JP2015120758A - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で示されるヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体またはその塩並びに該化合物を有効成分とする骨吸収抑制剤に関する発明が開示されている。
また、特許文献5には、ビスフォスフォン酸誘導体の安定性を改善した、ビスフォスフォン酸、糖アルコール、水溶性結合剤を造粒物相に含有する経口製剤が開示されている。
一方、特許文献6には、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分の錠剤として、(A)打錠障害を誘引しやすい薬物及び結晶セルロースを含む顆粒及び(B)Mg-St及び結晶セルロースを含む打錠助剤からなる、成形性や薬物の溶出性が優れる錠剤が開示されている。
かかる状況下、発明者らは、ミノドロン酸水和物の4週に1回型高用量製剤を提供すべく鋭意検討した結果、従来技術では溶出性に改善の余地があることを知った。また、圧縮成形したところ、杵や臼への付着といった打錠障害が生じることを知った。
本発明は、速やかな溶出性と適度な硬度を有する高用量のミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
また、本発明は、打錠障害等がなく、製造可能である高用量のミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は、特定の粒子径を有する原薬の使用並びにその含有量の選択、更には結晶セルロースの使用並びにその含有量の選択により、薬物の溶出性の改善、錠剤硬度の改善、及び杵付着性の改善等、所望の効果を得られる高用量の医薬組成物を提供するものである。
[1]ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を含有し、溶出試験開始後15分後の薬物溶出率が80%以上である、高用量経口投与用医薬組成物、
[2]ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物の平均粒子径が1μm以上20μm以下である、[1]の高用量経口投与用医薬組成物、
[3]ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を医薬組成物中に0.1重量%以上50重量%以下含有する、[1]または[2]の高用量経口投与用医薬組成物、
[4]ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を医薬組成物中に10mg以上1g以下含有する、[1]〜[3]のいずれかの高用量経口投与用医薬組成物、
[5]更に結晶セルロースを含有する、[1]〜[4]のいずれかの高用量経口投与用医薬組成物、
[6]結晶セルロースの量が、ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物の重量に対して10重量%以上150重量%以下である、[5]の高用量経口投与用医薬組成物、
[7]結晶セルロースの量が、医薬組成物の重量に対して3重量%以上30重量%以下である、[5]または[6]の高用量経口投与用医薬組成物、
[8]結晶セルロースの平均粒子径が50μm以下である、[5]〜[7]のいずれかの高用量経口投与用医薬組成物、
[9]更に、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される1、または2以上の物質を含有する、[1]〜[8]のいずれかの高用量経口投与用医薬組成物、
[10]前記物質の量が、医薬組成物の重量に対して5重量%以上50重量%以下である、[9]の高用量経口投与用医薬組成物、
[11]経口投与用医薬組成物が、錠剤である、[1]〜[10]のいずれかの高用量経口投与用医薬組成物、
[12]ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を造粒する工程、及び該造粒物に各種添加剤を含み圧縮成型する工程、を含む、[1]の高用量経口投与用医薬組成物の製造方法、
に関する。
更に、ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩は水和物を形成していてもよい。好適には、下記式(I)で示されるフリー体の水和物であるミノドロン酸水和物である。
結晶セルロースは、製薬学的に許容され、ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物の良好な溶出性を保持し、ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を含む医薬組成物を圧縮成型した際に杵付着等の打錠障害が生じないものであれば、その嵩密度及び平均重合度等に特に制限なく用いることができる。
また、他の添加剤(カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グァーガムなど)と複合化された混合物として市販されているものを用いることもできる。
結晶セルロースの平均粒子径は、特に制限されない。例えば、50μm以下、他の態様として1μm以上50μm以下である。結晶セルロースの形状が粒状の場合、平均粒子径の測定方法として、例えば、日本薬局方に記載されている粉体粒度測定法の第2法(ふるい分け法)による測定が挙げられる。
結晶セルロースの平均粒子径は、45μm以下の留分が多い場合はエアジェットシーブ粒度分布測定機(ALPINE製エアジェットシーブA200LS型)を用いて累積50重量%の粒度から求められる。
また、結晶セルロースは、グレード、形状、平均粒子径等の異なるものを1種または2種以上適宜組合せて使用することができる。
クロスカルメロースナトリウムは、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、Ac-Di-Sol(FMCバイオポリマー社)、及びKiccolate(旭化成)等を挙げることができる。これらのクロスカルメロースナトリウムを、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
配合量については、いずれの医薬添加剤についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
本発明の医薬組成物の製造方法は、少なくとも、造粒工程および圧縮成型工程(打錠工程)を含み、所望により、例えば、造粒工程の前に実施可能な粉砕工程、造粒工程と圧縮成型工程との間に実施可能な混合工程、および/または、圧縮成型工程の後に実施可能なフィルムコーティング工程を含むことができる。
粉砕に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
造粒方法として、たとえば、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕(粉砕)造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置などが挙げられる。他の態様として流動層造粒法である。
噴霧液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。
造粒後に乾燥することもできる。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されない。
該工程としては、本発明の医薬組成物を成形する方法であれば装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えば回転式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどが挙げられる。
打錠圧などの打錠条件としては、錠剤を成型でき、製造工程中に錠剤が破損しない打錠圧であれば特に制限されない。例えば約3kN以上約20kN以下で、他の態様として、約5kN以上約20kNで圧縮成型できる。
また、錠剤硬度としては、流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、80N以上200N以下、他の様態として90N以上170N以下が挙げられる。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
フィルムコーティング剤は、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング率は、錠剤にフィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤重量に対して1重量%以上5重量%以下等である。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。
ミノドロン酸水和物は日本特許第3385208号公報に記載の方法により製造したものを使用した。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品(平均粒子径D50:15μm、以下記載無い場合同じ)50部、D-マンニトール158部、及びクロスカルメロースナトリウム9部に、ヒドロキシプロピルセルロースが13.5部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)230.5部、結晶セルロース(PH-101、平均粒子径50μm、旭化成ケミカルズ)45部、クロスカルメロースナトリウム20部とステアリン酸マグネシウム4.5部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量300mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品60部、D-マンニトール184.8部、及びクロスカルメロースナトリウム10.8部に、ヒドロキシプロピルセルロースが16.2部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)271.8部、結晶セルロース(KG-802、平均粒子径50μm、旭化成ケミカルズ)54部、クロスカルメロースナトリウム25.2部とステアリン酸マグネシウム5.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー打錠機を用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量356.4mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品60部、D-マンニトール184.8部、及びクロスカルメロースナトリウム10.8部に、ヒドロキシプロピルセルロースが16.2部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)271.8部、結晶セルロース(PH-101)54部、クロスカルメロースナトリウム25.2部とステアリン酸マグネシウム5.4部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量356.4mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品50部、D-マンニトール158部、及びクロスカルメロースナトリウム9部に、ヒドロキシプロピルセルロースが13.5部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)230.5部、結晶セルロース(PH-101)45部、クロスカルメロースナトリウム20部とステアリン酸マグネシウム4.5部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量300mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品(平均粒子径D50:10μm)50部、D-マンニトール158部とクロスカルメロースナトリウム9部に、ヒドロキシプロピルセルロースが13.5部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)230.5部、結晶セルロース(PH-101)45部、クロスカルメロースナトリウム20部とステアリン酸マグネシウム4.5部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量300mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、クロスカルメロースナトリウム12部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフ(島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ)を用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量240mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、クロスポビドン12部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフを用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量240mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、カルボキシメチルスターチナトリウム12部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフを用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量240mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、クロスカルメロースナトリウム24部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフを用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量252mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、クロスポビドン24部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフを用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量252mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品40部と乳糖水和物178.4部を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロースが7.2部となるまで結合剤液を噴霧し、造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)225.6部、カルボキシメチルスターチナトリウム24部とステアリン酸マグネシウム2.4部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、オートグラフを用いて、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量252mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品(平均粒子径D50:35μm)50部、D-マンニトール158部、及びクロスカルメロースナトリウム9部に、ヒドロキシプロピルセルロースが13.5部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、比較用の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)230.5部、結晶セルロース(PH-101)45部、クロスカルメロースナトリウム20部とステアリン酸マグネシウム4.5部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、比較用の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量300mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品60部、D-マンニトール204.6部、及びクロスカルメロースナトリウム10.8部に、ヒドロキシプロピルセルロースが16.2部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)291.6部、結晶セルロース(KG-802)54部、クロスカルメロースナトリウム25.2部とステアリン酸マグネシウム7.3部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量378mg)。
7重量%のヒドロキシプロピルセルロース溶液を調製し、結合剤液とした。次にミノドロン酸水和物粉砕品60部、D-マンニトール184.8部、及びクロスカルメロースナトリウム10.8部に、ヒドロキシプロピルセルロースが16.2部となるまで結合剤液を噴霧することにより、流動層造粒機で造粒した。結合剤液を噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬品組成物(造粒品)を得た。前記医薬組成物(造粒品)230.5部、結晶セルロース(PH-101)54部、クロスカルメロースナトリウム25.2部とステアリン酸マグネシウム5.4部を容器回転式混合機を用いて混合後、ロータリー打錠機で圧縮成型することにより、本発明の医薬組成物(錠剤)を得た(錠剤質量356.4mg)。
本発明の医薬組成物(錠剤)の杵付着の有無を評価した。評価は、ロータリー式打錠機(畑鉄工所製、HT-X-SS20、以下同じ)にて実施例、及び比較例の組成物を表3の条件にて打錠後、杵表面を目視観察またはマイクロスコープ(KEYENCE、デジタルマイクロスコープ)によって観察した。杵表面に曇りがある場合、杵付着はあり、曇りがない場合、杵付着はなしとして評価した。結果を表4、5に示す。
結晶セルロースを用いることにより、粉体間の付着力が大きくなり、杵付着性が改善されたと考えられる。ミノドロン酸水和物(7mg)、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む組成物を圧縮成形したところ、杵や臼への付着といった打錠障害が生じたが、結晶セルロースを用いることにより、杵付着性が改善された。
本発明の医薬組成物(錠剤)及び比較用の医薬品組成物(錠剤)の溶出試験を行った。溶出試験は実施例、及び比較例の錠剤をそれぞれ6錠ずつ用いて日本薬局方溶出試験法に従い行った。試験液として日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いた(装置2パドル法パドル回転数50rpmまたは装置1回転バスケット法100rpm)。結果(試験開始後15分後の溶出率D15min)を表4、5に示す。
本発明の医薬組成物(錠剤)及び比較用の医薬品組成物(錠剤)の硬度測定を行った。硬度測定は実施例、及び比較例の錠剤をそれぞれ10錠ずつ用いて行った。その平均値を表4、5に示す。
その結果、ミノドロン酸水和物の平均粒子径が小さい実施例は、比較例よりも硬度は高くなった。
Claims (12)
- ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を含有し、溶出試験開始後15分後の薬物溶出率が80%以上である、高用量経口投与用医薬組成物。
- ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物の平均粒子径が1μm以上20μm以下である、請求項1に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を医薬組成物中に0.1重量%以上50重量%以下含有する、請求項1または2に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を医薬組成物中に10mg以上1g以下含有する、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 更に結晶セルロースを含有する、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 結晶セルロースの量が、ミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物の重量に対して10重量%以上150重量%以下である、請求項5に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 結晶セルロースの量が、医薬組成物の重量に対して3重量%以上30重量%以下である、請求項5または6に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 結晶セルロースの平均粒子径が50μm以下である、請求項5乃至7のいずれか一項に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 更に、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される1、または2以上の物質を含有する、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 前記物質の量が、医薬組成物の重量に対して5重量%以上50重量%以下である、請求項9に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 経口投与用医薬組成物が、錠剤である、請求項1乃至10のいずれか一項に記載の高用量経口投与用医薬組成物。
- 平均粒子径が1μm以上20μm以下であるミノドロン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩又はその水和物を造粒する工程、及び該造粒物に各種添加剤を含み圧縮成型する工程、を含む、請求項1に記載の高用量経口投与用医薬組成物の製造方法。
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