JP2015504915A - 裂肛の治療における組成物及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカン又はこれらの塩を含む組成物に関する。さらに、本発明は、裂肛の治療のための前記組成物の使用に関する。

Description

本発明は、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカンを含む組成物に関する。さらに、本発明は、裂肛の治療のための前記組成物の使用に関する。

裂肛は、肛門管下部の上皮の潰瘍形成であり、通常、該管の後交連のレベルにおいて位置し、内括約筋の拘縮に付随して起こる。

亀裂の部位における肛門粘膜の裂傷は、軽い出血を引き起こし、これは排便の際に生じる。内括約筋拘縮の状態は、肛門管筋緊張亢進（hypertony）をもたらし、これは疼痛（主な症状）の原因となる。疼痛は、特に排便の間及び後（最長３〜４時間）に大変強く、そして激しく、これは対象に排便を回避させ、結果として、便を硬化させることとなり、それ故、問題は悪化する。

裂肛は、性別によらず、様々な年齢の個人において生じるが；２０〜４０歳の年齢の個人が最もリスクに曝されることが経験的に例証されている。裂肛は、痔病理後の直腸検査に繋がる二番目に一般的な原因であり；実際、肛門科の外来診療所における裂肛の頻度は、９〜１２％である。ＳＩＣＣＲ（結腸直腸手術のイタリア学会（Italian Society of Colorectal Surgery））の２００９年の年次報告によれば、合計５１９９件の裂肛の症例が観察され、患者の３７％（１９２４）が手術を受けている。

亀裂の臨床的症状はよく知られているにも関わらず、原因病理は未だ不明である。

力学理論に従って、引き金となる因子は、しばしば困難な排便及び硬い便の通過による外傷に代表される。これは、強く、持続する疼痛を引き起し、これは個人に刺激を抑制させ、そして延期させ、便のさらなる硬化を引き起し、状況を悪化させる。

従って、外傷的因子は亀裂を引き起し得るが、他の因子が介入しない場合、これは癒える。これらは第一に、内肛門括約筋の持続する筋緊張亢進の存在であり、そして第二に、肛門管のレベルにおける局在化した虚血の状態である。実際、亀裂が位置する肛門管は、下直腸動脈により血液が供給される。しかしながら、亀裂を有する個人の８５％において、肛門管の後交連のレベルにおける相対的な動脈欠乏が（血管造影により）観察され得る。さらに、肛門の圧力の増加とともに血流は減少し、逆もまた同様である。それ故、筋緊張亢進と虚血は、密接に関連する現象である。

裂肛は、急性型と慢性型に区別することができる。

急性型は、肛門管上皮表面（即ち肛門管上皮層）の放射状の損傷であり、平滑な端、及び淡紅色の（rose-coloured）背景により特徴付けられる。これは、通常、大変に深刻な疼痛を伴う。急性型は、瘢痕を形成する傾向があるが、しばしば再発し、あるいは慢性型に進行する。

亀裂は、６週間未満存在する場合、急性であると考えられる。急性裂肛の自然治癒は、症例の７０％で生じる。

急性亀裂のための治療的処置は、保存型であり；実際、手術は、治療的失敗のイベントにおいてのみ行なわれる。

慢性裂肛は、肛門管上皮の深い放射状の損傷であり、背景において目視できる平滑な括約筋の繊維を有する隆起した白色の端により特徴付けられる。これは、しばしば異常肥大の肛門突起、即ち肛門管上皮の小さい柔らかい突起の存在が伴う。亀裂が、６週間超存在する場合、慢性であると考えられる。慢性亀裂は、通常、多くて症例の２０％のみにおいて自然治癒する。

慢性裂肛が、治癒の大変低い割合を有する事実を考慮すると、新規の大変に優れた治療的アプローチの確立を目的として、保存型又は手術型の沢山の研究が行なわれている。

急性裂肛は、筋緊張亢進の原因となる内括約筋の痙攣を排除することによる、保守的な方法において治癒し得る。

保守的な治療は、繊維質が豊富な食事、及び液体の大量摂取、並びに徹底的な局所衛生を提案する。亀裂が便秘に関連する場合、潤滑剤、及び／又は便を軟らかくするための繊維の使用が奨められる。

医学療法的アプローチは、亀裂の治癒を容易にするための内肛門括約筋の筋緊張亢進の低減を目的とする。

肛門括約筋の生理病理学に関する最近の研究は、一酸化窒素が内肛門括約筋の緊張を阻害することを実証している。それ故、所謂「可逆的化学括約筋切開」は、内肛門括約筋の弛緩をもたらすことができるトリニトログリセリン（ＴＮＧ）に基づく軟膏を局所に適用することにより、行なわれ得る。

治療後２ヶ月以内において、平均して５８％の症例の治癒が実証されている一方で、１１〜４６．２％の症例で再発が生じる。

この治療の最も頻繁に生じる合併症は、頭痛であり、これは、平均して症例の５７％で生じ、しばしば治療の中断が要求される。

あるいは、亀裂のための医薬療法は、肛門括約筋の緊張の低減をもたらすことによるこれらの治癒のために、平滑内括約筋にボツリヌス毒素を注入することを提案する。通常、毒素の投与後数時間、弛緩麻痺は生じ、これは３〜４ヶ月持続する傾向がある。

亀裂の瘢痕化は、症例の２〜９６％において、治療後２ヶ月以内に生じる一方で、症例の３０％で再発する。

しかしながら、症例の１８％において、この治療は、大変に不自由にする副作用、即ち、一時的な便失禁を生じさせる。

更なる治療の代替案は、カルシウムチャネルブロッカーの投与を提供する。これらは、安静時の最大括約筋圧を低下させる一方で、心疾患及び糖尿病患者において、深刻な過剰投与の副作用を有する。

保守的又は医薬治療処置を用いて、満足のいく応答が得られない場合、あるいは時間とともに亀裂が再発又は悪化する場合、外科的処置が必要となり；これは、多かれ少なかれ侵襲的な様々な技術に関する。「機械的肛門括約筋無弛緩症（sphincteroclasia）」として定義される、肛門裂開の「現代」版（現在、旧式と考えられることによる）は行なわれ得る。この技術は、肛門管に挿入され、制御された圧力において膨らませられるゴム風船の使用を提供する。内括約筋は、これにより数分（約５分）拡張され、括約筋筋緊張亢進は克服される。否定的なイベントは、様々な程度の便失禁の発症であり得、また症例のかなりのパーセンテージ（８〜３５％）において、持続する。

裂肛のための「ゴールドスタンダード」な治療は、「側方内括約筋切開」である。これは、括約筋の曝露とともに皮膚切開を提供する場合、「オープン（ｏｐｅｎ）」と定義され、そして括約筋の曝露を伴わず経皮的に行なわれる場合、「クローズド（ｃｌｏｓｅｄ）」と定義される。

両者の技術は、患者の高いパーセンテージにおいて、治癒することを保証することができる（治療後２ヶ月以内で、９０％超の症例が治癒する）。

最も深刻な合併症は、便失禁であり、症例の大半において一時的であるが（症例の８．９％〜１３．０％）、いくつかの症例では持続する（０．６％〜６．９％）。

手術はまた、「制御された（regulated）側方内括約筋切開」で調節され得、これは、亀裂の程度、括約筋の長さ、及び／又は測定される筋緊張亢進の程度に基づいて制御される切開される部分の存在（entity）を可能にする。これは、亀裂及び失禁に関連する合併症の持続又は再発のために失敗する症例を減少させるために役立つ。

この病的状態の蔓延した性質、大変に深刻な不自由にする疼痛を伴う大半の時間を考えると、裂肛の治癒を可能にする、あるいは少なくともこれらの疼痛を緩和する新たな治療的アプローチは、著しく必要とされている。特に、この分野における臨床的研究は、保存型の新規な治療法、例えば、これまでに記載したような、裂肛の治癒を可能にするが、特に社会心理的観点から個人を等しく不自由にさせる、非生理的状態である失禁をしばしば引き起す手術の必要性を減少させるような薬理学的プロトコールの確立に関して、常に、大変に注目されている。

本発明は本明細書に適合し、そして添付の特許請求の範囲に記載されるような、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び少なくとも１つのβグルカン又はその塩を含む組成物に関する。

さらに、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されるような、裂肛の治療のための、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカン又はその塩を含む組成物の使用に関する。

実際、出願人は、裂肛に対する１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は１つのβグルカンを含む組成物の適用が、最も最初の適用から、裂肛により引き起される症候性、又は無症候性の疾患を改善することができることを、驚くべきことに発見した。

特に、出願人は、この組成物が、局所上皮に関する別々の（reparatory）作用、さらに内括約筋の筋緊張亢進における減少を発揮し、そして従って、肛門管の平滑筋の弛緩を助けることにより、排便に関連する疼痛を緩和することができることを発見した。

本発明の第一の態様は、好ましくは、オクラ又はアベルモスコ・エスキュレンタス（Abelmoschus esculentus）としても知られるハイビスカス・エスキュレンタス（Hybiscus esculentus）のタンパク質抽出物である、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）、即ち一般的に熱帯地域において増殖するアオイ（Malvaceae）科に属する植物のタンパク質抽出物に関する。

前記少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物は、好ましくは、少なくとも１つのタンパク質画分、より好ましくは、フヨウ属（hibiscus）の種子に由来する、好ましくは少なくとも１つの可溶性タンパク質画分である。特に、タンパク質抽出物は、フヨウ属（hibiscus）種子、好ましくはフヨウ属（hibiscus）種子の粗挽き粉（meal）、より好ましくは脱脂した種子及び／又は粗挽き粉（ｍｅａｌ）に由来する。

前記タンパク質抽出物又は前記タンパク質画分は、好ましくは天然のタンパク質から得られるタンパク質加水分解物である。前記加水分解物は、酵素的加水分解、及び／又は化学的加水分解により得ることができる。あるいは、前記加水分解は、生体内変換により得られる。

本発明において、生体内変換とは、親水基を導入又は曝露するように、例えば、加水分解、酸化、還元、又は結合により機能化されることにより、物質をより水溶性にすることができる方法を意味する。

実施形態によれば、前記加水分解物は、オリゴペプチドの混合物である。好ましくは、前記加水分解物は、結合剤、より好ましくは、デキストリンとの混合物である。好ましい実施形態では、前記加水分解物と前記結合剤との比は、好ましくは、１：１である。

本発明の目的に好ましいオリゴペプチドの混合物は、Myoxinol（商標）なる商標で市販されている製品である。

前記少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物の濃度は、０．１〜１０％の範囲であり；これは、好ましくは０．４〜５％の範囲である。

本発明の第二の態様は、好ましくは、カルボキシメチルβ−グルカン及び／又はその塩であるβグルカンに関し、より好ましくはカルボキシメチルβ−グルカンナトリウムである。

前記βグルカンの濃度は、０．００４〜０．４％の範囲であり；これは、好ましくは０．０２〜０．０８％の範囲である。

前記少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物と前記少なくとも１つのβグルカンの比は、好ましくは５０〜１０：１、好ましくは３５〜２０：１である。

本発明の組成物は、好ましくは５〜８の範囲のｐＨにより特徴付けられ；これはより好ましくは５．５〜６．５の範囲である。本発明の組成物のｐＨを調整するために、ｐＨ調整剤（pH regulating agent）（ｐＨ調整剤（pH adjuster）として我々は定義する）、好ましくは塩基性物質、例えばトリエタノールアミンを用いることができる。

前記剤の濃度は、０．０３〜１％の範囲であり；これは好ましくは、０．１〜０．６％の範囲である。

好ましい実施形態では、好ましくは、ゲルクリーム（即ち、ゲルエマルジョン）として製剤化される本発明の組成物は、好ましくは、５０００〜３００００の範囲である粘度により特徴付けられ；より好ましくは７０００〜２５０００（ｍＰａｓ）の範囲である。

本発明の組成物は、組成物の調製に有用であり、そして一般的に生物学的に安全且つ非毒性である、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、又は医薬的用途又は化粧用途に許容される化合物をさらに含んでもよい。

前記賦形剤は、少なくとも１つの調整剤、好ましくは皮膚又は髪の保湿調整剤、閉塞調整剤、又は柔軟調整剤であり得る。

特に、前記調整剤は、以下：ジメチコン又はジメチルポリシロキサン、好ましくは直鎖のグリセリン、アーモンド油（好ましくはアーモンド油（Prunus amygdalus dulcis oil））、フェニルトリメチコン、ボラージ油（好ましくはルリジサ（Borago officinalis）の種子由来の油）、ゼニアオイ属（Malva）抽出物及び／又は粘液、好ましくはウスベニアオイ（Malva sylvetris）の粘液、パンテノール、キンセンカ属（calendula）、好ましくはキンセンカ（Calendula officinalis）の抽出物、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、アスパラギン酸、マルトデキストリン、及びステアリン酸グリセリルからなる群から選択される。

前記調整剤の濃度は、１５〜３５％、好ましくは２０〜２５％の範囲である。

好ましくは、前記ジメチコン又はジメチルポリシロキサンの濃度は、２．５〜１０％；より好ましくは３．５〜７％の範囲である。

好ましくは、前記グリセリンの濃度は、２．５〜１０％；より好ましくは３．５〜７％の範囲である。

好ましくは、前記アーモンド油の濃度は、２〜８％；より好ましくは３〜６％の範囲である。

好ましくは、前記フェニルトリメチコンの濃度は、１〜４％；より好ましくは１．５〜３％の範囲である。

好ましくは、前記ボラージ油の濃度は、１〜４％；より好ましくは１．５〜３％の範囲である。

好ましくは、前記ゼニアオイ属（Malva）抽出物の濃度は、１〜４％；より好ましくは１．５〜３％の範囲である。

好ましくは、前記パンテノールの濃度は、０．５〜２％、より好ましくは０．７５〜１．５％の範囲である。

好ましくは、前記キンセンカ属（calendula）抽出物の濃度は、０．１〜０．４％；より好ましくは０．１５〜０．３％の範囲である。

好ましくは、前記カプリリルグリコールの濃度は、０．１〜０．４％；より好ましくは０．１５〜０．３％の範囲である。

好ましくは、前記マルトデキストリンの濃度は、０．１〜０．４％；より好ましくは０．１５〜０．３％の範囲である。

好ましくは、前記ステアリン酸グリセリルの濃度は、０．４〜１．８％；より好ましくは０．５〜１．２％の範囲である。

好ましくは、前記エチルヘキシルグリセリンの濃度は、０．０５〜０．２％；より好ましくは０．７５〜０．１５％の範囲である。

好ましくは、前記アスパラギン酸の濃度は、０．０００２〜０．００１％；より好ましくは０．０００３〜０．０００８％の範囲である。

前記賦形剤は、さらに界面活性剤、好ましくは乳化及び／又は洗浄界面活性剤であり得る。より好ましくは、前記界面活性剤は、セチルアルコール、cetyl(20)OE又はceteth-20、stearyl(20)OE又はsteareth-20及びステアリン酸ＰＥＧ−７５からなる群から選択される。

前記界面活性剤の濃度は、１〜３％、より好ましくは１．２〜２％の範囲である。

前記セチルアルコールの濃度は、好ましくは０．５〜１％の範囲であり；あるいは前記ステアリン酸ＰＥＧ−７５の濃度は、好ましくは０．２〜１％の範囲であり；あるいは前記ceteth-20又はsteareth-20の濃度は、好ましくは０．０５〜０．２５％の範囲である。

加えて、前記賦形剤は、保存剤でもよく、好ましくはフェノキシエタノールであり得；そうでなければ前記賦形剤は、抗酸化剤、好ましくはトコフェロール及びカンゾウ（glycyrrhiza glabra）乾燥抽出物から選択され得る。

前記保存剤の濃度は、好ましくは０．３〜１％、より好ましくは０．５〜１％の範囲であり；前記抗酸化剤の濃度は、好ましくは０．１〜１％、より好ましくは０．２〜０．６％の範囲である。

前記賦形剤は、さらに結合剤、好ましくはデキストリンの中から選択され；そうでなければ前記賦形剤は安定化剤、好ましくは乳化安定化剤、より好ましくは架橋アクリル共重合体であってもよく；そうでなければ前記賦形剤は、キレート剤、好ましくはエチレンジアミンジコハク酸三ナトリウムであってもよい。好ましくは、前記結合剤の濃度が０．５〜２％、より好ましくは０．７５〜１．５％の範囲であり；前記キレート剤の濃度は、好ましくは０．０１〜０．０８％、より好ましくは０．０２〜０．０６％の範囲であり；そして前記安定化剤の濃度は、好ましくは０．１５〜０．６％、より好ましくは０．２〜０．４％の範囲である。

本発明の組成物の様々な成分の濃度についての上記に与えられるパーセンテージは、重量／重量パーセンテージとして考えられ、従って、生成物の１００ｇに対して参照する。

本発明の組成物は、水及び／又は１，２−ヘキサンジオールである溶媒中で生産される。

前記溶媒とともに、組成物は、その最終重量の１００％になる。

本発明の更なる態様は、局所使用のために製剤化された、特にクリーム、ゲルクリーム、ゲル、オイル、エマルジョン、ゲルエマルジョン（エマルゲル）軟膏、スプレー、座薬又は（ココアバタースティックのような）スティックとして製剤化された本発明の組成物に関する。

あるいは、本発明の組成物は、経口使用のために、好ましくはトローチ剤、錠剤若しくは顆粒として、又は注射使用のために製剤化され得る。

組成物は、それらに含まれる有効成分を迅速に、あるいは遅延して及び／又は投与後制御された態様で放出するために、製剤化され得る。

本発明の更なる態様は、医薬としての少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）抽出物及び少なくとも１つのβグルカン又はその塩を含む組成物の使用に関する。

本発明の更なる態様は、裂肛、好ましくは急性裂肛の治療のための少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカン又はその塩を含む組成物の使用に関する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、局所的に、好ましくは少なくとも１日１回、より好ましくは少なくとも１日２回投与される。

投与は、好ましくは、少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２週間の期間行なわれる。最良の結果は、少なくとも２０日間の治療で得られる。

本発明の組成物は、それ自身、又は亀裂の治療において効果的又はアジュバントである更なる剤と組み合わせて投与され得る。

あるいは、前記組成物は、裂肛を治療するための方法及び／又はプロトコールと併せて用いられ得る。前記方法及び／又はプロトコールの好ましい例としては、肛門拡張器の使用に関する。

本発明の更なる態様は、本発明の、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカンを含む組成物を生産する方法に関する。

前記方法は、以下の工程：
（ｉ）７０〜９０℃；より好ましくは７５〜８０℃の範囲である温度において、前記調整剤、好ましくは閉塞及び／若しくは柔軟調整剤、並びに／又は界面活性剤、好ましくは乳化及び／若しく洗浄界面活性剤を溶解すること；
（ｉｉ）前記溶媒、前記調整剤、好ましくは保湿剤、前記キレート剤、及び／又は安定化乳化剤を、工程（ｉ）の溶解した生原料と混合すること；
（ｉｉｉ）少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）抽出物を工程（ｉｉ）の混合物に添加すること；及び
（ｉｖ）少なくとも１つのβグルカンを工程（ｉｉｉ）の混合物に添加すること
を含む。

工程（ｉｉｉ）の前記フヨウ属（hibiscus）の抽出物は、水、より好ましくは精製水に可溶化される。可溶化は、好ましくは４０〜６０℃；より好ましくは５０〜５５℃の範囲の温度において、達成される。

工程（ｉｖ）の前記少なくとも１つのβグルカンは、好ましくは１〜５％水溶液（パーセンテージは、重量／重量パーセンテージ）、より好ましくは１．５〜２．５％水溶液として、添加される。前記少なくとも１つのβグルカンが添加される混合物の温度は、好ましくは３５〜４５℃、より好ましくは３２〜３７℃の範囲である。

本発明の組成物の成分の混合は、好ましくは、半製品（semi-processed product）が得られるまで、好ましくは継続する。前記半製品は、使用又はパッケージングのために準備され得る。

本発明の更なる態様は、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカン又はその塩を含む組成物を含むキットに関する。

好ましくは、キットの組成物は、クリーム、ゲル又はエマルジョンゲルとして製剤化される。より好ましくは、前記キットは、少なくとも１つの、好ましくは準投与量で本発明の組成物を含む、少なくとも２０のディスペンサー（例えば、絞り出しチューブ）を含む。ディスペンサーは、好ましくは使い捨てであり、そしてより好ましくは、治療される亀裂への組成物の適用を容易にするための、好ましくは前記ディスペンサーに組み込まれるアプリケーターを備えている。

好ましくは、前記ディスペンサーは、適用に関して、準投与量の、十分な、必要な量の組成物を送達するための方法における大きさを有する（dimensioned）。

実施例
ゲルクリームの形態における本発明の組成物を生産する方法。
製剤（formula）に提供される手順及び／又は量に従って、生原料を攪拌器に導入する。製剤の他の成分と混合する前に、溶解プロセスを要求する生原料を、７５〜８０℃の範囲の温度まで、溶解物中に溶解する。

その後、混合物の温度を、５０〜５５℃まで下げ、高温（５０〜５５℃）の精製水に可溶化されたMyoxinolを添加し、βグルカン（２％溶液）を、溶解又は可溶化が必要とされない他の成分とともに、続けて添加した。これらの成分を、３５℃未満の温度において、混合物に添加し、混合は、使用／パッケージングのための半製品が得られるまで続けられる。

製剤例
ゲル／クリームとして製剤化され、特許請求の範囲に記載された使用の目的のために機能する本発明の組成物の例は、下記の表１に与えられる。

本発明の組成物を用いた直腸粘膜炎症試験
ゲルクリームの形態における本発明の組成物は、直腸粘膜炎症試験に供された。試験は、６匹の雄性白色ウサギについて行なった。

特に、三匹のウサギは、１ｍｌのゲル／クリーム組成物で処置され、三匹のウサギは、１ｍｌの生理食塩水（対照）で処置された。処置は、軟性カテーテルを用いて各動物の直腸に直接導入されるゲル／クリーム（処置サンプル）又は生理食塩水（対照サンプル）を提供する。この処置を、連続５日間、繰り返した。

各動物の直腸粘膜を、何らかの炎症現象、例えば紅斑及び／又はかさぶたの存在を検出するために、毎日観察した。

処置の最終日の２４時間後、動物を屠殺し、組織学的調査を行なうために、サンプルを動物の直腸粘膜から採取した。

検出される顕微鏡的反応を、表３に示されるデータに基づいて評価した。

肉眼検査において、試験組成物で処置された動物の適用の領域において検出される炎症反応は、対照動物において検出されるものと比較される。

試験組成物で処置された全ての動物の顕微鏡評価のスコアは、一緒に加えられ、動物の数により割られ、処置群についての平均の炎症可能性を得る。同様の計算は、対照群についても行なわれる。

対照組織の顕微鏡評価における９のスコアは、病理に罹患したことを示し得、あるいは対照等物において、それは、投与による外傷を示し得る。試験における他の動物又は対照群が同様に高いスコアを示す場合、両者の状況は、再試験を要求する。対照群平均は、試験群平均から指し引かれ、炎症指標を得る。

炎症指標を、表４に示す。

肉眼での評価の結果を、表５に示す。

試験組成物又は生理食塩水での処置による異常は、動物において検出されなかった。

顕微鏡の結果を、表６に要約する。

表６に示される結果に基づいて、本発明の組成物は、０に等しい炎症可能性を示す。直腸炎症指数は、実際０である。

結論として、本発明の組成物は、直腸粘膜に対して非炎症性であると考えられる。

本発明の組成物を用いた遅延型皮膚過敏試験−モルモットマキシマイゼーション試験（ＧＰＭＴ）
試験は、白色雌性モルモットで行なわれ；特に１０匹の動物の群（群１）は、本発明の組成物で処置される一方で、５匹の動物は、対照群（群２）を形成した。

群１はゲル／クリームの形態の組成物で処置される一方で、群２は、生理食塩水で処置された。

群１を、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）と生理食塩水との安定的なエマルジョンの１〜５０：５０（ｖ：ｖ）皮内注射（サンプル１）で処置し、生成物を、ＦＣＡ及び生理食塩水（５０％）の安定的なエマルジョンで５０：５０（ｖ：ｖ）に希釈して試験した。

群２における動物を、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）と生理食塩水との安定的なエマルジョンの１〜５０：５０（ｖ：ｖ）皮内注射（サンプル２）で処置した。生理食塩水を、ＦＣＡ及び生理食塩水（５０％）の安定的なエマルジョンで５０：５０（ｖ：ｖ）に希釈した。

研究に用いられる動物は、研究の期間において入手可能な好適な動物の中からランダムに選択した。動物は、群に分けられ、ケージ当たり最大５匹の動物を含んだ。

処置の２４時間前に、動物の背中の約５０ｃｍ²の面積を剃った。

試験は、誘導期とチャレンジ期からなる。

誘導期の０日目において、０．１ｍｌの上述のサンプルをそれぞれ含む皮内注射の３対を、全ての動物に関して、肩甲下領域の正中線のいずれかの側で行なった。

誘導期の６日目において、皮内注射後、全ての動物に穏やかなマッサージを介して、１ｍｌの１０％のラウリル硫酸ナトリウムを局所適用した。

誘導期の７日目において、皮内注射後、全ての動物を密封包帯下で、１ｍｌのサンプルを局所に適用した。適用は、注射部位に関してランダムに適用された。

包帯は、４８時間付けておいた。同様の処置を本発明の組成物の代わりに生理食塩水を用いて、対照群に関して行なった。

チャレンジ期に関して、２１日目に、全てのモルモットを上述のように試験され、希釈される１ｍｌの組成物を用いて、密封包帯下で、右脇腹に局所的に処置した。包帯は、２４時間付けておいた。

２３日目（包帯の除去の２４時間後）及び２４日目（包帯の除去の４８時間後）において、全ての動物の皮膚反応を評価した。紅斑及び浮腫の強度を、表７に示すようなMagnusson and Kligmanスケールに従って評価した

試験群における１以上のMagnusson and Kligmanスケール値は、対照動物において１未満の値が観察されることを条件として、一般的に感作をしめす。

対照動物において１以上の値が観察される場合、対照動物の最も深刻な反応を超える試験動物における反応は、感作によるものであると推定される。

反応が曖昧である場合、最初のチャレンジの結果を確認するために、再チャレンジを行なう必要がある。試験結果を、試験及び対照動物におけるチャレンジに対する陽性の応答の頻度として表す。

結果を、表８に要約する。

結果は、本組成物で処置された動物、又は対照動物の何れにおいても異常は観察されず、感作されたモルモットのパーセンテージは、従って０に等しいことを実証する。

裂肛に罹患し、そして本発明の組成物を用いて処置される対象に関する第一の研究
年齢２１〜７２歳（平均年齢３８．７歳）の急性裂肛を有する１０人の対象が、本発明の組成物による処置を受けた。処置は１ヶ月続けられ、１日３回、ゲルクリーム形態の組成物で亀裂を局所的に処置することにより行なった。

対象は、何らかの副作用を報告しなかった。

処置の月の後、１０人中５人の対象において、疼痛の症状が完全に緩和した一方で、別の４人の対象において、疼痛の症状の著しい低減が観察された。疼痛は、視覚的評価スケール（ＶＳＡ）を用いて測定され、平均ＶＡＳは、９〜３．２５の範囲であった。

１０人中６人の対象において、亀裂の完全な瘢痕化が、処置の１ヶ月後に確認された。

局所処置の最後に、さらに拡張する処置は、７人の対象において必要であり、処置された対象は、これらの症状の明確な改善がみられた事実を考慮して、これは、彼らにより十分に受け入れられた。

６０日後に行なわれる第二の検査において、完全な瘢痕化が、１０人中９人の対象において観察された。

完全に治癒しなかった対象のみが、さらに２０日間拡張する処置を継続し、次の検査（即ち、処置開始の９０日後）において、完全に治癒していることを示した。

裂肛に罹患し、そして本発明の組成物を用いて処置される対象に関する第二の研究
急性裂肛を有する１０人の対象が、ゲルクリーム形態における本発明の組成物で処置された。

処置は、３０日間の３ｇ／日、又は５０日間の３ｇ／日の用量で行なった。

対象は、裂肛の診断を行なうために、外来患者として肛門鏡検査を受けた。

対象は、ゲルクリームの適用方法、及び便秘に付随するイベントにおける、便軟化剤がそれぞれ３０又は５０日間投与される（ＦＩＢＲＡＩＤ、１日２回１小袋）ことに基づく治療を説明された。

検査及び肛門鏡検査からなる臨床追跡調査は、１０〜３０日において行なわれた。

第一の評価項目は、最初の検査において報告される症状の消散であった。

二番目の評価項目は、亀裂の肉眼での消散であった。

対象の特徴及び追跡調査において評価された結果を、表９に要約する。

便秘は、対象の約７０％に存在する症状であった。

５８％の処置された対象は、早くも処置の１０日後、症状の消散又は明確な改善を含む即時の利益が観察され；３０日においてパーセンテージは７５％に増加した。

症状の発症の１ヶ月以内に処置された対象において、亀裂の肉眼の消散は、２人の対象において、１０日後に生じた。

３０日において、亀裂の消散は、対象の５０％超において観察された。

更なる治療の必要性の合計の割合は、２７％であり、これは５０日において追跡調査に失敗した１人の患者を含む。

有害事象又は合併症は、様々な追跡調査期間、対象により報告されなかった。

Claims (38)

1. 少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物、及び少なくとも１つのβグルカン又はこれらの塩を含む、組成物。
2. 前記フヨウ属（hibiscus）が、オクラ（Hibiscus esculentus）である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記タンパク質抽出物が、前記フヨウ属（hibiscus）の種子に由来する、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記種子が脱脂されている、請求項３に記載の組成物。
5. 前記タンパク質抽出物が、少なくともタンパク質画分、好ましくは可溶性タンパク質画分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記タンパク質抽出物又は前記タンパク質画分が、タンパク質加水分解物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記加水分解物が、前記タンパク質抽出物又は前記タンパク質画分の酵素的加水分解、化学的加水分解又は生体内変換により得られる、請求項６に記載の組成物。
8. 前記加水分解物が、オリゴペプチドの混合物である、請求項６又は７に記載の組成物。
9. 前記加水分解物が、結合剤、好ましくはデキストリンとの混合物である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記加水分解物がMyoxinol（商標）である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記フヨウ属（hibiscus）のタンパク質抽出物が、０．１〜１０％の範囲；好ましくは０．４〜５％の範囲の濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記少なくとも１つのβグルカンが、カルボキシメチル−βグルカン又はその塩；好ましくはカルボキシメチル−βグルカンナトリウムである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記βグルカンが、０．００４〜０．４％の範囲；好ましくは０．０２〜０．０８％の範囲の濃度で存在する、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記少なくとも１つのタンパク質抽出物と前記少なくとも１つのβグルカンの比が、５０〜１０：１、好ましくは３５〜２０：１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. ５〜８、好ましくは５．５〜６．５の範囲のｐＨにより特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. ５０００〜３００００ｍＰａｓ、好ましくは７０００〜２５０００ｍＰａｓの範囲の粘度により特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 医薬用途又は化粧用途に許容される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記賦形剤が、少なくとも１つの調整剤、好ましくは皮膚又は髪の保湿調整剤、閉塞調整剤、又は柔軟調整剤である、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記賦形剤又は前記調整剤が、以下：ジメチコン又はジメチルポリシロキサン、好ましくは直鎖のグリセリン、アーモンド油（好ましくはアーモンド油（Prunus amygdalus dulcis oil））、フェニルトリメチコン、ボラージ油（好ましくはルリジサ（Borago officinalis）の種子由来の油）、ゼニアオイ属（Malva）抽出物及び／又は粘液、好ましくはウスベニアオイ（Malva sylvetris）の粘液、パンテノール、キンセンカ属（calendula）、好ましくはキンセンカ（Calendula officinalis）の抽出物、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、アスパラギン酸、マルトデキストリン、及びステアリン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項１７又は１８に記載の組成物。
20. 前記調整剤の濃度が、１５〜３５％、好ましくは２０〜２５％の範囲である、請求項１８又は１９に記載の組成物。
21. 前記賦形剤が、さらに界面活性剤、好ましくは乳化及び／又は洗浄界面活性剤である、請求項１７のいずれか一項に記載の組成物。
22. 前記界面活性剤の濃度が、１〜３％、より好ましくは１．２〜２％の範囲である、請求項２１のいずれか一項に記載の組成物。
23. 前記界面活性剤が、セチルアルコール、cetyl(20)OE又はceteth-20、stearyl(20)OE又はsteareth-20及びステアリン酸PEG-75からなる群から選択される、請求項２１又は２２に記載の組成物。
24. 前記賦形剤は、さらに保存剤、好ましくはフェノキシエタノールであり；そうでなければ前記賦形剤は、さらに抗酸化剤、好ましくはトコフェロール及び／又は甘草（glycyrrhiza glabra）乾燥抽出物であり；そうでなければ前記賦形剤は、さらに結合剤、好ましくはデキストリンであり；そうでなければ前記賦形剤は、安定化剤、好ましくは乳化安定化剤、より好ましくは架橋アクリル共重合体であり；そうでなければ前記賦形剤は、キレート剤、好ましくはエチレンジアミンジコハク酸三ナトリウムである、請求項１７に記載の組成物。
25. 前記保存剤の濃度が０．３〜１．５％、好ましくは０．５〜１の範囲であり、前記抗酸化剤の濃度が０．１〜１％、好ましくは０．２〜０．６の範囲であり、前記結合剤の濃度が０．５〜２％、好ましくは０．７５〜１．５％の範囲であり、前記キレート剤の濃度が０．０１〜０．０８％、好ましくは０．０２〜０．０６％の範囲であり、そして前記安定化剤の濃度が０．１５〜０．６％、好ましくは０．２〜０．４％の範囲である、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記溶媒が水又は１，２−ヘキサンジオールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
27. クリーム、ゲルクリーム、ゲル、オイル、エマルジョン、ゲルエマルジョン（エマルゲル）、軟膏、スプレー、座薬又はスティックとして製剤化される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 医薬として使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）の抽出物及び少なくとも１つのβグルカン又はこれらの塩の組み合わせを含む、組成物。
29. 裂肛の治療に使用のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の、少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）の抽出物及び／又は少なくとも１つのβグルカン又はこれらの塩を含む、組成物。
30. 前記裂肛が、急性及び／又は慢性型、好ましくは急性型である、請求項２９に記載の組成物。
31. 少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２０日間、少なくとも１日１回、より好ましくは少なくとも１日２回、局所投与により裂肛の治療に使用のための、請求項２９又は３０に記載の組成物。
32. 裂肛を治療するための方法及び／又はプロトコール、好ましくは肛門拡張器を使用する方法及び／又はプロトコールと併せて用いられる、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
33. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物を生産する方法であって、以下の工程：
    （ｉ）７０〜９０℃、より好ましくは７５〜８０℃の範囲である温度において、前記調整剤、好ましくは閉塞及び／若しくは柔軟調整剤、並びに／又は界面活性剤、好ましくは乳化／洗浄界面活性剤を溶解すること；
    （ｉｉ）前記溶媒、前記調整剤、好ましくは保湿剤、前記キレート剤、及び／又は安定化乳化剤を、工程（ｉ）の溶解した生原料と混合すること；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのフヨウ属（hibiscus）抽出物を工程（ｉｉ）の混合物に添加すること；及び
    （ｉｖ）少なくとも１つのβグルカンを工程（ｉｉｉ）の混合物に添加すること
    を含む、方法。
34. 工程（ｉｉｉ）の前記フヨウ属（hibiscus）の抽出物が、４０〜６０℃、好ましくは５０〜５５℃の範囲の温度において、水、好ましくは精製水に可溶化される、請求項３３に記載の方法。
35. 工程（ｉｖ）の前記少なくとも１つのβグルカンが、３５〜４５℃、好ましくは３２〜３７℃の範囲の温度において、１〜５％溶液、好ましくは１．５〜２．５％溶液として、添加される、請求項３３又は３４に記載の方法。
36. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物を含むキットであって、好ましくは準投与量において前記組成物を含む、少なくとも１つのディスペンサー、好ましくは使い捨てディスペンサーを含む、キット。
37. 少なくとも２０個のディスペンサーを含む、請求項３６に記載のキット。
38. 前記少なくとも１つのディスペンサーが、前記ディスペンサーに組み込まれるアプリケーターを備えている、請求項３６又は３７に記載のキット。