCAGAGGCACACCAGGAGAAAAGATCGGCGCCCAGGTCTGCCAGTGGATTGCTTTCAGCATCGCCATCGCCCTGCTGACATTCTACGGCTTCAGCGCCTGGAAGGCCACTTGCGGTTGGGAGGAGGTCTACGTCTGTTGCGTCGAGGTGCTGTTCGTGACCCTGGAGATCTTCAAGGAGTTCAGCAGCCCCGCCACAGTGTACCTGTCTACCGGCAACCACGCCTATTGCCTGCGCTACTTCGAGTGGCTGCTGTCTTGCCCCGTGATCCTGATCAGACTGAGCAACCTGAGCGGCCTGAAGAACGACTACAGCAAGCGGACCATGGGCCTGATCGTGTCTTGCGTGGGAATGATCGTGTTCGGCATGGCCGCAGGACTGGCTACCGATTGGCTCAAGTGGCTGCTGTATATCGTGTCTTGCATCTACGGCGGCTACATGTACTTCCAGGCCGCCAAGTGCTACGTGGAAGCCAACCACAGCGTGCCTAAAGGCCATTGCCGCATGGTCGTGAAGCTGATGGCCTACGCTTACTTCGCCTCTTGGGGCAGCTACCCAATCCTCTGGGCAGTGGGACCAGAAGGACTGCTGAAGCTGAGCCCTTACGCCAACAGCATCGGCCACAGCATCTGCGACATCATCGCCAAGGAGTTTTGGACCTTCCTGGCCCACCACCTGAGGATCAAGATCCACGAGCACATCCTGATCCACGGCGACATCCGGAAGACCACCAAGATGGAGATCGGAGGCGAGGAGGTGGAAGTGGAAGAGTTCGTGGAGGAGGAGGACGAGGACACAGTGGTGAGCAAGGGCGAGGAGGATAACATGGCCATCATCAAGGAGTTCATGCGCTTCAAGGTGCACATGGAGGGCTCCGTGAACGGCCACGAGTTCGAGATCGAGGGCGAGGGCGAGGGCCGCCCCTACGAGGGCACCCAGACCGCCAAGCTGAAGGTGACCAAGGGTGGCCCCCTGCCCTTCGCCTGGGACATCCTGTCCCCTCAGTTCATGTACGGCTCCAAGGCCTACGTGAAGCACCCCGCCGACATCCCCGACTACTTGAAGCTGTCCTTCCCCGAGGGCTTCAAGTGGGAGCGCGTGATGAACTTCGAGGACGGCGGCGTGGTGACCGTGACCCAGGACTCCTCCCTGCAGGACGGCGAGTTCATCTACAAGGTGAAGCTGCGCGGCACCAACTTCCCCTCCGACGGCCCCGTAATGCAGAAGAAGACCATGGGCTGGGAGGCCTCCTCCGAGCGGATGTACCCCGAGGACGGCGCCCTGAAGGGCGAGATCAAGCAGAGGCTGAAGCTGAAGGACGGCGGCCACTACGACGCTGAGGTCAAGACCACCTACAAGGCCAAGAAGCCCGTGCAGCTGCCCGGCGCCTACAACGTCAACATCAAGTTGGACATCACCTCCCACAACGAGGACTACACCATCGTGGAACAGTACGAACGCGCCGAGGGCCGCCACTCCACCGGCGGCATGGA C GAGCTGTACAAGTAA(配列番号:12)
本発明の記載に引用され、記載されている。このような参考文献の引用及び/又は説明は、単に、本発明の説明を明確にするために与えられており、このような任意の参考文献が、本明細書に記載する本発明の「従来技術」であることを認めたものではない。本明細書で引用され、記載される全ての参考文献は、その全体が本明細書に参考として組み込まれ、それぞれの参考文献が、個々に参考として組み込まれるのと同じ程度まで、組み込まれる。
以下の参考文献は、上述のものに対する補助的な例示的な手順又は他の詳細を与える程度まで、具体的に参考として組み込まれる。
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Claims (20)
- イオン選択性、光感受性又は動態を調節する、1つ以上の単一の変異又は変異の組み合わせを含む、配列番号1を有する組換え周辺光活性化可能な高速多特性オプシンタンパク質、ここで、前記変異は、少なくとも以下のうちの1つから選択される:
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸132に対応するアミノ酸残基におけるSからCへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸123に対応するアミノ酸残基におけるEからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸253に対応するアミノ酸残基におけるDからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸120に対応するアミノ酸残基におけるRからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸56に対応するアミノ酸残基におけるQからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸93に対応するアミノ酸残基におけるKからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸90に対応するアミノ酸残基におけるEからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸90に対応するアミノ酸残基におけるEからQへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸97に対応するアミノ酸残基におけるEからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸101に対応するアミノ酸残基におけるEからAへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸258に対応するアミノ酸残基におけるNからDへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸83に対応するアミノ酸残基におけるEからTへの置換;
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸123に対応するアミノ酸残基におけるEからTへの置換;又は
配列番号1を有する多特性オプシンタンパク質のアミノ酸63に対応するアミノ酸残基におけるSからDへの置換。 - 配列番号3を有する組換え周辺光活性化可能な低速多特性オプシンタンパク質であって:
14回膜貫通ドメインを含み;
309〜315の7つのアミノ酸残基(VNKGTGK)は、膜上の遺伝子発現を改善するために請求項1に記載の前記タンパク質中で欠失しており;
S132L変異は、網膜への結合親和性及び光感受性を向上させるため、配列番号1の膜貫通ドメイン2において実施され;
前記オプシンは、658個のアミノ酸でコードされ;及び
多特性オプシン感作細胞は、白色光のパルスに対する初期の高速電流応答後に、ゆっくりと減衰する内向き電流を生成する;
タンパク質。 - 単一の変異又は変異の組み合わせが、前記タンパク質のイオン選択性、光感受性又は動態のうちの少なくとも1つを更に調節する、配列番号3のE473A、E603A、L469Aから選択される、請求項2に記載のタンパク質。
- 膜貫通配列(TPARWVWISLYYAAFYVVMTGLFALCIYVLMQTI)が、配列番号5を有する多特性オプシン中のアミノ酸残基315の後に挿入される、又は膜貫通配列(PARWVWISLYYAAFYVVMTGLFALCIYVLMQTI)が、配列番号7を有する多特性オプシン中のアミノ酸残基308の後に挿入される、請求項1〜3の何れか一項に記載のタンパク質。
- 配列番号11を有する組換え周辺光活性化可能な高速増強型多特性オプシン;又はアミノ酸132に相当するアミノ酸残基でSがCに置換される変異を有する、アミノ酸304、308に相当するアミノ酸残基でSがAに置換される変異を有する、及びアミノ酸610に相当するアミノ酸残基でEがDに置換される変異を有する、配列番号1を含む、配列番号11を有する組換え周辺光活性化可能な高速増強型多特性オプシン。
- 配列番号10のDNA配列から翻訳される、227個のアミノ酸である安定化バイオマーカー:
ここで、前記安定化バイオマーカーが、連結配列によって配列番号1を有する多特性オプシンの下流に接続されている;
ここで、前記安定化バイオマーカーが、配列番号1を有する非改変多特性オプシンと比べて、膜におけるより高い割合のβシート及びより低い割合の不規則構造を有する配列番号11を有する多特性オプシンの発現を安定化させ、かつ、より開裂しにくい;
ここで、前記安定化バイオマーカーが、膜を横切る配列番号11を有する多特性オプシンタンパク質のより良好な配向安定化によって、配列番号11を有する多特性オプシンタンパク質を発現する細胞中の光誘導性電流を増強する;
ここで、前記安定化バイオマーカーが、前記安定化バイオマーカー分子から放出又は再放出される光によって、配列番号11を有する多特性オプシンタンパク質を発現する細胞中の光誘導性電流を増強する;
ここで、プロモーターが、特定の細胞を標的にするために、配列番号11を有する多特性オプシンタンパク質をコードする配列番号12を有する遺伝子の上流で使用される;
ここで、前記配列番号12を有する遺伝子が、ウイルスベクターにパッケージングされる;
ここで、細胞が、化学的、ウイルス的又は物理的トランスフェクションを使用して、前記配列番号12を有する遺伝子でトランスフェクトされることがある;
ここで、網膜における安定化バイオマーカーを含有する配列番号11を有する多特性オプシンの発現の検査(眼底検査による)が、標的組織への遺伝子送達の有効性を判定するための指標である;
ここで、前記安定化バイオマーカーによって放出又は再放出される光が、配列番号11を有する多特性オプシンの発現の存在を判定するために使用される;又は
ここで、配列番号11を有する多特性オプシンの発現の喪失が、標的細胞に再び光感受性を与える又は標的細胞を機能させるために、前記配列番号12を有する遺伝子の再送達を必要とする;
のうちの少なくとも1つを更に含む、請求項5に記載の組換えタンパク質。 - 細胞発現/活性化を検出するために、配列番号1若しくは5を有する多特性オプシン、配列番号3若しくは7を有する多特性オプシン、又は配列番号11を有する多特性オプシンをコードする遺伝子の下流にレポーター遺伝子があることを更に含み、ここで、前記多特性オプシンをコードする遺伝子と並んでいる前記レポーター遺伝子は、ウイルスベクターにパッケージングされ;及び細胞は化学的、ウイルス的又は物理的方法のいずれかを使用して前記多特性オプシンをコードする遺伝子と並んでいる前記レポーター遺伝子によってトランフェクトされ得る、請求項1〜5の何れか一項に記載の組換え多特性オプシンタンパク質。
- 多特性オプシン感作細胞が、光に対して高い感受性を有し、低強度(〜0.02mW/mm2)の周辺光で活性化される、請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質。
- 多特性オプシン感作網膜細胞が、野生型光受容体桿体信号と同様の白色光に対する初期応答後に、より低速な脱分極相を生成する、請求項2〜4の何れか一項に記載のタンパク質。
- 前記オプシンが、可視及び近赤外範囲の光の任意の波長に感受性がある、請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質。
- 前記オプシンが、可視及び近赤外範囲内に、蛍光、燐光、アップ/ダウン変換のうちの少なくとも1つを含む直接及び間接の照明光によって活性化される、請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質。
- 光受容体が喪失される、若しくは光受容体の機能が喪失される、又は光誘導性信号の伝達が喪失されることから生じる喪失又は低下した視力を回復させる際に使用するための、請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質。
- 光受容体が喪失される、又は光受容体の機能が喪失されることによる視力喪失が、何らかの変性網膜疾患によるものである;
標的細胞への組換え多特性オプシン遺伝子の送達は、送達効率を高めるためのプロナーゼE若しくはα−アミノアジピン酸(AAA)又はその両方と組み合わせた、眼内のプロモーター−多特性オプシン遺伝子を担持するウイルスの硝子体内又は網膜下注射によって実施される;
前記多特性オプシン遺伝子の送達は、眼内のプロモーター−多特性オプシン遺伝子プラスミドの硝子体内又は網膜下注射に続く、化学的若しくは物理的形質導入方法又はこれらの組み合わせによって実施される;
プロモーター−多特性オプシン遺伝子を担持するウイルス又は前記プロモーター−多特性オプシン遺伝子プラスミドの、眼内への送達は、内境界膜の剥離が先行する;
眼内への前記多特性オプシン遺伝子の送達は、非標的細胞及び器官における望まれない発現、又は治療された眼内における何らかの有害反応若しくは細胞毒性のいずれも引き起こさない;
多特性オプシン遺伝子の送達後に、視覚的に誘導された有意な行動改善が観察される;又は
前記多特性オプシン遺伝子の再注射及びトランスフェクションは、多特性オプシン遺伝子発現不足の場合に実施される;
請求項12に記載のタンパク質。 - 前記多特性オプシンタンパク質をコードする遺伝子の送達は、進行性の光受容体の喪失の間に網膜細胞に対して実施され;多特性オプシン感作網膜細胞の光刺激は、前記光受容体の喪失を防止又は遅延させるために実施され;及び、光刺激用量は、最大効果のために最適化される、視力喪失を防止又は遅延させる際に使用するための請求項1〜7の何れか一項に記載の組換えタンパク質。
- 前記多特性オプシンタンパク質をコードする遺伝子の送達が、軸索変性の間又はその後に網膜神経節細胞に対して実施され;多特性オプシン感作RGCの光刺激は、前記軸索の変性速度を遅延させ、かつ/又は前記軸索を再生するために実施され;並びに、光刺激用量は、前記変性を最小限に抑えるかつ/又は前記軸索再生を最大化するために最適化される;
損傷したRGC軸索を再生することによって視力を回復させる際に使用するための請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質。 - ニューロン、心臓細胞を含む様々な種類の興奮性細胞を刺激する際に使用するための請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質:
ここで、前記使用は、化学的、ウイルス的又は物理的形質導入方法のいずれかによる前記多特性オプシンタンパク質をコードする遺伝子の送達を含み;
ここで、多特性オプシンの活性化は、光の照明時に達成され;及び
ここで、その効果は、電気/光生理学的に測定される。 - 興奮性及び抑制性細胞の機能不全又は活動過剰を含む疾患を治療する際に使用するための請求項1〜7の何れか一項に記載のタンパク質:
ここで、前記使用は、化学的、ウイルス的又は物理的形質導入方法のいずれかによる異なる器官への前記多特性オプシンタンパク質をコードする遺伝子の送達を含み;
ここで、多特性オプシンの活性化は、光の照明時に達成され;及び
ここで、効果は、電気生理学的又は他の機能的及び行動的分析によって測定される。 - 配列番号1、3、5、7又は11のうちの少なくとも1つのタンパク質の光感受性特性を呈する、前記配列番号1、3、5、7又は11に対して少なくとも90%以上の同一性を含む配列を含む、ポリペプチド。
- 配列番号2、4、6、8又は12のうちの少なくとも1つを有する、請求項18に記載のポリペプチドをコードする組換え核酸。
- アデノウイルス、アデノ関連ウイルス又はレンチウイルスベクターから選択される、請求項19に記載の核酸を含むベクター。
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