JP2015180645A - サイクリックampエンハンサーおよび/またはepリガンドを含む組成物、ならびにこれを調製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】プロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドもしくはアゴニスト、および/またはサイクリックAMPエンハンサー、ならびに酢酸メチルを実質的に含まない適切な有機溶媒を含む、改善された薬学的組成物が提供され、上記組成物は、エンドトキシンを含まない容器(例えば、チューブもしくはPEバッグ)中での貯蔵および/もしくは使用のために提供される。上記組成物は、インビトロ、エキソビボ、およびインビボでの使用に、および特に、エキソビボでの治療的使用に(例えば、造血幹細胞移植物において)適している。エキソビボでの治療的適用において上記組成物を使用するための方法、および上記組成物を調製するための方法もまた、提供される。使用時の説明書付きのキットもまた、提供される。
【選択図】なし
Description
本出願は、2009年3月19日に出願された米国仮出願番号61/161,717および2009年10月5日に出願された米国仮出願番号61/248,765の米国特許法119条(e)項の下での利益を主張し、上記米国仮出願の各々は、その全容が参照によって援用される。
本発明は、サイクリックAMP(cAMP)エンハンサーおよび/もしくはプロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドを適した有機溶媒中に含み、無菌でかつエンドトキシンを含まない容器内に含まれる改善された薬学的組成物、ならびにこれを調製するための方法、およびこれを使用するための方法に関する。これら薬学的組成物は、主に、エキソビボ治療適用における(例えば、幹細胞移植治療における)使用のためであるが、当業者に明らかな他の方法で使用され得る。
プロスタグランジン(例えば、プロスタグランジンE2(PGE2))、そのアナログ、およびプロスタグランジンEPレセプターに対する他のリガンド、ならびにcAMPエンハンサーは、エキソビボ治療的使用における使用の可能性を示す。例えば、PGE2およびEPレセプターに対する他のリガンドが、細胞移植手順の前、その間、および/もしくはその後に造血幹細胞(HSC)の増殖および拡大を刺激し得る(例えば、特許文献1(その全体が本明細書に参考として援用される)を参照のこと)ことが示された。種々の病的もしくは悪性状態の処置における幹細胞関連治療の十分に認識された役割を考慮すると、プロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドの適切に処方された組成物、およびcAMPエンハンサーの適切に処方された組成物は、同様に、このような状態の処置において大きな可能性を有する。
本発明の実施形態は、一般に、組成物、ならびにその使用法および調製法に関し、上記組成物は、サイクリックAMP(cAMP)エンハンサーおよびプロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドから選択される薬剤、ならびに有機溶媒を含み、ここで上記薬剤および上記有機溶媒は、無菌でかつエンドトキシンを含まない容器内に含まれ、上記組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)細胞へのエキソビボ投与に適している。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
サイクリックAMP(cAMP)エンハンサーおよびプロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドから選択される薬剤、ならびに有機溶媒を含む組成物であって、ここで該薬剤および該有機溶媒は、無菌でかつエンドトキシンを含まない容器内に含まれ、該組成物は、ヒト細胞へのエキソビボ投与に適している、組成物。
(項目2)
前記薬剤は、cAMPエンハンサーである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記cAMPエンハンサーは、ジブチリルcAMP(DBcAMP)、ホルボールエステル、フォルスコリン、スクラレリン、8−ブロモ−cAMP、コレラ毒素(CTx)、アミノフィリン、2,4ジニトロフェノール(DNP)、ノルエピネフリン、エピネフリン、イソプロテレノール、イソブチルメチルキサンチン(IBMX)、カフェイン、テオフィリン(ジメチルキサンチン)、ドパミン、ロリプラム、イロプロスト、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、および血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)からなる群より選択される、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記薬剤は、プロスタグランジンレセプターに対するリガンドである、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記リガンドは、プロスタグランジンEPレセプターアゴニストである、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記リガンドは、プロスタグランジンE2(PGE2)、もしくはそのアナログである、項目4に記載の組成物。
(項目7)
前記PGE2アナログは、16,16−ジメチルPGE2、16−16ジメチルPGE2 p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16、16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、9−ケトフルプロステノール、5−トランスPGE2、17−フェニル−ω−トリノルPGE2、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、15(R)−15−メチルPGE2、8−イソ−15−ケトPGE2、8−イソPGE2イソプロピルエステル、20−ヒドロキシPGE2、11−デオキシPGE1、ノクロプロスト、スルプロストン、ブタプロスト、15−ケトPGE2、および19(R)ヒドロキシPGE2からなる群より選択される、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記PGE2アナログは、16,16−ジメチルPGE2である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記リガンドは、非PGE2ベースのリガンドである、項目4に記載の組成物。
(項目10)
前記非PGE2ベースのリガンドは、EP1アゴニスト、EP2アゴニスト、EP3アゴニスト、およびEP4アゴニストからなる群より選択される、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記非PGE2ベースのEP1アゴニストは、ONO−DI−004およびONO−8713からなる群より選択される、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記非PGE2ベースのEP2アゴニストは、CAY10399、ONO_8815Ly、ONO−AE1−259、およびCP−533,536からなる群より選択される、項目10に記載の組成物。
(項目13)
前記非PGE2ベースのEP3アゴニストは、AE5−599、MB28767、GR 63799X、ONO−NT012、およびONO−AE−248からなる群より選択される、項目10に記載の組成物。
(項目14)
前記非PGE2ベースのEP4アゴニストは、ONO−4819、APS−999 Na、AH23848、およびONO−AE1−329からなる群より選択される、項目10に記載の組成物。
(項目15)
前記薬剤は、約100nM〜約10mMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記薬剤は、約1mM〜約10mMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記薬剤は、約100nM〜約1μMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記薬剤は、約10mMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記薬剤は、医薬品の製造管理及び品質管理規則(GMP)によって製造される、項目1に記載の組成物。
(項目20)
前記薬剤は、高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって、少なくとも90%、95%、もしくは98%純粋である、項目1に記載の組成物。
(項目21)
前記プロスタグランジンEPレセプターは、EP1、EP2、EP3、およびEP4から選択される、項目4に記載の組成物。
(項目22)
前記有機溶媒は、酢酸メチルを実質的に含まない、項目1に記載の組成物。
(項目23)
前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目24)
前記有機溶媒は、DMSOである、項目23に記載の組成物。
(項目25)
前記容器中に不活性ガスを含む、項目1に記載の組成物。
(項目26)
前記容器中に空気オーバーレイを含む、項目1に記載の組成物。
(項目27)
前記容器は、前記組成物の貯蔵に適したバッグ、カプセル、バイアル、チューブ、ディッシュ、もしくはシリンジである、項目1に記載の組成物。
(項目28)
前記容器は、使い捨て容器である、項目1に記載の組成物。
(項目29)
前記容器は、適した培地中に臍帯血もしくはヒト細胞をさらに含むバッグ、バイアル、チューブ、ディッシュ、もしくはシリンジであり、該容器は、該細胞のエキソビボ処理に適している、項目1に記載の組成物。
(項目30)
前記有機溶媒容積は、前記適した培地の全容積のうちの約1%未満である、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記有機溶媒容積は、前記適した培地の全容積のうちの約0.1%未満である、項目29に記載の組成物。
(項目32)
前記ヒト細胞は、造血幹細胞を含む、項目29に記載の組成物。
(項目33)
前記薬剤は、最終濃度約10mMの16,16ジメチルPGE2であり、前記有機溶媒は、酢酸メチルを実質的に含まないジメチルスルホキシド(DMSO)であり、前記容器は、テフロン(登録商標)コーティングされたストッパー付きの2mlバイアルであり、該バイアルに空気オーバーレイが存在する、項目1に記載の組成物。
(項目34)
ヒト細胞へのエキソビボ投与に適した組成物を調製するための方法であって、該方法は、(a)酢酸メチルならびにサイクリックAMP(cAMP)エンハンサーおよびプロスタグランジンEPレセプターに対するリガンドから選択される薬剤を含むエンドトキシンを含まない容器中の第1の組成物の容積を低下させて、第2の組成物を作り出す工程であって、ここで該第2の組成物は、該酢酸メチルを実質的に含まない、工程;および
(b)有機溶媒を、該容器中の該第2の組成物に添加する工程であって、ここで該有機溶媒は、酢酸メチルではなく、かつヒト細胞へのエキソビボ投与に適している、工程
を含み、それによって、ヒト細胞へのエキソビボ投与に適した該組成物を調製する、方法。
(項目35)
(a)において前記第1の組成物の容積を低下させる工程は、前記酢酸メチルを蒸発させる工程を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記薬剤は、cAMPエンハンサーである、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記cAMPエンハンサーは、ジブチリルcAMP(DBcAMP)、ホルボールエステル、フォルスコリン、スクラレリン、8−ブロモ−cAMP、コレラ毒素(CTx)、アミノフィリン、2,4ジニトロフェノール(DNP)、ノルエピネフリン、エピネフリン、イソプロテレノール、イソブチルメチルキサンチン(IBMX)、カフェイン、テオフィリン(ジメチルキサンチン)、ドパミン、ロリプラム、イロプロスト、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、および血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)からなる群より選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記薬剤は、プロスタグランジンレセプターに対するリガンドである、項目34に記載の方法。
(項目39)
前記リガンドは、プロスタグランジンEPレセプターアゴニストである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記リガンドは、プロスタグランジンE2(PGE2)、もしくはそのアナログである、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記PGE2アナログは、16,16−ジメチルPGE2、16−16ジメチルPGE2 p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、9−ケトフルプロステノール、5−トランスPGE2、17−フェニル−ω−トリノルPGE2、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、15(R)−15−メチルPGE2、8−イソ−15−ケトPGE2、8−イソPGE2イソプロピルエステル、20−ヒドロキシPGE2、11−デオキシPGE1、ノクロプロスト、スルプロストン、ブタプロスト、15−ケトPGE2、および19(R)ヒドロキシPGE2からなる群より選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記PGE2アナログは、16,16−ジメチルPGE2である、項目1に記載の方法。
(項目43)
前記リガンドは、非PGE2ベースのリガンドである、項目38に記載の方法。
(項目44)
前記非PGE2ベースのリガンドは、EP1アゴニスト、EP2アゴニスト、EP3アゴニスト、およびEP4アゴニストからなる群より選択される、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記非PGE2ベースのEP1アゴニストは、ONO−DI−004およびONO−8713からなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記非PGE2ベースのEP2アゴニストは、CAY10399、ONO_8815Ly、ONO−AE1−259、およびCP−533,536からなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記非PGE2ベースのEP3アゴニストは、AE5−599、MB28767、GR 63799X、ONO−NT012、およびONO−AE−248からなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記非PGE2ベースのEP4アゴニストは、ONO−4819、APS−999 Na、AH23848、およびONO−AE1−329からなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記薬剤は、最終濃度約100nM〜約10mMで(b)の前記有機溶媒中に存在する、項目34に記載の方法。
(項目50)
前記薬剤は、濃度約1mM〜約10mMで(b)の前記有機溶媒中に存在する、項目34に記載の方法。
(項目51)
前記薬剤は、濃度約100nM〜約1μMで(b)の前記有機溶媒中に存在する、項目34に記載の方法。
(項目52)
前記薬剤は、濃度約10mMで(b)の前記有機溶媒中に存在する、項目34に記載の方法。
(項目53)
前記薬剤は、医薬品の製造管理及び品質管理規則(GMP)によって製造される、項目34に記載の方法。
(項目54)
前記薬剤は、高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって、少なくとも90%、95%、もしくは98%純粋である、項目34に記載の方法。
(項目55)
前記プロスタグランジンEPレセプターは、EP1、EP2、EP3、およびEP4から選択される、項目34に記載の方法。
(項目56)
(b)の前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目57)
前記有機溶媒は、DMSOである、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記容器は、無菌でかつエンドトキシンを含まないバッグ、バイアル、チューブ、ディッシュ、もしくはシリンジであり、前記組成物の貯蔵もしくはエキソビボ投与に適している、項目34に記載の方法。
(項目59)
前記薬剤は、最終濃度約10mMの16,16ジメチルPGE2であり、(b)の前記有機溶媒は、酢酸メチルを実質的に含まないジメチルスルホキシド(DMSO)であり、前記容器は、テフロン(登録商標)キャップ付きの2mlバイアルであり、該バイアル中に空気オーバーレイが存在する、項目34に記載の方法。
(項目60)
(c)前記組成物を、前記容器から第2の容器へ移す工程であって、ここで該第2の容器は、エンドトキシンを含まず、かつ該組成物の貯蔵もしくはエキソビボ投与に適している、工程、
をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目61)
前記第2の容器は、バッグ、カプセル、バイアル、チューブ、ディッシュ、もしくはシリンジである、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記第2の容器は、使い捨て容器である、項目60に記載の方法。
(項目63)
(c)前記組成物を、前記容器から第2の容器へ移す工程であって、ここで該第2の容器は、エンドトキシンを含まず、かつ該組成物の貯蔵もしくはエキソビボ投与に適している、テフロン(登録商標)キャップ付きの2mlバイアルであり、前記薬剤は、最終濃度約10mMの16,16ジメチルPGE2であり、(b)の前記有機溶媒は、酢酸メチルを実質的に含まないジメチルスルホキシド(DMSO)であり、該容器中に空気オーバーレイが存在する、工程、
をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目64)
(c)前記組成物を、前記容器から第2の容器へ移す工程であって、ここで該第2の容器は、エキソビボ処理条件に適しており、かつ臍帯血を含む、工程、
をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目65)
(c)前記組成物を第2の容器へ移す工程であって、ここで該第2の容器は、エキソビボ処理条件に適しており、かつ適した培地中にヒト細胞を含む、工程、
をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目66)
前記有機溶媒容積は、前記適した培地の全容積のうちの約1%未満である、項目64または65に記載の方法。
(項目67)
前記有機溶媒容積は、前記適した培地の全容積のうちの約0.1%未満である、項目64または65に記載の方法。
(項目68)
前記ヒト細胞は、造血幹細胞(HSC)を含む、項目65に記載の方法。
(項目69)
造血幹細胞(HSC)増殖もしくは拡大を刺激するための方法であって、該方法は、項目1に記載の組成物を、エキソビボ処理条件に適した第2の容器に移す工程を包含し、ここで該第2の容器は、適した培地中に臍帯血もしくはHSCを含み、それによって、HSC増殖もしくは拡大を刺激する、方法。
(項目70)
前記HSCを被験体へ投与する工程をさらに含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
項目1に記載の組成物、およびヒト細胞へのエキソビボ投与のために該組成物を使用する際の説明書を含む、キット。
(項目72)
前記ヒト細胞へのエキソビボ投与は、ヒトにおけるエキソビボ治療的使用を含む、項目71に記載のキット。
本発明の実施形態は、一般に、所望の貯蔵、取り扱い、および物理化学的特性を有し、多くの研究的使用および治療的使用(特に、エキソビボ治療的使用)に適した、プロスタグランジンEPリガンドおよびcAMPエンハンサー(すなわち、本明細書で使用される場合、「薬剤」)の改善された組成物の発見に関する。本発明の実施形態はまた、このような薬剤を含む組成物を調製するための方法、治療適用(例えば、単離、インビボ拡大もしくはエキソビボ拡大、およびその後の必要な被験体への造血幹細胞の投与を含むインビボおよびエキソビボの治療適用)において上記組成物を使用するための方法に関する。
本発明のcAMPエンハンサーは、代表的には、cAMPの細胞内レベルおよび/もしくは活性を増大させるか、または維持する。最も一般には、サイクリックアデノシンモノホスフェート(cAMP、サイクリックAMPもしくは3’−5’−サイクリックアデノシン一モノホスフェート)は、多くの生物学的プロセスにおいて重要な二次メッセンジャーとして作用する。二次メッセンジャーシステムは、細胞シグナル伝達の方法に関し、それによって、拡散性のシグナル伝達分子が、迅速に特定の活性化シグナルに際して生成/分泌され、次いで、細胞応答を発揮するように上記細胞内のエフェクタータンパク質を活性化し得る。例えば、応答の中でもとりわけ、cAMPシグナル伝達は、別の方法では、細胞膜を通過できないグルカゴンおよびアドレナリンのようなホルモンの効果を伝える。cAMPはまた、イオンチャネルを介するCa2+の通過を調節する。
種々の細胞タイプに、多くの異なるプロスタグランジンレセプターが存在する。これらプロスタグランジンレセプターは、Gタンパク質共役レセプターといわれる細胞表面7回膜貫通レセプターのサブファミリーを代表する。Gタンパク質共役レセプター(GPCR)は、細胞の外側の分子を検出し、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、それによって、下流の細胞応答を活性化する膜貫通レセプターの大きなタンパク質ファミリーを含む。Gタンパク質共役レセプターは、真核生物(酵母、植物、襟鞭毛虫、および動物が挙げられる)においてのみ見いだされる。一般に、これらレセプターを結合しかつ活性化するリガンドとしては、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、および神経伝達物質が挙げられ、低分子からペプチド〜大きなタンパク質までサイズは様々である。GPCRは、多くの疾患に関与し、従って、多くの現代の医薬の直接的もしくは間接的な標的の代表である。
本実施例は、本発明の薬剤が、移植前に、HSCのエキソビボ増殖を高めるために使用されうる様式を示す。HSCを含む骨髄細胞を、針およびシリンジを使用して、ドナー被験体の腰部から取り出すことによって、直接得る。骨髄細胞の不均一混合物を、2つの別個の組織培養フラスコに移し、適した増殖培地を提供する。
本実施例は、cAMPレベルによって反映されるように、cAMPエンハンサー化合物の効力を決定するために使用されうるイムノアッセイを示す。具体的には、蛍光共鳴エネルギー移動時間分解(FRET)を、cAMPエンハンサー化合物で処理した細胞におけるcAMPレベルを定量化するために使用する。このアッセイにおいて、細胞を試験化合物で処理し、次いで、溶解して、サイトゾルcAMPを放出させる。ビオチン化cAMP、cAMPに対するフルオロフォアタグ化抗体、およびユーロピウムキレート−ストレプトアビジンを、上記細胞溶解物に添加し、図1に示されるように、平衡化させる。
cAMPエンハンサー化合物の効力はまた、細胞機能に対する上昇したcAMPレベルの効果に従って測定されうる。例えば、移植可能な造血幹細胞の頻度の増加は、コロニー形成単位−脾臓(CFU−S)アッセイで測定されうる。このアッセイにおいて、ヒト骨髄もしくは臍帯血を、エキソビボで、cAMPエンハンサー化合物で処理し、次いで、内因性脾臓コロニー形成を抑制するために致死量以下で照射した免疫不全マウス(例えば、NOD/SCIDマウス)の静脈内に投与する。上記細胞の投与の12〜14日後に、上記脾臓を上記マウスから取り出し、脾臓−移植造血幹細胞から生成された上記細胞コロニーを、計数する。脾臓コロニーの数は、移植可能な造血幹細胞の頻度を反映し、これは、cAMPエンハンサーの投与後に増大する。
16,16−ジメチルPGE2およびその関連物質を、勾配溶出条件で、Phenomenex,Synergi Hydro RP 4μ HPLCカラムで分離し、205nmで検出した。16,16−ジメチルPGE2のアッセイを、上記試験サンプルの16,16−ジメチルPGE2ピーク面積を、既知濃度および純度の参照標準物質のものと比較することによって、決定した。不純物および分解生成物のレベルを、上記16,16−ジメチルPGE2および全ての不純物および分解生成物の合計ピーク面積に対する各個々の不純物のピーク面積比から決定した。16,16−ジメチルPGE2の正体を、上記試験サンプルの主要ピークの保持時間を、上記参照標準物質におけるものに対して比較することによって確認した。
溶媒A-水(0.04%ギ酸含有)
溶媒B-メタノール(0.04%ギ酸含有)
LC/UV 勾配4(以下の表1に示される)
205nmでの検出
流速 1.0mL/分
DMSO/MeOH 1/1で針をすすいでキャリーオーバーを防止
オートサンプラードロー速度(autosampler draw speed) 粘性の溶液については50μl/分
注入容積 10μl
16,16−ジメチルPGE2の保持時間は、サンプル注入と標準物質注入との間で非常に一致していた。保持時間に基づくサンプルの同定もまた、達成した。これら方法を使用したところ、16,16−ジメチルPGE2(DMSO中10mM)のアッセイは、98.5%であった。
安定性試験を、−80℃もしくは−20℃のいずれかで最大6ヶ月にわたって貯蔵した16,16−ジメチルPGE2の処方物に対して行った。これら臨床的処方物は、1mg/ml DMSO中10mM 16,16−ジメチルPGE2から構成され、13mm West 4432/50テフロン(登録商標)コーティングストッパー付きの2ml タイプI透明ガラスバイアル中に貯蔵した。結果を、以下の表3(−80℃)および表4(−20℃)に示す。
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