JP2015145394A - 抗体とその製造法および使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1つの種由来のフレームワーク及び抗原と結合する役割を果たす他の種由来の配列を有する抗体であって、コンセンサスヒトフレームワーク領域、又は「独立コンセンサスフレームワーク(ICF)」含むか又はから成るポリペプチド、それらをコードする核酸、並びにこれらのICF及び/又は該抗体を、個々に及びコンビナトリアルライブラリー及び組合わせて含むライブラリーおよびキット。
【選択図】なし
Description
(1)軽鎖BD22084(配列番号225)および重鎖BD20332(配列番号138);
(2)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20335(配列番号143);
(3)軽鎖BD22086(配列番号227)および重鎖BD20335(配列番号143);
(4)軽鎖BD22088(配列番号229)および重鎖BD20337(配列番号148);
(5)軽鎖BD22087(配列番号240)および重鎖BD20335(配列番号143);
(6)軽鎖BD22089(配列番号243)および重鎖BD20335(配列番号143);
(7)軽鎖BD22090(配列番号234)および重鎖BD20337(配列番号148);
(8)軽鎖BD22095(配列番号244)および重鎖BD20337(配列番号148);
(9)軽鎖BD22091(配列番号242)および重鎖BD20337(配列番号148);
(10)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20337(配列番号148);
(11)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20338(配列番号149);
(12)軽鎖BD22094(配列番号231)および重鎖BD20337(配列番号148);
(13)軽鎖BD22096(配列番号241)および重鎖BD20337(配列番号148);
(14)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20337(配列番号148);
(15)軽鎖BD22102(配列番号248)および重鎖BD20337(配列番号148);
(16)軽鎖BD22097(配列番号246)および重鎖BD20335(配列番号143);
(17)軽鎖BD22104(配列番号239)および重鎖BD20337(配列番号148);
(18)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20339(配列番号150);
(19)軽鎖BD22107(配列番号226)および重鎖BD20339(配列番号150);
(20)軽鎖BD22100(配列番号236)および重鎖BD20335(配列番号143);
(21)軽鎖BD22103(配列番号228)および重鎖BD20337(配列番号148);
(22)軽鎖BD22105(配列番号237)および重鎖BD20337(配列番号148);
(23)軽鎖BD22101(配列番号247)および重鎖BD20335(配列番号143);
(24)軽鎖BD22106(配列番号245)および重鎖BD20333(配列番号142);
(25)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20338(配列番号149);
(26)軽鎖BD22109(配列番号233)および重鎖BD20341(配列番号154);または
(27)軽鎖BD22111(配列番号238)および重鎖BD20336(配列番号144)
の組合わせを有する少なくとも1つ可変領域を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
(1)軽鎖BD22084(配列番号225)および重鎖BD20332(配列番号138);
(2)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20335(配列番号143);
(3)軽鎖BD22086(配列番号227)および重鎖BD20335(配列番号143);
(4)軽鎖BD22088(配列番号229)および重鎖BD20337(配列番号148);
(5)軽鎖BD22087(配列番号240)および重鎖BD20335(配列番号143);
(6)軽鎖BD22089(配列番号243)および重鎖BD20335(配列番号143);
(7)軽鎖BD22090(配列番号234)および重鎖BD20337(配列番号148);
(8)軽鎖BD22095(配列番号244)および重鎖BD20337(配列番号148);
(9)軽鎖BD22091(配列番号242)および重鎖BD20337(配列番号148);
(10)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20337(配列番号148);
(11)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20338(配列番号149);
(12)軽鎖BD22094(配列番号231)および重鎖BD20337(配列番号148);
(13)軽鎖BD22096(配列番号241)および重鎖BD20337(配列番号148);
(14)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20337(配列番号148);
(15)軽鎖BD22102(配列番号248)および重鎖BD20337(配列番号148);
(16)軽鎖BD22097(配列番号246)および重鎖BD20335(配列番号143);
(17)軽鎖BD22104(配列番号239)および重鎖BD20337(配列番号148);
(18)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20339(配列番号150);
(19)軽鎖BD22107(配列番号226)および重鎖BD20339(配列番号150);
(20)軽鎖BD22100(配列番号236)および重鎖BD20335(配列番号143);
(21)軽鎖BD22103(配列番号228)および重鎖BD20337(配列番号148);
(22)軽鎖BD22105(配列番号237)および重鎖BD20337(配列番号148);
(23)軽鎖BD22101(配列番号247)および重鎖BD20335(配列番号143);
(24)軽鎖BD22106(配列番号245)および重鎖BD20333(配列番号142);
(25)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20338(配列番号149);
(26)軽鎖BD22109(配列番号233)および重鎖BD20341(配列番号154);または
(27)軽鎖BD22111(配列番号238)および重鎖BD20336(配列番号144)
の少なくとも1つのそれぞれの軽鎖および重鎖と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%または完全に配列が同一である、重鎖可変領域の少なくとも一部分および軽鎖可変領域の少なくとも一部分を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
軽鎖の少なくとも一部分、重鎖の少なくとも一部分またはそれらの両方は
(1)それぞれKabatフレームワーク領域1(KF1)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク1(ICF1)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(2)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域1(CDR1)の少なくとも一部分を提供するステップ;
(3)それぞれKabatフレームワーク領域2(KF2)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク2(ICF2)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(4)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域2(CDR2)の少なくとも一部分を提供するステップ;
(5)それぞれKabatフレームワーク領域3(KF3)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク3(ICF3)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(6)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域3(CDR3)の少なくとも一部分を提供するステップ;および
(7)任意に、それぞれKabatフレームワーク領域4(KF4)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク4(ICF4)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
ここで、以上のステップに記載のICFの少なくとも1つはゲノム核酸配列から誘導されたものであり、
(8)5'から3'の方向に、ICF1-CDR1-ICF2-CDR2-ICF3-CDR3および任意にICF4ドメインをコードする核酸を接続するステップ
を含んでなる方法より作製された配列から少なくとも部分的に誘導される、前記抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
免疫グロブリン(Ig)は抗体として機能する分子であって、抗原に応答して(すなわち、感染または免疫化を介して)形質細胞により産生される。免疫グロブリンは1つまたは少数の密接に関係する抗原と特異的に結合することができる。免疫グロブリンの主な機能は抗原と結合し、最終的に動物の保護をもたらしうる様々なエフェクター機能に介在することである。Igは、重鎖の定常領域におけるアミノ酸配列の差異に基づいて、5つの異なるクラス、例えば、ガンマ(γ)重鎖(IgG)、ミュー(μ)重鎖(IgM)、アルファ(α)重鎖(IgA)、デルタ重鎖(IgD)、およびイプシロン(ε)重鎖(IgE)に分類される。所与のクラス内の全てのIgは類似した重鎖定常領域を有しうる。Igクラスはさらに、重鎖定常領域のアミノ酸配列の小差に基づいてサブクラスに分類することができる。サブクラス内のIgは、その差異が血清学的手法により検出される、類似した重鎖定常領域アミノ酸配列を有しうる。例えば、IgGサブクラスはIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含み、ここで重鎖はアミノ酸の差異によって、γ1-重鎖、γ2-重鎖という具合に分類される。他の例として、IgAサブクラスはIgA1およびIgA2を含み、ここで重鎖はアミノ酸の差異によって、α1重鎖またはα2重鎖として分類される。
フレームワーク領域(FR)、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域、および鎖間ジスルフィド結合を含む(例えば、Chothia et al., (1985) J. Mol. Biol. 186:651-663; Novotny and Haber, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:4592-4596; Padlar et al., (1986) Mol. Immunol., 23(9): 951-960; および S. Miller, J. (1990) Mol. Biol, 216:965-973を参照されたい)。
Ig分子の重鎖および軽鎖可変領域はVセグメント(可変遺伝子セグメント)とJセグメント(接合遺伝子セグメント)を含む。V遺伝子はV-セグメントをコードし、J-セグメントはJ遺伝子がコードする領域を意味する。さらに、重鎖可変領域はD遺伝子がコードするDセグメント(多様性遺伝子セグメント)を含む。重鎖および軽鎖可変領域のVセグメントはFRl、CDR1、FR2、CDR2、FR3、および数個のCDR3のアミノ酸から構成される。軽鎖可変領域のJセグメントは、残りのCDR3とFR4の全てを含む。重鎖可変領域においては、Jセグメントは一部分のCD3とFR4の全てを含み、ここでDセグメントはCD3の残りの部分を含む。例えば、軽鎖可変領域を作製するために、B細胞分化中に、軽鎖可変領域遺伝子の再配列の結果として、JセグメントがVセグメントに加えられる。重鎖の場合、重鎖可変領域を作製するために、JセグメントだけでなくDセグメントがVセグメントに加えられる。
本発明は組換え重鎖可変領域ポリペプチドの組成物、ならびに該重鎖可変領域ポリペプチドをコードする核酸を提供する。本発明はまた、組換え軽鎖可変領域ポリペプチド、ならびに該軽鎖可変領域ポリペプチドをコードする核酸の組成物も提供する。免疫グロブリンを作製するために、組換え重鎖可変領域ポリペプチドを軽鎖可変領域ポリペプチドとカップリングしてもよい。本発明の方法に有用である核酸組成物ならびに核酸配列、すなわち、少なくとも部分的に個々の軽鎖または重鎖可変領域ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする核酸組成物ならびに核酸配列は、天然、合成またはそれらの組合わせであってもよい。これらはmRNA、DNAまたはcDNAであってもよい。本発明のいくつかの実施形態においては、核酸が抗体をコードする。さらなる実施形態においては、核酸が1本鎖抗体、二価抗体、Fabフラグメント、または1本鎖Fvをコードする。
本発明の各化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)は、許容される担体または賦形剤と組合わせると、組成物(例えば、医薬組成物)として利用することができる。これらの本発明の組成物(例えば、医薬組成物)はin vitroまたはin vivo分析用に、または、被験体を治療するための、被験体(例えば、ヒト)へのin vivoまたはex vivo投与用に有用でありうる。
一態様において、本発明のポリペプチドはB細胞前駆体および成熟B細胞の膜貫通表面抗原であるCD20と特異的に結合することができて、これは結合後に内部化されることも細胞表面から剥がれることもない。CD20はまた、広範囲の疾患に関わるB細胞の大部分に発現される。本発明の抗体または抗原結合フラグメントを利用して、腫瘍化障害、例えば、CD20発現腫瘍細胞の存在を特徴とする障害、例えば、B細胞リンパ腫、例えば、NHLを患う被験体を治療することができる。
代わりの実施形態において、本発明の組成物、例えば、本発明のキメラおよび/または組換え抗体は、B細胞の表面上に発現されてB細胞マーカーの役割を果たす非グリコシル化リンタンパク質であるCD20と特異的に結合する。CD20は膜貫通カルシウムコンダクタンスのレギュレーターとして作用し、またB細胞活性化と増殖にある役割を果たすと言われる。本発明の一態様においては、よりヒト様の可変領域を含有しかつ真核細胞(例えば、B細胞)の表面タンパク質を指向する抗体を作製することができる。一実施形態においては、抗CD20抗体のCDRを含有する本発明の組換え重鎖可変領域ポリペプチドと組換え軽鎖可変領域ポリペプチドを用いて、特徴がよりヒトらしい可変領域をもつ抗体を形成する。例えば、その抗体はCD20抗原と結合する。一実施形態において、その抗体の軽鎖可変領域は、配列番号43、44、45、46、47、38、または49のアミノ酸配列を含むICF1;配列番号163のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号58、59、60、または61のアミノ酸配列を含むICF2;配列番号164のアミノ酸配列を含むCDR2;配列番号67〜71、73、または74のアミノ酸配列を含むICF3;配列番号165のアミノ酸配列を含むCDR3;配列番号83のアミノ酸配列を含むICF4を含む。他の実施形態において、その抗体の重鎖可変領域は、配列番号6または7のアミノ酸配列を含むICF1;配列番号151のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号9、10、または11のアミノ酸配列を含むICF2;配列番号152のアミノ酸配列を含むCDR2;配列番号13、17、19、または20のアミノ酸配列を含むICF3;配列番号153のアミノ酸配列を含むCDR3;配列番号21のアミノ酸配列を含むICF4を含む。
一実施形態において、独立コンセンサス重鎖可変領域ドメインICF1、2、および3をコードする本発明の核酸配列が、公知の免疫グロブリン重鎖可変領域(抗CD20、抗CD3などの)に加えて提供される。他の実施形態において、独立コンセンサス軽鎖可変領域ドメインICF1、2、および3をコードする本発明の核酸配列が、公知の免疫グロブリン軽鎖可変領域(抗CD20、抗CD3などの)に加えて提供される。さらなる実施形態において、独立コンセンサス重鎖および軽鎖可変領域ドメインICF4をコードする核酸配列がさらに提供される。例えば、本発明の重鎖可変領域ICF1、2、3、および4ドメインおよび軽鎖可変領域ICF1、2、3、および4ドメインは、表2および4に掲げた配列番号を有する。公知の免疫グロブリン重鎖可変領域のCDR1、2、および3に対応する核酸配列は表5に見出される。
重鎖または軽鎖可変領域分子が作製されると、次いでこれをプラスミド中にクローニングしかつ細胞中に形質転換して、重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチドを発現させることができる。一実施形態においては、重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチド遺伝子を担持するプラスミドを大腸菌内で増幅し、哺乳動物の細胞中にトランスフェクトして全長免疫グロブリンを産生する。
目的のタンパク質(例えば、重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチド、Igなどの糖タンパク質)をコードするDNAの、多細胞生物由来の真核生物(例えば、起源が哺乳動物)宿主細胞における発現を、本発明の関係で利用することができる(Tissue Cultures, (1973) Academic Press, Cruz and Patterson, Eds.)。多細胞生物由来の宿主細胞はイントロンをスプライシングできるので、ゲノムDNAフラグメントを発現するのに直接利用することができる。目的のタンパク質を保持し、発現し、かつ分泌することができる有用な宿主細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、例えばCHO-K1(ATCC CCL-61)、DG44(Chasin et al., 1986, Som. Cell Molec. Genet, 12:555-556;Kolkekar et al., 1997, Biochemistry, 36:10901-10909;およびWO 01/92337 A2)、ジヒドロ葉酸レダクターゼネガティブCHO細胞(CHO/dhfr-、Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 77:4216)、およびdpl2.CHO細胞(米国特許第5,721,121号);SV40により形質転換したサル腎CV1細胞(COS細胞、COS-7、ATCC CRL-1651);ヒト胎児腎細胞(例えば、293細胞、または懸濁液培養で増殖のためにサブクローニングした293細胞、Graham et al., 1977, J. Gen. Virol., 36:59);幼児ハムスター腎細胞(BHK、ATCC CCL-10);サル腎細胞(CV1、ATCC CCL-70);アフリカグリーンモンキー腎細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587;VERO、ATCC CCL-81);マウスセルトリ細胞(TM4, Mather, 1980, Biol. Reprod., 23:243-251);ヒト頚部癌細胞(HELA、ATCC CCL-2);イヌ腎細胞(MDCK、ATCC CCL-34);ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL-75);ヒト肝細胞腫細胞(HEP-G2、HB 8065);マウス乳癌細胞(MMT 060562、ATCC CCL-51);バッファローラット肝細胞(BRL 3A、ATCC CRL-1442);TRI細胞(Mather, 1982, Annals NY Acad. Sci, 383:44-68);MCR 5細胞;FS4細胞が挙げられる。
代わりの実施形態において、目的のタンパク質(例えば、本発明のポリペプチド、例えば、Igなどの糖タンパク質を含む、本発明の重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチド)を発現する宿主として、哺乳動物宿主細胞だけでなく、他の真核生物を利用することもできる。代わりの実施形態において、出芽酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の研究室菌株、ならびに分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)などの他の酵母菌株を利用することもできる。目的のタンパク質(例えば、本発明のポリペプチド)をコードするDNAを保持する酵母ベクターは2μ複製起点(Broach et al., (1983) Meth. Enz. 101:307)、または酵母に適合しうる他の複製起点(例えば、Stinchcomb et al., 1979, Nature 282:39;Tschempe et al., 1980, Gene 10:157;およびClarke et al., 1983, Meth. Enz. 101:300)を利用することができる。酵母ベクター内に含有される調節エレメントは解糖酵素の合成用プロモーターであってもよい(Hess et al., 1968, J. Adv. Enzyme Reg. 7:149; Holland et al., 1978, Biochemistry 17:4900)。当業者は、増殖条件により調節可能な遺伝子の転写を調節できる他のプロモーターを利用することもできる。哺乳動物発現系と同様に、コード配列の3'末端の酵母発現ベクター中のターミネーター配列が望ましく、酵母由来の遺伝子のオープンリーディングフレーム後の3'非翻訳領域内に見出される。本発明の組換えタンパク質、例えば本発明の重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチド、Igなどの糖タンパク質はまた、昆虫細胞(例えば、バキュロウイルスベクターを用いて)で発現させることもできる。
本発明はまた、ICFを含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体であることを特徴とする、抗原に特異的でかつ所望の免疫原性をもつ抗体を作製する方法を提供する。このコレクションを作製する方法は、ICFを含む可変領域であることを特徴とする重鎖または軽鎖可変領域ポリペプチドを生産する細胞に発現される重鎖と軽鎖の核酸のコンビナトリアルライブラリー(上記から)を提供するステップ、および抗原と結合しかつ低い免疫原性をもつ抗体をスクリーニングするステップを含む。一実施形態において、軽鎖および重鎖可変領域核酸のコンビナトリアルライブラリーを両方とも当技術分野で確立された方法により細胞中にトランスフェクトすることができ、従って、両方のコレクションを細胞により発現させることができる。これにより、軽鎖と重鎖を細胞内で組換えて抗体を作製することができ、これらの抗体を、当技術分野で公知の方法を用いて、結合アフィニティおよび/または免疫原性の低下についてスクリーニングすることができる。
本発明は、ICFを含む重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸のコンビナトリアルライブラリーを作製する方法を提供する。本コレクションを作製する方法は、ICFを含む重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸を提供するステップ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸を5'から3'の方向に接続するステップ、および細胞で核酸を発現するステップを含むものである。
他の実施形態において、HuFRプロセスは、1以上のプレースホルダー核酸に関わる2ステップ再アセンブリープロセスでありうる。プレースホルダーは軽鎖ICFの減少したセットを含んでもよい。プレースホルダーはまた、プロセシングされた公知の抗体または生殖系列可変領域核酸配列同一性に基づいて、成熟抗体の配列のプレースホルダーと比較して決定することができる(例えば、成熟抗体の核酸配列と最も類似した軽鎖可変領域生殖系列配列)。同定されると、そのプレースホルダー核酸配列を細胞にトランスフェクトし、そして発現させた後、次いで、本発明の重鎖可変領域分子とカップリングしうる一時的な単一軽鎖分子として利用することができる。
軽鎖ライブラリー用のフレームワーク再アセンブリーフラグメント
本発明は、キメラ抗原結合ポリペプチドを構築するために利用できる軽鎖および重鎖フレームワーク領域「フラグメント」、またはワーキングピースのライブラリーを提供する。次の例は、キメラ抗原結合ポリペプチドを構築するために利用できる軽鎖フレームワーク領域「フラグメント」、またはワーキングピースの例示のライブラリーならびにそれらを作製するための例示の方法を記載する。
λ鎖フレームワーク領域用の配列を同定するために、抗体配列のKabatデータベースを調べて、どのヒト生殖系列遺伝子が成熟した機能性抗体で使用されているかを確認した。配列比較ソフトウエアを用いて、各成熟VLに対する最も類似した生殖系列遺伝子を同定した。こうして、遺伝子を、それらから生じ得た成熟抗体のパーセントにより比較することができる。機能性全長配列(図2〜3)に基づいて、トップ全長生殖系列配列を選択して個々のFR域を得た。
重鎖ライブラリー用のフレームワーク再アセンブリーフラグメント
本発明は軽鎖と重鎖両方のICF用に対して別のライブラリーを提供し;これらのライブラリーは本発明の例示に方法を用いて作製される。次の例は、キメラ抗原結合ポリペプチドを構築するために利用できる重鎖フレームワーク領域「フラグメント」、またはワーキングピースの例示のライブラリーならびにそれらを作製するための例示の方法を記載する。
抗CD20抗体
本発明は、ポリペプチドCD20(例えば、一実施形態においてはヒトCD20)と特異的に結合するキメラポリペプチドおよびキメラ二価抗体を提供する。
細胞に基づくELISAを、DVSA-CD20と同等以上のCD20結合特性をもつHuFR変異体を同定するための簡単で迅速な一次スクリーニング用として確立した。本アッセイは、懸濁液中のCD20+ B細胞株を用いて、ならびにヒトCD20タンパク質を発現する安定した粘着性HEK-293細胞によって開発した。
ヒトフレームワーク再アセンブリーを2ラウンド実施した。第1ラウンドでは、重鎖ライブラリーを調製した。次表は、図1に模式的に記載したマウスCDRとのCD20重鎖アセンブリーのために用いたICF(ICF配列は表1と表2を参照)を示す。
重鎖可変領域のヌクレオチド配列:
>BD20332(配列番号99)
>BD20333(配列番号108)
>BD20335(配列番号124)
>BD20336(配列番号130)
>BD20337(配列番号131)
>BD20338(配列番号132)
>BD20339(配列番号136)
>BD20341(配列番号137)
重鎖可変領域のアミノ酸配列:
>BD20332(配列番号138)
>BD20333(配列番号142)
>BD20335(配列番号143)
>BD20336(配列番号144)
>BD20337(配列番号148)
>BD20338(配列番号149)
>BD20339(配列番号150)
>BD20341(配列番号154)
重鎖と結合したシグナル配列および定常領域は次の通りである:
>HCシグナル(配列番号155)
>HCシグナル(配列番号156)
>HC定常領域(配列番号160)
>HC定常領域(配列番号161)
次いで、重鎖ライブラリーを8通りのプレースホルダー軽鎖と結合した。各軽鎖はヒトフレームワークとマウスCDRの固定したセットから成った。抗体遺伝子を担持するプラスミドを大腸菌で増幅し、哺乳動物細胞中にトランスフェクトし、全長IgGを含有する上清を生産し、そして細胞ELISAでスクリーニングを行った。細胞ELISAにより同定した最良の再アセンブルした重鎖遺伝子を次いで次の再アセンブルした軽鎖ライブラリーと組合わせた:
軽鎖可変領域に対する完全なヌクレオチドとアミノ酸配列を次に与える:
軽鎖可変領域のヌクレオチド配列:
>BD22084(配列番号162)
>BD22107(配列番号166)
>BD22086(配列番号167)
>BD22103(配列番号168)
>BD22088(配列番号172)
>BD22108(配列番号173)
>BD22094(配列番号174)
>BD22085(配列番号177)
>BD22109(配列番号205)
>BD22090(配列番号210)
>BD22092(配列番号211)
>BD22100(配列番号212)
>BD22105(配列番号213)
>BD22111(配列番号214)
>BD22104(配列番号215)
>BD22087(配列番号216)
>BD22096(配列番号217)
>BD22091(配列番号218)
>BD22089(配列番号219)
>BD22095(配列番号220)
>BD22106(配列番号221)
>BD22097(配列番号222)
>BD22101(配列番号223)
>BD22102(配列番号224)
軽鎖可変領域のアミノ酸配列:
>BD22084(配列番号225)
>BD22107(配列番号226)
>BD22086(配列番号227)
>BD22103(配列番号228)
>BD22088(配列番号229)
>BD22108(配列番号230)
>BD22094(配列番号231)
>BD22085(配列番号232)
>BD22109(配列番号233)
>BD22090(配列番号234)
>BD22092(配列番号235)
>BD22100(配列番号236)
>BD22105(配列番号237)
>BD22111(配列番号238)
>BD22104(配列番号239)
>BD22087(配列番号240)
>BD22096(配列番号241)
>BD22091(配列番号242)
>BD22089(配列番号243)
>BD22095(配列番号244)
>BD22106(配列番号245)
>BD22097(配列番号246)
>BD22101(配列番号247)
>BD22102(配列番号248)
軽鎖と結合したシグナル配列および定常領域は次の通りである:
>LCシグナル(配列番号249)
>LCシグナル(配列番号250)
>LC定常(配列番号251)
>LC定常(配列番号252)
これらをプラスミドIg鎖発現ベクターを経由してHEK-293懸濁液細胞にトランスフェクトし、得られる細胞培養上清をスクリーニングした。
*注記:LCとHC組合わせ番号23は、番号10(BD22108とBD20337)と同じ軽鎖と重鎖の組合わせである。番号29は、番号17(BD22104とBD20337)と同じ重鎖/軽鎖組合わせを有する。それでも、23と29は下記結果で一貫した表現を維持している。
(実施例4)
抗CD3抗体
本発明は、ポリペプチドCD3と特異的に結合するキメラポリペプチドおよびキメラ二価抗体、例えば、一実施形態においては、ヒトCD3を提供する。一態様においては、本発明のポリペプチド、例えば、本発明のキメラポリペプチドまたはキメラ二価抗体を用いて、免疫反応を抑制または抑止して、例えば、腎移植患者の急性同種移植片拒絶および心臓および肝臓移植患者のステロイド耐性急性同種移植片拒絶を治療(改善)し、自己免疫性疾患である重篤な移植片対宿主病を治療(改善)し、乾癬および潰瘍性大腸炎を治療(改善)し、および、最近診断されたI型糖尿病患者を含む糖尿病患者の、例えばインスリン生産を維持もしくは改善することにより、I型糖尿病を改善する。
細胞培地(RPMI-1640(ATCC Cat. 30-2001)/10% FBS(Invitrogen Cat. 10082-147)/0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma M-7522))で培養したJurkat T細胞(ATCC Cat. TIB-152)を、最後のサブ培養の2日後にほぼ2.5 x 104細胞密度でまいた。次いで細胞を室温にて5分間200gで遠心分離した。使用した細胞培地を次いで吸引し、細胞を静かに新しい培地に再懸濁した。細胞を計数した後に、細胞数を新しい細胞培地を用いて4.0 x 105細胞/mlに調節した。次いで細胞を96ウエルプレートにまいた(ほぼ50μl/ウエル)。細胞培地中に調製した抗体溶液(100ng/ml、50ng/ml、25ng/mlまたは12.5ng/ml IgG)を、細胞に加え、そして24時間、37℃、5%CO2にてインキュベートした。試験する抗体(20ng/ml)はスクリーニングプロセスで同定した抗体であった。無関係なヒトIgG1(EMD Biosciences Cat. 400120)、DVSA-CD3、DVSA-CD3(Fcヌル)を対照抗体として役立てた。
HuFRを、実施例3にて実施した。第1ラウンドにおいて、抗体上清(κプレースホルダー鎖と関係した重鎖HuFRライブラリー)を、T-細胞シグナル伝達および引き続いてアポトーシスを誘発する抗体変異体の能力を測定するハイスループットアッセイでスクリーニングした。1つの実験ランにおいて、一次スクリーニングから326ヒットを選択し、52ヒットを確認し、そしてトップ10重鎖ヒットを選択した。表CとDはトップ重鎖と軽鎖配列(表1〜4を参照)を示す。
第2ラウンドにおいて、アポトーシスアッセイにより同定したトップ10の再アセンブルした重鎖遺伝子を次いでHuFR軽鎖ライブラリーと組合わせた。このライブラリーをスクリーニングして対照DVSA-CD3(Fcヌル)と比較して同等もしくは改善された特性をもつ変異体を同定した。1つの実験において、一次スクリーニングから268ヒットを選択し、37ヒットを確認し、そしてトップ10重鎖ヒットを選択した。9通りの候補クローンを首尾よく再トランスフェクトし、確認アッセイでアッセイした(表B)。トップ重鎖と軽鎖に現れるICFを表CおよびDに示した。
表C 抗CD3に対するトップ重鎖で用いたICF
表D 抗CD3に対するトップκ軽鎖で用いたICF
図12は、トップ9の抗CD3ヒットにおける重鎖と軽鎖のアラインメントを与える。
トップ9のCD3抗体変異体重鎖および軽鎖候補をHEK-293懸濁液細胞中にトランスフェクトし、得られる細胞培養上清を、アポトーシス活性および熱安定性について試験した。ヒトフレームワーク再アセンブリー反応を介して得た全部で9通りの変異体は、DVSA-CD3(Fcヌル)と比較してin vitroで同等以上のアポトーシス活性を示した(表E)。ネガティブ対照は無処理細胞(培地)および無関係なヒトIgG(hulgG)であった。
熱安定性
9通りのHuFR変異体を熱安定性アッセイについてもアッセイし、抗体の構造的整合性がいずれかのアミノ酸変化により損なわれてないことを保証した。ヒトフレームワーク再アセンブリー反応を介して得た前記9通りの変異体は、DVSA-CD3(Fcヌル)抗体より高い融点を有する。
本発明は、以下に変異体1〜変異体9として記載した、抗原と結合することができて熱安定性のある結合活性を有するキメラポリペプチドを提供する。
Claims (17)
- (1)軽鎖BD22084(配列番号225)および重鎖BD20332(配列番号138);
(2)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20335(配列番号143);
(3)軽鎖BD22086(配列番号227)および重鎖BD20335(配列番号143);
(4)軽鎖BD22088(配列番号229)および重鎖BD20337(配列番号148);
(5)軽鎖BD22087(配列番号240)および重鎖BD20335(配列番号143);
(6)軽鎖BD22089(配列番号243)および重鎖BD20335(配列番号143);
(7)軽鎖BD22090(配列番号234)および重鎖BD20337(配列番号148);
(8)軽鎖BD22095(配列番号244)および重鎖BD20337(配列番号148);
(9)軽鎖BD22091(配列番号242)および重鎖BD20337(配列番号148);
(10)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20337(配列番号148);
(11)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20338(配列番号149);
(12)軽鎖BD22094(配列番号231)および重鎖BD20337(配列番号148);
(13)軽鎖BD22096(配列番号241)および重鎖BD20337(配列番号148);
(14)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20337(配列番号148);
(15)軽鎖BD22102(配列番号248)および重鎖BD20337(配列番号148);
(16)軽鎖BD22097(配列番号246)および重鎖BD20335(配列番号143);
(17)軽鎖BD22104(配列番号239)および重鎖BD20337(配列番号148);
(18)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20339(配列番号150);
(19)軽鎖BD22107(配列番号226)および重鎖BD20339(配列番号150);
(20)軽鎖BD22100(配列番号236)および重鎖BD20335(配列番号143);
(21)軽鎖BD22103(配列番号228)および重鎖BD20337(配列番号148);
(22)軽鎖BD22105(配列番号237)および重鎖BD20337(配列番号148);
(23)軽鎖BD22101(配列番号247)および重鎖BD20335(配列番号143);
(24)軽鎖BD22106(配列番号245)および重鎖BD20333(配列番号142);
(25)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20338(配列番号149);
(26)軽鎖BD22109(配列番号233)および重鎖BD20341(配列番号154);または
(27)軽鎖BD22111(配列番号238)および重鎖BD20336(配列番号144)
の組合わせを有する少なくとも1つの可変領域を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 軽鎖部分および重鎖部分が次の組合わせ:
(1)軽鎖BD22084(配列番号225)および重鎖BD20332(配列番号138);
(2)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20335(配列番号143);
(3)軽鎖BD22086(配列番号227)および重鎖BD20335(配列番号143);
(4)軽鎖BD22088(配列番号229)および重鎖BD20337(配列番号148);
(5)軽鎖BD22087(配列番号240)および重鎖BD20335(配列番号143);
(6)軽鎖BD22089(配列番号243)および重鎖BD20335(配列番号143);
(7)軽鎖BD22090(配列番号234)および重鎖BD20337(配列番号148);
(8)軽鎖BD22095(配列番号244)および重鎖BD20337(配列番号148);
(9)軽鎖BD22091(配列番号242)および重鎖BD20337(配列番号148);
(10)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20337(配列番号148);
(11)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20338(配列番号149);
(12)軽鎖BD22094(配列番号231)および重鎖BD20337(配列番号148);
(13)軽鎖BD22096(配列番号241)および重鎖BD20337(配列番号148);
(14)軽鎖BD22092(配列番号235)および重鎖BD20337(配列番号148);
(15)軽鎖BD22102(配列番号248)および重鎖BD20337(配列番号148);
(16)軽鎖BD22097(配列番号246)および重鎖BD20335(配列番号143);
(17)軽鎖BD22104(配列番号239)および重鎖BD20337(配列番号148);
(18)軽鎖BD22085(配列番号232)および重鎖BD20339(配列番号150);
(19)軽鎖BD22107(配列番号226)および重鎖BD20339(配列番号150);
(20)軽鎖BD22100(配列番号236)および重鎖BD20335(配列番号143);
(21)軽鎖BD22103(配列番号228)および重鎖BD20337(配列番号148);
(22)軽鎖BD22105(配列番号237)および重鎖BD20337(配列番号148);
(23)軽鎖BD22101(配列番号247)および重鎖BD20335(配列番号143);
(24)軽鎖BD22106(配列番号245)および重鎖BD20333(配列番号142);
(25)軽鎖BD22108(配列番号230)および重鎖BD20338(配列番号149);
(26)軽鎖BD22109(配列番号233)および重鎖BD20341(配列番号154);または
(27)軽鎖BD22111(配列番号238)および重鎖BD20336(配列番号144)
の少なくとも1つのそれぞれの軽鎖および重鎖と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%または完全に配列が同一である、重鎖可変領域の少なくとも一部分および軽鎖可変領域の少なくとも一部分を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
軽鎖の少なくとも一部分、重鎖の少なくとも一部分またはそれらの両方は
(1)それぞれKabatフレームワーク領域1(KF1)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク1(ICF1)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(2)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域1(CDR1)の少なくとも一部分を提供するステップ;
(3)それぞれKabatフレームワーク領域2(KF2)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク2(ICF2)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(4)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域2(CDR2)の少なくとも一部分を提供するステップ;
(5)それぞれKabatフレームワーク領域3(KF3)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク3(ICF3)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
(6)1F5抗体の可変領域由来の相補性決定域3(CDR3)の少なくとも一部分を提供するステップ;および
(7)任意に、それぞれKabatフレームワーク領域4(KF4)ドメインの少なくとも一部分由来のアミノ酸を含む複数のアミノ酸配列から誘導されるアミノ酸コンセンサス配列を含む独立コンセンサスフレームワーク4(ICF4)ドメインであって、前記複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン可変領域遺伝子の生殖系列配列から翻訳されるかまたは成熟免疫グロブリンから得られる前記ドメインを提供するステップ;
ここで、以上のステップに記載のICFの少なくとも1つはゲノム核酸配列から誘導されたものであり、
(8)5'から3'の方向に、ICF1-CDR1-ICF2-CDR2-ICF3-CDR3および任意にICF4ドメインをコードする核酸を接続するステップ
を含んでなる方法より作製された配列から少なくとも部分的に誘導される、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 抗体フラグメントがFabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、1本鎖抗体、Fvフラグメント、scFvフラグメント、抗体疑似体、Fdフラグメント、またはFd'フラグメントである、請求項2に記載の抗原結合抗体フラグメント。
- 抗原結合抗体フラグメントがFcと融合している、請求項3に記載の抗原結合抗体フラグメント。
- 少なくとも1つの請求項2に記載の可変領域組合わせを含む構造を有する組換え、合成または単離された抗体。
- 少なくとも1つの請求項2に記載の可変領域組合わせを含む、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント。
- キメラ抗体フラグメントがキメラFab、キメラFab'、キメラF(ab')2、キメラ1本鎖抗体、キメラFv、キメラscFv、抗体疑似体、キメラFd、またはキメラFd'である、請求項7に記載のキメラ抗原結合抗体フラグメント。
- CD20抗原と特異的に結合しかつ(a)配列番号43〜49のアミノ酸配列を含むICF1;(b)配列番号163のアミノ酸配列を含むCDR1;(c)配列番号58〜61のアミノ酸配列を含むICF2;(d)配列番号164のアミノ酸配列を含むCDR2;(e)配列番号67〜71、73、または74のアミノ酸配列を含むICF3;(f)配列番号165のアミノ酸配列を含むCDR3;および/または(g)配列番号83のアミノ酸配列を含むICF4;を含む軽鎖可変領域を含むものである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- CD20抗原と特異的に結合しかつ(a)配列番号6または7のアミノ酸配列を含むICF1;(b)配列番号151のアミノ酸配列を含むCDR1;(c)配列番号9、10、または11のアミノ酸配列を含むICF2;(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むCDR2;(e)配列番号13、17、19、または20のアミノ酸配列を含むICF3;(f)配列番号153のアミノ酸配列を含むCDR3;および/または(g)配列番号21のアミノ酸配列を含むICF4;を含む重鎖可変領域を含むものである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物または製剤。
- さらに製薬上許容される担体または賦形剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物または製剤。
- 疾患、感染、症状または毒物曝露を治療または改善する方法であって、
(a)請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を提供するステップ;および
(b)十分な量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする個体に投与するステップ
を含んでなる前記方法。 - 免疫反応を抑制または抑止する方法であって、
(a)請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを提供するステップ;および
(b)十分な量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする個体に投与するステップ
を含んでなる前記方法。 - B細胞介在性免疫反応を抑制または抑止する方法であって、
(a)請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを提供するステップ;および
(b)十分な量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする個体に投与するステップ
を含んでなる前記方法。 - B細胞リンパ腫を治療する方法であって、
(a)請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを提供するステップ;および
(b)十分な量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする個体に投与するステップ
を含んでなる前記方法。 - 十分な量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを被験者に投与するステップを含む方法によりB細胞介在性疾患を有する被験者を治療する医薬組成物の製造における、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 疾患がB細胞リンパ腫である、請求項17に記載の使用。
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