JP2015028087A - 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 - Google Patents
喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015028087A JP2015028087A JP2014228037A JP2014228037A JP2015028087A JP 2015028087 A JP2015028087 A JP 2015028087A JP 2014228037 A JP2014228037 A JP 2014228037A JP 2014228037 A JP2014228037 A JP 2014228037A JP 2015028087 A JP2015028087 A JP 2015028087A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluid
- electrokinetically modified
- oxygen
- electrokinetically
- lung
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N13/00—Treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(界面動電的に生成されたガス富化(例えば、酸素富化)流体を含む)を含む治療組成物を投与することによって、治療または予防を必要とする対象において、限定はしないが、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎(例えば、鼻呼吸路)、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状(例えば、気管支炎、肺気腫、喘息)、肺気腫、肺炎、気管支炎、インフルエンザ、SARS、結核、および百日咳(whooping cough、pertussis)、などを含む、気流閉塞または気流制限を特徴とする少なくとも1つの肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療または予防する分野に関する。追加の態様は、少なくとも1つの追加の治療薬(例えば、気管支拡張薬、β2作用薬(短時間および長時間作用型)、コルチコステロイド(吸入または他の何らかの手段による)、抗コリン剤、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、エピネフリン、H1拮抗薬、充血除去剤、および臭化イプラトロピウムなど)または治療と併用するか、あるいは他の組合せ(例えば、抗コリン剤およびβ2作用薬(短時間および長時間作用型)と併用する、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(界面動電的に生成されたガス富化流体を含む)の投与を含む、治療組成物、ならびに治療組成物を使用する方法に関する。
本願は、2007年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/982,719号、2007年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/982,720号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,332号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,340号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,347号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,404号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,416号への優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全ては、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
喘息およびCOPDを含む、慢性肺障害は、世界中の数百万の人々が患っている。慢性肺疾病の効果的な治療が要求されている。
特定のいくつかの態様では、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(界面動電的に生成されたガス富化流体を含む)を含む治療組成物を投与することによって、治療または予防を必要とする患者の、限定はしないが、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎(例えば、鼻呼吸路)、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状(例えば、気管支炎、肺気腫、喘息)、肺気腫、肺炎、気管支炎、インフルエンザ、SARS、結核、および百日咳、などを含む、少なくとも1つの肺障害またはその症状を治療または予防するための組成物および方法を提供する。追加の態様は、少なくとも1つの追加の治療薬(例えば、気管支拡張薬、β2作用薬(短時間および長時間作用型)、コルチコステロイド(吸入または他の何らかの手段による)、抗コリン剤、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、エピネフリン、H1拮抗薬、充血除去剤、および臭化イプラトロピウムなど)、または治療と併用する、あるいは他の組合せ(例えば、抗コリン剤およびβ2作用薬(短時間および長時間作用型)と併用する、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(界面動電的に生成されたガス富化流体を含む)の投与を含む、治療組成物、ならびに治療組成物を使用する方法に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
治療を必要とする対象に、界面動電的に改変された水性流体の治療有効量を投与することを含む、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療するための方法であって、前記界面動電的に改変された水性流体が前記対象の細胞内における細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変するのに適しており、それにより気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状の治療がもたらされる、方法。
(項目2)
前記界面動電的に改変された水性流体の改変が、前記流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記局所的界面動電効果に曝露することが、電圧パルスと電流パルスのうちの少なくとも1つに曝露することを含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することが、前記流体を生成するために使用されるデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴に前記流体を曝露することを含む、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいはその症状が、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、肺炎、気管支炎、肺感染症、インフルエンザ、SARS、結核、および百日咳からなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記肺または呼吸器障害もしくは病状が、喘息を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記喘息が、アレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、運動誘発性喘息、および咳喘息のうちの少なくとも1つを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記肺または呼吸器障害もしくは病状が、COPDを含む、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記界面動電的に改変された水性流体が、界面動電的に改変された酸素富化水を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
併用療法をさらに含み、少なくとも1つの追加の治療薬が前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリン、ビトルテロール、フルチカゾン、ブデソニド、ならびにイプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウムを含む抗コリン剤を含むβ2作用薬からなる気管支拡張薬と、コルチコステロイドと、経口、全身性、および吸入グルココルチコイドを含み、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、シクレソニドを含むグルココルチコイドと、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジレウトンを含むロイコトリエン修飾薬と、クロモリン、クロモグリク酸塩、およびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤と、エピネフリン、エフェドリン、テオフィリンを含むメチルキサンチン、アミノフィリン、イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとフォルモテロールを含む複合薬と、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤と、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬と、シクロスポリンと、アザチオプリンと、ミコフェノール酸モフェチルと、オマリズマブを含むIgEブロッカーと、これらの組合せとからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、短時間作用型β2作用薬、長時間作用型β2作用薬、抗コリン剤、コルチコステロイド(吸入または他の何らかの方法)、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾薬、メチルキサンチン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、アルブテロール、ブデソニド、およびこれらの活性誘導体からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、TSLP拮抗薬、TSLPR拮抗薬、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目15)
前記拮抗薬が、TSLPまたはTSLP受容体に特異的な中和抗体、可溶性TSLP受容体分子、TSLP受容体融合タンパク質、TSLPR免疫グロブリンFc分子、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
細胞膜構造または機能を改変することが、膜結合タンパク質の立体構造、リガンド結合活性、または触媒活性の改変を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記膜結合タンパク質が、受容体、膜貫通受容体、イオンチャネルタンパク質、細胞内付着タンパク質、細胞接着タンパク質、およびインテグリンからなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記膜貫通受容体が、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記Gタンパク質共役受容体(GPCR)が、Gタンパク質αサブユニットと相互作用する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記Gタンパク質αサブユニットが、Gαs、Gαi、Gαq、およびGα12からなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記少なくとも1つのGタンパク質αサブユニットが、Gαqである、項目20に記載の方法。
(項目22)
細胞膜構造または機能を改変することが、膜導電率または膜電位を変化させることを含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
細胞膜導電率を調節することが、全細胞コンダクタンスを調節することを含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
全細胞コンダクタンスを調節することが、前記全細胞コンダクタンスの少なくとも1つの電圧に依存する寄与を調節することを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
細胞内シグナル伝達の調節が、カルシウム依存性の細胞メッセージ伝達経路またはシステムの調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目26)
細胞内シグナル伝達の調節が、ホスホリパーゼC活性の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目27)
細胞内シグナル伝達の調節が、アデニル酸シクラーゼ(AC)活性の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目28)
細胞内シグナル伝達の調節が、炎症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、肺感染症、肺炎、気管支炎、インフルエンザ、SARS、結核、百日咳、肺収縮、気管支収縮、および肺胞収縮からなる群から選択される少なくとも1つの病状または症状に付随する細胞内シグナル伝達の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目29)
細胞ネットワークまたは層に投与することを含み、その中における細胞間結合の調節をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記細胞内結合が、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソームからなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記細胞ネットワークまたは層が、肺上皮、気管支上皮、および腸管上皮からなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも8ppm、少なくとも15ppm、少なくとも25ppm、少なくとも30ppm、少なくとも40ppm、少なくとも50ppm、または少なくとも60ppmの酸素量で存在する、項目1に記載の方法。
(項目33)
前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含む、項目1から32までのいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも0.01ppm、少なくとも0.1ppm、少なくとも0.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm、または少なくとも20ppmの量で存在する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、項目33に記載の方法。
(項目36)
細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも12カ月、少なくとも24カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、項目1に記載の方法。
(項目37)
気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬を調製する方法であって、
対象の、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬を得ることと、
前記治療薬を一定量の界面動電的に改変された水性流体と併用することとを含み、前記界面動電的に改変された水性流体が対象の細胞の細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変するのに適しており、これにより気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬の調製がもたらされる、方法。
(項目38)
対象の、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬と、一定量の界面動電的に改変された水性流体とを含み、前記界面動電的に改変された水性流体が対象の細胞の細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変するのに適している医薬組成物。
(項目39)
項目37に記載の方法により調製される医薬組成物。
(項目40)
投与が吸入によって行われる、項目1に記載の方法。
特定のいくつかの形態では、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(例えば、界面動電的に生成されたガス富化流体)を含む治療組成物を投与することによって、治療または予防を必要とする患者の、限定はしないが、喘息、アレルギー性鼻炎(例えば、鼻呼吸路)、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状(例えば、気管支炎、肺気腫、喘息、湿疹)、肺気腫、肺炎、気管支炎、インフルエンザ、SARS、結核、および百日咳、などを含む、少なくとも1つの肺障害またはその症状を治療または予防するための組成物および方法を提供する。追加の態様は、少なくとも1つの追加の治療薬(例えば、気管支拡張薬、β2作用薬(短時間および長時間作用型)、抗コリン剤、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、エピネフリン、H1拮抗薬、充血除去剤、および臭化イプラトロピウムなど)、または治療と併用する、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(例えば、界面動電的に生成されたガス富化流体)の投与を含む、治療組成物、ならびに治療組成物を使用する方法に関する。
本明細書で使用されているような「界面動電的に生成された流体」は、本明細書の実施例の目的のために本明細書で詳しく説明されている例示的な混合装置によって生成される出願人の発明の界面動電的に生成された流体を指す(全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第200802190088号および国際公開第2008/052143号の両者も参照のこと)。本明細書で開示され、提示されているデータによって実証されるような、界面動電的流体は、従来技術の含酸素化非界面動電的流体(例えば、圧力ポット含酸素化流体など)に関するものを含めて、従来技術の非界面動電的流体に関する新規の、また基本的に異なる流体を表す。本明細書においてさまざまな態様で開示されているように、界面動電的に生成された流体は、限定はしないが以下のものを含む、独自の新規の物理的および生物学的特性を有する。
本明細書で使用されているような「非界面動電的に生成された流体」は、界面動電的に処理されていない流体(例えば、水を含む水性流体、食塩水、標準食塩水など)、つまり、界面動電的に改変された流体を生成するのに適しているデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴への曝露など、流体力学的に誘導される、局所的界面動電効果への曝露がなされていない流体を指す。例えば、界面動電的に改変された流体を生成するために電圧パルスおよび電流パルスのうちの少なくとも1つに流体を曝露するのに適しているデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴に曝露されていない流体である。
特定のいくつかの態様は、喘息を治療または予防するための組成物および方法を提供する。
追加のいくつかの態様は、本明細書で開示されている本発明の方法を提供し、この方法は、併用療法をさらに含み、この方法では少なくとも1つの追加の治療薬(すなわち、界面動電的に生成された流体に加えて)が患者に投与される。いくつかの態様において、少なくとも1つの追加の治療薬は、短時間作用型β2作用薬、長時間作用型β2作用薬、抗コリン剤、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾物質、メチルキサンチン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。特定のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの追加の治療薬は、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、ならびにイプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン剤を含むβ2作用薬からなる気管支拡張薬と、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイドと、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾物質と、クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤と、テオフィリンを含むメチルキサンチンと、イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとホルモテロールを含む複合薬と、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤と、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬と、シクロスポリンと、アザチオプリンと、ミコフェノール酸モフェチルと、これらの組合せとからなる群から選択される。
流体を他の流体で拡散または富化すると、これら2つの流体の溶液または懸濁液が生じうる。特に、液体をガス(例えば、酸素)で富化すると、治療上の処置を含む、いくつかの用途に対して有益な場合がある。本明細書で使用されているように、「流体」は、一般的に、液体、ガス、蒸気、液体および/またはガスの混合物、あるいはそれらの任意の組合せを、特定の開示されている任意の実施形態について、指すものとしてよい。さらに、いくつかの実施形態では、「液体」は、一般的に、純粋な液体を指すか、またはゲル、ゾル、乳濁液、流体、コロイド、分散液、または混合物、さらにはそれらの任意の組合せを指すものとしてよく、これらはどれも粘性が異なっていてもよい。
混合装置100によって流体内に拡散されたガスの気泡のサイズを決定するために実験を行った。気泡のサイズを直接測定する実験は実施されなかったが、流体内の気泡の大半の気泡サイズが0.1ミクロン未満であることを確定する実験が実施された。言い換えると、これらの実験では、気泡の大半のサイズが包まれるサイズ閾値以下を決定したということである。
これからわかるように、注射器内で測定されたDO濃度と50mlのビーカー内で測定されたDO濃度は、産出物質102を0.22ミクロンのフィルターに通しても劇的に変化することはなかった。この実験が意味するのは、産出物質102内の溶存ガスの気泡は、0.22ミクロン以下であり、さもなければ、0.22ミクロンのフィルターに通された産出物質102内のDO濃度が著しく大きく減少するということである。
本明細書で説明されているようないくつかの実施形態では(「二重層」の下を参照)、ガス富化流体は、分子酸素が流体中に拡散または混合され、流体に付与される電荷(例えば、水和(溶媒和)電子)を安定化する動作をしうる開示されている電気機械的過程によって生成される。理論または機序に束縛されることなく、本発明のいくつかの実施形態は、第1の物質が組み合わされた産出物質を供給するように本発明の混合装置内で酸素と混合されるときに物質に加えられる電荷(例えば、水和(溶媒和)電子)を含む酸素富化流体(産出物質)に関係する。特定の態様によれば、これらの水和(溶媒和)電子(代わりに本明細書では「溶媒和電子」とも称される)は、これらの水和(溶媒和)電子によって媒介されるアッセイ可能な効果の持続により明らかなように本発明の溶液中で安定化される。いくつかの実施形態は、水和(溶媒和)電子および/または水−電子構造、クラスタなどに関係するものとすることもできる(例えば、LeeおよびLee、Bull. Kor. Chem. Soc.2003年、24巻、6号、802〜804頁、2003年を参照のこと)。
西洋わさびペルオキシダーゼ酵素が、流体中の分子酸素との反応を促進することによってピロガロールの自己酸化を触媒することは公知である。(Khajehpourら、PROTEINS: Struct、Funct、Genet.53巻:656〜666頁(2003年))。また、酸素は西洋わさびペルオキシダーゼ酵素のヘムポケットに酵素の疎水性細孔領域を通じて結合することも知られており(Phe68とPhe142との間)、その立体構造がその内部への酸素の接近可能性を決定するようである。特定の態様によれば、また機序に束縛されることなく、タンパク質の技術においてタンパク質上の表面電荷がタンパク質構造に影響を及ぼすことが公知なので、本発明のガス富化流体中に存在する溶媒和電子は西洋わさびペルオキシダーゼの立体構造を変える働きをし、その結果より大きな酸素接近可能性が得られ得る。すると、西洋わさびペルオキシダーゼ酵素の補欠分子族ヘムポケットへの酸素の接近可能性が高いため、従来技術の含酸素化流体(圧力ポット、微小気泡を有する)と比較して、HRP反応性を高くすることができる。
標準アッセイ(シグマ)を使用してグルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を調べることによって、過酸化水素が存在するかどうかについて本発明の酸素富化産出流体物質を試験した。簡単に言うと、グルタチオンペルオキシダーゼ酵素カクテルを、脱イオン水と適切な緩衝液中に構成した。酵素カクテルを加えて反転させることによって、水試料を試験した。A340nm、および室温(25℃)において連続分光測光速度測定を行った。試験された試料は、1.脱イオン水(陰性対照)、2.低濃度における本発明の酸素富化流体、3.高濃度における本発明の酸素富化流体、および4.過酸化水素(陽性対照)であった。過酸化水素の陽性対照は、強い反応性を示したが、試験された他の流体はどれもグルタチオンと反応しなかった。
関連する技術の説明
図1は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第6,386,751号から再現された、1つまたは2つの気体物質もしくは液体物質(「注入物質」)を他の気体物質もしくは液体物質(「母体物質」)中に拡散または乳化するための従来技術のデバイス10の部分ブロック図、部分断面図となっている。デバイス10は、ステータ30およびローター12を収納するように構成されているハウジングを備える。ステータ30は、ローター12を取り囲む。チューブ状チャネル32が、ローター12とステータ30との間に画定されている。一般的に円筒形状のローター12は、直径が約7.500インチ、長さが約6.000インチであり、直径に対する長さの比は約0.8となっている。
図2は、混合装置100のコンポーネントの一部と、混合装置100内への、混合装置100内の、および混合装置100から出る物質の流れを示すブロック図である。混合装置100は、2つまたはそれを超える投入物質を組み合わせて、産出物質102を形成し、そこからこれを受け取って保管容器104内に収容することができる。混合装置100では、新規の方法で2つまたはそれを超える投入物質を攪拌して、新規の特性を有する産出物質102を生産する。産出物質102は、複数の投入物質のうちの少なくとも1つの投入物質を他の複数の投入物質(例えば、乳濁液)のうちの少なくとも1つの物質中に懸濁させた懸濁液だけでなく、投入物質の新規の組合せ(例えば、静電的な組合せ)、投入物質間の化学反応から結果として生じる化合物、新規の静電特性を有する組合せ、およびそれらの組合せを含みうる。
次に図7を参照すると、混合チャンバー330が、第1のメカニカルシールハウジング524と第2のメカニカルシールハウジング526との間のハウジング520の中央セクション522内に配設されている。混合チャンバー330は、混合装置100の2つのコンポーネントであるローター600とステータ700との間に形成される。ローター600は、一般的に中空の内側部分610を画定する内側表面605と外側表面606とを備える側壁604を有することができる。側壁604は、約0.20インチから約0.75インチまでの厚さを有するものとしてよい。いくつかの実施態様では、側壁604は、約0.25インチの厚さを有する。しかし、混合装置100は、特定の用途に合わせてスケーリングできるので、規定されている値より厚いまたは薄い側壁604を有するデバイスの実施形態は、本発明の教示の範囲内にある。側壁604は、第1の端部分612と第2の端部分614、および第1の端部分612と第2の端部分614との間に形成された複数のスルーホール608を備える。適宜、側壁604の外側表面606は、開口、突出部、きめ(texture)、などの他の特徴を備えることができる。第1の端部分612は、カラー618(collar 618)を受け入れるように構成されたリリーフ部分(relieved portion)616を有し、第2の端部分614は、カラー622を受け入れるように構成されたリリーフ部分620を有する。
図6を参照すると、駆動軸500の第2の端部分726は、結合器900によってモーター510の回転スピンドル780に結合されうることがわかる。スピンドル780は、約0.25インチから約2.5インチまでの範囲の直径「D7」を持つ一般的に円形の断面形状を有するものとしてよい。特定のいくつかの実施態様では、直径「D7」は、約0.25インチから約1.5インチまでとしてよい。図6に示されている実施形態において、駆動軸500の第1の端部分724の直径「D5」は、直径「D7」およびスピンドル780に実質的に等しいが、直径「D5」および直径「D7」の一方が他方より大きい実施形態も、本発明の範囲内にある。
図4および7を参照すると、第1のチャンバー320が、第1のメカニカルシールハウジング524とローター600およびステータ700の第1の端部分612および712のそれぞれの間のハウジング520の中央セクション522の内側に配設されることがわかる。第1のチャンバー310は、円環形状であり、実質的円形の断面形状を有していてよい。第1のチャンバー310および混合チャンバー330は、連続する容積を形成する。駆動軸500の部分1020は、第1のチャンバー310を貫通する。
次に図4および7を参照すると、第2のチャンバー320が、第2のメカニカルシールハウジング526とローター600およびステータ700の第2の端部分614および714のそれぞれの間のハウジング520の中央セクション522の内側に配設されている。第2のチャンバー320は、第1のチャンバー310に実質的に類似しているものとしてよい。しかし、投入口1010の代わりに、第2のチャンバー320は、吐出口3010を備えることができる。駆動軸500の部分3020は、第2のチャンバー320を貫通する。
図6および7を参照すると、第2のチャンバー320内に配置されているポンプ420は、産出物質102を第2のチャンバー320から吐出口3010内に送り込み、および/または混合チャンバー330から第2のチャンバー320内に送り込むことができることがわかる。外部ポンプ430を備えるいくつかの実施形態では、外部ポンプ430は、ポンプ420が産出物質102を吐出口3010内に送り込む速度と少なくとも同じ速度で産出物質102を第2のチャンバー320から送り出すように構成されうる。
図12を参照すると、混合装置5000が示されている。混合装置5000は、混合装置100の一代替実施形態である。同一の参照番号は、本明細書では、混合装置100の実質的に類似の対応するコンポーネントである混合装置5000のコンポーネントを識別するために使用されている。混合装置100のコンポーネントと異なる混合装置5000のコンポーネントのみについて説明する。
混合装置100の代替実施得形態は、図13に示されている中央セクション5900および図14に示されているベアリングハウジング5920を使用して構築することができる。図13は、その内部にステータ700(図7を参照)を有する中央セクション5900を示している。同一の参照番号は、本明細書では、混合装置100の実質的に類似の対応するコンポーネントである中央セクション5900に付随するコンポーネントを識別するために使用されている。中央セクション522のコンポーネントと異なる中央セクション5900のコンポーネントのみについて説明する。中央セクション5900およびステータ700は、両方とも、金属(例えば、ステンレス鋼)などの導電性材料から構築される。投入口1010および吐出口3010は、両方とも、プラスチック(例えば、PET、Teflon、ナイロン、PVC、ポリカーボネート、ABS、Delrin、ポリスルホンなど)の非導電性材料から構築される。
上述のように、従来技術のデバイス10(図1に示されている)では、第1の物質110は、チャネル32の開いている第2の端部の部分のみにそって配置されている単一の制限された投入口37を介してローター12とステータ30との間のチャネル32に入った。同様に、産出物質102は、チャネル32の開いている第1の端部の部分のみにそって配置されている単一の制限されている吐出口40を介してチャネル32から出た。この配置構成のせいで、望ましくない、不要な摩擦が生じた。単一の制限されている入口37および単一の制限されている出口40をそれぞれチャンバー310および320で置き換えることによって、摩擦が低減された。さらに、第1の物質110は、混合チャンバー330に入る前にコーナーをうまく通り抜けず、また産出物質102は、混合チャンバー330を出る前にコーナーをうまく通り抜けない。さらに、チャンバー310および320は、チャネル32に入る前、およびチャネル32を出た後に物質の周速度をもたらす。
混合装置100の動作中、投入物質は、第1の物質110(例えば、流体)および第2の物質120(例えば、ガス)を含むことができる。第1の物質110および第2の物質120は、ローター600とステータ700との間に形成されている混合チャンバー330の内側で混合される。ステータ700の内側のローター600の回転により、混合チャンバー330の内側で第1の物質110および第2の物質120が攪拌される。ローター600内に形成されているスルーホール608および/またはステータ700内に形成されている開口708は、混合チャンバー330の内部の第1の物質110および第2の物質120の流れに乱れをもたらす。
混合装置100は、界面動電的効果にさらに有利な複雑な混合をもたらす第1の物質110および第2の物質120と複雑な動的乱流との複雑な非線形流体力学的相互作用によって産出物質102を形成するように構成することができる(後述)。これらの界面動電的効果の結果は、産出物質102内で、産出物質内に安定化されている可溶化された電子の形態を含む、電荷再分配および酸化還元反応として観察されうる。
滞留時間は、第1の物質110、第2の物質120、および適宜、第3の物質130が混合チャンバー330内で費やす時間の長さである。混合チャンバー330の長さの混合チャンバー330の直径に対する比は、滞留時間に著しい影響を及ぼしうる。この比が大きければ大きいほど、滞留時間は長くなる。「背景技術」の節で述べたように、従来技術のデバイス10(図1を参照)のローター12は、直径が約7.500インチ、長さが約6.000インチであり、長さ対直径の比は約0.8であった。それと対照的に、特定のいくつかの実施形態において、混合装置100の混合チャンバー330の長さは、約5インチであり、ローター600の直径「D1」は、約1.69インチであって、長さ/直径比は約2.95である。
注入速度
混合装置100の特定のいくつかの態様は、従来技術のデバイス10(図1を参照)を含む、従来技術を上回る改善がなされた酸素注入速度をもたらす。第1の物質110が水であり、第2の物質120が酸素であり、その両方が20℃またはほぼ20℃の温度において、単一パス(つまり、図2のリターンブロックが「NO」に設定される)で混合装置100によって処理される場合、産出物質102の溶存酸素濃度は約43.8ppm(百万分の一、parts per million)である。いくつかの態様において、約43.8ppmの溶存酸素を有する産出物質は、本発明の非圧縮(非圧縮ポット)法を通じて本発明の流れを介して約350ミリ秒以内に生成された。対照的に、第1の物質110(水)および第2の物質120(酸素)が、両方とも、従来技術のデバイス10によって20℃またはほぼ20℃において単一パスで処理される場合、産出物質の溶存酸素濃度は、56ミリ秒の単一パスで35ppmに過ぎなかった。
第1の物質110が液体(例えば、真水、食塩液、GATORADE(登録商標)など)であり、第2の物質120がガス(例えば、酸素、窒素など)である場合、混合装置100は、第2の物質120を第1の物質110内に拡散させることができる。以下では、混合装置100によって処理されたことで得られる産出物質102の1つまたは複数の特性を特徴付けるために産出物質102に対し実行された分析の結果を説明する。
次に図30を参照すると、混合装置100内で酸素により処理され、500mlの薄壁プラスチックビンおよび1000mlのガラスビンに保存される水のDO濃度が示されている。それぞれのビンに栓をし、65°Fで保管した。点7900は、ビン詰め時のDO濃度である。線7902は、10ppmよりわずかに小さいDO濃度である、ヘンリーの法則の平衡状態(つまり、65°Fで水中に存在すべき溶存酸素の量)を示している。点7904および7906は、それぞれ65日と95日のプラスチックビン内の水中のDO濃度を表している。点7904に示されているように、プラスチックビンを、ビン詰め後約65日経過してから開いたときに、水中のDO濃度は約27.5ppmである。ビンをビン詰め後約95日経過してから開いたときに、点7906に示されているように、DO濃度は、約25ppmである。同様に、ガラスビンの場合、DO濃度は、点7908に示されているように65日で約40ppmであり、点7910に示されているように95日で約41ppmである。そのため、図30は、プラスチックビンとガラスビンの両方の中のDO濃度が、65°Fで比較的高いままであることを示している。
本明細書で使用されているように、「対象」は、生き物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、なおいっそう好ましくはヒトを指すものとしてよい。
特定の対象に最も適した投与手段は、治療される疾病もしくは病状の性質および重症度、または使用される療法の性質、さらには治療組成物もしくは付加的治療薬の性質に依存する。いくつかの実施形態では、経口または局所性投与が好ましい。
溶媒和電子の生成
追加の証拠から、本発明のディフューザデバイスによって生じる富化過程の結果として、ガス富化流体中に溶媒和電子が入ることも示されている。ポーラログラフ溶存酸素プローブの結果により、拡散された流体は電子捕捉効果を示し、したがって、流体はガス富化物質中に溶媒和電子を含むと考えられる。
O2+2H2O+4E−=4OH−
に従って、酸素を水酸基イオンに電気化学還元する。
グルタチオンペルオキシダーゼの研究
標準アッセイ(シグマ)を使用してグルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を調べることによって、過酸化水素が存在するかどうかについて本発明の酸素富化流体を試験した。酵素カクテルを加えて反転させることによって、水試料を試験した。A340nm、および室温(25℃)において連続分光測光反応速度測定を行った。試験された試料は、1.脱イオン水(陰性対照)、2.低濃度における本発明の酸素富化流体、3.高濃度における本発明の酸素富化流体、4.過酸化水素(陽性対照)であった。過酸化水素の陽性対照は、強い反応性を示したが、試験された他の流体はどれもグルタチオンペルオキシダーゼと反応しなかった。
(界面動電的に生成された酸素を過剰に含む流体およびソラスは、ヒト気管支収縮の当技術分野で認められている動物モデル(ヒト喘息モデル)におけるインビボでのアルブテロールとの相乗延長効果(例えば、気管支収縮の抑制)をもたらすことが示された。)
実験1:
初期実験では、メタコリン誘発気管支収縮とともに気道機能に対する気管支拡張薬の効果について16匹のモルモットを評価した。最適な投薬を決定した後、それぞれの動物に50μg/mLの投薬をして、動物1匹につき250μLで硫酸アルブテロール12.5μgの目標用量を送達した。
実験2:オスのハートレイ系モルモットにおける硫酸アルブテロールによるRDC1676の気管支収縮評価
追加の一連の実験を実施し、さらに多くの動物を使用して、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC1676−00、RDC1676−01、RDC1676−02、およびRDC1676−03)の、オスのモルモットに単独でまたは硫酸アルブテロールの希釈剤として投与したときのメタコリン誘発気管支収縮に対する保護効果を評価した。
モルモット(Cavia porcellus)は、ハートレイ系アルビノモルモット、Charles River Canada Inc.社(カナダ、ケベック州セント・コンスタント所在)Crl:(HA)BRであった。体重:治療開始時に約325±50g。群数は32で、群当たりオス動物7匹(プラス24の予備が同じバッチの動物を形成する)。食事:すべての動物は、指定手順が実行されているときを除き、標準認定されたペレット状の民間試験所の実験食(PMI Certified Guinea Pig 5026、PMI Nutrition International Inc.社)に自由にアクセスできる。
投与経路は、全身吸入によるPenn Century Microsprayerおよびメタコリンチャレンジを介した気道内注入であった。気道内経路は、被験物質/対照溶液への肺の曝露を最大化するように選択された。全身吸入チャレンジは、上気道過敏性反応(つまり、気管支収縮)を誘発するためにメタコリンチャレンジについて選択されている。
結果:
図107A〜Dに示されているように、アルブテロールが存在しない場合、本発明の界面動電的に生成された流体の投与は、26時間の期間にわたって測定したときに、平均パーセントベースラインPenH値に対し明白な効果を有していなかった。
サイトカインプロファイル
1人の健康な自発的ヒトドナーから混合リンパ球を採取した。標準手順に従って軟膜試料を洗浄し、血小板を取り除いた。本発明のガス富化流体または蒸留水(対照)のいずれかで希釈したRPMI培地(+50mmのHEPES)内において、1プレート当たり2×106の濃度でリンパ球を塗抹した。T3抗原1マイクログラム/mL、またはフィトヘムアグルチニン(PHA)レクチン(pan−T細胞活性化因子)1マイクログラム/mLで細胞を刺激するか、または無刺激(陰性対照)とした。24時間のインキュベート後、細胞の生存性をチェックし、上清を抽出して、凍結した。
(実施例5)
サイトカイン発現
特定のいくつかの態様において、ヒト混合リンパ球を、界面動電的に生成された酸素富化流体、または対照流体中でT3抗原またはPHAにより刺激し、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−17、エオタキシン、IFN−γ、GM−CSF、MIP−1β、MCP−1、G−CSF、FGFb、VEGF、TNF−α、ランテス、レプチン、TNF−β、TFG−β、およびNGFの変化を評価した。図38からわかるように、炎症促進性サイトカイン(IL−1β、TNF−α、IL−6、およびGM−CSF)、ケモカイン(IL−8、MIP−1α、ランテス、およびエオタキシン)、炎症酵素(iNOS、COX−2、およびMMP−9)、アレルゲン反応(MHCクラスII、CD23、B7−1、およびB7−2)、および試験されたTh2サイトカイン(IL−4、IL−13、およびIL−5)は、試験流体と対照流体との比較において低減された。対照的に、試験された抗炎症性サイトカイン(例えば、IL1R−α、TIMP)は、試験流体と対照流体との比較において増大した。
図49〜58は、全血試料評価の結果を示す。
図59〜68は、気管支肺胞洗浄液(BAL)試料評価の対応する結果を示す。
ブラジキニンB2受容体親和性結合
ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との膜受容体親和性結合を調べるために、バイオレイヤー干渉法バイオセンサー、Octet Rapid Extended Detection(RED)(forteBio(商標))を利用した。このバイオセンサーシステムは、先端にセンサー固有の化学的作用を有するポリプロピレンハブ内に埋め込まれた研磨光ファイバーからなる。バイオセンサー装置は、検出器のところに干渉縞を生じる光ファイバーの先端に付着された分子の層を有する。結合された分子の数が変化すると、光のパターン内に測定されるシフトが生じる。
(制御性T細胞アッセイを使用して、T細胞増殖の調節ならびに制御性T細胞アッセイにおけるサイトカイン(Il−10)および他のタンパク質(例えば、GITR、Granzyme A、XCL1、pStat5、およびFoxp3)の生成、および例えば、PBMCにおけるトリプターゼの生成において、本発明の界面動電的に生成された流体の効果を示した)。
簡単に言うと、選別で使用されるFITC共役抗CD25(ACT−1)抗体をDakoCytomation社(イリノイ州シカゴ所在)から購入した。使用される他の抗体は、CD3(可溶状態についてはHIT3a)、GITR(PE共役)、CD4(Cy−5およびFITC共役)、CD25(APC共役)、CD28(CD28.2クローン)、CD127−APC、グランザイムA(PE共役)、FoxP3(BioLegend)、マウスIgG1(アイソタイプ対照)、およびXCL1抗体であった。メーカーの取扱説明書に従って、すべての抗体を使用した。
図76に示されているように、ディーゼル排ガス粒子状物質で細胞を刺激することによって制御性T細胞増殖を調べた(PM、EPAから)。図76のx軸は、活性化された自己CD4+エフェクターT細胞(レスポンダー細胞)を無地黒色のバーとして示し、制御性T細胞単独を灰色のバー(アネルギーの確認用に示されている)で示しており、これらの細胞を白色のバーで示されているように1:1に混合した。y軸は、3Hチミジンの摂取によって測定されるような増殖を示す。x軸にそって左から右へ示されているように、「PM」は、ディーゼル排ガス由来の微粒子状物質を示し、「PM+Rev」は、PMプラス本開示の界面動電的に生成されたガス富化流体(Rev)を示し、「Solis」は、本開示の界面動電的に生成された流体および雰囲気を超えてガス富化されないデバイスのみを示し(PMは加えられない)、「Rev」は、上で定義されているようにRev単独を示し(追加されるPMはない)、「培地」は、細胞増殖培地単独対照を示し(PMマイナス、Revなし、Solisなし)、「対照食塩液」は、対照食塩液を示し(PMマイナス、Revなし、Solisなし)、「V」は、ベラパミルを示し、「P」は、プロパノロールを示し、「DT」は1:50におけるDT390である。
(本発明の界面動電的に生成された流体による初代気管支上皮細胞(BEC)の治療の結果、気道炎症経路の2つの主要なタンパク質である、MMP9およびTSLPの発現および/または活性が低減された)
概要。上記の実施例6に示されているように(例えば、バイオレイヤー干渉法バイオセンサーOctet Rapid Extended Detection(RED)(forteBio(商標))を使用してB2受容体に結合するブラジキニンの安定化を示す図75)、B2受容体に結合するブラジキニンは、濃度依存であり、結合親和性は、生理食塩水と比較して本開示の界面動電的に生成された流体(例えば、Rev、界面動電的に生成されたガス富化流体)において増大した。それに加えて、ディーゼル排ガス微粒子状物質(PM、標準商用発生源)で刺激されたT制御性細胞に関連して実施例7に示されているように、データは、対照流体(Revなし、Solisなし)におけるPMに関してPMおよびRevの存在下でT制御性細胞の増殖の減少を示しており(図76)、これは本発明の界面動電的に生成された流体Revが、例えば、アッセイにおける増殖の相対的減少によって示されているように、制御性T細胞機能を改善したことを示した。さらに、本発明の流体に曝露した結果、食塩液および培地対照(PMなし)に関してIL−10の産生が維持されるか、またはごくわずか減少した。同様に、微粒子状物質(PM)で刺激された末梢血単核細胞(PBMC)のアレルギー性喘息(AA)プロファイルに関連して、データは、本開示の流体への曝露(「PM+Rev」)の結果、食塩液および培地対照のものと類似している著しく低いトリプターゼ濃度が得られることを示していた。それに加えて、実施例7および図76〜83に示されているジフテリア毒素(DT390、切断ジフテリア毒素分子、市販標準液濃度の1:50の希釈)の効果は、β遮断薬、GPCR遮断薬、およびCaチャネル遮断薬が、TregおよびPBMC機能に対する界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。さらに、実施例8のデータは、追加のいくつかの態様により、本発明の流体に曝露した後、密着結合関連タンパク質が肺組織内でアップレギュレートされたことを示している。図85〜89は、接合接着分子JAM2および3、GJA1、3、4、および5(結合性接着)、OCLN(オクルーディン)、クローディン(例えば、CLDN 3、5、7、8、9、10)、TJP1(密着結合タンパク質1)のアップレギュレーションを示している。さらに、実施例15のパッチクランプ研究で示されているように、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60)は、気管支上皮細胞(BEC、例えば、Calu−3)内の全細胞コンダクタンスの調節に(例えば、過分極状態の下で)影響を及ぼし、追加のいくつかの態様により、全細胞コンダクタンスの調節は、イオンチャネルの調節を反映する。
市販の初代ヒト気管支上皮細胞(BEC)(ドイツ所在のPromocell社のHBEpC−c)をこれらの研究に使用した。約50,000個の細胞を12ウェルプレートのそれぞれのウェル内に塗抹し、〜80%の密集度となるようにした。次いで、それらの細胞を、本明細書の実施例8で説明されているように、FACS分析用にリフトされる前にディーゼル排ガス微粒子状物質(DEPまたはPM)とともに1:10に希釈(気道上皮増殖培地の1ml中100ul)した生理食塩水、対照流体ソラスまたは試験流体レベラ60により6時間かけて処置した。MMP9およびTSLP受容体抗体は両方とも、BD Biosciences社から取得し、メーカーの仕様書に従って使用した。
図115および116において、DEPは、ディーゼル排ガス微粒子状物質(PM、標準商用発生源)だけに曝露された細胞を表し、「NS」は、生理食塩水だけに曝露された細胞を表し、「DEP+NS」は、生理食塩水の存在下で微粒子状物質で処置された細胞を表し、「レベラ60」は、試験物質にのみ曝露された細胞を指し、「DEP+レベラ60」は、試験物質レベラ60の存在下で微粒子状物質とともに処置された細胞を指し、それに加えて、「ソラス」および「DEP+ソラス」は、それぞれ、対照流体ソラス単独に、または微粒子状物質と組み合わせて曝露された細胞を表す。
(本発明の界面動電的に生成された流体は、アレルギー性喘息の当技術分野で認められている動物モデルにおいてブデソニドとの相乗的抗炎症効果を有することが示されている。)
この実施例では、ブラウンノルウェーラットのオボアルブミン予備刺激モデルにおける本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC−1676−03)の気道抗炎症特性を評価するために実行された実験について説明する。ブラウンノルウェーラットは、気道機能に対する試験物質の効果を判定するための当技術分野で認められているモデルであり、この系統は、例えば、アレルギー性喘息のモデルとして広く使用されている。このモデルにおいてオボアルブミン予備刺激によって誘導される気道病変および生化学的変化は、ヒトに見られるものと類似している(Elwoodら、J Allergy Clin Immuno 88巻:951〜60頁、1991年、Sirois & Bissonnette、Clin Exp Immunol 126巻:9〜15頁、2001年)。吸入経路は、試験物質または対照溶液への肺の曝露を最大化するように選択された。オボアルブミン予備刺激動物をブデソニド単独で、または試験物質RDC1676−03との組合せで、オボアルブミンチャレンジの前の7日間にわたって治療した。チャレンジしてから6時間および24時間後に、総血球数および複数の炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの濃度、さらにはさまざまな呼吸パラメータを測定して、さまざまな炎症パラメータに対する試験物質の投与の薬効を推定した。
Charles River Kingston社からBn/Crl系統のブラウンノルウェーラットを入手し、実験開始時に体重を測定したところ、約275±50gであった。すべての動物研究は、PCS−MTL動物管理使用委員会の承認の下で実施された。研究中、動物の使用と世話は、米国学術研究会議ならびにカナダ動物管理協会のガイドラインに従って実施した。
好酸球数:予想通り、また図109に示されているように、ブデソニドによる治療(「NS+ブデソニド750μg/Kg」、高密度のクロスハッチパターンの棒グラフ)では、生理食塩水の「NS」単独対照による治療(開いている棒グラフ)に関してチャレンジされた動物における総好酸球数が減っていた。それに加えて、本発明の流体「RDC1676−03」単独による治療(低密度のクロスハッチの棒グラフ)では、好酸球数が著しく低下することはなかったが、それでも、好酸球数を減らす際にブデソニドとの実質的相乗作用を示した(「RDC1676−03+ブデソニド750μg/Kg」、無地暗色の棒グラフ)。同様に、図110では、好酸球の割合(%)も類似の傾向を反映していた。RDC1676−03(低密度のクロスハッチの棒グラフ)またはブデソニド750ug/kg(高密度のクロスハッチの棒グラフ)単独では、チャレンジされた動物において好酸球数割合(%)に対し著しい影響をもたらさなかったが、これら2つは組み合わさると、好酸球数割合(%)を著しく下げた(無地暗色の棒グラフ)。
図111A〜Cおよび112A〜Cは、オボアルブミンチャレンジの直後、オボアルブミンチャレンジから6時間後、および24時間後に測定した、Penhおよび1回換気量に対する試験流体の観察された効果を示している。Penhは、最大吸気流量、最大呼気流量、および呼気時間から得られた派生値であり、penh値を下げると、肺機能に対する良好な転帰が反映される。
上述の生理学的パラメータに見られる効果の機序を分析するために、生理学的測定の直後、チャレンジから6時間および24時間後に、採集した血液試料で多数の炎症促進性サイトカインならびに抗炎症性サイトカインを測定した。
(本発明の治療薬流体は、細胞間密着結合を調節することに対し実質的な有用性を有している。)
特定のいくつかの態様によれば、本発明のディフューザ処理治療薬流体は、例示的なポリペプチドサケカルシトニン(sCT)を含むポリペプチドの肺および全身送達ならびにバイオアベイラビリティに関係するものを含む、細胞間密着結合を調節することに対する実質的な有用性を有する。
気管内薬物送達。特定のいくつかの実施形態によれば、sCTは、本発明の治療薬流体中に調製され、気管内薬物送達デバイスを使用してブラウンノルウェーラットに投与される。いくつかの態様において、げっ歯類気管内薬物送達用に設計されたPenn Century Micro−Sprayerデバイスを使用しており、肺送達が行いやすいが、当技術分野で理解されているように、肺胞沈着度が比較的低いためペプチドの全身バイオアベイラビリティが劣る。特定のいくつかの態様によれば、当技術分野で認められているモデルシステムは、本発明のディフューザ処理治療薬流体が、ポリペプチドの肺および全身送達ならびにバイオアベイラビリティに関連するものを含む、細胞間密着結合を調節する(例えば、高める)ことに対する実質的な有用性を有することを確認するために使用された。
密着結合の増強。図84は、RDC1676−01(付加的酸素を加えた本発明の混合装置を通じて処理された無菌食塩水。本開示のガス富化界面動電的生成流体(Rev))が、sCTの全身送達およびバイオアベイラビリティを減少させたことを示している。特定のいくつかの態様によれば、全身送達の減少は、sCTの吸着が減少した結果生じたもので、十中八九、肺密着結合の増強の結果であると思われる。RDC1676−00は、本開示の方法により、ただし酸素化を使用せずに、処理された無菌食塩水を意味する。
(本発明の治療薬流体は、一酸化窒素濃度を調節することに対し実質的な有用性を有している。)
特定のいくつかの態様によれば、本発明のディフューザ処理治療薬流体は、一酸化窒素濃度および/または関連酵素を調節することに対して実質的な有用性を有している。図90〜94は、NOS1および3、ならびにNostrin、NOS3のアップレギュレーションを示す、RDC1676−01(付加的酸素を加えた本発明の混合装置を通じて処理された無菌食塩水。本開示のガス富化界面動電的生成流体(Rev))に曝露されたヒト包皮ケラチノサイトから得られたデータを示す。対照的に、ブラウンノルウェーラットの肺組織(「サイトカイン発現」という表題の上記の実施例の組織)から得られたデータは、NOS2、NOS3、Nostrin、およびRevを含むNOS1APのダウンレギュレーションを示している(図93、94)。
(局所的界面動電効果(電圧/電流)は、絶縁されたローターおよびステータの特徴を含む専用設計の混合装置を使用して実証された)
この実施例では、特徴が局所的な界面動電効果(電圧/電流)は、絶縁されたローターおよびステータの特徴を含む専用設計の混合装置を使用して実証された。
本明細書で説明されている本発明の混合装置に類似している試験デバイスを構築したが、これは、2つの特徴18(180度で配設されている)を有するステンレス鋼製ローター12、および単一の特徴16がローターの特徴18とステータの特徴16に回転して向かい合わせにできる位置にあるステータ14を備える。重要なのは、ローターおよびステータの特徴が、それぞれの場合において、各ローターおよびステータ本体から絶縁されていることである(図95)。デバイスは、本明細書の別のところで開示されているデバイスに適合するように、ローター:ステータのギャップ20が一貫して0.020インチになるように機械加工された。ローター表面および絶縁されたローターの特徴に対して電気経路を形成するローターの軸(図示されていない)の端部に回転する接点(図示されていない)が設けられている。同様に、ステータは、類似の絶縁された特徴16(図95)を有し、ステータの内面および絶縁されたステンレス鋼の特徴がステータの外側にある各接点に接続されている。
OpAmp回路を使用して、ステータの内面12と絶縁されているステータの特徴16とを接続する接点の間の電位を測定した。特定の回路構成を用いて、電位のみを測定した。デバイスの回転速度は、約700から約2800rpmまでの範囲内で変化させることができた(図96のデータは約1800rpmで動作しているデバイスで測定される)。
非回転実験に関して、ローターを回転させずに流体をいずれかの方向でデバイス内に貫流させると、ステータの本体と絶縁された特徴との間にはかろうじて感知できる程度の電圧(例えば、1から2mV)しかなかった。
(非界面動電的に生成された対照流体に関して、本発明の界面動電的に生成された流体は、溶存溶質α,α−トレハロースの13C NMR分析において区別が付くように線幅に影響を及ぼすことが示された。)
概要。本明細書の別のところで開示されている出願人のデータは、本発明の界面動電的に生成された流体が、細胞膜、膜電位/コンダクタンス、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役受容体などの膜受容体)、カルシウム依存細胞シグナル伝達系、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節により細胞内シグナル伝達の制御または調節を媒介する、有用性と機序の支持となっている。特に、さまざまな当技術分野で認められている動物実験システムおよびアッセイを使用することで、出願人のデータは、対照流体に関して、例えば、制御性T細胞増殖、サイトカインおよびタンパク質濃度(例えば、IL−10、GITR、グランザイムA、XCL1、pStat5、およびFoxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9など)、ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との結合、TSLP受容体の発現、全細胞コンダクタンスなどに対する本発明の流体の示差的な効果を示している。さらに、本明細書で示されているジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断薬(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断薬、および/またはCaチャネル遮断薬が、例えば、TregおよびPBMC機能上の界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。
材料と方法:
溶液調製。リン酸塩(ナトリウム塩)およびD−(+)−トレハロース二水和物(T9531−10G、金属含有量を低減)および1% DSSを含む99.9%のD2OをSigma社から購入した。「生理食塩水」は、Hospira社から購入した、pH5.6(4.5〜7.0)の0.9%の塩化ナトリウムである。トレハロース0.949gを生理食塩水965μLおよびリン酸緩衝生理食塩水35mL中に溶解して0.25Mのα,α−トレハロース溶液を調製した(0.9%のNaCl溶液で100mMのリン酸緩衝液を調製したが、その際に、この緩衝液35μLをトレハロース溶液1.0mLに加えたときに、pHが6.93になるようにした)。
試料スペクトル。図97A〜Cは、DSSシグナルが−2.04ppmで一列に並ぶように互いの上に重ねた6つの13C−NMRスペクトルの拡張を示している。DSSシグナルは、図の一番右側に示されており、アセトンメチルシグナルは、30.9ppmの近くに示されている。残りのシグナルは、上記のα,α−トレハロース構造に示されているようにトレハロースの6個の炭素に対応する。これからわかるように、ソラス溶液中の炭素シグナルは、対照溶液と比較して小さい化学シフト(一般的に高磁場)を示す。
アセトン線に関して正規化されたそれぞれの場合におけるソラスおよび生理食塩水中のα,α−トレハロースに対する13C NMR線幅が、図97Aにグラフで示されている。結論として、ソラスおよび生理食塩水中のα,α−トレハロースに対する13C NMR線幅のNMRデータは、溶質タンブリングを変える本発明の溶液の特性があることを示している。
(非界面動電的に生成された対照流体に関して、本発明の界面動電的に生成された流体は、微分方形波ボルタメトリープロファイルを生成し、溶出ポーラログラフ法の下で固有の電気化学的特性を示した。)
概要。本明細書の別のところで開示されている出願人のデータは、本発明の界面動電的に生成された流体が、細胞膜、膜電位/コンダクタンス、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役受容体などの膜受容体)、カルシウム依存細胞シグナル伝達系、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節により細胞内シグナル伝達の制御または調節を媒介する、有用性と機序の支持となっている。特に、さまざまな当技術分野で認められている生物学的実験システムおよびアッセイを使用する。出願人のデータは、対照流体に関して、例えば、制御性T細胞増殖、サイトカインおよびタンパク質濃度(例えば、IL−10、GITR、グランザイムA、XCL1、pStat5、およびFoxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9など)、ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との結合、TSLP受容体の発現、全細胞コンダクタンスなどに対する本発明の流体の示差的な効果を示している。さらに、本明細書で示されているジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断薬(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断薬、および/またはCaチャネル遮断薬が、例えば、TregおよびPBMC機能上の界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。
材料および溶液調製。これらの実験は、EG & G SMDE 303Aポーラログラファー(Princeton Applied Research)上で実施した。方形波ボルタメトリー実験で使用される、電解液NaOHは、Sigmaから購入した。本発明の流体溶液の試料10mLを、NaOH 100μLをレベラ食塩液9.9mLに加えて、0.18モル濃度溶液を作ることによって調製した。溶出ポーラログラフ実験に関して、余分な電解液を使用しなかった。
方形波ボルタメトリー。図98から明らかなように、−0.14V、−.47V、−1.02V、および−1.36Vにおける電流プロファイルは、さまざまな試験された薬剤間で異なる。特定のいくつかの態様によれば、さまざまな特定の電圧で生じる電流の差は、電気活性酸化還元化合物および/または新しい、もしくは固有の電気活性酸化還元化合物の異なる濃度、および/または水銀滴の周りを囲む拡散制限電気二重層の変化のうちの少なくとも一方を示す。
(本発明の界面動電的に生成された流体(RNS−60)で灌流した気管支上皮細胞(BEC)に対し実施されたパッチクランプ分析から、RNS−60に曝露すると、その結果、全細胞コンダクタンスが減少し、cAMP刺激「カクテル」による刺激で全細胞コンダクタンスが劇的に増大し、また、全細胞コンダクタンスの薬物感受性部分が増加したが、これは基本条件の下で観察されたものの10倍高いことが明らかになった。)
この実施例では、パッチクランプ研究を実施して、膜構造、膜電位または膜導電率、膜タンパク質または受容体、イオンチャネル、およびカルシウム依存細胞メッセージ伝達系のうちの少なくとも1つの調節によって細胞内シグナル伝達を調節する本発明の界面動電的に生成された流体の有用性をさらに確認した。
パッチクランプ研究で、気管支上皮細胞系列Calu−3を使用した。Calu−3気管支上皮細胞(ATCC#HTB−55)を、実験のときが来るまでガラス製カバースリップ上で10%のFBSを補ったハムのF12およびDMEM培地の1:1混合物中で増殖させた。簡単に言うと、全細胞電圧クランプデバイスを使用して、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60、60ppmの溶存酸素を含む界面動電的に処置された生理食塩水、この実施例ではときには「薬物」とも称する)に曝露したCalu−3細胞上の効果を測定した。
図100は、0mVの保持電位から±100mVまで階段状に変化するプロトコルを使用する、基本(cAMPがない)条件の下での全細胞電流を示している。代表的なトレーシングは、n=12個の細胞の平均である。左側のトレーシングは、対照であり、次に、試験溶液を灌流している間の全細胞トレーシングが続く(真ん中)。右側のトレーシングは、試験平均値を、対照条件の下での値から差し引くことで得られた複合差分である。電流/電圧の関係式から得られた、全細胞コンダクタンスは、両方の条件の下で線形性が高く、試験条件によりコンダクタンスの、著しいとはいえ控え目な変化を反映する。全細胞コンダクタンスへの寄与、つまり、薬物(本発明の界面動電的に生成された流体)によって阻害される成分も、線形であり、逆転電位は、0mVに近い。過分極化状態の下では、全細胞コンダクタンスは減少する。
本明細書で参照され、および/または出願データシートに列挙されている、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物はすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Claims (47)
- 気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療するための、界面動電的に改変された水性流体であって、前記流体は、100ナノメートル未満の直径を有する電荷が安定化された酸素含有ナノ気泡のイオン性水溶液を、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療するための治療有効量で含み、前記肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいはその症状が、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、気管支炎、インフルエンザ、およびSARSからなる群から選択される少なくとも1つを含む、流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、細胞膜構造または機能を改変するのに適している、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体の改変が、前記流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することを含み、
前記局所的界面動電効果に曝露することが、電圧パルスと電流パルスのうちの少なくとも1つに曝露することを含み、または
前記流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することが、前記流体を生成するために使用されるデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴に前記流体を曝露することを含む、請求項1に記載の流体。 - 前記肺または呼吸器障害もしくは病状が、喘息を含み、前記喘息が、アレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、運動誘発性喘息、および咳喘息のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の流体。
- 前記肺または呼吸器障害もしくは病状が、COPDを含む、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が、界面動電的に改変された酸素富化水を含む、請求項1に記載の流体。
- 前記治療は、併用療法をさらに含み、少なくとも1つの追加の治療薬が前記患者に投与され、
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリン、ビトルテロール、フルチカゾン、ブデソニド、ならびにイプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウムを含む抗コリン剤を含むβ2作用薬からなる気管支拡張薬と、コルチコステロイドと、経口、全身性、および吸入グルココルチコイドを含み、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、シクレソニドを含むグルココルチコイドと、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジレウトンを含むロイコトリエン修飾薬と、クロモリン、クロモグリク酸塩、およびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤と、エピネフリン、エフェドリン、テオフィリンを含むメチルキサンチン、アミノフィリン、イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとフォルモテロールを含む複合薬と、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤と、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬と、シクロスポリンと、アザチオプリンと、ミコフェノール酸モフェチルと、オマリズマブを含むIgEブロッカーと、これらの組合せとからなる群から選択され、あるいは、
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、短時間作用型β2作用薬、長時間作用型β2作用薬、抗コリン剤、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾薬、メチルキサンチン、およびこれらの組合せからなる群から選択され、あるいは、
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、アルブテロール、ブデソニド、およびこれらの活性誘導体からなる群から選択され、あるいは、
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、TSLP拮抗薬、TSLPR拮抗薬、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
前記拮抗薬が、TSLPまたはTSLP受容体に特異的な中和抗体、可溶性TSLP受容体分子、TSLP受容体融合タンパク質、TSLPR免疫グロブリンFc分子、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の流体。 - 細胞膜構造または機能を改変することが、前記対象の細胞における細胞内シグナル伝達の調節を提供するために十分である、請求項2に記載の流体。
- 細胞膜構造または機能を改変することが、膜結合タンパク質の立体構造、リガンド結合活性、または触媒活性の改変を含む、請求項8に記載の流体。
- 前記膜結合タンパク質が、受容体、膜貫通受容体、イオンチャネルタンパク質、細胞内付着タンパク質、細胞接着タンパク質、およびインテグリンからなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項9に記載の流体。
- 前記膜貫通受容体が、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を含む、請求項10に記載の流体。
- 前記Gタンパク質共役受容体(GPCR)が、Gタンパク質αサブユニットと相互作用する、請求項11に記載の流体。
- 前記Gタンパク質αサブユニットが、Gαs、Gαi、Gαq、およびGα12からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項12に記載の流体。
- 前記少なくとも1つのGタンパク質αサブユニットが、Gαqである、請求項13に記載の流体。
- 細胞膜構造または機能を改変することが、膜導電率または膜電位を変化させることを含む、請求項2に記載の流体。
- 膜導電率を調節することが、全細胞コンダクタンスを調節することを含む、請求項15に記載の流体。
- 全細胞コンダクタンスを調節することが、前記全細胞コンダクタンスの少なくとも1つの電圧に依存する寄与を調節することを含む、請求項16に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節が、カルシウム依存性の細胞メッセージ伝達経路またはシステムの調節、またはホスホリパーゼC活性の調節、またはアデニル酸シクラーゼ(AC)活性の調節、または炎症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、肺感染症、肺炎、気管支炎、インフルエンザ、SARS、結核、百日咳、肺収縮、気管支収縮、および肺胞収縮からなる群から選択される少なくとも1つの病状または症状に付随する細胞内シグナル伝達の調節を含む、請求項8に記載の流体。
- 前記方法が、細胞ネットワークまたは層に投与することを含み、その中における細胞間結合の調節をさらに含む、請求項1に記載の流体。
- 前記細胞内結合が、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソームからなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項19に記載の流体。
- 前記細胞ネットワークまたは層が、肺上皮、気管支上皮、および腸管上皮からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項19に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも8ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも15ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも25ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも30ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも40ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも50ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも60ppmの酸素量で存在する、請求項1に記載の流体。
- 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも0.01ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも0.1ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも0.5ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも1ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも3ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも5ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも7ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか
、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも10ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも15ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含み、
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも20ppmの量で存在し、および/または
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の流体。 - 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも2カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも3カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも4カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも5カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも6カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも12カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも24カ月、またはそれ以上の期間にわたって持続する、請求項1に記載の流体。
- 気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬を調製する方法で
あって、
対象の、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬を得ることと、
前記治療薬を一定量の界面動電的に改変された水性流体と併用することと
を含み、前記界面動電的に改変された水性流体は、100ナノメートル未満の直径を有する電荷が安定化された酸素含有ナノ気泡のイオン性水溶液を含み、前記流体が対象の細胞における細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変するのに適しており、これにより気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬の調製がもたらされ、前記肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいはその症状が、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、気管支炎、インフルエンザ、およびSARSからなる群から選択される少なくとも1つを含む、方法。 - 対象の、気流閉塞または制限を特徴とする肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいは前記肺または呼吸器障害もしくは病状の症状を治療する用途に適している治療薬と、一定量の界面動電的に改変された水性流体とを含む医薬組成物であって、前記界面動電的に改変された水性流体は、100ナノメートル未満の直径を有する電荷が安定化された酸素含有ナノ気泡のイオン性水溶液を含み、前記界面動電的に改変された水性流体が対象の細胞における細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜構造または機能を改変するのに適しており、前記肺または呼吸器障害もしくは病状、あるいはその症状が、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびCOPD関連病状、肺気腫、気管支炎、インフルエンザ、およびSARSからなる群から選択される少なくとも1つを含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98271907P | 2007-10-25 | 2007-10-25 | |
US98272007P | 2007-10-25 | 2007-10-25 | |
USPCT/US2007/082578 | 2007-10-25 | ||
PCT/US2007/082580 WO2008052145A2 (en) | 2006-10-25 | 2007-10-25 | Methods of therapeutic treatment of eyes and other human tissues using an oxygen-enriched solution |
PCT/US2007/082581 WO2008115290A2 (en) | 2006-10-25 | 2007-10-25 | Methods of wound care and treatment |
US60/982,720 | 2007-10-25 | ||
US60/982,719 | 2007-10-25 | ||
PCT/US2007/082578 WO2008052143A2 (en) | 2006-10-25 | 2007-10-25 | Mixing device and output fluids of same |
USPCT/US2007/082581 | 2007-10-25 | ||
USPCT/US2007/082580 | 2007-10-25 | ||
US4833208P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US4834008P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US4840408P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US4834708P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US4841608P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US61/048,404 | 2008-04-28 | ||
US61/048,416 | 2008-04-28 | ||
US61/048,332 | 2008-04-28 | ||
US61/048,340 | 2008-04-28 | ||
US61/048,347 | 2008-04-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010531321A Division JP5647897B2 (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-27 | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015028087A true JP2015028087A (ja) | 2015-02-12 |
JP5750540B2 JP5750540B2 (ja) | 2015-07-22 |
Family
ID=42238385
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010531258A Expired - Fee Related JP5586470B2 (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-23 | 静菌性または殺菌性組成物および方法 |
JP2010531321A Expired - Fee Related JP5647897B2 (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-27 | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 |
JP2014228037A Expired - Fee Related JP5750540B2 (ja) | 2007-10-25 | 2014-11-10 | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010531258A Expired - Fee Related JP5586470B2 (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-23 | 静菌性または殺菌性組成物および方法 |
JP2010531321A Expired - Fee Related JP5647897B2 (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-27 | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2207669A4 (ja) |
JP (3) | JP5586470B2 (ja) |
CN (3) | CN101909869B (ja) |
AU (2) | AU2008316708A1 (ja) |
CA (2) | CA2703648A1 (ja) |
IL (2) | IL205321A0 (ja) |
MX (1) | MX2010004549A (ja) |
WO (1) | WO2009055620A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200048649A (ko) * | 2018-10-30 | 2020-05-08 | (주)메가메디칼 | 네블라이저 및 산소공급기가 구비되는 네블라이저 장치 |
WO2021221043A1 (ja) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体と他のコロナウイルス感染症治療薬とを組み合わせてなるコロナウイルス感染症治療剤 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6702949B2 (en) | 1997-10-24 | 2004-03-09 | Microdiffusion, Inc. | Diffuser/emulsifier for aquaculture applications |
AU2007308840C1 (en) | 2006-10-25 | 2014-09-25 | Revalesio Corporation | Methods of therapeutic treatment of eyes and other human tissues using an oxygen-enriched solution |
AU2007308838B2 (en) | 2006-10-25 | 2014-03-13 | Revalesio Corporation | Mixing device and output fluids of same |
US8445546B2 (en) | 2006-10-25 | 2013-05-21 | Revalesio Corporation | Electrokinetically-altered fluids comprising charge-stabilized gas-containing nanostructures |
CA2703648A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Revalesio Corporation | Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods |
US9745567B2 (en) | 2008-04-28 | 2017-08-29 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating multiple sclerosis |
US9523090B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-12-20 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating inflammation |
EP2215260A4 (en) * | 2007-10-25 | 2011-04-20 | Revalesio Corp | COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING CELL MEMBRANE-IMPROVED INTRA-CELLULAR SIGNAL TRANSMISSION |
US10125359B2 (en) | 2007-10-25 | 2018-11-13 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating inflammation |
EP2285347A4 (en) * | 2008-05-01 | 2011-09-21 | Revalesio Corp | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISORDERS OF THE DIGESTION SYSTEM |
CA3045436A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
US8815292B2 (en) | 2009-04-27 | 2014-08-26 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus |
WO2013022801A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
BR112012028540A2 (pt) | 2010-05-07 | 2016-07-26 | Revalesio Corp | composições e métodos para melhorar desempenho fisiológico e tempo de recuperação |
WO2012019139A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Forsight Vision4, Inc. | Combined drug delivery methods and apparatus |
JP5907966B2 (ja) | 2010-08-05 | 2016-04-26 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 埋め込み型治療デバイス |
US9033911B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-05-19 | Forsight Vision4, Inc. | Injector apparatus and method for drug delivery |
AU2011289172B2 (en) | 2010-08-12 | 2015-09-24 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treatment of taupathy |
EP2640360A2 (en) | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
WO2013003620A2 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Forsight Vision4, Inc. | Diagnostic methods and apparatus |
EP3903733A1 (en) | 2011-09-16 | 2021-11-03 | ForSight Vision4, Inc. | Fluid exchange apparatus |
WO2013116061A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
JP6159584B2 (ja) * | 2012-06-14 | 2017-07-05 | 松本 高明 | 輸液、輸液の製造方法および輸液装置 |
EP2968113B8 (en) | 2013-03-14 | 2020-10-28 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
CA2907681C (en) | 2013-03-28 | 2022-11-22 | Forsight Vision4, Inc. | Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances |
GB201402513D0 (en) * | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
KR101930573B1 (ko) * | 2014-04-23 | 2018-12-18 | 주식회사 티씨엠생명과학 | 세포 도말 장치 및 세포 도말 방법 |
RU2695563C2 (ru) | 2014-07-15 | 2019-07-24 | Форсайт Вижн4, Инк. | Способ и устройство для доставки глазного имплантата |
US9474756B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-10-25 | Forsight Vision4, Inc. | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
CN114587774A (zh) | 2014-11-10 | 2022-06-07 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 治疗眼睛的系统 |
KR20180084104A (ko) | 2015-11-20 | 2018-07-24 | 포사이트 비젼4, 인크. | 연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물 |
AR108177A1 (es) | 2016-04-05 | 2018-07-25 | Forsight Vision4 Inc | Dispositivos de suministro de fármacos oculares implantables |
DK3474760T3 (da) * | 2016-06-27 | 2023-03-20 | Galvanize Therapeutics Inc | Generator og et kateter med en elektrode til at behandle en lungepassage |
BR112020010053A2 (pt) | 2017-11-21 | 2020-11-03 | Forsight Vision4, Inc. | aparelho para troca de fluido para sistema de liberação de porta expansível e métodos de uso do mesmo |
WO2019161065A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Respiratory training and airway pressure monitoring device |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050047270A1 (en) * | 1997-10-24 | 2005-03-03 | Wood Anthony B. | System and method for therapeutic application of dissolved oxygen |
JP2011500847A (ja) * | 2007-10-25 | 2011-01-06 | レバレジオ コーポレイション | 炎症を治療するための組成物および方法 |
JP2011500838A (ja) * | 2007-10-25 | 2011-01-06 | レバレジオ コーポレイション | 静菌性または殺菌性組成物および方法 |
JP2011050844A (ja) * | 2009-09-01 | 2011-03-17 | Kurita Water Ind Ltd | 電気浸透脱水方法及び装置 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1157720A (ja) * | 1996-11-07 | 1999-03-02 | Honda Motor Co Ltd | 電解機能水、その製造方法及び製造装置 |
IL124788A (en) * | 1998-06-07 | 1999-04-11 | Ben Hador David | Boomerang launcher |
US6477410B1 (en) * | 2000-05-31 | 2002-11-05 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Electrokinetic delivery of medicaments |
US20060198901A9 (en) * | 1999-10-26 | 2006-09-07 | Holloway William D Jr | Drugs, bio-affecting and body treating compositions |
KR100581441B1 (ko) * | 1999-10-26 | 2006-05-23 | 바이오-하이드레이션 리서치 랩 인코포레이티드 | 마이크로-클러스터 액체 및 이의 제조방법과 사용방법 |
US6426066B1 (en) * | 2000-01-12 | 2002-07-30 | California Pacific Labs, Inc. | Use of physiologically balanced, ionized, acidic solution in wound healing |
BR0108611A (pt) * | 2000-02-25 | 2003-05-06 | Hoffmann La Roche | Moduladores de receptor de adenosina |
US6649145B2 (en) * | 2001-02-01 | 2003-11-18 | Hydron Technologies, Inc. | Compositions and method of tissue superoxygenation |
US20030199089A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-10-23 | Surber Mark W. | Membrane to membrane delivery |
US20030232114A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-18 | Nikola Dekleva | Method for liquid enrichment with oxygen and applications of enriched liquids |
AU2002321678A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Boros Béla | Oxygen-enriched water, treated within a magnetic field and heavy water |
TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
US20090074890A1 (en) * | 2003-11-10 | 2009-03-19 | Park Min K | Substituted Triazoles as Sodium Channel Blockers |
JP4144669B2 (ja) * | 2004-03-05 | 2008-09-03 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | ナノバブルの製造方法 |
WO2005113026A2 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-01 | Medical Discoveries, Inc. | Method of treating respiratory disorders and airway inflammation |
EP1773394A2 (en) * | 2004-08-05 | 2007-04-18 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Antagonizing interleukin-21 receptor activity |
US20060275200A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | BAGLEY David | Method for structuring oxygen |
US8697120B2 (en) * | 2006-05-01 | 2014-04-15 | Johns Hopkins University | Method and use of nano-scale devices for reduction of tissue injury in ischemic and reperfusion injury |
CA2667614A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-09-25 | Revalesio Corporation | Method of wound care and treatment |
AU2007308838B2 (en) * | 2006-10-25 | 2014-03-13 | Revalesio Corporation | Mixing device and output fluids of same |
US20090227018A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-09-10 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction |
-
2008
- 2008-10-23 CA CA2703648A patent/CA2703648A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-23 EP EP08842668A patent/EP2207669A4/en not_active Withdrawn
- 2008-10-23 WO PCT/US2008/081029 patent/WO2009055620A1/en active Application Filing
- 2008-10-23 MX MX2010004549A patent/MX2010004549A/es active IP Right Grant
- 2008-10-23 AU AU2008316708A patent/AU2008316708A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-23 JP JP2010531258A patent/JP5586470B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-23 CN CN200880122810.7A patent/CN101909869B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-27 CA CA2703714A patent/CA2703714A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-27 CN CN201310717654.1A patent/CN103721258B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-27 EP EP08841984.1A patent/EP2214712B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-27 CN CN200880122809.4A patent/CN101909649B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-27 AU AU2008316556A patent/AU2008316556B2/en not_active Ceased
- 2008-10-27 JP JP2010531321A patent/JP5647897B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-25 IL IL205321A patent/IL205321A0/en unknown
- 2010-04-25 IL IL205320A patent/IL205320A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-10 JP JP2014228037A patent/JP5750540B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050047270A1 (en) * | 1997-10-24 | 2005-03-03 | Wood Anthony B. | System and method for therapeutic application of dissolved oxygen |
JP2011500847A (ja) * | 2007-10-25 | 2011-01-06 | レバレジオ コーポレイション | 炎症を治療するための組成物および方法 |
JP2011500837A (ja) * | 2007-10-25 | 2011-01-06 | レバレジオ コーポレイション | 細胞膜媒介細胞内シグナル伝達を調節するための組成物および方法 |
JP2011500838A (ja) * | 2007-10-25 | 2011-01-06 | レバレジオ コーポレイション | 静菌性または殺菌性組成物および方法 |
JP5647897B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2015-01-07 | リバルシオ コーポレイション | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 |
JP2011050844A (ja) * | 2009-09-01 | 2011-03-17 | Kurita Water Ind Ltd | 電気浸透脱水方法及び装置 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200048649A (ko) * | 2018-10-30 | 2020-05-08 | (주)메가메디칼 | 네블라이저 및 산소공급기가 구비되는 네블라이저 장치 |
KR102171489B1 (ko) | 2018-10-30 | 2020-10-29 | (주)메가메디칼 | 네블라이저 및 산소공급기가 구비되는 네블라이저 장치 |
WO2021221043A1 (ja) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体と他のコロナウイルス感染症治療薬とを組み合わせてなるコロナウイルス感染症治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011500854A (ja) | 2011-01-06 |
CN103721258A (zh) | 2014-04-16 |
EP2214712B1 (en) | 2016-05-18 |
JP2011500838A (ja) | 2011-01-06 |
AU2008316708A1 (en) | 2009-04-30 |
JP5647897B2 (ja) | 2015-01-07 |
EP2214712A1 (en) | 2010-08-11 |
JP5750540B2 (ja) | 2015-07-22 |
AU2008316556A1 (en) | 2009-04-30 |
CA2703714A1 (en) | 2009-04-30 |
JP5586470B2 (ja) | 2014-09-10 |
CA2703648A1 (en) | 2009-04-30 |
CN101909869B (zh) | 2014-12-17 |
MX2010004549A (es) | 2010-07-28 |
CN101909649B (zh) | 2014-01-29 |
IL205321A0 (en) | 2010-12-30 |
EP2214712A4 (en) | 2013-02-27 |
IL205320A0 (en) | 2010-12-30 |
EP2207669A4 (en) | 2011-11-02 |
WO2009055620A1 (en) | 2009-04-30 |
EP2207669A1 (en) | 2010-07-21 |
CN101909869A (zh) | 2010-12-08 |
IL205320A (en) | 2017-03-30 |
AU2008316556B2 (en) | 2014-12-18 |
CN101909649A (zh) | 2010-12-08 |
CN103721258B (zh) | 2015-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5750540B2 (ja) | 喘息および他の肺障害を治療するための組成物および方法 | |
JP5613565B2 (ja) | 細胞膜媒介細胞内シグナル伝達を調節するための組成物および方法 | |
US20090274771A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders | |
US20100008997A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders | |
US9523090B2 (en) | Compositions and methods for treating inflammation | |
US10125359B2 (en) | Compositions and methods for treating inflammation | |
US9745567B2 (en) | Compositions and methods for treating multiple sclerosis | |
JP5869612B2 (ja) | 多発性硬化症を治療するための組成物および方法 | |
US20100303918A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders | |
US20100004189A1 (en) | Compositions and methods for treating cystic fibrosis | |
WO2010062628A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders | |
US20120114702A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders | |
US20100303917A1 (en) | Compositions and methods for treating cystic fibrosis | |
US20100015235A1 (en) | Compositions and methods for treating multiple sclerosis | |
US20090227018A1 (en) | Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141110 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20141110 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20141210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20150108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150407 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150423 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150518 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5750540 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |