JP2015503610A - Ip受容体アゴニストの塩 - Google Patents
Ip受容体アゴニストの塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015503610A JP2015503610A JP2014551715A JP2014551715A JP2015503610A JP 2015503610 A JP2015503610 A JP 2015503610A JP 2014551715 A JP2014551715 A JP 2014551715A JP 2014551715 A JP2014551715 A JP 2014551715A JP 2015503610 A JP2015503610 A JP 2015503610A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- pah
- salt
- compound
- receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AYBWWXMNUCPFMW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-c1c(-c2ccc(C)cc2)nc2N(CCCCCCC(O)=O)CCCc2n1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-c1c(-c2ccc(C)cc2)nc2N(CCCCCCC(O)=O)CCCc2n1 AYBWWXMNUCPFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
である。
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタノエートサルフェート(7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の硫酸塩);
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタノエートキシナホエート(7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のキシナホ酸塩)、
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタノエートナトリウム(7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のナトリウム塩)、および
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタノエート塩酸塩(7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の塩化水素塩)、
特にその結晶形態である。
(i)Aがサルフェートである第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を硫酸と反応させるステップ;
(ii)Aがキシナホエートである第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸と反応させるステップ;
(iii)Aがナトリウムである第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を水酸化ナトリウムと反応させるステップ;あるいは
(iv)Aが塩化水素である第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を塩酸と反応させるステップ
を含む方法を提供する。
本発明は、活性なIP受容体アゴニストである7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の特定の塩を提供する。
本発明は、有効量の第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。
(a)吸入可能な形態、例えばエアゾールもしくは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な微粒子、例えば微粉化された形態の第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)で定義された化合物;
(b)吸入可能な形態で第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)で定義された化合物を含む吸入可能な医薬;
(c)吸入可能な形態の第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)で定義された化合物を、吸入デバイスと一緒に含む医薬製品(pharmaceutical product);および
(d)第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)で定義された化合物を吸入可能な形態で含む吸入デバイス
を含む。
第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物は医薬として有用である。特に、これらの化合物はIP受容体アゴニストとして適切であり、以下のアッセイで試験することができる。
本発明は、IP受容体の活性化によって影響される状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)に記載の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
肺動脈高血圧症(PAH)は多因子性の病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、PAHにおける肺血管抵抗性の増進をもたらす(Humbertら、J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S)。本明細書で開示される本発明の化合物は、肺動脈高血圧症(PAH)およびその症状の治療に有用である。PAHは、2003年の世界保健機関(WHO)の肺動脈高血圧症の臨床的分類に記載されている以下の形態の肺動脈高血圧症:すなわち、特発性PAH(BPAH);家族性PAH(FPAH);他の状態に付随するPAH(APAH)、例えば膠原血管病に付随するPAH、先天性全身−肺シャント(congenital systemic-to-pulmonary shunt)に付随するPAH、門脈高血圧症に付随するPAH、HTV感染症に付随するPAH、薬物または毒素に付随するPAH、またはその他に付随するPAH;および重大な静脈または毛細血管の関与に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。特発性PAHは原因が未確定なPAHを指す。家族性PAHはそのために遺伝的継承が疑われるまたは確認されているPAHを指す。膠原血管病に付随するPAHは、強皮症に付随するPAH、CREST(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症および毛細血管拡張症)症候群に付随するPAH、全身性紅斑性狼瘡(SLE)に付随するPAH、関節リウマチに付随するPAH、高安動脈炎に付随するPAH、多発性筋炎に付随するPAH、および皮膚筋炎に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。congenital systerruc−to−pulmonary shuntに付随するPAHは、心房中隔欠損症(ASD)に付随するPAH、心室中隔欠損症(VSD)に付随するPAHおよび動脈管開存症に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。
抗血小板剤(抗血小板物質(antiplatelets))は様々な状態に対して処方される。例えば、冠動脈疾患において、これらは、閉塞性血塊を増進させるリスクがある(例えば、冠状動脈血栓症)患者における心筋梗塞または脳卒中(stroke)を防止する助けとなるように使用される。
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂肪蓄積、細胞死および線維症を特徴とする複雑な疾患である。これは、米国を含む多くの国における死亡の主要原因である。この用語を本明細書で使用する場合、アテローム性動脈硬化症は、平滑筋の細胞および脂質の内膜内での漸進的蓄積をもたらす大動脈および中動脈の障害を包含するものと理解されるべきである。
ぜんそくは、気道好酸球増加、杯細胞による粘液産生の増加および気道壁の構造的リモデリングを特徴とするリンパ球媒介性炎症性気道障害である。ぜんそくの有病率は、世界的に最近数十年で劇的に増加している。マウスにおけるIP受容体の遺伝的欠損は、アレルギー性気道炎症を増大させることが示されている(Takahashiら、Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322)。IP受容体のアゴニストは、感作相の間に与えられた場合のぜんそくの増悪(development)の抑制だけでなく、惹起相(challenge phase)の間に与えられた場合の実験的ぜんそくの主要な特性も、少なくとも一部において気道内の抗原提示dendnuc cellの機能を著しく妨害することによって(Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagaoら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320)抑制できることが示されている(Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472;Zhouら、J. Immunol., 2007, 178:702-710;Jaffarら、J. Immunol., 2007, 179:6193-6203;Jozefowskiら、Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878)。これらの細胞は、アレルギー性ぜんそくの開始相と維持相の両方に極めて重要である。その理由は、感作マウスにおいて、二次惹起の間の気道の樹状細胞が枯渇するとぜんそくのすべての特徴的な特性が消失されており、これは、野生型樹状細胞の養子免疫伝達によって完全に回復できる可能性のある効果であるからである(van Rijtら、J. Exp. Med., 2005, 201:981-991)。IP受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌を阻害できることも示されている(Raychaudhuriら, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348)。本明細書で開示する本発明の化合物は、ぜんそくの治療およびその症状の治療において有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者におけるぜんそくを治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するIP受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
IP受容体の活性化は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)にも有益である可能性がある。IP受容体アゴニストであるタプロステンは、インビトロで、ヒト気道上皮細胞からのCD8+T細胞化学誘引物質CXCL9およびCXCL10の産生を抑制した(Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324:815-826)。IP受容体アゴニストであるベラプロストは、実験的なたばこ煙誘発気腫の発現に対してラットを保護しているが、これは多分、肺胞上皮細胞アポトーシス、酸化的負荷、マトリックスメタロプロテアーゼ発現および炎症性サイトカイン産生に対する協奏的阻害作用によるものである(Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296:L648-L656)。
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性ネフロパシー(DN)および糖尿病性網膜症(DR)などの糖尿病性合併症発症の主原因であるが、糖尿病患者における亢進した血管収縮および血小板凝集も、疾患の進行において役割を果たすのに関与している(Cameronら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614)。IP受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管の血流を改善すると、糖尿病性合併症に利益をもたらすことができる(Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988)。
抗炎症剤は様々な状態のために処方される。例えば、炎症性疾患において、これらは基礎をなす有害作用を妨害し、それによってその有害作用を低減させるのに用いられる。
PGI2シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む様々な器官の線維症(fibrotic disease)ならびに全身性硬化症および関連病理において有益な役割を果たすことが示されている。IP受容体のアゴニストは、心臓線維症を改善できることが示されている(Chan ECら(2010)J Mol Cell Cardiol. Apr 18;Hirata Yら(2009)Biomed Pharmacother. 63(10):781-6;Kaneshige Tら(2007)J Vet Med Sci. 69(12):1271-6)。IP受容体のアゴニストは、腎臓線維症を減弱させることができることが示されている(Takenaka Mら(2009)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7)。IP受容体のアゴニストは、ブレオマイシンモデルにおいて肺線維症に対して保護できることが示されている(Zhu Yら(2010)Respir Res. 20;11(1):34)。IP受容体のアゴニストは、強皮症患者における線維症の主要メディエーターである結合組織成長因子の産生を抑制できることが示されている(Stratton Rら(2001)J Clin Invest. 108(2):241-50)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における指潰瘍(digital ulceration)の発生率を低下させることができることが示されている。M. Vayssairat(1999)J Rheumatol 26:2173-2178。IP受容体のアゴニストは、難治性のRenaud’s phenomenonを有する幼児における指先の壊死を低減できることが示されている(Shouval DSら(2008)Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における内皮活性化のマーカーを減少させることができることが示されている(Rehberger Pら(2009)Acta Derm Venereol. 89(3):245-9)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者におけるレイノー発作の重症度、頻度を低減し、期間を短縮させることができることが示されている(Torlayら(1991)Ann Rheum Dis 50, 800-804)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症およびレイノー現象を有する患者における門脈血行動態を改善できることが示されている(Zardiら(2006) In Vivo 20(3):377-80)。IP受容体のアゴニストは、肥満したズッカーラットにおいて、膵臓線維症の進行を阻止できることが示されている(Satoら(2010) Diabetes 59(4):1092-100)。
第1の態様または第1の態様の実施形態(i)〜(vii)で定義された化合物は、第2の薬剤、例えば有機硝酸塩およびNO−供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入性NO;環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;特にWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載されている化合物などの、グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性であるスティミュレーター;特にWO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載されている化合物などの、グアニル酸シクラーゼのNOおよびヘム非依存性活性化因子;シベレスタットまたはDX−890(レルトラン(Reltran))などのヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物;チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、特にイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物;心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質を含む群からの抗血栓剤;例えば、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Rho−キナーゼ阻害剤および利尿剤を含む群からの血圧を低下させるための活性物質;および/または、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成の阻害剤、例えば、好ましくはHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成の阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストを含む群からの脂質代謝を改変する活性物質と組み合わせて、特に、PAHまたは上記にあげたものなどの疾患もしくは障害の治療において、例えばそうした薬物の治療活性の増強物質として、またはそうした薬物の所要投薬量もしくは潜在的副作用を低減させる手段として使用するための共治療剤としても有用である。
DCE(300ml)中の2,3−ジ−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)(10g、31.7mmol)の溶液にDIPEA(6.09ml、34.9mmol)を加え、次いでエチル7−オキソヘプタノエート(10.92g、63.4mmol)を加えた。混合物をRTで10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.80g、79mmol)を滴下添加した。反応混合物を40℃で終夜加熱し、次いで水(500ml)に徐々に加え、RTで10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。一緒にした有機部分をブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して淡黄色油状物を得た。Isolute Separtis SCX−2(捕捉/放出型強陽イオン交換樹脂)(222g、127mmol)をカラムに加え、生成物をMeOH(50ml)でロードした。カラムを、MeOH(750L)でフラッシュし、次いで2N NH3/MeOH(1000ml、280ml 7N+720mlのMeOHにより調製)でフラッシュして表題化合物を得た。さらなる精製は実施しなかった。
HPLC(Agilent1200)Rt6.38min、方法B
エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタノエート(ステップ1)をTHF(94ml)に溶解し、水(94ml)中の水酸化リチウム一水和物(7.79g、186mmol)を滴下添加した。反応混合物を50℃に加温し、7.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してTHFを除去し、水(500ml)で希釈した。水層のpHを1N HCl(100ml)でpH2に調節し、EtOAc(3×500ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製固体をTBME/ヘキサン(1:1、100ml)に懸濁し、ロータリーエバポレーター(真空はかけず)で結晶が生成されるまでRTで回転させた。固体をろ別し、ヘプタン(50ml)で洗浄し、RTで終夜乾燥した。固体を、EtOH(211ml)と水(159ml)の熱混合液から再結晶化させた。播種し、5℃で1時間撹拌した後、結晶をろ別し、生成物を真空オーブン中、40℃で終夜乾燥して表題化合物を得た。
特徴づけデータ:Rt=4.54min;[M+H]+444.4、方法 10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, br s), 7.21(2H, d), 7.13 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, m).
EtOH(1609ml)およびAcOH(179ml)の中の1,2−dip−トリルエタン−1,2−ジオン(市販されている)(175g、733mmol)およびピリジン−2,3−ジアミン(80g、733mmol)の溶液を還流下で1.5時間加熱した(浴85℃で)。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗製物質をDCM(500ml)に溶解し、シリカでろ過してベースラインの不純物を除去した。シリカをEtOAc(2L)で洗浄した。一緒にしたろ液層を真空下で濃縮して褐色固体を得た。この物質を1:1TBME/ヘプタン(300ml)中で摩砕した。固体をろ別し、1:1TBME/ヘプタン(200ml)で洗浄し、次いでRTで2日間乾燥して表題化合物をAcOH塩(1eq)として得た。
HPLC(Agilent1200)、Rt5.37min、方法B。
EtOH/THF(1:2、2100ml)中の2,3−dip−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(ステップ1)(181g、487mmol)の溶液を10%カーボン担持パラジウム(30g、28.8mmol)で処理し、反応混合物をRTで0.1バールの水素下に置いた。それぞれ2日および4日後、追加バッチの10%カーボン担持パラジウム(10g、9.6mmol、2回)をEt3N(85ml、706mmol、2回)と一緒に加えた。全部で7日後、反応混合物をHyflo(フィルター材料)でろ過し、THF(2.5Lを分割して)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して緑色/黄色固体を得た。固体を1:1TBME/ヘプタン(500ml)で摩砕し、ろ過した。固体を1:1TBME/ヘプタン(200ml)で洗浄して淡黄色固体を得た。これを終夜かけて乾燥して表題化合物を得た。
HPLC(Agilent1200)、Rt4.73min、方法B。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてLCMSシステムで実行した。これらのシステムは、Agilent 1100HPLC/Micromass Platform質量分析計の組合せかまたはSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCであった。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を指す。
カラム:Zorbax Eclipse XDB−C18 4.6×50mm、1.8μm
カラム温度:35℃
溶離液:A:H2O+0.1%TFA、B:アセトニトリル+0.1%TFA
流量:1ml/min
勾配:5〜100%MeCN(6min)、100MeCN(1.5min)、100〜5%MeCN(0.5min)
カラム:Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離液:A:H2O、B:アセトニトリル、どちらも0.1%TFAを含む
流量:0.8ml/min
勾配:0.20min 5%B;7.80minで5%〜95%B、1.00min 95%B
AcOH 酢酸
br 幅広い
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロルエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IT 内部温度(反応器中の混合物の)
JT ジャケット温度(反応器の冷却/加熱ジャケット中の液体の温度)
LC−MS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
m 多重項
min 分
ml ミリリットル
NMR 核磁気共鳴
NMP 1−メチル−2−ピロリドン
Rt 保持時間
RT 室温(約22〜26℃)
s 一重項
t 三重項
TBME メチル−tert−ブチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
w理論値 化学式にもとづいてそれぞれの元素の理論的に計算された質量割合(%m/mで示す)
w測定値 それぞれの元素の実験的に測定された質量割合(%m/mで示す)
54.40mgの7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(0.123mmol)および11.66mgの硫酸(0.117mmol、98%溶液として添加した)を1mLの熱アセトニトリルに溶解した。250rpmで振とうさせながら、溶液をRTに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをRTで終夜乾燥した。収量:30mgの黄色粉末。
700mg(1.578mmol)の7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた50mL四ッ口フラスコ中の8mLアセトンにRTで懸濁し、IT40℃、JT60℃(pH5)で加熱した。157mg(1.578mmol)の硫酸98%を加えた(pH1、透明で濃い黄色の溶液)。透明溶液を30minかけてRTに冷却した。結晶化が40℃で自発的に急速に起こった。懸濁液をRTで終夜(16時間)撹拌した。濃い黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてRTでろ過し(迅速ろ過、時間:0.5分未満)、ろ過ケーキを3×1.0mLの純アセトンで洗浄した。湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中で2段階:最初にRTで終夜(16時間)、続いて50℃で終夜(16時間)かけて乾固するまで乾燥した。収量:812mgの黄色粉末。
粉末X線回折パターンを、CuKα放射線を用いてBruker(商標)D8回折計で記録した。測定されたX線回折パターンを図1に示し、以下の表1Aに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
元素分析の結果を以下の表1Bに示す。
水分含量(カールフィッシャー滴定):0.2%m/m未満
Buchi融点測定装置で測定:約190℃(目視判定)
10mgの塩と1mLの水の混合物を超音波で約5min処理した。続いて混合物をRTで1時間撹拌し、次いでpH測定を行った。
データを、Perkin Elmer Diamond DSC装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパン(aluminium crucible)で実施した。20K/minの加熱速度を適用し、試料を30℃から210℃に加熱した。DSC曲線は、硫酸塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。この熱イベントの解釈を以下に示す。
45.50mgの7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(0.103mmol)および18.58mgの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(0.097mmol)を1mL熱アセトニトリルに溶解した。250rpmで振とうさせながら、溶液をRTに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをRTで終夜乾燥した。収量:50mgの黄色粉末。
600mg(1.353mmol)の7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた50mL四ッ口フラスコ中の8mLのアセトニトリルおよび1mLのアセトンにRTで懸濁し、IT50℃、JT65℃(pH5)で加熱し溶解させた。260mg(1.353mmol)のキシナホ酸を加えた(pH3、透明溶液)。透明溶液を30minかけてRTに冷却し(IT43℃で結晶化が起こった)、次いでRTで終夜(16時間)撹拌した。黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてRTでろ過し(迅速ろ過、時間:0.5分未満)、ろ過ケーキを3×1.0mLの純アセトニトリルで洗浄した。得られた湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中、RTで終夜(16時間)かけて乾固するまで乾燥した。収量:709mgの黄色粉末。
粉末X線回折パターンを、CuKα放射線を用いてBruker(商標)D8回折計で記録した。測定されたX線回折パターンを図2に示し、以下の表2Aに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
元素分析の結果を以下の表2Bに示す。
水分含量(カールフィッシャー滴定):0.2%m/m未満
Buchi融点測定装置で測定した:約153℃(目視判定)
10mgの塩と1mLの水の混合物を超音波で約5min処理した。続いて混合物をRTで1時間撹拌し、次いでpH測定を行った。
データを、Perkin Elmer Diamond DSC装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。20K/minの加熱速度を適用し、試料を30℃から175℃に加熱した。DSC曲線は、キシナホ酸塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。143.7℃である開始温度での第1の吸熱は、図2に示すXRPDによって特徴付けられる、試料の(部分)溶融に対応している。後に続く発熱(147.1℃である開始温度)は、153.5℃(最終的な溶融吸熱の開始温度)で最終的に溶融する、より安定な結晶形態の再結晶化をおそらく表している。
54.70mgの7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(0.114mmol)および14.48mgの水酸化ナトリウム(0.114mmol、30%水溶液として添加した)を1mLの熱アセトニトリルに溶解した。250rpmで振とうさせながら、溶液をRTに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、白色懸濁液を得た。懸濁液をRTでろ過し、ろ過ケーキをRTで終夜乾燥した。収量:48mgの白色粉末。
800mg(1.804mmol)の7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた50mL四ッ口フラスコ中の8mLのアセトニトリルおよび1.5mLのアセトンにRTで懸濁し、IT55℃、JT70℃(pH5)で加熱した。241mg(1.804mmol)のNaOH 30%を加えた(pH10、透明溶液)。溶液を30minかけてRTに冷却し、冷却の間に結晶化が急速に起こり、非常に濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を4mLのアセトニトリルで希釈し、RTで終夜(16時間)撹拌した。非常に濃厚な白色−灰色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてRTでろ過し(遅いが、良好なろ過、時間:3分未満)、ろ過ケーキを3×3.0mLの純アセトニトリルで洗浄した。湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中、RTで終夜(16時間)かけて乾固するまで乾燥した。収量:810mgの白色粉末。
粉末X線回折パターンを、CuKα放射線を用いてBruker(商標)D8回折計で記録した。測定されたX線回折パターンを図3に示し、以下の表3Aに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
元素分析の結果を以下の表3Bに示す。
水分含量(カールフィッシャー滴定):2.8%m/m
Buchi融点測定装置で測定した:約272℃(目視判定)
10mgの塩と1mLの水の混合物を超音波で約5min処理した。続いて混合物をRTで1時間撹拌し、次いでpH測定を行った。
データを、Perkin Elmer Diamond DSC装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。20K/minの加熱速度を適用し、試料を30℃から290℃に加熱した。DSC曲線は、ナトリウム塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。136.7℃である開始温度での第1の吸熱は、図3に示すXRPDによって特徴付けられる、試料の(部分)溶融に対応している。後に続く発熱(148.6℃である開始温度)は、220.3℃(最終的な溶融吸熱の開始温度)で最終的に溶融する、より安定な結晶形態の再結晶化をおそらく表している。
56.00mgの7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(0.126mmol)および11.82mgの塩酸(0.120mmol、37%水溶液として添加した)を1mLの熱アセトニトリルに溶解した。250rpmで振とうさせながら、溶液をRTに冷却した。得られた透明溶液をRTで蒸発させ、残留物を1mLの熱ジイソプロピルエーテルに溶解した。250rpmで振とうさせながら、溶液をRTに冷却し、沈殿物を観察した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをRTで終夜乾燥した。収量:44mgの黄色粉末。
ステップ1:150.20mgの7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(0.339mmol)および33.37mgの塩酸(0.339mmol、37%水溶液として添加)を2〜3mL熱メタノールに溶解した。溶液を蒸発させた。0.10mLのアセトンを固体残留物に加え、混合物を55℃で加熱した。透明溶液を得、RTに冷却した。溶液にバッチAからの物質を播種し、撹拌している間に懸濁液となった。
粉末X線回折パターンを、CuKα放射線を用いてBruker(商標)D8回折計で記録した。測定されたX線回折パターンを図4に示し、以下の表4Aに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
元素分析の結果を以下の表4Bに示す。
水分含量(カールフィッシャー滴定):0.2%m/m未満
Buchi融点測定装置で測定した:約153℃(目視判定)
10mgの塩と1mLの水の混合物を超音波で約5min処理した。続いて混合物をRTで1時間撹拌し、次いでpH測定を行った。
データを、Perkin Elmer Diamond DSC装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。20K/minの加熱速度を適用し、試料を30℃から175℃に加熱した。DSC曲線は、HCl塩の多形固体−固体相転移に起因すると思われるプレ溶融吸熱(94.8℃である開始温度)を示す。第2の吸熱(147.3℃である開始温度)は、試料の溶融と関係している。
Claims (19)
- 結晶形態である、請求項1に記載の化合物。
- 結晶形態であり、そのX線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線(2θ):6.8°、9.4°および22.1°を有する、請求項3に記載の化合物。
- 結晶形態であり、そのX線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線(2θ):11.1°、16.9°、18.0°、21.9°、22.3°および26.2°を有する、請求項4に記載の化合物。
- 結晶形態であり、そのX線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線(2θ):9.3°、18.6°および22.1を有する、請求項5に記載の化合物。
- 結晶形態であり、そのX線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線(2θ):18.8°、19.1°、23.1°および23.5°を有する、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 1つ、2つまたは3つの追加の活性成分をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 吸入可能な形態である、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- IP受容体の活性化によって影響される状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 肺動脈高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- IP受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療用医薬を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- IP受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を含み、肺投与によってそれを送達するように適合されている吸入デバイス。
- 請求項11から13のいずれか一項に記載の医薬組成物を含み、肺投与によってそれを送達するように適合されている吸入デバイス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261586324P | 2012-01-13 | 2012-01-13 | |
US61/586,324 | 2012-01-13 | ||
PCT/IB2013/050283 WO2013105066A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-01-11 | Salts of an ip receptor agonist |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015503610A true JP2015503610A (ja) | 2015-02-02 |
JP2015503610A5 JP2015503610A5 (ja) | 2016-02-25 |
JP6058698B2 JP6058698B2 (ja) | 2017-01-11 |
Family
ID=47757663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014551715A Active JP6058698B2 (ja) | 2012-01-13 | 2013-01-11 | Ip受容体アゴニストの塩 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9174985B2 (ja) |
EP (1) | EP2802584B1 (ja) |
JP (1) | JP6058698B2 (ja) |
CN (1) | CN104169282B (ja) |
ES (1) | ES2561353T3 (ja) |
WO (1) | WO2013105066A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS55856B1 (sr) | 2010-07-14 | 2017-08-31 | Novartis Ag | Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora |
US9801969B2 (en) | 2011-03-25 | 2017-10-31 | Szent Bev Co. | Scented attachment for containers |
US10744223B2 (en) | 2011-03-25 | 2020-08-18 | Szent Co. | Scented material compositions and articles for use with food and beverage |
ES2565826T3 (es) | 2012-01-13 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados |
EP2802585A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
JP2016507582A (ja) | 2013-02-13 | 2016-03-10 | ノバルティス アーゲー | Ip受容体アゴニスト複素環式化合物 |
UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
WO2015089137A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors |
WO2016109501A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |
US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
CN105801578B (zh) * | 2016-04-28 | 2018-06-22 | 华南理工大学 | 一种半饱和吡嗪衍生物的合成方法及应用 |
USD826047S1 (en) | 2017-03-29 | 2018-08-21 | Szent Co. | Bottle ring |
CN110877768B (zh) * | 2017-05-05 | 2022-05-06 | 圣特公司 | 一种用于制作香味传递系统的方法 |
USD950384S1 (en) | 2018-05-16 | 2022-05-03 | Szent Co. | Bottle |
WO2019232431A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Szent Co. | Scent delivery and preservation systems and methods for beverage containers |
MX2021005559A (es) | 2018-11-14 | 2021-09-10 | Altavant Sciences Gmbh | Compuesto espirocíclico cristalino, forma de dosificación que lo contiene, procedimiento de uso en el tratamiento de una enfermedad y procedimiento de recristalización. |
US11018362B2 (en) | 2019-05-30 | 2021-05-25 | Lih-Ren Shiue | System for generating electricity using oxygen from water |
US11312528B2 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-26 | Szent Co. | Scented attachments for beverage cartons |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502837A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-01-29 | ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体 |
US20100280041A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Kaohsiung Medical University | Rhokinase-dependent inhibition activity on pulmonary artery endothelium dysfunction, medial wall thickness and vascular obstruction of pulmodil and pulmodil-1 |
JP2011526281A (ja) * | 2008-06-24 | 2011-10-06 | アミラ ファーマシューティカルズ,インク. | プロスタグランジンd2受容体のシクロアルカン[b]インドールアンタゴニスト |
JP5781159B2 (ja) * | 2010-07-14 | 2015-09-16 | ノバルティス アーゲー | Ip受容体アゴニストヘテロ環式化合物 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
ATE193455T1 (de) | 1995-12-07 | 2000-06-15 | Jago Pharma Ag | Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers |
HU221033B1 (hu) | 1996-02-21 | 2002-07-29 | Schering Corp. | Poradagoló készülék |
US6166037A (en) | 1997-08-28 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100439358B1 (ko) | 1999-05-04 | 2004-07-07 | 쉐링 코포레이션 | Ccr5 길항제로서 유용한 피페라진 유도체 |
HUP0203528A3 (en) | 1999-05-04 | 2003-11-28 | Schering Corp | Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
SE0202483D0 (sv) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規6−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
CN1688577A (zh) | 2002-09-18 | 2005-10-26 | 小野药品工业株式会社 | 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物 |
JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規1−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
GB2407042B (en) | 2003-10-17 | 2007-10-24 | Vectura Ltd | Inhaler |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0413960D0 (en) | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2802585A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
ES2565826T3 (es) | 2012-01-13 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados |
US20140378463A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-25 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
US20150005311A1 (en) | 2012-01-13 | 2015-01-01 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
JP2016507582A (ja) | 2013-02-13 | 2016-03-10 | ノバルティス アーゲー | Ip受容体アゴニスト複素環式化合物 |
-
2013
- 2013-01-11 CN CN201380013971.3A patent/CN104169282B/zh active Active
- 2013-01-11 WO PCT/IB2013/050283 patent/WO2013105066A1/en active Application Filing
- 2013-01-11 ES ES13707037.9T patent/ES2561353T3/es active Active
- 2013-01-11 JP JP2014551715A patent/JP6058698B2/ja active Active
- 2013-01-11 US US14/371,593 patent/US9174985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-11 EP EP13707037.1A patent/EP2802584B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502837A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-01-29 | ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体 |
JP2011526281A (ja) * | 2008-06-24 | 2011-10-06 | アミラ ファーマシューティカルズ,インク. | プロスタグランジンd2受容体のシクロアルカン[b]インドールアンタゴニスト |
US20100280041A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Kaohsiung Medical University | Rhokinase-dependent inhibition activity on pulmonary artery endothelium dysfunction, medial wall thickness and vascular obstruction of pulmodil and pulmodil-1 |
JP5781159B2 (ja) * | 2010-07-14 | 2015-09-16 | ノバルティス アーゲー | Ip受容体アゴニストヘテロ環式化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104169282B (zh) | 2016-04-20 |
US20150011555A1 (en) | 2015-01-08 |
WO2013105066A1 (en) | 2013-07-18 |
CN104169282A (zh) | 2014-11-26 |
EP2802584B1 (en) | 2015-11-18 |
EP2802584A1 (en) | 2014-11-19 |
JP6058698B2 (ja) | 2017-01-11 |
US9174985B2 (en) | 2015-11-03 |
ES2561353T3 (es) | 2016-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6058698B2 (ja) | Ip受容体アゴニストの塩 | |
JP6073923B2 (ja) | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール | |
JP5781159B2 (ja) | Ip受容体アゴニストヘテロ環式化合物 | |
US9115129B2 (en) | Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists | |
WO2013105063A1 (en) | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders | |
WO2013105061A1 (en) | Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders | |
US20140378463A1 (en) | IP receptor agonist heterocyclic compounds | |
EP2956455B1 (en) | Ip receptor agonist heterocyclic compounds | |
TWI659030B (zh) | Ip受體促效劑雜環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20160712 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6058698 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |