JP2014533730A - Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン - Google Patents

Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ＮＡＡＡ）を阻害するための化合物および薬学的組成物を提供する。ＮＡＡＡの阻害は、ＮＡＡＡの２つの基質であるパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）の低減された濃度を特徴とする状態において、ＰＥＡおよびＯＥＡのレベルを維持する方法として企図される。また、本発明は、炎症疾患および疼痛、ならびに低下したレベルのＰＥＡおよびＯＥＡがその障害に関連する他の障害を処置するための方法を提供する。【選択図】図２６

Description

関連技術の相互参照
本特許出願は、参照することによりその全内容が本明細書に組み込まれる、２０１１年１１月２２日出願の米国仮特許出願第６１／５６２，８６２号の利益を主張する。
連邦支援研究開発において成された発明に対する権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により付与されたＧｒａｎｔ Ｎｏ． ＤＡＯ１２４１３の下での政府支援により成された。政府は、本出願においてある特定の権利を有する。
本発明は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ＮＡＡＡ）の阻害、ならびに、脂肪酸エタノールアミドの調整が臨床的に関連する疼痛、炎症、および他の障害の処置および予防のための組成物および方法に関する。本発明はまた、これらの化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を提供する。
疼痛および炎症を処置するための組成物および方法は、当該技術分野において数多く知られているが、多くの課題が残されている。最も重大なのは、長期投与期間および／またはより高い用量における副作用が、しばしばそのような薬物の使用を制限することである。例えば、ある特定のＣＯＸ−２阻害剤は、最近、心血管有害事象に関連しているとされており、一方アスピリン型鎮痛薬は、しばしば腸内出血のリスクを増加させる。他の例において、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンは、特により高い用量において、肝機能に悪影響を及ぼす傾向がある。
通常Ｎ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ）と呼ばれる長鎖脂肪酸のエタノールアミドは、多くの下等および高等生物、ならびに哺乳動物において、多種多様な機能と共に存在する。例えば、多価不飽和脂肪酸型ＮＡＥであるアナンドアミドは、大麻類似活性を有することが実証され、ＴＲＰＶ１（一過性受容体電位バニロイド１型）のリガンドとして機能することが報告された。対照的に、飽和および一価飽和ＮＡＥは、カンナビノイド受容体のリガンドとして不活性である。しかしながら、そのような化合物は、様々な他の生物活性を有することが報告されている。例えば、一価不飽和脂肪酸型ＮＡＥであるＮ−オレオイルエタノールアミン（ＯＥＡ）は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−α（ＰＰＡＲ−α）により食欲抑制作用性および抗炎症性であり、飽和脂肪酸型ＮＡＥであるＮ−ステアロイルエタノールアミンは、アポトーシス促進性および食欲抑制作用性であることが示された。
パルミチン酸およびエタノールアミンの自然発生アミドであるＮ−パルミトイルエタノールアミン（ＰＥＡ）は、飽和脂肪酸型ＮＡＥファミリーの１つである。ＰＥＡは、末梢性炎症およびマスト細胞脱顆粒を阻害する（Ｍａｚｚａｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６， ３００， ２２７−３６；Ｂｅｒｄｉｓｈｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８， ６３， １２５−１２９；Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００７， ３２２， １１３７−１１４３）と共に、ラッおよびマウスにおいて抗侵害受容作用を示す（Ｃａｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９８， ３９４， ２７７−２８１；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１， ４１９， １９１−１９８）ことが示されている。
これらの特性は、ＰＰＡＲ−α発現に依存することが示されており、ＰＥＡは、この核内受容体を、合成作動薬ＷＹ１４，６４３に匹敵する有効性をもって活性化する（Ｌｏ Ｖｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５， ６７， １５−１９；Ｌｏ Ｖｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００６， ３１９， １０５１−１０６１）。
カラギーナン誘発性足浮腫およびホルボールエステル誘発性耳浮腫モデルにおいて、薬物として塗布されたＰＥＡは、野生型マウスにおいて炎症を軽減させるが、ＰＰＡＲ−αを有さないマウスにおいては効果がない（ＬｏＶｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５， ６７， １５−１９を参照されたい）。また、ＰＥＡは、化学的組織損傷、神経損傷、または炎症により誘発されたマウスにおける疼痛行動を抑制することが判明した（ＬｏＶｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００６， ３１９， １０５１−１０６１を参照されたい）。
動物モデルにおいて示された薬理活性に加えて、ＰＥＡは、人間における皮膚炎症を軽減することが報告されている（Ｋｅｍｅｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００７， ２０， １５５−１６１）。
選択的受容体作動薬によるＰＰＡＲ−αの活性化は、炎症および疼痛状態の処置のための実行可能な手法として想定され得る。しかしながら、ＰＰＡＲ−α作動薬の長期の臨床的使用は、腫瘍形成、腎機能障害、および心血管系毒性を含む深刻な有害事象に関連している（Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ ２００７， ２９７， １３６２−１３７３）。これらの脂質アミドを分解から保護することによるＰＰＡＲ−αでのＰＥＡおよびＯＥＡシグナル伝達の維持は、受容体作動薬による直接的なＰＰＡＲ−α活性化の代替として想定される。
ＮＡＥは、ＮＡＥをエタノールアミンおよび対応する脂肪酸に触媒的に加水分解する酵素である、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ＮＡＡＡ）の基質である。ＮＡＡＡは、酵素のＮ−末端求核試薬（Ｎｔｎ）ファミリーに属するシステイン加水分解酵素である（Ｔｓｕｂｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５， ２８０， １１０８２−１１０９２；Ｔｓｕｂｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ２００７， ４， １９１４−１９２５）。ＮＡＡＡは、他のＮＡＥよりもＰＥＡおよびＯＥＡに対する実質的な優先性を示す。したがって、ＮＡＡＡの阻害は、ＰＥＡおよびＯＥＡの顕著に低減された濃度を特徴とする病的状態において、これらのシグナル伝達分子の不活性化を減少させ、そのレベルを修復することが期待される。
ＮＡＡＡを阻害することにより疼痛および炎症を処置するある特定の方法が、特許出願ＷＯ２００９／０４９２３８に開示されている。ＷＯ２００９／０４９２３８に開示されているいくつかの化合物は、白血球およびＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて、それぞれカラギーナンおよびＬＰＳ誘発性のＰＥＡレベルの低減を防止し、マウスにおいて外傷性脊髄損傷により生成された炎症および組織損傷を軽減することが示されている（Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２００９， １０６， ２０９６６−２０９７１；Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， ５３， ５７７０−５７８１）。
以前に報告された研究は、ＮＡＡＡの阻害が治療上有用な効果を生成し得るという考えを裏付けている。したがって、疼痛および炎症の処置のための新たな治療薬剤を提供するために、新しい有効なＮＡＡＡ阻害剤の同定が必要とされている。
Ｍａｚｚａｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６， ３００， ２２７−３６ Ｂｅｒｄｉｓｈｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８， ６３， １２５−１２９ Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００７， ３２２， １１３７−１１４３ Ｃａｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９８， ３９４， ２７７−２８１ Ｃａｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１， ４１９， １９１−１９８ Ｌｏ Ｖｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５， ６７， １５−１９ Ｌｏ Ｖｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００６， ３１９， １０５１−１０６１ Ｋｅｍｅｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００７， ２０， １５５−１６１ Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ ２００７， ２９７， １３６２−１３７３ Ｔｓｕｂｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５， ２８０， １１０８２−１１０９２ Ｔｓｕｂｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ２００７， ４， １９１４−１９２５ Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２００９， １０６， ２０９６６−２０９７１ Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， ５３， ５７７０−５７８１
本発明は、微小有機化合物を使用してＮＡＡＡを阻害する組成物および方法を提供する。我々はここで、驚くべきことに、式Ｉで表される化合物が、以前に説明されたＮＡＡＡ阻害剤と比較して改善された有効性および安定性を有することを発見した。
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
Figure 2014533730
 （式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは随意に置換されたアルキルを表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を表し；
Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ４は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、２、３、４、または５からなる群から選択される整数であり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｐは、０から４の整数である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、１種または複数種の上に定義されたような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、本発明による組成物を投与することにより、対象におけるＰＥＡおよびＯＥＡのレベルを調整するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療上効果的な量の本発明による化合物を投与することにより、炎症および疼痛を含む低減されたレベルのＰＥＡおよびＯＥＡに関連した状態を処置するための方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、好適な合成変換からなるプロセスにより、上に定義されたような式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
第５の態様において、本発明は、皮膚障害またはアトピー性皮膚炎を処置するための方法を提供する。
ラットにおけるＵＶ−Ｂ照射の動物モデルにおける、本発明による化合物の効果を示すグラフである。 接触皮膚炎のマウスモデル（ＤＮＦＢモデル）に対する本発明による化合物の効果を示すグラフである。 カラギーナン誘発性足浮腫に対する化合物６の効果を示すグラフである。効果の経時変化もまた含まれる。化合物６は、カラギーナンから９０分後に投与された。 化合物６の局所的投与が、カラギーナン誘発性痛覚過敏を用量依存的に低減することを示すグラフである。効果の経時変化もまた含まれる。化合物６は、カラギーナンから９０分後に投与された。 化合物６の局所的投与の足浮腫および皮膚痛覚過敏に対する抗炎症効果が、ＰＰＡＲ−αを有さないマウスにおいて見られないことを示すグラフである。化合物６は、カラギーナンから９０分後に投与された。 化合物６の局所的投与の足浮腫に対する抗炎症効果が、ＰＰＡＲ−α拮抗薬により遮断されるが、ＣＢ１またはＣＢ２カンナビノイド受容体拮抗薬には遮断されないことを示すグラフである。拮抗薬（１μｇ／足）は、カラギーナンから６０分後に足底内に投与され、化合物６（３０％）は、カラギーナンから９０分後に局所的に与えられた。 化合物６の局所的投与の皮膚痛覚過敏に対する抗炎症効果が、ＰＰＡＲ−α拮抗薬により遮断されるが、ＣＢ１またはＣＢ２受容体拮抗薬には遮断されないことを示すグラフである。拮抗薬（１μｇ／足）は、カラギーナンから６０分後に足底内に投与され、化合物６（３０％）は、カラギーナンから９０分後に局所的に与えられた。 化合物６ではなくデキサメタゾンの反復投与が、皮膚萎縮（耳の厚さの減少）を引き起こすことを示すグラフである。化合物は、１４日間１日１回投与された。 化合物６ではなくデキサメタゾンの反復投与が、細胞構造を改変したことを示す図である。組織病理学的分析は、１４日目に行われた。 化合物６またはデキサメタゾンの反復投与後の表皮厚の形態学的分析を示すグラフである。 マウスにおける確立されたＤＮＦＢ誘発性症状に対する化合物６の治療効果（反復投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の反復投与が、マウスにける皮膚炎のＤＮＦＢモデルにおける耳の厚さの増加を逆転させることを示すグラフである。効果の発生時間は、用量に依存する。 マウスにおける確立されたＤＮＦＢ誘発性症状に対する化合物６の治療効果（単回投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の単回投与が、マウスにける皮膚炎のＤＮＦＢモデルにおける耳の厚さの増加を逆転させることを示すグラフである。 マウスにおけるＤＮＦＢ誘発性症状に対する化合物６の予防効果（反復投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の反復投与が、マウスにおけるＤＮＦＢ誘発性症状の出現を防止することを示すグラフである。 マウスにおける免疫反応のＤＮＦＢ誘発性異常調節に対する化合物６の治療効果（単回投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の局所的投与が、ＰＰＡＲ−α媒介効果によりＤＮＦＢ誘発性ＩＬ−４増加を逆転させることを示すグラフである。 化合物６の局所的投与が、ＰＰＡＲ−α媒介効果によりＤＮＦＢ誘発性ＩＬ−５増加を逆転させることを示すグラフである。 化合物６の局所的投与が、ＰＰＡＲ−α媒介効果によりＤＮＦＢ誘発性ＩＦＮ−γ減少を逆転させることを示すグラフである。 化合物６の局所的投与が、ＰＰＡＲ−α媒介効果によりＤＮＦＢ誘発性ＩｇＥ増加を逆転させることを示すグラフである。 ＤＮＦＢ誘発性の引っかきに対する化合物６（すなわちＴＳＮ１０７７）の治療効果（単回投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の局所的投与が、ＤＮＦＢ誘発性の引っかきを防止することを示すグラフである。デキサメタゾンおよびクロベタゾールは引っかきを増加させたが、プロメタジンは効果がなかった。 マウスにおける化合物４８／８０誘発性の引っかきに対する化合物６（すなわちＴＳＮ１０７７）の治療効果（単回投薬）を試験するために使用された実験プロトコルを示す図である。 化合物６の局所的投与が、４８／８０誘発性の引っかきを防止することを示すグラフである。プロメタジンは効果があったが、デキサメタゾンおよびクロベタゾールは効果がなかった。 （Ｓ）−ＯＯＰＰ（０．１〜１０％ｗ／ｖ）の適用は、接触過敏応答を阻害せず、一方０．１％の化合物６は、耳の腫脹の大幅な減少をもたらしたことを示すグラフである。
本発明は、ＷＯ２００９／０４９２３８に記載のものと比較して、式Ｉで表される化合物が、より高い化学的安定性と併せて、ＮＡＡＡの阻害剤としての有効性を改善したことの本発明者による発見に関連する。したがって、そのような化合物は、器官または身体区画における低減されたレベルのＰＥＡまたはＯＥＡに関連した様々な疾患の処置のために、より有利に使用され得る。また、そのような化合物は、より高いレベルのＰＥＡまたはＯＥＡにより有効となる様々な疾患の処置にも使用され得る。
定義
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
別段に定義されていない限り、本出願の明細書および特許請求の範囲において使用されている以下の用語は、以降で特定される意味を有する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、１個から１６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルを含む、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを示す。より好ましくは、アルキル基は、１個から１２個の炭素原子を有する。「低級アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、１個から６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルを指す。アルキルの限定されない例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等である。いかなるアルキル基も、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、本明細書において定義されるアルキル基を示す。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等を含むが、これらに限定されない。いかなるアルケニル基も、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される場合、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、本明細書において定義されるアルキル基を示す。代表例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等を含むが、これらに限定されない。いかなるアルキニル基も、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有さない、３員から７員の全て炭素の単環式環を示す。シクロアルキル基の例は、限定されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびシクロヘプタンを含む。シクロアルキル基は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、単環式、二環式または三環式環系からなる炭化水素を示し、環は互いに縮合または互いに共有結合し、炭素環の少なくとも１つは芳香族である。アリール基の限定されない例は、フェニル、アルファ−またはベータ−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル等を含むが、これらに限定されない。アリール基は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式環系を示し、環は、互いに縮合または互いに共有結合し、環の少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール基の限定されない例は、ピロリル、フロイル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル等を含む。ヘテロアリール基は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、本明細書において使用される場合、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄により独立して置き換えられた、３員から７員の飽和または部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロ原子である窒素および硫黄は、随意に酸化されており、窒素原子（複数を含む）は、随意に四級化されている。ヘテロシクリル基の限定されない例は、例えば、オキシラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピラゾリン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ジオキサン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、エキサメチレンイミン、ホモピペラジン等から得られるラジカルを含む。ヘテロシクリル基またはヘテロ環は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されていなくても、または置換されていてもよい。
「芳香族」という用語は、構成原子が不飽和環系を構成し、環系における全ての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２（ｎは整数である）に等しい部分を指す。
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、非置換または置換アルキル鎖を意味する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を示す。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを意味する。
「モノアルキルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、水素原子の１つがアルキル鎖により置換されているアミノ基を表す。モノアルキルアミノの限定されない例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等を含む。
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、両方の水素原子がアルキル鎖により置換されているアミノ基を表す。２つのアルキル鎖は、同じであっても、または異なっていてもよい。ジアルキルアミノの限定されない例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ等を含む。
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３ラジカルを意味する。
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３ラジカルを意味する。
ある特定の実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミル ｎ−ヘプチル、またはｎ−オクチルで置換されていてもよいが、それらによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、メチル、ベンジル、フェニル、ビフェニル、ベンズアルデヒド、アダマンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１個から４個のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、オキセタニル、イソプロピル、シクロヘキシルオキシ、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、４−シクロヘキシル−フェニル、１，１’−ビフェニル、４−フルオロ−１，１’−ビフェニル、チオフェニル、３−フェニルチオフェン、またはシクロヘキシルオキシベンゼンで置換されていてもよいが、それらによる置換に限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、ビフェニルで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの他の実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、非置換ビフェニルで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、シクロヘキシルで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの他の実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、ｔｅｒｔ−ブチルで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、フェニルで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで置換されていてもよいが、それらによる置換に限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、フルオロで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、クロロで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、ブロモで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で置換または随意に置換されているとして説明される化学基および化学置換基は、ヨードで置換されていてもよいが、それによる置換に限定されない。
本発明の化合物はまた、多環式基を含むか、またはそれにより随意に置換されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ビフェニル、ナフチル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル等の二環式基を含むか、またはそれらにより置換されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、アントラセニル、フェナントラセニル、またはアダマンチル等の三環式基を含むか、またはそれらにより置換されていてもよい。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、本発明による使用のための化合物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ：
Figure 2014533730
 （式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３は、Ｈまたは随意に置換されたアルキルを表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を表し；
Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ４は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、２から５の整数であり（すなわち、ｎは、２、３、４、または５であり）；
ｍは、０から４の整数であり（すなわち、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含むが、但し、Ｙがメチルまたはエチルである場合、Ｗは
Figure 2014533730
 である。
本発明のある特定の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含み、Ｗはフェニルである。本発明のある特定の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含み、Ｗはビフェニルである。本発明のある特定の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含み、Ｗは４−シクロヘキシルフェニルである。
本発明のある特定の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含み、Ｙ−Ｗは、
Figure 2014533730
 である。いくつかの実施形態において、Ｙ−Ｗにおけるアリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の化合物は、上記式Ｉにより包含されるものを含むが、但し、Ｙがメチルまたはエチルである場合、Ｗは、フェニルまたはベンジルである。
本発明の化合物は、上記式Ｉのものを含み、Ｙは５炭素リンカーである。
本発明の化合物は、上記式Ｉのものを含み、Ｗは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ビフェニル、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ベンジル、ベンジルオキシ、縮合１，３−ジオキソラン環、チアゾール、チオフェン、ＣＦ３で置換されたフェニル、シクロヘキシルオキシ、またはフェノキシで置換されたフェニルである。
炭素間二重結合を含有する式Ｉの化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体として存在し得る。１つ以上の炭素間二重結合を含有する式（Ｉ）の化合物の幾何異性体は、本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよい。１つのキラル中心を含有する化合物は、単一の光学異性体または２つの光学異性体の混合物として生じ得る。そのような混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物として生じる。２つ以上のキラル中心を含有する化合物は、単一の光学異性体および光学異性体の対、ならびに光学異性体ではないジアステレオ異性体と呼ばれる立体異性体として生じ得る。式Ｉの化合物は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含することを意図する。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、水素原子の異なる結合点を有して存在してもよく、互変異性体と呼ばれる。そのような例は、ケトン、およびケト−エノール互変異性体として知られるそのエノール形態であってもよい。個々の互変異性体およびその混合物は、式Ｉに包含される。
式Ｉの化合物は、その原子の１個以上において、原子同位体の不自然な比を有してもよい。例えば、化合物は、三重水素または炭素−１４等の同位体で放射性標識化されてもよい。放射活性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体の種類が、本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩、例えば無機および有機酸から得られる塩の形態で単離されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩を指す。そのような酸は、塩酸、硫酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、マロン酸等を含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物の活性代謝産物を包含する。ある特定の式Ｉの化合物は、以下で概説されるように、本発明による使用に好適である。
好ましい式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたアリールを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｘが、ＯまたはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、上に定義された通りである）を表し；
Ｗが、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ４が、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２、３、４および５からなる群から選択される整数であり；
ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｐが、０、１、２、３、または４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、
Ａが、Ｏを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｘが、Ｏ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−を表し；
Ｗが、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ４が、Ｈ、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたアリールを表し；
Ｒ５が、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から４の整数であり；
ｍが、０から３の整数であり；
ｐが、０から３の整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる好ましい式Ｉの化合物は、
Ａが、Ｏを表し；
Ｒ１およびＲ２の一方が、Ｈを表し、他方が、低級アルキルを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｘが、Ｏを表し；
Ｙが、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−を表し；
Ｗが、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ５が、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から４の整数（すなわち、２、３、または４）であり；
ｍが、０から３の整数（すなわち、０、１、２、３）であり；
ｐが、０、１、２、３、または４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
最も好ましい式Ｉの化合物は、
Ａが、Ｏを表し；
Ｒ１およびＲ２の一方が、Ｈを表し、他方が、メチルを表し；
Ｒ３が、Ｈを表し；
Ｘが、Ｏを表し；
Ｙが、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−を表し；
Ｗが、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ５が、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から４の整数であり；
ｍが、０、１、２、または３から選択される整数であり；
ｐが、０、１、２、または３から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
上記のいずれかの好ましい実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、２、３もしくは４であり；または、ｍは、１であり、ｎは、２、３、もしくは４であり；または、ｍは、２であり、ｎは、２、３、もしくは４である。これらの好ましい実施形態のそれぞれのさらなる実施形態において、ｐは、０、１、２、または３である。これらの実施形態のそれぞれのさらなる実施形態において、Ｑは、Ｏである。上記実施形態のいずれかのさらなる実施形態において、Ａは、Ｏである。さらなる追加的実施形態において、Ｘは、Ｏである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、２、３もしくは４であり；または、ｍは、１であり、ｎは、２、３、もしくは４であり；または、ｍは、２であり、ｎは、２、３、もしくは４である。これらの好ましい実施形態のそれぞれのさらなる実施形態において、ｐは、０、１、２、または３である。これらの実施形態のそれぞれのさらなる実施形態において、Ｑは、ＯまたはＮＲ６である。上記実施形態のいずれかのさらなる実施形態において、Ａは、Ｏである。さらなる追加的実施形態において、Ｘは、ＯまたはＮＲ４である。
上記のいずれかのさらなる実施形態において、Ｗは、随意に置換されたシコアルキル（例えば、随意に置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル）である。他の実施形態において、Ｗは、随意に置換されたフェニルまたはビフェニルである。さらなる実施形態において、Ｗは、置換されていないシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル）、フェニル、またはビフェニルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、非置換シクロアルキル、もしくは非置換アリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３が、置換アルキルを表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル，、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である）を表し；
Ｗが、Ｈ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロシクリル、非置換シクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し、
Ｒ４が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または随意に非置換のアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から５の整数であり（すなわち、ｎが、２、３、４、または５であり）；
ｍが、０から４の整数であり（すなわち、ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、置換低級アルキル、置換シクロアルキル、もしくは置換アリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３が、Ｈまたは非置換アルキルを表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル，、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である）を表し；
Ｗが、Ｈ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロシクリル、非置換シクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し、
Ｒ４が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または随意に非置換のアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から５の整数であり（すなわち、ｎが、２、３、４、または５であり）；
ｍが、０から４の整数であり（すなわち、ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、非置換シクロアルキル、もしくは非置換アリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３が、Ｈまたは非置換アルキルを表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル，、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である）を表し；
Ｗが、Ｈ、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
Ｒ４が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または随意に非置換のアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から５の整数であり（すなわち、ｎが、２、３、４、または５であり）；
ｍが、０から４の整数であり（すなわち、ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、非置換シクロアルキル、もしくは非置換アリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３が、Ｈまたは非置換アルキルを表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル，、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である）を表し；
Ｗが、Ｈ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロシクリル、非置換シクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し、
Ｒ４が、Ｈ、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または随意に非置換のアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から５の整数であり（すなわち、ｎが、２、３、４、または５であり）；
ｍが、０から４の整数であり（すなわち、ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ａが、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、非置換シクロアルキル、もしくは非置換アリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
Ｒ３が、Ｈまたは非置換アルキルを表し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
Ｙが、結合、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル，、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である）を表し；
Ｗが、Ｈ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロシクリル、非置換シクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し、
Ｒ４が、Ｈ、非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ５が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロシクリルを表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、Ｈ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、または随意に非置換のアリールからなる群から独立して選択され；
ｎが、２から５の整数であり（すなわち、ｎが、２、３、４、または５であり）；
ｍが、０から４の整数であり（すなわち、ｍが、０、１、２、３および４からなる群から選択され）；
ｐが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、
１． ペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
２． オクチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
３． ３−フェニルプロピル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
４． ４−フェニルブチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
５． ５−フェニルペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
６． ７−フェニルヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
７． ３−ベンジルオキシプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
８． ４−シクロヘキシルブチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
９． （４−フェニルフェニル）メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１０． ［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１１． （１Ｓ）および（１Ｒ）−１−（４−フェニルフェニル）−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１２． （１Ｒ）および［（１Ｓ）−１−メチル−５−フェニル−ペンチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１３． （１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１４． （４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１５． ［３−（４−フェニルブチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１６． （１−メチルシクロヘキシル）−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１７． ２−（４−メチルフェニル）エチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
１８． （１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
１９． ４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２０． トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
２１． （３−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２２． ５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２３． （２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２４． （１−ベンジル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２５． （１−メチルシクロペンチル）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２６． ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２７． ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２８． （３−ブチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
２９． ５−シクロヘキシルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
３０． ６−フェニルヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
３１． フェネチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
３２． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
３３． （Ｒ，Ｚ）および（Ｓ，Ｅ）−（４−ベンジリデンシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
３４． （１ｓ，４Ｓ）および（１ｒ，４Ｒ）−（４−ベンジルシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
３５． シクロヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート；
３６． （１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
３７． ２−フェネチルオキシエチル Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］カルバメート；
３８． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
３９． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４０． ヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４１． ヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４２． ５−フェニルペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４３． （４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４４． １，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４５． ［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４６． ［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４７． ［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４８． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
４９． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５０． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５１． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５２． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５３． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５４． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５５． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５６． （１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５７． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５８． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；
５９． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート；および
６０． （４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートである。
式Ｉの好ましい化合物はまた、以下の式ＩＸ〜ＬＸにより包含される化合物を含み、これらの式中の置換基は、本出願において定義される通りである。
Figure 2014533730
好ましい化合物はまた、以下を含み、式中、ｑは、０〜５の整数であり、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アルキルヘテロシクル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択される置換基である。Ｒ８はまた、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＩ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−Ｆ、Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｂｒ、およびＣ（Ｏ）−Ｉからなる群から選択されてもよい。好ましい化合物はまた、以下を含み、式中、ｑは、１〜３の整数であり、Ｒ８は、上に定義された通りである。
Figure 2014533730
ｑが０または１以外である場合、各Ｒ８置換基は、存在する他のＲ８基と同じであっても、または異なっていてもよい。上記のいくつかのさらなる実施形態において、Ｒ３は、好ましくはＨである。さらなる実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ８は、パラ位にある。さらなる実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ８は、メタ位にある。さらなる実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ８は、オルト位にある。
本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、メチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、エチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、プロピルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｎ−プロピルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｉ−プロピルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ブチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｔ−ブチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｎ−ブチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ペンチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｉ−ペンチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ｎ−ペンチルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ヘキシルを含んでもよい。本明細書に記載の式のいずれにおいても、Ｙは、ヘプチルを含んでもよい。
好ましい化合物はまた、以下の式により包含されるものを含む。
Figure 2014533730
Figure 2014533730
一組の代替の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式に含まれる化合物であり、式中、Ｒ２は、Ｈではなく、アルキル、低級アルキル、アルケニル、低級アルケニル、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−プロピルから選択される。以下の式の残りの要素は、上に定義された通りである。
本発明はまた、上に定義された置換基に従う以下の構造を有する式Ｉの化合物を含む。
Figure 2014533730
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、プロピルである。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ブチルである。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ペンチルである。ある特定の実施形態において、Ｙは、ｎ−ペンチルである。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、４〜６個の炭素のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を含むリンカーである。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０である。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０である。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０である。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ペンチルまたはヘキシルである。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０である。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ヘキシルである。ある特定の実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。ある特定の他の実施形態において、ｑは、０である。
式ＸＸＸＸＶＩＩＩ、ＩＬ、Ｌ、およびＬＩの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、ヘプチルである。ある特定の実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。ある特定の他の実施形態において、ｑは、０である。
上記のいずれかのさらなる実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。これらの実施形態のさらなる実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩからなる群から選択される。
上記のいずれかのさらなる実施形態において、Ｙは、４〜６個の炭素原子のリンカー要素である。ある特定の実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。ある特定の他の実施形態において、ｑは、０である。いくつかのさらなる実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉにより包含されるものを含んでもよく、式中、Ｙ−Ｗは、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、式中、Ｙ−Ｗは、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がイソプロピルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含される化合物を含んでもよく、式中、Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである場合、フェニルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、式中、Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、非置換フェニルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、Ｙ−Ｗは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素またはメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではなく；Ｗは、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、非置換フェニルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、Ｙ−Ｗは、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではなく；Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである場合、フェニルではない。
本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含される化合物を含んでもよく、式中、Ｒ１またはＲ２は、ヒトタンパク質における２０の最も一般的なアミノ酸の側鎖ではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯまたはＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、非置換フェニルではない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、または本明細書に記載の任意の式により包含されるものを含んでもよく、Ｙ−Ｗは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素またはメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではなく；Ｗは、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、非置換フェニルではない。
本発明の化合物は、
Figure 2014533730
本発明の化合物、およびこれらの化合物を説明および包含する一般式は、本明細書に記載の方法のいずれかとの使用に好適となり得る。
化合物を調製するための方法
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
式Ｉの化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ − Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ − ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， ２００７において報告されている合成変換からなるプロセスにより調製され得る。化学的機能を別のものに変換するには、この機能を含有する化合物における１つ以上の反応中心が、望ましくない副反応を回避するために保護されることが必要となり得ることが、当業者に周知である。そのような反応中心の保護、およびその後の合成変換の終了時の脱保護は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ − Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， ２００６に記載の標準的手順に従い達成され得る。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
Figure 2014533730
 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、およびＷは、上に定義された通りである）の化合物の環化により得ることができる。
式ＩＩ（式中、Ｘは、ＯまたはＳを表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＷは、上に定義された通りである）の化合物は、式ＩＩＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に定義された通りである）の化合物と、式ＩＶ

Figure 2014533730
 （式中、Ｚは、塩素、アジド、または、これらに限定されないが、１−イミダゾリル、ｐ−ニトロフェノキシ、もしくは２−ピリジルオキシから選択される残基を表し、Ｘは、ＯまたはＳを表し、ＹおよびＷは、上に定義された通りである）の化合物との反応により得ることができる。
式ＩＩＩのアミノ酸は、市販されているか、または、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｌａｓｋｏｖｉｃｈ Ｍ．Ａ． ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ − Ｇｅｎｅｒａｌ Ｒｏｕｔｅｓ ｔｏ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＵＳＡ ， ２０１０，およびそれに引用されている参考文献に記載のような、アミノ酸の調製のための標準的合成方法に従って得ることができる。
式ＩＶの化合物は、式Ｖ（式中、Ｚは、上に定義された通りであり、Ｕは、塩素、ＯＣＨ２ＣＨ３、１−イミダゾリル、ｐ−ニトロフェノキシ、２−ピリジルオキシから選択される残基を表し、または、式Ｖの化合物は、トリホスゲンを表す）と、式ＶＩ
Figure 2014533730
 （式中、Ｘは、ＯまたはＳを表し、ＹおよびＷは、上に定義された通りである）の化合物との反応により得ることができる。
式Ｖの化合物は、一般に、アルコールおよびチオールの活性化において使用される市販の化合物である。
式ＶＩ（式中、Ｘは、ＯまたはＳを表す）の化合物は、市販のアルコールもしくはチオールであるか、または、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ − Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ − ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， ２００７， およびそれに引用されている参考文献において報告されているような標準的合成方法に従って、対応するハライド等の当業者に知られた好適な前駆体から調製され得る。
別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）の化合物は、式ＶＩＩの化合物またはその塩
Figure 2014533730
 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に定義された通りである）と、上に定義されたような式ＩＶの化合物との反応により得ることができる。
別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、およびＷは、上に定義された通りであり、Ｘは、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、Ｈである）である）の化合物は、式ＶＩＩの化合物またはその塩と、式ＶＩＩＩ
Figure 2014533730
 （式中、ＹおよびＷは、上に定義された通りである）のイソシアネートとの反応により得ることができる。
式ＶＩＩの化合物は、式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物から、好適な酸での処理により得ることができる。
式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物は、式ＩＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物の環化により得ることができる。
式ＩＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物は、上に定義されたような式ＩＩＩの化合物と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応により得ることができる。
式ＶＩＩＩのイソシアネートは、市販されているか、または、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭｏｌｉｎａ Ｐ．， Ｔａｒｒａｇａ Ａ．， Ａｒｑｕｅｓ Ａ． ｉｎ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．， Ｔａｙｌｏｒ Ｒ．Ｊ．ｋ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＩＩ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００４， Ｖｏｌ． ５， ｐａｇ． ９４９−９７３；または Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ − Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ − ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， ２００７、およびそれらで引用されている参考文献において報告されている合成方法により調製され得る。
上述の合成プロセスに従う式Ｉの化合物の合成は、段階的に行うことができ、それにより、各中間体は、後の反応を行う前に、例えばカラムクロマトグラフィー等の標準的精製方法により単離および精製される。代替として、合成シーケンスの２つ以上のステップを、当該技術分野において知られているようないわゆる「ワンポット」手順において実行することができ、それにより、２つ以上のステップから得られた化合物のみが単離および精製される。
上述の化合物は、以下の手順において例示されるように調製され得る。
上に定義されたような式Ｉの化合物は、式Ｉのジアステレオ異性体または鏡像異性体を分離することにより得ることができる。典型的な手順において、ジアステレオ異性体は、好適な溶媒からの分別結晶化により、または標準的クロマトグラフィー技術により分離され得る。このようにして得られた鏡像異性体の対は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＪ． Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ − Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （ＮＹ）， １９８１ およびＧ． Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ （Ｅｄ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ： ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ − Ｗｉｌｅｙ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００７に記載の標準的技術により、個々の立体異性体に分離され得る。代替として、式Ｉの化合物の鏡像異性体は、既知の構成の光学的に純粋な出発材料を使用した立体特異的合成により得ることができる。
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、もしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物等の溶媒に前記化合物を溶解し、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、もしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物等の好適な溶媒に溶解した適量の無機または有機酸を、−２０℃から室温の範囲の温度で添加することにより得ることができる。塩は、通常、ａ）冷却；またはｂ）沈殿させる溶媒、通常はジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルの添加；またはｃ）溶媒の部分蒸発により得られる沈殿物の濾過により単離される。
式Ｉの化合物は、上に定義されたような式ＩＩの化合物の環化により得ることができる。そのような反応は、式ＩＩの化合物を、これらに限定されないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリゾール、１，１’−カルボニルジイミダゾール等から選択される縮合剤と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中で、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の有機塩基の存在下、−１０℃から４０℃の範囲の温度で、および１時間から２４時間の期間反応させることにより行うことができる。
式ＩＩ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）の化合物は、上に定義されたような式ＩＩＩの化合物と、上に定義されたような式ＩＶの化合物との反応により得ることができる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム等の好適な有機または無機塩基の存在下、−１０℃から６０℃の範囲の温度で、１時間から２４時間の期間行うことができる。
上に定義されたような式ＩＶの化合物は、上に定義されたような式ＶＩの化合物と、上に定義されたような式Ｖで表される化合物、例えばホスゲン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジ−２−ピリジルカーボネート、トリホスゲン等との反応により調製され得る。そのような反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、またはピリジン等の好適な塩基の存在下、−１０℃から４０℃の範囲の温度で、１時間から７２時間の期間行われる。
上に定義されたような式ＶＩＩの化合物、またはその塩は、式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、−１０℃から室温の範囲の温度、および１０分から２時間の期間の、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等での処理による反応により得ることができる。式ＶＩＩの化合物は、通常、例えばトリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩として単離される。
式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、メチルである）である）の化合物は、式Ｉの化合物の調製に関して上に報告された一般手順に従う、式ＩＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、酸素であり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物の環化により得ることができる。
式ＩＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、結合であり、Ｗは、基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇ（式中、ｐ＝０であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、メチルである）である）の化合物は、式ＩＩの化合物の調製に関して上述された一般手順に従う、上に定義されたような式ＩＩＩの化合物と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応により得ることができる。
式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｙ、ならびにＷは、上に定義された通りであり、Ｘは、ＯまたはＳである）の化合物は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の好適な溶媒中、例えばジ−イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級アミンの存在下、０℃から４０℃の範囲の温度、および１時間から２４時間の期間の、式ＶＩＩの化合物またはその塩と、上に定義されたような式ＩＶの化合物との反応により得ることができる。
式Ｉ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｙ、ならびにＷは、上に定義された通りであり、Ｘは、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、Ｈである）である）の化合物は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中、室温から６０℃の範囲の温度、および１時間から４８時間の期間の、式ＶＩＩの化合物またはその塩と、式ＶＩＩＩのイソシアネートとの反応により得ることができる。時折、反応は、例えば４−ジメチルアミノピリジン、ジ−イソプロピルエチルアミン等の第３級アミンの存在下で行われてもよい。
薬学的組成物
本発明は、対象におけるＰＥＡおよびＯＥＡのレベルの調整のための、式Ｉの化合物の薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤もしくは希釈剤を混合することにより調製される任意の組成物を包含する。そのような組成物は、動物（例えば、哺乳動物、ラット、マウス、霊長類）または人間における薬学的用途に好適である。
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤もしくは希釈剤を含む。薬学的組成物は、随意に、他の治療成分を含有してもよい。
本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従い、好適な薬学的担体および／または賦形剤と密に混合された活性成分として混合されてもよい。投与に望ましい調製物の形態に好適な任意の担体および／または賦形剤が、本明細書に開示された化合物との併用に企図される。
組成物は、局所的、非経口、肺内、経鼻、直腸内または経口投与に好適な組成物を含む。所与の場合における最も好適な投与経路は、処置されている状態の性質および重症度、ならびに活性成分の性質にある程度依存する。
本発明の組成物は、局所的適用戦略に好適である。例えば、本明細書に記載の組成物は、これらに限定されないが、皮膚への局所薬；鼻、気管支および／もしくは肺用のエアロゾル／粉末；直腸および／もしくは結腸用の軟膏もしくは坐薬；または関節への浸潤のための形態等に有用である。
好ましい組成物は、局所的、皮下、または、経鼻もしくは経口腔吸引の形態の肺内投与に好適な組成物を含む。
組成物は、調剤技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
局所的投与用の組成物は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、ペースト、ゲル、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、包帯および包帯剤を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、局所用製剤は、浸透促進剤を含む。
肺内投与用組成物は、式Ｉの化合物またはその塩の粉末、ならびに好適な担体および／または潤滑剤の粉末からなる乾燥粉末組成物を含むが、これらに限定されない。肺内投与用組成物は、当業者に知られた任意の好適な乾燥粉末吸引デバイスから吸引され得る。
組成物の投与は、プロトコルに従い、対象における炎症および疼痛を低減するのに十分な用量で行われる。
本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、皮膚炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎）、アレルギー性鼻炎、口腔粘膜炎、急性および慢性咳、喘息、慢性閉塞性肺障害、直腸炎ならびに痔等の疾患または状態の処置に有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物中、有効成分（複数を含む）は、一般に、用量単位で製剤化される。用量単位は、連日投与の場合、用量単位当たり０．１ｍｇから１０００ｍｇのＮＡＡＡ阻害剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態において、局所用製剤に効果的な量は、疾患、障害または状態の重症度、薬歴、個人の健康状態および薬物に対する反応に依存する。いくつかの実施形態において、用量は、製剤の０．００１重量％から約６０重量％の範囲内である。
１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単一で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。任意の種類の投与経路に対する製剤に関して、薬物の投与のための方法および製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｅｄｓ．， ２００５；およびＡｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｅｄｓ．， ２００５において開示されている。
本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての１種以上の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体および随意に他の治療成分を含有してもよい。組成物は、局所的、直腸内非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼内（眼科用）、肺内（経鼻もしくは経口腔吸引）、または鼻関節内（すなわち関節中）、または経口投与に好適な組成物を含むが、所与の場合における最も好適な経路は、処置されている状態の性質および重症度、ならびに活性成分の性質にある程度依存する。例示的な投与経路は、局所的経路である。別の例示的な投与経路は、局所的経路である。組成物は、単位用量形態で好都合に与えられてもよく、また、調剤技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
実際の使用においては、本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体と密に混合された活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等、投与に望ましい形態に依存して、様々な形態をとることができる。経口用量形態用に組成物を調製する際、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液等の経口液体調製物の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤等の通常の薬学的媒体のいずれが使用されてもよく、または、例えば粉末、ハードおよびソフトカプセル、ならびに錠剤等の経口固体調製物の場合、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体のいずれが使用されてもよいが、固体経口調製物が液体調製物よりも好ましい。
その投与の容易性から、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口用量単位形態であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性の技法によりコーティングされてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有してもよい。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら変動し得るが、便利には、単位の重量の約１パーセントから約６０パーセントの間であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上効果的な用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして、鼻腔内投与されてもよい。
また、錠剤、丸薬、カプセル等は、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、じゃがいもデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびショ糖、ラクトースまたはサッカリン等の甘味剤を含有してもよい。用量単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。
コーティングとして、または用量単位の物理的形態を変更するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、またはその両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにサクランボまたはオレンジ風味等の香味剤を含有してもよい。胃腸管上部の通過中の分解を防止するために、組成物は、腸溶コーティング製剤であってもよい。
任意の種類の投与経路に対する製剤に関して、薬物の投与のための方法および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， （Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｄｓ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９８５）． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｇｅｎｎａｒｏ ＡＲ ｅｄ． ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００： Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ， ＵＳＡにおいて開示されている。
投与
本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水の中で調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中の分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件において、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存料を含有する。
注射用途に好適な薬学的形態は、無菌注射溶液または分散液の即座の調製のための、無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含む。あらゆる場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動的でなければならない。これは製造および保存条件において安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用に対し保護されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な組み合わせ、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒であってもよい。
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたり効果的となり得る。例えば、成人の処置において、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、または約１ｍｇから約１００ｍｇの用量が必要となり得る。１日当たり０．０５ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇの用量が使用されてもよい。最も好ましい用量は、１日当たり約０．１ｍｇから約７０ｍｇである。患者に対する処方計画の選択において、１日当たり約２ｍｇから約７０ｍｇの用量から開始し、状態が落ち着いている場合には、用量を１日当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇまで低く低減することがしばしば必要となり得る。例えば、成人の処置において、１日当たり約０．０５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇの用量が使用されてもよい。正確な用量は、投与方法、関連する本発明の化合物、所望の治療、投与される形態、処置される対象および処置される対象の体重、ならびに担当医師または獣医の好みおよび経験に依存する。
一般に、本発明の化合物は、単位用量当たり、薬学的に許容される担体と共に、好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む、単位用量形態で分配され得る。通常、経口、経鼻、肺内または経皮投与に好適な用量形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合された、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの化合物を含む。保存および使用のために、これらの調製物は、好ましくは、微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
一般に、本発明の化合物は、単位用量当たり、薬学的に許容される担体と共に、好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む、単位用量形態で分配され得る。通常、経口、経鼻、肺内または皮膚送達投与に好適な用量形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合された、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの化合物を含む。保存および使用のために、これらの調製物は、好ましくは、微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
本明細書に記載の化合物および組成物の単位用量を提供するキットが、本発明の範囲内として企図される。本明細書に記載の化合物および組成物の多くの単位用量を提供するキットが、本発明の範囲内として企図される。さらに、本明細書に記載の化合物および組成物のいくつかの単位用量を提供するキットが、本発明の範囲内として企図される。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物の薬学的組成物の単位用量を含む。ある特定の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物の薬学的組成物の多くの単位用量を含む。ある特定の他の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の薬学的組成物の単位用量を含む。
適切な量の候補化合物の投与は、当該技術分野において知られている任意の手段によるもの、例えば、経口もしくは直腸内、非経口、腹腔内、静脈内、皮下、皮膚下、鼻腔内、または筋肉内であってもよい。いくつかの実施形態において、投与は、経皮である。いくつかの他の実施形態において、投与は、皮膚送達用である。候補化合物の適切な量または用量は、当該技術分野において知られているように、実験的に決定されてもよい。適切な量または治療量は、経時的に動物における体脂肪の減少または体重の減少をもたらすのに十分な量である。候補化合物は、体脂肪の減少または体重の減少をもたらすのに必要な頻度だけ、例えば、１時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎、もしくは１８時間毎、毎日、または１週間毎に投与され得る。
経口投与に好適な製剤は、（ａ）溶液、例えば、水、生理食塩水またはＰＥＧ４００等の希釈剤に懸濁された効果的な量の封入核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして所定量の活性成分を含有する、カプセル、小袋または錠剤；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）好適なエマルジョンからなってもよい。錠剤形態は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存料、香味剤、染料、崩壊剤、および薬学的に適合する担体の１つ以上を含んでもよい。ドロップ剤形態は、香味料、例えばショ糖中の活性成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン等の不活性ベース中の活性成分を含むトローチ剤、または、活性成分に加えて、当該技術分野において知られた担体を含有するショ糖およびアカシアエマルジョン、ゲル等を含んでもよい。
前述した種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から、注射液および懸濁液が調製され得る。例えば、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、および皮下経路等による非経口投与に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象被投与者の血液と等張性にする溶質を含有し得る、水性および非水性等張性滅菌注射液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存料を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。
経皮または皮膚送達投与経路に関して、薬物の経皮投与のための方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｇｅｎｎａｒｏ ＡＲ ｅｄ． ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００： Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ， ＵＳＡに開示されている。経皮または皮膚パッチは、本発明の化合物の経皮送達に好ましい手段である。パッチは、好ましくは、化合物の吸収を増加させるためにＤＭＳＯ等の吸収促進薬を提供する。経皮薬物送達のための他の方法は、米国特許第５，９６２，０１２号、米国特許第６，２６１，５９５号、および米国特許第６，２６１，５９５号に開示されている。これらのそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。
好ましいパッチは、皮膚への薬物送達速度を制御するものを含む。パッチは、それぞれ貯蔵システムまたは単体システムを含む様々な投薬システムを提供し得る。貯蔵設計は、例えば、皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子の貯蔵部、および耐水性の裏打ち層の４つの層を有してもよい。そのような設計は、指定された期間にわたり均一な量の薬物を送達し、送達速度は、様々な種類の皮膚の飽和限界未満となるはずである。
単体設計は、例えば、典型的には、接着層、化合物を含有するポリマーマトリックス、および防水性の裏打ち層の３つの層のみを有する。この設計は、飽和量の薬物を皮膚にもたらす。それによって、送達は、皮膚により制御される。パッチ内で薬物量が飽和レベル未満に減少すると、送達速度が低下する。
本発明の化合物は、本発明の他の化合物と、または神経的もしくは心理的障害の処置、予防、抑制にも有用となり得る他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。そのような他の薬物は、それに対して一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物が、１つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および化合物を含有する単位用量形態の薬学的組成物が好ましい。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単一で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、皮膚送達、局所的または直腸内投与用の本発明の薬学的組成物において、単独または別の有効成分と関連した有効成分が、従来の医薬担体と混合された単位投与形態で、動物および人間に投与され得る。適切な単位投与形態は、経口的に服用される錠剤、ゼラチン、カプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液等の経口形態、舌下および口腔内投与形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態、ならびに直腸内投与形態を含む。
他の実施形態において、本発明の薬学的組成物、有効成分（複数を含む）は、一般に、用量単位で製剤化される。用量単位は、連日投与の場合、用量単位当たり０．１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは２ｍｇから２００ｍｇを含有してもよい。
ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、皮膚送達に好適である。
使用方法
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的組成物、ならびにそれらを投与する方法は、急性炎症、慢性炎症、疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経因性疼痛を含む）、ならびに、パルミトイルエタノールアミンの減少したレベルがその障害に関連するその他の障害の処置に有用である。処置は、予防的または治療的であってもよい。処置される対照は、動物（例えば、マウス、ラット、霊長類、哺乳動物）または人間であってもよい。
疼痛
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的組成物は、それを必要とする対象における疼痛を軽減または処置するために治療上効果的な量で投与され得る。処置は、予防的または治療的であってもよい。処置は、別の鎮痛剤または抗炎症薬との併用療法において施されてもよい。
疼痛は、これらに限定されないが、肺水腫、片頭痛、副鼻腔炎による頭痛、三叉神経疾患、歯痛、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性筋炎、歯肉炎、損傷後に生じる腫脹、早産、捻挫、挫傷、術前の投薬、術後外傷、骨損傷、およびがんを含む疾患状態に関連する。
疼痛はまた、手根管、腹痛、腰痛、慢性的な膝の痛み、背痛、首の痛み、または肩の痛みに関連し得る。
他の実施形態において、疼痛は、これらに限定されないが、帯状疱疹後神経痛、後発性三叉神経痛、糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、末梢もしくは多発神経障害疼痛、中毒性神経炎、化学療法薬により引き起こされる慢性神経障害、未熟網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型が好ましい黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、血管炎、または歯周炎の群から選択される神経因性疼痛であってもよい。
疼痛は、体性痛、内臓痛、または神経因性疼痛であってもよい。疼痛は、筋肉痛または神経痛を含み得る。疼痛は、付随的疼痛または幻想痛であってもよい。
皮膚疾患、障害または状態
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象における皮膚疾患、障害、または状態を軽減または処置するために治療上効果的な量で投与され得る。処置は、予防的または治療的であってもよい。処置は、疼痛または炎症を低減するのに役立ち得る。処置は、そのような皮膚疾患、障害または状態の処置において使用される別の薬剤との併用療法において施されてもよい。いくつかの実施形態において、皮膚疾患、障害または状態は、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、座瘡、乾癬、掻痒、苔癬、乾癬性関節炎座瘡、瘢痕、皮膚創傷治癒、様々な原因、例えば日焼けもしくは放射線治療熱傷から生じる、および様々な重症度の皮膚熱傷（第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷）、強皮症、日光性角化症、扁平上皮細胞がん、または黒色腫を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、化合物、組成物、薬学的組成物、およびそれらを投与する方法は、炎症の処置に有用である。
本明細書に記載の化合物および組成物は、関節炎の処置に有用であり、関節炎は、変形性関節炎、関節リウマチ、痛風、線維筋痛、一般的な関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、または敗血症性関節炎を含み得る。
本明細書に記載の化合物および組成物は、喘息の処置に有用であり、喘息は、運動誘発性喘息、アレルギーによる喘息、咳型喘息、職業性喘息、または夜間喘息を含み得る。
本明細書に記載の化合物および組成物は、神経生成炎症の処置に有用であり、神経変性炎症は、パーキンソン病または多発性硬化症を含み得る。
本明細書に記載の化合物および組成物は、神経皮膚炎の処置に有用である。
本明細書に記載の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、便秘を伴うＩＢＳ、下痢を伴うＩＢＳ、交互に生じる便秘および下痢を伴うＩＢＳを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載のクローン病は、潰瘍性大腸炎、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、または空回腸炎を含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、これらに限定されないが、疼痛、炎症、および神経変性疾患、神経因性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、がん性疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群および線維筋痛；関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、腱炎、乾癬、ファーバー病、クローン病、鼻炎、皮膚アレルギー、喘息、炎症性要素を有する自己免疫疾患、例えば多発性硬化症および他の脱髄障害；アルツハイマー病、外傷性脳損傷、異常なＰＥＡおよび／またはＯＥＡを特徴とする状態および疾患、代謝障害、食欲調節、ならびに肥満等の疾患を軽減または処置するために治療上効果的な量で投与され得る。
炎症および炎症性疼痛
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的組成物は、対象における炎症を軽減または処置するために治療上効果的な量で投与され得る。処置は、予防的または治療的であってもよい。処置は、別の鎮痛剤または抗炎症薬との併用療法において施されてもよい。いくつかの実施形態において、疼痛は、組織の炎症または損傷により引き起こされる疼痛である。炎症性疼痛は、侵害刺激から生じる組織損傷に応答して生じる。炎症は、これらに限定されないが、急性炎症、慢性炎症、関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸器疾患、慢性気管支炎、肺気腫、咳、関節炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、移植片対宿主反応（すなわち移植片対宿主病）、急性および慢性同種移植拒絶反応、急性呼吸窮迫症候群、変形性関節炎、多発性硬化症、再狭窄、嚢胞性線維症、結晶誘発性関節炎、眼の炎症、酸素過剰誘発炎症、脂質異常症、筋膜炎、手根管症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病を含む疾患状態に関連する。
本発明の化合物および組成物の向上した浸透性
本発明の化合物および組成物は、特にある特定の既知の化合物、例えば、（Ｓ）−ＯＯＰＰに対して、驚異的に向上した浸透特性を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ある特定の既知の化合物、例えば、（Ｓ）−ＯＯＰＰと比較して向上した速度で、皮層、粘膜層、または局所層に浸透する。例えば、本明細書に記載の化合物６は、ある特定の既知の化合物、例えば、（Ｓ）−ＯＯＰＰに対して、向上した有効性、安定性、および選択性を有する。例えば、（Ｓ）−ＯＯＰＰに対して驚くほど大幅に向上した皮膚効能を示す図２６を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、選択的であり、ＡＣに干渉してＮＡＡＡの阻害効果と機能的に反対の効果を生成しない。本発明のさらなる実施形態において、この選択性により、本発明の化合物および組成物は、例えば哺乳動物における皮膚または他の局所表面、皮膚表面もしくは粘膜表面に浸透する向上した能力を有するようになる。
患者集団
本明細書に記載の化合物および組成物は、疾患、状態および障害の処置に有用である。本発明は、これらの疾患、状態、および障害を処置するための方法を含む。
いくつかの実施形態において、方法は、本発明の化合物および組成物を、男性に投与することを含む。他の実施形態において、方法は、本発明の化合物および組成物を、女性に投与することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、本発明の化合物および組成物を、出産年齢の女性に投与することを含む。いくつかの他の実施形態において、方法は、化合物および組成物を、妊娠した女性に投与することを含む。ある特定の他の実施形態において、方法は、本発明の化合物および組成物を、子供に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、方法は、化合物および組成物を、１８歳未満の子供に投与することを含む。さらなる実施形態において、方法は、化合物および組成物を、１６歳未満の子供に投与することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、化合物および組成物を、１４歳未満の子供に投与することを含む。さらなる実施形態において、方法は、化合物および組成物を、１２歳未満の子供に投与することを含む。さらなる他の実施形態において、方法は、化合物および組成物を、１０歳未満の子供に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、化合物および組成物を、思春期前の子供に投与することを含む。
他の実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物または組成物による処置を必要とする患者の処置に有用である。他の実施形態において、方法は、それを必要とする患者を処置することを含む。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者は、複数の状態または疾患に罹患している。他の実施形態において、それを必要とする患者は、疼痛を有する患者を含む。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者は、皮膚炎を有する患者を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、毎日投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、１日２回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、１日３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、１日４回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、１日５回投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、毎週投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、毎月投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週２回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週４回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週５回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週６回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週７回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週８回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週９回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週１０回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週１１回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週１２回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週１３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、週１４回投与される。
実施例
緩衝液中での安定性に関して化合物を試験するための方法
選択化合物の化学的安定性を、生理学的ｐＨ条件下（０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）で、最長２４時間評価した。各化合物の原液（１０ｍＭ）を、ＤＭＳＯ中で新しく調製した。各化合物を、予熱された緩衝液（０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、３７℃でｐＨ７．４）中、１０μＭ（１％ＤＭＳＯ）の最終濃度でインキュベートした。試料溶液を、各時点において、ガラスバイアル（３７℃で予熱）中に一定量に分割した。試験の間、試料をＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ内で３７℃に維持した（振盪なし）。予熱されたＣＨ３ＣＮ（３７℃）中の各化合物の標準液（最終濃度：１％ＤＭＳＯで１０μＭ）を、原液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）から調製した。試験の間、標準液をＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ内で３７℃に維持した（振盪なし）。試料および標準液に、内部標準（１００ｎＭ）を添加した。各時点において、さらなる試料調製を全く行わずに、試料をＬＣ／ＭＳで直接分析した。Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）によりＭＳトレースを監視することによって、試料を分析した（３回の注入）。各時点におけるピーク面積を、ｔ＝０分におけるピーク面積で除することにより、化合物濃度（％で表される）を計算した。標準液を、試験の開始時（ｔ＝０分）および終了時（ｔ＝２４時間）に分析した。化合物の消失の見かけの半減期（ｔ１／２）を、化合物濃度対時間の非線形回帰を使用して、１フェーズ減衰式（ｏｎｅ−ｐｈａｓｅ ｄｅｃａｙ ｅｑｕａｔｉｏｎ）により計算した。
Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＩｏｎｉｚａｔｉｏｎインターフェースおよびＰｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えるＴＱＤ（Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ） Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなるＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ／ＭＳ ＴＱＤシステムで、分析を行った。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍプレカラムを有するＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍカラムで、４０℃で行った。移動相は、Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ（Ｂ）であり、０〜０．２分：５％Ｂ、０．２〜２．２分：５〜９５％Ｂ、２．２〜２．３分：９５〜５％Ｂ、２．３〜３分：５％Ｂの線形勾配を使用し、流量は０．５ｍＬ／分であった。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）は、全ての化合物に対して以下の一般的ＭＳ調整設定を使用して、ポジティブモードで適用した：キャピラリ電圧：３．００ｋＶ、コーン電圧：２５ｋＶ、イオン源温度：１２５℃および脱溶媒和温度：５００℃。Ｎ２は、乾燥コーンガスとして１００Ｌ／時間の流量で、および脱溶媒和ガスとして１０００Ｌ／時間で使用した。アルゴンガスは、衝突ガスとして使用した。ＭＲＭ遷移および衝突エネルギーとしての化合物依存性パラメータを、各化合物に対して最適化した。
本発明の実施例６および対応するアミド類似体、ならびに２位においてメチル置換基を有さない化合物の化学的安定性を、表１に報告する。
Figure 2014533730
 本発明の実施例６は、対応するアミド類似体（ｔ１／２＝６３分）およびオキソ−オキセタン環の２位においてメチル基を有さない化合物（ｔ１／２＝２３分）よりも高い化学的安定性（ｔ１／２＝１０２分）を示す。

ＮＡＡＡに対して化合物を試験するための方法
０．３２Ｍのショ糖を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット肺（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を均質化することにより、リソソームＮＡＡＡタンパク質調製物を得た。試料を、８００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。次いで、上澄みを、１２，０００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。次いで、ペレットをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、−８０℃で凍結／解凍サイクルに供した。最後に、懸濁液を、１０５，０００×ｇで１時間、４℃で遠心分離した。次いで、上澄みを酵素アッセイにおいて使用した。
ＮＡＡＡタンパク質調製物を、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／クエン酸緩衝液、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、３ｍＭ ＤＴＴ（ｐＨ４．５）中の様々な濃度の試験化合物またはビヒクル対照と共に、３７℃で３０分間プレインキュベートした。次いで、試料をヘプタデセノイルエタノールアミド（５０μＭ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。ヘプタデカン酸（ＮｕＣｈｅｃｋ Ｐｒｅｐ）を内部標準として含有する低温メタノールの添加により、反応を停止させた。次いで、試料をＵＰＬＣ／ＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ、Ｗａｔｅｒｓ）により分析した。ヘプタデセン酸およびヘプタデカン酸を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、細孔径１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上で、０．５ｍＬ／分で１．５分間、共に０．２５％酢酸および５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９５％メタノールおよび５％水の溶媒混合物で定組成溶離した。カラム温度は４０℃であった。エレクトロスプレーイオン化はネガティブモードであり、キャピラリ電圧は０．５ｋＶであり、コーン電圧は２５ｋＶであり、脱溶媒和温度は５００℃であった。乾燥ガスとして、Ｎ２を１０００Ｌ／時間の流量および５００℃の温度で使用した。［Ｍ−Ｈ］−イオンを、選択イオン監視モードで監視した（ｍ／ｚ値：ヘプタデセン酸２６７．３７、ヘプタデカン酸２６９．３７）。較正曲線は、市販のヘプタデセン酸（ＮｕＣｈｅｃｋ Ｐｒｅｐ）を使用して生成した。ＮＡＡＡ活性の阻害は、ビヒクル対照と比較した試料中のヘプタデセン酸の低減として計算した。ＩＣ５０値は、標準勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ−ＵＳＡ）を使用して、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析により計算した。
本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０でＮＡＡＡ活性を阻害した。本発明の代表的化合物のＩＣ５０ 値を、表２に報告する。
Figure 2014533730
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酸性セラミダーゼに対して化合物を試験するための方法
酸性セラミダーゼ（ＡＣ）に対する選択化合物の選択性を決定した。ラットＡＣ（ｒ−ＡＣ）を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）データベースから得られた配列：５’ｒＡＣ（５’−ＧＡＣＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＣＧＴＡＧＴ−３’）および３’ｒＡＣ（５’−ＣＣＡＧＣＣＴＡＴＡＣＡＡＧＧＧＴＣＴ−３’）に基づくプライマーを使用して、脳ｃＤＮＡライブラリからクローニングした。ＰＣＲ（Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ、Ｒｏｃｈｅ）産物を、ｐＥＦ６−Ｖ５／Ｈｉｓベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングして、Ｖ５／Ｈｉｓタグ化ラットＡＣをコードする哺乳動物発現ベクターを構築した。Ｓｕｐｅｒ−Ｆｅｃｔ試薬（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞をｐＥＦ６−ｒＡＣ−Ｖ５／Ｈｉｓでトランスフェクトし、Ｇ４１８（０．３ｍｇ／ｍＬ）でスクリーニングした。０．３２Ｍのショ糖を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に細胞を懸濁させ、超音波照射し、８００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。上澄みを再び１２，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に分散させ、−８０℃での２回の凍結−解凍サイクルに供した。懸濁液を、１０５，０００×ｇで１時間、４℃で遠心分離した。組み換えＡＣを含有する上澄みを、使用するまで−８０℃に維持した。ビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、タンパク質濃度を測定した。組み換えラットＡＣ（５０μｇ）を、阻害剤（最終ＤＭＳＯ濃度１％）と共に、アッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウム、０．１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４．５）中で、３７℃で３０分間プレインキュベートした。１００μＭ Ｎ−ラウロイルセラミド（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ Ｐｒｅｐ、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ）の添加により反応を開始させ、３７℃で３０分間行った。１ｎｍｏｌのヘプタデカン酸（ＨＤＡ；ＮｕＣｈｅｋ Ｐｒｅｐ）を含有するクロロホルム／メタノール（２：１、体積／体積）の混合物の添加により、反応を停止させた。有機相を回収し、Ｎ２下で乾燥させ、内部標準としてヘプタデセン酸（ＨＤＡ）を使用して、陰イオンモードのＬＣ−ＭＳにより分析した（ラウリン酸のｍ／ｚ＝１９９、ＨＤＡのｍ／ｚ＝２６９）。ＨＤＡを、ＸＤＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８カラム上で、２．２ｍＬ／分で１分間、共に０．２５％酢酸および５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９５％メタノールおよび５％水の溶媒混合物で定組成溶離した。カラム温度は５０℃であった。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）はネガティブモードであり、キャピラリ電圧は４ｋＶであり、フラグメンター電圧は１００Ｖであった。乾燥ガスとして、Ｎ２を１３Ｌ／分の流量および３５０℃の温度で使用した。噴霧器圧力は、６０ｐｓｉに設定した。内部標準としてＨＤＡを使用して、選択イオン監視（ＳＩＭ）モードで［Ｍ−Ｈ］−を監視した。較正曲線は、市販のラウリン酸（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ Ｐｒｅｐ；ｍ／ｚ＝１９９）を使用して生成した。
ＮＡＡＡおよびＡＣに対する本発明の代表的化合物のＩＣ５０値を、表２に報告する。
本発明の化合物は、アミド類の類似体またはオキソ−オキセタン環の２位においてメチル置換基を有さない類似体に対して、ＮＡＡＡに対する増加した有効性、およびＡＣに対する増加した選択性を示した。本発明の実施例６および対応するアミド類似体、ならびにオキソ−オキセタン環の２位においてメチル置換基を有さない化合物のＮＡＡＡおよびＡＣに対する有効性の比較を、表３に報告する。
Figure 2014533730
本発明は、ＡＣを阻害するための方法であって、本明細書に記載の化合物をＡＣと接触させることを含む方法を提供する。これらの方法は、細胞内のセラミドの効果である細胞老化および炎症の症状の処置または軽減に有用である。
一態様において、本発明は、ＡＣよりもＮＡＡＡに対して選択性であるＮＡＡＡ阻害剤を提供する。本発明はまた、ＡＣを阻害するためのＩＣ５０よりも少なくとも１０分の１低いＮＡＡＡを阻害するためのＩＣ５０を有する化合物を提供する。本明細書に記載の化合物および組成物は、アポトーシス、老化および炎症の誘導または調整に有用である。本明細書に記載の化合物および組成物は、セラミドレベルの調製による副作用の回避に有用である。
治療活性に関して化合物をスクリーニングするための方法
様々な動物モデルを使用して、本発明の化合物を、炎症および疼痛状態の処置におけるその治療有効性に関して試験することができる。本発明を限定することなくより良く例示するために、治療有効性に関して本発明の化合物を試験するためのある特定の方法を、以下に報告する。
ＵＶ−Ｂ照射
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜１７５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｉｔａｌｙ）を、単回腹腔内注射で投与されたチレタミン（１５ｍｇ／Ｋｇ）およびゾラゼパム（１５ｍｇ／Ｋｇ）の混合物で麻酔した。
次いで、ラットを仰向けに寝かせ、足の高さより上に位置する狭帯域ＵＶＢ光源に対して垂直に右後足の足底の関連表面のみを露出させて、ＵＶ不透過性材料で覆った。
全ての実験において使用したＵＶＢ源は、均一な照射域を形成する２．５ｃｍ間隔の４つのＴＬ０１蛍光管（Ｐｈｉｌｉｐｓ、ＵＫ、λｍａｘ＝３１２ｎｍ）の列で構成された。各照射中に電球により生成された放射照度は、較正メータ（ＳＥＬ２４０／ＵＶＢ−１／ＴＤフィルタを有するＩＬ１４００Ａ、ＡＢＬＥ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＆ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｌｔｄ、ＵＫ）を使用して、光源からの足の距離において既知であった。これにより、ラットが暴露されるＵＶＢの線量を計算した。
行動試験
足底の照射後、熱的および機械的刺激に対する侵害逃避反応を試験した。
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８）により説明された方法に従い、ラット足底試験機器（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を使用して熱過敏性を評価した。簡潔に述べると、各動物を、温度制御された部屋（２２℃）内のガラスの床の上の透明なアクリル製の区画（２２×１６．５×１４ｃｍ）内に入れ、試験前に１５分間順化させた。可動式の赤外線熱源を後足の足底表面に適用した。ラットが熱源から後足を動かすのに要する時間（秒）として足逃避潜時（ＰＷＬ）を定義した。損傷していない足に対して１４〜１６秒での反応を与えるように、熱源を較正した。組織損傷を防止するために、２０秒の自動カットオフ点を適用した。損傷していない足を常に最初に評価した。
機械的逃避閾値は、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｌａｎｔａｒ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を使用して試験した。簡潔に述べると、各動物を、温度制御された部屋（２２℃）内の金属グリッドの上の透明なアクリル製の区画（２２×１６．５×１４）内に入れ、試験前に１５分間順化させた。コンピュータ制御下で２．５ｇ／ｓの線形の力勾配を足の足底に印加するアクチュエータフィラメント（直径０．５ｍｍ）を介して刺激を与えた。足の逃避により刺激は停止され、閾値が記録される。逃避閾値は、各試験間に少なくとも５分間の間隔を有する３回の連続した試験の平均として計算される。いかなる大きな組織損傷も防止するために、５０ｇのカットオフを与えた。
ワセリン油および５％ラウリン酸のビヒクル中での使用直前に、化合物６の新鮮な薬物懸濁液を調製し、５０μＬ／ラットの量で与えた。図１に示されるように、化合物６は、用量依存的にＵＶＢ誘導炎症を低減した。２５０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢの照射により誘導された温熱性痛覚過敏は、２回のより高用量の化合物６（１０％および３０％ｗ／ｗ）により、ビヒクル処理動物と比較して有意に低減された（予備試験に対して＊ｐ＜０．０５および＊＊＊ｐ＜０．００１；ボンフェローニ試験）。
接触皮膚炎
２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｉｔａｌｙ）を、アセトンに溶解した。１日目および２日目に、マウス（ＣＤ１、２５〜３０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｉｔａｌｙ）の腹部の皮膚をハプテン（２０μＬの０．５％ＤＮＦＢ）で感作した。５日後、７日目に、マウスの耳たぶをハプテン（２０μＬの０．２％ＤＮＦＢ）で負荷し、試験薬物で処理した。対照群には、薬物を溶解するために使用したビヒクルを与えた。マウス（群当たり５匹）を、プラスチックケージ内に入れた。８日目に、ノギスを使用して負荷後の耳の厚さを測定した。結果は、耳の完全厚さとして表現される。
ワセリンおよび５％ラウリン酸からなるビヒクル中での使用直前に、化合物６の新鮮な薬物懸濁液を調製し、２０μＬ／マウスの量で与えた。８日目に、マウスをＤＮＦＢ負荷と共に異なる濃度の化合物６またはビヒクルで処理した。化合物６（１〜３０％ｗ／ｗ懸濁液）の塗布は、図２に示されるように、負荷から２４時間後に耳の腫脹を用量依存的に阻害した。ビヒクルによる処置は、接触過敏応答を阻害しなかった（＊＊＊ ナイーブ群に対してｐ＜０．００１、およびビヒクル群に対して＃ｐ＜０．０５ ＃＃＃ｐ＜０．００１；ボンフェローニ試験）。
化合物６および報告されたβ−ラクトンＮＡＡＡ阻害剤（Ｓ）−ＯＯＰＰ（Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２００９， １０６， ２０９６６−２０９７１；Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， ５３， ５７７０−５７８１）を、接触過敏応答に関してこのモデルにおいて試験した。（Ｓ）−ＯＯＰＰおよび化合物６の新鮮な薬物溶液を、使用直前にポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）中で調製し、２０μＬ／耳の量で与えた。７日間、毎日異なる濃度の（Ｓ）−ＯＯＰＰ、０．１％の化合物６またはビヒクルでマウスを処理した。ノギスを使用して、耳の厚さを０日目および負荷前に毎日測定した。結果は、耳の完全厚さとして表現される。図２６に示されるように、（Ｓ）−ＯＯＰＰ（０．１〜１０％ｗ／ｖ）の塗布は、接触過敏応答を阻害しなかったが、一方で０．１％の化合物６は、耳の腫脹の大幅な減少をもたらした（＊＊＊ ナイーブ群に対してｐ＜０．００１、２Ｗａｙ ＡＮＯＶＡに続くボンフェローニの事後試験）。
（Ｓ）−ＯＯＰＰは、Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−オキセタニル］−３−フェニルプロパンアミド、例えば、
Figure 2014533730
 である。
一般的精製および分析方法
エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよびフォトダイオードアレイ検出器を備えるＳＱＤ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなるＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ／ＭＳ機器で、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を行った。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ ＢＥＨ Ｃ１８プレカラム（５×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）を有するＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）で行った。移動相は、ＡｃＯＨで調節したｐＨ５の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ａ）およびｐＨ５のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ｂ）であった。ポジティブおよびネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を、質量走査範囲１００〜５００Ｄａで使用した。
異なるサイズ（４ｇから１２０ｇまで）の順相充填シリカゲルカラムを有するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を使用して、自動化カラムクロマトグラフィー精製を行った。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固定相としてＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）が充填された順相ガラスカラムを使用して行われる精製として意図された。いずれの場合においても、増加する極性のシクロヘキサンおよびＴＢＭＥまたは酢酸エチルの混合物を、溶離液として使用した。
エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよび２９９８Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備える３１００ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなるＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製を行った。ＨＰＬＣシステムは、２７４７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ、Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒおよび５１５ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐを含んでいた。精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１０×内径１９ｍｍ、粒径５μｍ）Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを有するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１００×内径１９ｍｍ、粒径５μｍ）で行った。移動相は、１）Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮ（Ｂ）、または２）ＡｃＯＨで調節したｐＨ５の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ａ）およびｐＨ５のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ｂ）であった。ポジティブおよびネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を、質量走査範囲１００〜５００Ｄａで使用した。
必要な不均一触媒が投入された使い捨て触媒カートリッジ（ＣａｔＣａｒｔ（登録商標））を採用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続水素化機器（ＳＳ−反応ライン型）を使用して水素化反応を行った。
Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）−４８位置機器（ＣＥＭ）を使用して、マイクロ波加熱を行った。
Ｊａｓｃｏ ＦＴ／ＩＲ−４２０フーリエ変換赤外線分光計で、ＦＴＩＲを記録した。
ＢＢＩインバースプローブおよびＺ−勾配を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００システム（１Ｈでは４００．１３ＭＨｚ、および１３Ｃでは１００．６２ＭＨｚ）で、ＮＭＲ実験を行った。指定されない限り、スペクトルは、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）および重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として使用して、３００Ｋで取得された。
本発明を限定することなくより良く例示するために、表４に報告される実施例を記載する。
Figure 2014533730
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表４に報告される化合物は、以下で説明するように合成した。
溶媒および試薬は、販売供給業者から入手し、それ以上精製せずに使用した。簡潔性のために、溶媒および試薬は以下のように示した。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩酸（ＨＣｌ）、シクロヘキサン（Ｃｙ）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ナトリウムソルフェート（Ｎａ２ＳＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、シリカゲル（ＳｉＯ２）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）、ジ−２−ピリジルカーボネート（２−ＤＰＣ）、カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、リチウムビス−（トリメチルシリル）−アミド（ＬＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）。
実施例１．ペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（ペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製。
丸底フラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（１３．０ｇ，、１５５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（７０ｍＬ）に懸濁させ、次いでＤ−トレオニン（７．３３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．７３３ｇ）を添加した。クロロギ酸アミル（１０ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を室温で１８時間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、タイル化合物（１３．０ｇ、９０％）が淡黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．２６（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ２：８＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ；検出：ニンヒドリン、ブロモクレゾールグリーン）。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３３４４、２９５９、２９３２、２８７３、１７２４、１５２９、１４６８、１４１５ １３７８、１２５８、１０７５。
ステップ２．ペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（３．７５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（ペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＰｙＢＯＰ（６．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９５：５から６０：４０）で溶出しながら粗生成物を精製した。得られた白色固体（０．５３９ｇ）を、さらにシクロヘキサンと摺り混ぜると、純粋な化合物（０．４３４ｇ、２２．５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１４．２１ ［Ｍ−Ｈ］−． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３２３， ３０７４， ２９５８， ２９３１， ２８７１， １８５４， １６９２， １５４５， １４７１， １３９１， １３３４， １２７０， １１５０， １１２６， １０８７， １０２５， ９８２， ８４４，８２３． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）； １．３１−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｄ， ３Ｈ）； １．６０−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０６−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８４−４．９１ （ｍ， １Ｈ）； ５．４２−５．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２．オクチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製。
丸底フラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（９．７４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に懸濁させ、次いでＤ−トレオニン（５．４７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．５４７ｇ）を添加した。クロロギ酸ｎ−オクチル（１０ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（３．３７ｇ、２７％）が淡黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．２６（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ２：８＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ；検出：ニンヒドリン、ブロモクレゾールグリーン）。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３３４０（ｂｒ）、２９２８、２８５６、１７２４（ｂｒ）、１５２６、１２６１、１０７４。
ステップ２．オクチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（２．０７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で３．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９５：５から６０：４０）で溶出しながら粗生成物を精製した。得られた白色固体（約０．１９ｇ）を、さらにシクロヘキサンと摺り混ぜると、純粋な化合物（０．１６５ｇ、１８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．３１［Ｍ−Ｈ］−。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３２６， ２９５８， ２９２４， ２８５６， １８５７， １６９２， １５４７， １３３３， １２７０， １０８７， １０２５， ８４５． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７−０．９０ （ｔ， ３Ｈ）； １．２８−１．３６ （ｍ， １０Ｈ）； １．４７ （ｔ， ３Ｈ）； １．５９−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０６−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８４−４．９１ （ｍ， １Ｈ）； ５．３８−５．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３．２−（４−メチルフェニル）エチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸の調製
四口丸底フラスコ内で、ＣＤＩ（９．３２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−メチルフェネチルアルコール（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。室温で２時間撹拌後、水（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）中に溶解したＤ−トレオニン（３．４２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで冷却した。水（６００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×５００ｍＬ）で抽出した。回収された有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をさらにトルエンと共蒸発させると、淡黄色の油（３．７２ｇ、４６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．４（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ２：８＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３４１９（ｂｒ）、２９７７、２９３２、１７１６、１６６１、１５１７、１３８８、１２５５、１２２６、１０９９、１０７７、６６５。
ステップ２．２−（４−メチルフェニル）エチル ［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ） ブタン酸（４．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（９．８７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で３．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９５：５から６０：４０）で溶出しながら粗生成物を精製した。得られた白色固体（０．６５８ｇ）を、さらにシクロヘキサンと摺り混ぜると、純粋な表題化合物（０．４５０ｇ、１０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２．２１［Ｍ−Ｈ］−。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３２９９， ３０５０， ２９６６， ２９２４， ２８５４， １８２７， １６９０， １５４０， １３５５， １２７０， １１２１， １０９５， １０２１， ８４４， ８１７． １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．４２ （ｄ， ３Ｈ）； ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．９０ （ｔ， ２Ｈ）； ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）； ４．８１−４．８８ （ｍ， １Ｈ）； ５．３９−５．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．０８−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例４．３−フェニルプロピル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．３−フェニルプロピル−クロロカーボネートの調製
四口丸底フラスコ内で、トリホスゲン（５．４５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（８０ｍＬ）に溶解した。０℃で冷却後、ピリジン（４．８ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を１時間の間滴下により添加し、得られた懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌した。３−フェニル−１−プロパノール（５ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を、３０分で滴下により添加した。室温で２４時間撹拌後、固体を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（６．２ｇ、８５％）が淡黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３０８６， ３０６５， ３０２７， ２９９５， ２９３２， ２８６２， １７７６， １７４３， １６０３， １４９６， １４５４， １２６２， １１４８， ７４５， ６９９．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（３−フェニルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製
丸底フラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（５．９４ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に懸濁させ、次いでＤ−トレオニン（３．３４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。３−フェニルプロピルクロロカーボネート（６．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いて触媒量（０．３ｇ）のテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で２回洗浄し、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。水相をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（１．４３ｇ、１８％）が無色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。Ｒｆ ＝ ０．３８ （Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ２：８ ＋ １％ ＣＨ３ＣＯＯＨ）． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３４０ （ｂｒ）， ３０６４， ３０３０， ２９８２， ２９３９， １７３０ （ｂｒ）， １５２８， １３７４， １２４１， １０９４， １０７２， １０４８， ７８１， ７４９， ７０３．
ステップ３．３−フェニルプロピル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（３−フェニルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（０．９５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（１．９２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９５：５から６０：４０）で溶出しながら粗生成物を精製した。得られた白色固体（０．２８０ｇ）を、さらにシクロヘキサンと摺り混ぜると、純粋な表題化合物（０．２４０ｇ、３１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２６２．２７［Ｍ−Ｈ］−。Ｒｆ＝０．２９（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８：２；検出：リンモリブデン酸）。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３２８， ３０６４， ３０３０， ２９７２， ２９２９， ２８５９， １８５１， １６９１， １５４２， １３３３， １２７０， １１３０， １０８３， １０２４， ８４３， ８２２， ６９７． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４６ （ｄ， ３Ｈ）； １．９３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６７−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０９−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８４−４．９０ （ｍ， １Ｈ）； ５．３８−５．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１１−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例５．４−フェニルブチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−フェニルブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製
四口丸底フラスコ内で、ＣＤＩ（１０．６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−フェニルブタン−１−オール（５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。室温で２時間撹拌後、水（７０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６．８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）中に溶解したＤ−トレオニン（３．９０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで冷却した。水（７００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×５００ｍＬ）で抽出した。回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をさらにトルエンと共蒸発させると、淡黄色の油（５．２ｇ、５４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；２９４［Ｍ−Ｈ］−．Ｒｆ＝０．３４（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ２：８＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）．ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３３３２（ｂｒ），３０２７，２９７８，２９３８，２８６３，１７１９（ｂｒ），１５２５，１２５３，１０６９，７７９，７４８，６９９．
ステップ２．４−フェニルブチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−フェニルブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（３．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（７．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で３．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲル自動カラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９５：５から６０：４０）で溶出しながら粗生成物を精製した。得られた淡黄色の油（０．６１ｇ）を、さらにシクロヘキサンから結晶化させると、純粋な表題化合物（０．２３ｇ、６％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７６．２４［Ｍ−Ｈ］−。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３１２， ３０６０， ３０２６， ２９４２， ２８６１， １８２６， １６９４， １５４５， １３３７， １２６９， １１２６， １０２３． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４５ （ｄ， ３Ｈ）； １．６６−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６３−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ４．０９−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８３−４．８９ （ｍ， １Ｈ）； ５．３６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）； ５．４５ （ｍ， １Ｈ）； ７．１６−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例６．５−フェニルペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−フェニルペンチル−クロロカーボネートの調製
四口丸底フラスコ内で、トリホスゲン（２２．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（３２５ｍＬ）に溶解した。０℃で冷却後、ピリジン（１９．２ｍＬ、２３７．５ｍｍｏｌ）を１時間の間滴下により添加し、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。５−フェニルペンタノール（２５ｍＬ、１４８．４ｍｍｏｌ）を、３０分で滴下により添加した。室温で１６時間撹拌後、固体を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（３１．７ｇ、９４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。Ｒｆ＝０．７５（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ８：２）。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３０８７， ３０６３， ３０２７， ２９３６， ２８５９， １７７８， １７４４， １６０４， １４９６， １４５５， １３８２， １２６０， １１４６， １０３１， ９４１， ８３５， ７３１， ６９６．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（５−フェニルペンチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸の調製
丸底フラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に懸濁させ、次いでＤ−トレオニン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５−フェニルペンチル クロロカーボネート（１４．３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および触媒量（０．６７ｇ）のテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。水相をＡｃＯＥｔ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、回収された有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（２０：８０＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）で溶出しながら粗生成物をを精製すると、表題化合物（３．１５ｇ、１８％）が淡黄色の油として得られた。Ｒｆ＝０．３８（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ２：８＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３３２ （ｂｒ）， ３０２７， ２９３５， ２８５９， １７１４， １５３０， １４５４， １４１５， １２５７， １０７２， １００７， ９６３， ８７０， ７７９， ７４８， ７００． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １，２６ （ｄ， ３Ｈ）； １，３９ （ｍ， ２Ｈ）； １，６２−１，６８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６１ （ｔ， ２Ｈ）； ４．０８ （ｔ， ２Ｈ）； ４．３４ （ｄ， １Ｈ）； ４．４２ （ｄ， １Ｈ）； ５．６８ （ｄ， １Ｈ）； ７．１６−７．７８ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２６−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３．５−フェニルペンチル−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
二口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（５−フェニルペンチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＴＢＵ（０．４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９８：２から８０：２０）で溶出しながら粗生成物を精製した。表題化合物（０．１０７ｇ、４５％）が白色固体として得られ、これをさらにシクロヘキサンと摺り混ぜた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０．２１ ［Ｍ−Ｈ］−． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３３０， ３０６４， ３０２７， ２９３６， ２８５８， １８４９， １６９５， １５４０， １３８７， １３３３， １２６２， １１２９， １０７６， １０２３， ９８５， ９２１， ８４５， ８２２， ７４１， ６９７． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； １．４４ （ｄ， ３Ｈ）； １．６２−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６２ （ｔ， ２Ｈ）； ４．０５−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）； ４．８６ （ｍ， １Ｈ）； ５．４４ （ｔ， １Ｈ）； ５．３３ （ｄ， １Ｈ）； ７．１６−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２５−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７．［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−ピリジルカーボネートおよび［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の市販の（２Ｓ）−ノナン−２−オール（０．３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×４ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．５５ｇ、定量的）が、［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−ピリジルカーボネートおよび［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０４［Ｍ−Ｋ］＋，２８８［Ｍ−Ｎａ］＋，２６６［Ｍ−Ｈ］＋，１４０．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４ ［Ｍ−Ｈ］−．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−メチルオクトキシ］−カルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
水（３ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−ピリジルカーボネートおよび［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの粗混合物（０．５０１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２２０ｇ、６２％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．３４ （ｍ， １０Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．［（１Ｓ）−１−メチルオクチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−メチルオクトキシ］−カルボニルアミノ］−ブタン酸（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から４０：６０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１ｇ、５３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０−１．３１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８．（１Ｓ）および（１Ｒ）−１−（４−フェニルフェニル）−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．１−（４−フェニルフェニル）エチル−２−ピリジル−カーボネートおよび１−（４−フェニルフェニル）−エチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の市販の１−（４−フェニルフェニル）−エタノール（０．４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６３ｇ、９８％）が、１−（４−フェニルフェニル）エチル−２−ピリジル−カーボネートおよび１−（４−フェニルフェニル）エチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１．７：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２［Ｍ−Ｎａ］＋，２７６，１８１．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［−（１Ｓ）−（４−フェニルフェニル）−エトキシ］カルボニルアミノ］−ブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［−（１Ｒ）−（４−フェニルフェニル）−エトキシ］カルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
水（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１−（４−フェニルフェニル）エチル−２−ピリジル−カーボネートおよび１−（４−フェニルフェニル）−エチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３９ｇ、９０％）が、透明な油として、２つのジアステレオ異性体の混合物（比１：１）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６６［Ｍ−Ｎａ］＋、３６１［Ｍ−ＮＨ４］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ジアステレオ異性体の１：１混合物として）： δ １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １２．４９ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３．（１Ｓ）および（１Ｒ）−１−（４−フェニルフェニル）−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［−１−（４−ヘニルフェニル）−エトキシ］カルボニルアミノ］−ブタン酸（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ試薬（０．４５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から３０：７０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、４７％）が、白色固体として、ジアステレオ異性体の混合物（比１：１）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４８［Ｍ−Ｎａ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４ ［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ジアステレオ異性体の１：１混合物として）： δ １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．８１−４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ７．６３−７．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例９．（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．１−（フェニルカルボニル）−ピペリジン−４−オールの調製
四口丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン（５．３２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）およびピリジン（２８ｍＬ）に溶解した。０℃で冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解した塩化ベンゾイル（６．４ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出しながら精製すると、表題化合物（７．６ｇ、７０％）が淡黄色の油として得られた。Ｒｆ ＝ ０．２１ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０６ ［Ｍ−Ｈ］＋． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３４９， ３０６５， ３０３３， ３００５， ２９３４， ２８４５， １６０７， １５７４， １４５３， １３６５， １３３９， １２７３， １２３８， １１８０， １０７７， ９９８， ７８８， ７３０， ６８８．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−ブタン酸の調製
四口丸底フラスコ内で、アルゴン下、ＣＤＩ（１２．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（フェニルカルボニル）−ピペリジン−４−オール（７．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶解したＤ−トレオニン（４．４２ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で抽出した。回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９０：１０＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）で溶出しながら粗生成物を精製した。混合画分が得られ、同じ様式で精製すると、純粋な化合物（１．８３ｇ、１４％）が白色固体として得られた。Ｒｆ ＝ ０．２５ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１＋ １％ ＣＨ３ＣＯＯＨ）． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３４０７ （ｂｒ）， ３０５６， ２９２５， １７２０， １５６０， １４５０， １２６６， １２３５， １０６８， ７３６．
ステップ３．（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
四口丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−ブタン酸（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（１．６２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗混合物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）で溶出しながら精製した。得られた黄色固体を、逆相自動カラムクロマトグラフィーでＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）で溶出しながらさらに精製すると、表題化合物（０．０８３ｇ、９％）が白色固体として得られた。Ｒｆ ＝ ０．４７ （ＳｉＯ２， ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ １：１）； Ｒｆ＝０．３９ （Ｃ１８， ７：３ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３ ［Ｍ−Ｈ］＋． ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３４１４， ３２２２， ３０５０， ２９６５， ２９２９， ２８７１， １８２５， １７２０， １６１２， １５５０， １４４９， １２６２， １２３２， １１１９， １０６８， １０３１， ８３７， ７１１． １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｄ， ３Ｈ）； １．５８−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）； ３．３０−４．０８ （ｍ， ４Ｈ）； ４．８６−４．９０ （ｍ， １Ｈ）； ４．９３−４．９７ （ｍ， １Ｈ）； ５．４５ （ｔ， １Ｈ）； ５．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ７．３９−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１０．（１−メチルシクロヘキシル）−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（１−メチルシクロヘキシル）−（４−ニトロフェニル）−カーボネートの調製
磁気撹拌器および滴下漏斗を備える丸底フラスコ内で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を投入し、続いて１−メチルシクロヘキサノール（２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を投入した。透明溶液を氷浴上で０℃で冷却し、１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３．２５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分の期間で滴下により添加した。白色沈殿物がほぼ瞬時に出現し、これは、混合物を室温で一晩撹拌し続けると黄色に変化した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を再び水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を真空下で除去すると、油が得られ、これを、典型的なクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（７０：３０から１：１）で溶出しながら精製した。表題化合物が淡黄色の油として得られ（１．９ｇ、４２％）、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２５−１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２．（１−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−アミノカルバメートの調製
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、（１−メチルシクロヘキシル）−（４−ニトロフェニル）−カーボネート（０．８１６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、５分後にヒドラジン水和物（０．２８ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。瞬時に黄色い色が現れ、１時間で赤色へと深まった。室温で３時間後、１．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を再び１．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で１０分間（無色の溶液となるまで）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮すると、無色の油（０．４９７ｇ、９８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２０−１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｂｓ， １Ｈ）．
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチルシクロヘキソキシ）カルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内に、（１−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−アミノカルバメート（０．４９７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．３３ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ２（０．２３９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。濁った混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、続いてＤ−トレオニン塩溶液［Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解したＤ−トレオニン（０．５１６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）から調製された］を添加した。混合物を４５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、激しい撹拌を維持しながら、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。２つの相を分離し、有機相を再びＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で１０分間洗浄した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮すると、淡黄色の油（０．５０３ｇ、６７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８２．３ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８．１ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０−１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３， １Ｈ）， １２．０８ （ｂｓ， １Ｈ）．
ステップ４．（１−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
磁気撹拌器および滴下漏斗を備える丸底フラスコ内で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチルシクロヘキソキシ）カルボニルアミノ］−ブタン酸（０．５０３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。透明黄色溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（１．２２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ溶液（０．８１５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を、１０分の期間にわたり滴下により添加した。粗混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、対応する混合物を１０分間激しく撹拌した。２つの相を分離し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、乾燥するまで濃縮すると油が残り、これを、典型的なクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（９：１から７：３）で溶出しながら精製した。表題化合物が白色固体（０．０７０ｇ、１５％）として得られた。融点： ９２〜９３℃。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２．２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４０．１ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１５−１．６０ （ｍ， ８Ｈ） １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１．（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−（４−ニトロフェニル）−カーボネートの調製
磁気撹拌器を備える火力乾燥させた丸底フラスコ内で、特許出願ＷＯ２００４／０４１１６１に記載のように調製した４−メチルテトラヒドロピラン−４−オール（１．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いでピリジン（２．０４ｍＬ、２５．８２ｍｍｏｌ、２等量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３．３８ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加した。白色沈殿物がほぼ瞬時に出現し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、最後にブラインで洗浄した。２つの相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。減圧下で有機物を除去すると、粗黄色固体（３．８ｇ）が、所望の生成物およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの１：１混合物として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
ステップ２．（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−アミノカルバメートの調製
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、前のステップからの粗（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−（４−ニトロフェニル）−カーボネート（約 ３．８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン水和物（１．９７ｍＬ、４０．５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。瞬時に黄色い色が現れ、１時間で赤色へと深まった。３時間後、１．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。相を分離し、水相をさらにＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を１．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し（無色透明となるまで）、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮すると、無色の油（２つのステップにわたり０．５４０ｇ、２４％）が残り、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０ （ｂｓ， １Ｈ）．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルアミノ］−ブタン酸の合成
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内に、（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−アミノカルバメート（０．５４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．３５ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ２（０．３５４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。濁った混合物を、室温で１．５時間撹拌した。ジオキサン（２０ｍＬ）、続いてＤ−トレオニン塩溶液［Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．５５４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）溶液およびＮａ２ＣＯ３（１．３４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）から調製された］を、混合物に添加した。４５℃で一晩放置した後、次いで粗混合物を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）を添加し、激しい撹拌を維持しながら、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調節した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮すると、淡黄色の油（０．６４７ｇ、８０％）が残り、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４．１ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．２０ （ｂｓ， １Ｈ）．
ステップ４．（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
磁気撹拌器および滴下漏斗を備える丸底フラスコ内で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルアミノ］−ブタン酸（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解した。透明黄色溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（０．４８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）溶液を、１０分の期間にわたり滴下により添加した。粗混合物を、０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、対応する混合物を１０分間激しく撹拌した。２つの相を分離し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、乾燥するまで濃縮すると油が残り、これを、典型的なクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（２０：８０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０３６ｇ、１９％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４．１ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２．２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１２．トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル クロロカーボネートの調製
四口丸底フラスコ内で、トリホスゲン（９．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でトルエン（１４０ｍＬ）に溶解した。０℃で冷却後、ピリジン（８．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を１時間の間滴下により添加し、得られた懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌した。１−アダマンタノール（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２４時間撹拌後、固体を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（１２．３ｇ、８８％）が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：２９１３，２８５４，１７８０，１４５５，１３５４，１１５２，１０３８，９５７，８３５，８０２．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製
丸底フラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（１．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）に懸濁させ、次いでＤ−トレオニンを添加した（１．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルクロロカーボネート（２．０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いて触媒量（０．１ｇ）のテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で水相のｐＨを２に調節した。水相をＡｃＯＥｔで４回抽出し、回収された有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（０．２５０ｇ、１０％）が白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ＋１％ＣＨ３ＣＯＯＨ、検出：ニンヒドリン）。ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：３４２１，２９１１，２８５２，１７１８，１５０９，１２５４，１０６８．
ステップ３．トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
二口丸底フラスコ内で、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（０．２４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。０℃で冷却後、ＨＢＴＵ（０．４５９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、溶媒を真空下で除去した。典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら粗混合物を精製した。得られた白色固体（０．０９３ｇ）を、さらにシクロヘキサンと摺り混ぜると、純粋な表題化合物（０．０６５ｇ、２９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７８．３１［Ｍ−Ｈ］−。Ｒｆ＝０．１９（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ ９：１、検出：ニンヒドリン）。ＦＴＩＲ （ｃｍ−１）： ３３３８， ２９１２， ２８５４， １８２８， １６８８， １５３３， １４５７， １３４２， １２５３， １１２０， １０６９， １０２０， ９７０， ８８６， ８２０． １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４６ （ｄ， ３Ｈ）； １．６６ （ｍ， ６Ｈ）； ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）； ４．８４ （ｍ， １Ｈ）； ５．１４ （ｄ， １Ｈ）； ５．４０ （ｔ， １Ｈ）．
実施例１３．ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．メチル ２−（プロパノイルアミノ）−アセテートの調製
丸底フラスコ内で、Ｅｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のグリシンメチル塩酸塩（０．６８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化プロパノイル（１．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３．８ｍＬ）を、０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗表題化合物（０．５５ｇ、７１％）が無色の油として得られ、これを次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６８［Ｍ−Ｎａ］＋，１４６［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ２．メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（プロパノイル）−アミノ］−アセテートの調製
丸底フラスコ内で、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の粗メチル ２−（プロパノイルアミノ）−アセテート（０．７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機層をＫＨＳＯ４溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．８６２ｇ、６５％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６８ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３．メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエートの調製
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（プロパノイル）−アミノ］−アセテート（０．８５６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、まずＤＭＰＵ（０．８９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、続いてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８．７５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１０分の期間にわたり添加した。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、純粋な化合物（０．６９４ｇ、８１％）が無色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６８ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５７−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ４．ａｎｔｉ：ｓｙｎ メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、激しい撹拌下、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（８ｍＬ）中のメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエート（０．４８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、温度を室温に上昇させながら反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な生成物（０．３６１ｇ、７５％）が、白色固体として、ジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７０ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ５．ａｎｔｉ：ｓｙｎ ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸の調製
アセトン／ＤＭＦの６：４混合物（２８ｍＬ）中のメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエート（０．５３２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．１５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４溶液でｐＨを４．５に調節した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物（０．４２５ｇ、８５％）が、白色固体として、ジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｉｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ，）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．３６ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（０．１７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．４６３ｍｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、ジアステレオ異性体の混合物（ａｎｔｉ：ｓｉｎ＝８：２）（０．０８１ｇ）が白色固体として得られた。ジアステレオマー混合物を、典型的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＴＢＭＥ（１００：０から８０：２０）で溶出しながらさらに精製すると、純粋なジアステレオ異性体、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート（０．００９５ｇ、６％）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート（０．０３８２ｇ、２４％）が、白色固体として得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート： ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３８［Ｍ−Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．５９−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ，）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ，）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．

（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネートの調製
Figure 2014533730
Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， ５３， ５７７０−５７８１に記載のように、化合物を合成した。
実施例１４．（３−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．３−フェニルベンズアルデヒドの調製
マイクロ波管内で、トルエン／ＥｔＯＨの１：１混合物（１４ｍＬ）中のブロモ−ベンゼン（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．５７３ｇ、３．８２）、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１８４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（７ｍＬ）を順次添加した。反応を、マイクロ波照射下で、１００℃で３０分間進行させた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよびブラインで希釈し、抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、セライトのパッド上で濾過すると、有機画分が得られ、これを乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．６７１ｇ、定量的）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３−７．３６（ｍ， ９Ｈ）、１０．１３（ｓ， １Ｈ）。
ステップ２．（３−フェニルフェニル）−メタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の３−フェニルベンズアルデヒド（０．６７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、０℃でカニューレで添加した。１時間後、粗生成物を水でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。得られた油をＡｃＯＥｔに溶解し、水で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、その後、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から５０：５０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．４３２ｇ、６４％）が純粋な生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．６２−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０， １Ｈ）， ７．３３−７．７５ （ｍ， ９Ｈ）．
ステップ３． （３−フェニルフェニル）メチル−２−ピリジル−カーボネートおよび３−フェニルフェニル）メチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−フェニルフェニルメタノール（０．３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３４０ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．３８７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間放置し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、暗色の油（０．４８７ｇ、９８％）が、３−フェニルフェニル）メチル−２−ピリジル−カーボネートおよび３−フェニルフェニル）メチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２８［Ｍ−Ｎａ］＋、３０６［Ｍ−Ｈ］＋、２６２、１６７。
ステップ４． （３−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した（３−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．４０２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０４５ｇ、３２％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４ ［Ｍ−Ｎａ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３Ｈ）， ４．８８ （ｄｑ， Ｊ１＝Ｊ２＝ ６．３， １Ｈ）， ５．０８−５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， Ｊ＝６．２， １Ｈ）， ７．３１−７．７９ （ｍ， ９Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３， １Ｈ）．
実施例１５．５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−（４−フルオロフェニル）−ペンタン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４６ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−ペンタン酸（０．６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．４６ｍＬ）、３Ｍ ＫＯＨ溶液（０．４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５４ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．５３ｇ、９５％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３６−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２．５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．４０９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、橙色の油（０．４４ｇ、８８％）が、５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１：５）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０４［Ｍ−Ｈ］＋、２６６。
ステップ３．５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．０４０ｇ、３５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７−１．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６．７−フェニルヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．７−フェニルヘプタン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．５１ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の７−フェニルヘプタン酸（０．７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．５１ｍＬ）、３Ｍ ＫＯＨ溶液（０．５１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７０ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．５８６ｇ、９０％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１７−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２．７−フェニルヘプチル−２−ピリジル−カーボネートおよび７−フェニルヘプチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の７−フェニルヘプタン−１−オール（０．４４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５９３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色の油（０．７２ｇ、９８％）が、７−フェニルヘプチル−２−ピリジル−カーボネートおよび７−フェニルヘプチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：１．５）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２［Ｍ−Ｋ］＋、３３６［Ｍ−Ｎａ］＋、３１４［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ３．７−フェニルヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の７−フェニルヘプチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．０３８ｇ、３３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４−１．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４９−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１７．（４−フェニルフェニル）メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の市販の（４−フェニルフェニル）−メタノール（０．３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．４６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、暗色の油（０．４８ｇ、９６％）が、（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．５：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６［Ｍ−Ｈ］＋、２６２、１６７；（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ：２４９、２０５、１５５。
ステップ２．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、３０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９［Ｍ−ＮＨ４］＋、３５０［Ｍ−Ｋ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０ ［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１８．３−ベンジルオキシプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．３−ベンジルオキシプロピル−２−ピリジル−カーボネートおよび３−ベンジルオキシプロピル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の市販の３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（０．３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、薄い橙色の油（０．４７ｇ、９８％）が、３−ベンジルオキシプロピル−２−ピリジル−カーボネートおよび３−ベンジルオキシプロピル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．６：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６［Ｍ−Ｋ］＋、３１０［Ｍ−Ｎａ］＋、２８８［Ｍ−Ｈ］＋、１８６、１４８；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ： ２８６、２４９、２０５、１５５。
ステップ２．３−ベンジルオキシプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−ベンジルオキシプロピル−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．２９４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．０４５ ｇ、４１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
．
実施例１９．４−シクロヘキシルブチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．４−シクロヘキシルブチル−２−ピリジル−カーボネートおよび４−シクロヘキシルブチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の市販の４−シクロヘキシルブタン−１−オール（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０５６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（１．２９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×６ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、薄灰色の油（１．１０ｇ、定量的）が、４−シクロヘキシルブチル−２−ピリジル−カーボネートおよび４−シクロヘキシルブチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１６［Ｍ−Ｋ］＋、３００［Ｍ−Ｎａ］＋、２７８ ［Ｍ−Ｈ］＋、１４０。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７６［Ｍ−Ｈ］−、２４９、２０５、１５５。
ステップ２．４−シクロヘキシルブチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−シクロヘキシルブチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．０５０ｇ、４０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．７８−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．２７ （ｍ， ７Ｈ）， １．２７−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９−１．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９４−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２０．（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．２，２−ジメチル−４−フェニル−ブタン酸の調製
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム［鉱物油中６０％］（０．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、イソ酪酸（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を１５分間還流し、０℃に冷却し、ヘキサン（５．４５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を添加した。０℃で２０分後、混合物を３０〜３５℃に３０分間加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、（２−ブロモエチル）−ベンゼン（２．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を２０分にわたり徐々に添加した。３０〜３５℃で約１時間後、温度を１５℃未満に維持しながら、水（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。水層を分離し、有機層をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物で洗浄した。水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物（０．６１９ｇ、２１％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ２．２，２−ジメチル−４−フェニル−ブタン−１−オールの調製
０℃、窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−フェニル−ブタン酸（０．６２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、滴下により添加した。混合物を室温で４時間放置し、次いでＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、続いて３Ｍ ＫＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６４ｍＬ）を徐々に添加することにより、０℃でクエンチした。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで粗生成物を濾過し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．５４０ｇ、９４％）が淡黄色の透明な油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， ２Ｈ） ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ３．（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−２−ピリジルカーボネートおよび（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−フェニル−ブタン−１−オール（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、橙色の油（０．５７ｇ、８８％）が、（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−２−ピリジルカーボネートおよび（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比３：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２［Ｍ−Ｎａ］＋、２７８［Ｍ−Ｈ］＋、１６１。
ステップ４．２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解した（２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０５１ｇ、３７％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２１．（１−ベンジル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−ピリジルカーボネートおよび（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オール（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５０８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色の油（０．５０５ｇ、９９％）が、（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−ピリジルカーボネートおよび（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３［Ｍ−Ｈ］＋、２１８、１７４。
ステップ２．（１−ベンジル−４−ピペリジル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解した（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（０．０５０ｇ、２１％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１９ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２２．［（１Ｒ）および（１Ｓ）−１−メチル−５−フェニル−ペンチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−フェニルペンタン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（５５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．８４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−フェニルペンタン酸（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．８５ｍＬ）、３Ｍ ＫＯＨ溶液（０．８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．８５ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．８８１ｇ、９５％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３６−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ２．５−フェニルペンタナールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．５３ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．４０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で迅速に添加した。１５分後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の５−フェニルペンタン−１−オール（０．７８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎ（１．９８ｍＬ、１４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発後、残渣をＥｔ２Ｏおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に吸収させた。相の分離後、有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．７５ｇ、９７％）が純粋な生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．６７−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ９．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３．６−フェニル−ヘキサン−２−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フェニルペンタナール（０．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３．３９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍメチルリチウム（ＭｅＬｉ）溶液を−７８℃で滴下により添加した。反応物を−７８℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃で冷却し、水でクエンチした。ＴＨＦを回転蒸発させ、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗混合物を、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から５０：５０）で溶出しながらＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用してシリカ上で精製すると、純粋なアルコール（０．２ｇ、２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ４．（１−メチル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−メチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−フェニル−ヘキサン−２−オール（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５０８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．３ｇ、９１％）が、（１−メチル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−メチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２［Ｍ−Ｎａ］＋、３００［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ５．［（１Ｒ）および（１Ｓ）−１−メチル−５−フェニル−ペンチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解した（１−メチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．０３５ｇ、３２％）が、２つのジアステレオ異性体の純粋な混合物（比＝１：１）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２−１．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６−１．３８ （ｍ， １０Ｈ）， １．４６−１．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５２−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４−４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．

実施例２３．（１−メチルシクロペンチル） Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（１−メチルシクロペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−メチルシクロペンチルアルコール（０．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．６８１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い透明な油（０．３７８ｇ、５７％）が（１−メチルシクロペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比４：６）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６０［Ｍ−Ｋ］＋、２４４［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］カルバメートの調製
窒素雰囲気下の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（１−メチルシクロペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．２３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。粗混合物を乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーで、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から６０：４０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０３１ｇ、５５％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６ ［Ｍ−Ｈ］− １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄｑ， Ｊ１ ＝ Ｊ２ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２４．（３−ブチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．３−ブチルオキセタン−３−オールの調製
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−オキセタノン（０．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、ヘキサン（３．０５ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム（ＢｕＬｉ）の２．５Ｍ溶液を、１０分にわたり滴下により添加した。反応物を−７８℃で３時間反応させ、次いで水でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を濾過し、乾燥するまで濃縮すると、淡黄色の油（０．５０５ｇ）が得られた。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．４５ｇ、５０％）が透明の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９０−１．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝７．１， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝６．９， ２Ｈ）．
ステップ２．（３−ブチルオキセタン−３−イル） ２−ピリジルカーボネートおよび（３−ブチルオキセタン−３−イル） ２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−ブチルオキセタン−３−オール（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．３６５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、淡褐色の固体（０．３２９ｇ、８６％）が、（３−ブチルオキセタン−３−イル）２−ピリジルカーボネートおよび（３−ブチルオキセタン−３−イル） ２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５２［Ｍ−Ｈ］＋、２０８、１９０、１７８；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ−Ｈ］−、１４１。
ステップ３．（３−ブチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した（３−ブチルオキセタン−３−イル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（０．０２５ｇ、２２％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６ ［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４−０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１−．１４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．３， ３Ｈ）， １．９８−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝７．４， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ＝６．６， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｑ， Ｊ１＝Ｊ２＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ１＝９．３ Ｊ２＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）．

実施例２５．（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジルカーボネートおよび（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、Ｋｈａｌａｆ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７２， ３７， ４２２７−４２３５（化合物９）に記載のように調製された２−メチル−６−フェニル−ヘキサン−２−オール（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．６１８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間放置し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い透明な油（０．５０７ｇ、６２％）が、（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジルカーボネートおよび（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比７：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２［Ｍ−Ｋ］＋、３３６［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーで、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（０．０２５ｇ、３１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２［Ｍ−Ｎａ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｑ， Ｊ１ ＝ Ｊ２ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２６．（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジルカーボネートおよび（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェノール（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．３５６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、淡褐色の固体（０．４２ｇ、８７％）が、（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジルカーボネートおよび（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２［Ｍ−Ｈ］＋、１７８。
ステップ２．（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解した（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４２３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（０．０２５ ｇ、１７％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ４．９２ （ｄｑ， Ｊ１＝Ｊ２＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−７．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２７．［３−（４−フェニルブチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−オールの調製
アルゴン雰囲気下、無水Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁させたペレット状のリチウム（０．１２９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−ブチルベンゼン（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、−４５℃で滴下により添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで混合物を、事前に−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−オキセタノン（０．４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで移した。−７８℃で３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、乾燥するまで濃縮し、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーに供すると、純粋な化合物（０．４ｇ、３５％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４１−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２．［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−２−ピリジル−カーボネートおよび［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−オール（０．３９０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５３１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、暗色の油（０．６１ｇ、９８％）が、［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−２−ピリジル−カーボネートおよび［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１：３）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ−Ｎａ］＋， ３２８ ［Ｍ−Ｈ］＋， ２８４， １７１， １２９．
ステップ３．［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３−オキセタニルアンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の［３−（４−フェニルブチル）−オキセタン−３−イル］−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＴＢＭＥ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製すると、表題化合物（０．００８ｇ、６％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３５−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ）， １．６４−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６−５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２８．［（１Ｒ）および（１Ｓ）−１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．２−メチル−７−フェニル−ヘプタン−３−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の５−フェニルペンタナール［調製に関しては実施例２２を参照されたい］（０．４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴下により添加した。反応物を−７８℃で３０分、次いで０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした後、有機溶媒を回転蒸発させ、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、純粋なアルコール（０．４３ｇ、８４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２−１．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６０−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ２．（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−メチル−７−フェニル−ヘプタン−３−オール（０．４３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．５４０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６１８ｇ、９０％）が、（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジル−カーボネートおよび（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１：８）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２８［Ｍ−Ｈ］＋、３５０［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｓ）−イソプロピル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−ブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−イソプロピル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２および（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．６２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．１６０ｇ、３６％）が、透明な油として、２つのジアステレオ異性体の混合物（比１：１）として得られ、これを次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ジアステレオ異性体の１：１混合物として）： δ ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１−１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．６７−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， １２．４９ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４．（１Ｒ）−および（１Ｓ）−（１−イソプロピル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−イソプロピル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−ブタン酸（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０５５ｇ、３７％）が、白色固体として、２つのジアステレオ異性体の混合物（比１：１）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ジアステレオ異性体の１：１混合物として）： δ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ，）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２−１．６６ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６−４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３−５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２９．シクロヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．シクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびシクロヘキシル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のシクロヘキサノール（０．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０３６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．７７７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６０６ｇ、９１％）が、シクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびシクロヘキシル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２２２［Ｍ−Ｈ］＋、２４４［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−２−（シクロヘキソキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のシクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびシクロヘキシル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４１８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３ ｇ、９７％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６−１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．シクロヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（シクロヘキソキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸 （０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０９８ｇ、３６％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１４−１．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３０．（１ｓ， ４Ｓ）および（１ｒ， ４Ｒ）−（４−ベンジルシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．８−ベンジリデン−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカンの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のベンジル−トリフェニルホスホニウムブロミド（５．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で徐々に添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間さらに撹拌した。粗混合物が暗赤色に変化した後、ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から４０：６０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（１．８ｇ、６１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．６６−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２．４−ベンジリデンシクロヘキサノンの調製
激しい撹拌下、８−ベンジリデン−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン（１．８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をアセトン／ＨＣｌ（１０％ｖ／ｖ）混合物（７０ｍＬ：３５ｍＬ）に室温で溶解し、４時間撹拌した。粗混合物を水に希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、純粋な表題化合物（１．４ｇ、９６％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３．（Ｓ，Ｅ）−および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキサノールの調製
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で、無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した４−ベンジリデンシクロヘキサノンを０℃で添加した。粗混合物を０℃で１時間撹拌し、その後水（５ｍＬ）でクエンチした。メタノールを回転蒸発させ、粗混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から５０：５０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（１．２ｇ、９１％）が、透明な油として、２つの異性体の混合物（比１：１）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（異性体の１：１混合物として）： δ １．３９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ４．（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキサノールの調製
（Ｓ，Ｅ）−および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキサノール（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含有するＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた。システムは、３０℃および１バール（流量１．０ｍＬ／分）での完全水素モードに設定した。回収された有機溶液を乾燥するまで濃縮すると、純粋な表題化合物（０．２９ｇ、９５％）が、透明な油として、２つの異性体の混合物（比１：１）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（異性体の１：１混合物として）： δ ０．９５−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．６８−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ５．（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−ピリジルカーボネートならびに（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキサノール（０．６７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．９１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（１．０ｇ、９１％）が、（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−ピリジルカーボネートならびに（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２［Ｍ−Ｈ］＋、３３４［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ６．（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（１ｒ， ４Ｒ）− および （１ｓ， ４Ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−ピリジルカーボネートならびに（１ｒ， ４ｒ）−および（１ｓ， ４ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．５８８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．４ｇ、９５％）が、透明な油として、２つの異性体の混合物（比６：４）として得られた。異性体の混合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（異性体の６：４混合物として）： δ １．０７ （ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ、微量異性体）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ、主要異性体）、０．９８−１．８０（ｍ、１６Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ、微量異性体）、４．６８−４．７７（ｍ、１Ｈ、主要異性体）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、微量異性体）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、主要異性体）、７．１２−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、１２．５２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ステップ７．（１ｓ， ４Ｓ）および（１ｒ， ４Ｒ）−（４−ベンジルシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１６７ｇ、４３％）が、白色固体として、２つの異性体の混合物（比７：３）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（異性体の７：３混合物として）： δ １．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ、微量異性体）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ、主要異性体）、１．００−１．９９（ｍ、１８Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ、微量異性体）、４．７３−４．８０（ｍ、１Ｈ、主要異性体）、４．８１−４．９２（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、４Ｈ）、８．１２−８．２３（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１．（Ｒ，Ｚ）および（Ｓ，Ｅ）−（４−ベンジリデンシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（Ｓ，Ｅ）および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートならびに（Ｓ，Ｅ）および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキサノール［調製に関しては実施例３０を参照されたい］（０．４５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．７３ｇ、９８％）が、（Ｓ，Ｅ）および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートならびに（Ｓ，Ｅ）および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０［Ｍ−Ｈ］＋、３３２［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（Ｓ，Ｅ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−ピリジル−カーボネートならびに（Ｓ，Ｅ）−および（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（０．４３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２４ｇ、７６％）が、透明な油として、異性体の混合物（比１：１）として得られた。異性体の混合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（異性体の１：１混合物として）： δ １．０７−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２−４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ，）， ７．１８−７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １２．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３．（Ｒ，Ｚ）および（Ｓ，Ｅ）−（４−ベンジリデンシクロヘキシル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（Ｒ，Ｚ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（（Ｓ，Ｅ）−４−ベンジリデンシクロヘキシル）−オキシ）−カルボニル）−アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１２５ｇ、５６％）が、白色固体として、ジアステレオ異性体の混合物（比１：１）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１６［Ｍ−Ｈ］＋、３３８［Ｍ−Ｎａ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（異性体の１：１混合物として）： δ １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４， ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３−４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３２． ５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−フェニルペンタン−１−オール（０．３８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６４ｇ、定量的）が、５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ−Ｈ］＋、３０８［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシカルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＬ−ａｌｌｏ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１−（４−フェニルフェニル）エチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．５３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３５ｇ、８９％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ２Ｈ） １２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシカルボニルアミノ）−ブタン酸（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ （０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．２２３ｇ、７６％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４， １６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４−４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３３．フェネチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．フェネチル−２−ピリジル−カーボネートおよびフェネチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−フェニルエタノール（０．３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．５５ｇ、９２％）が、フェネチル−２−ピリジル−カーボネートおよびフェネチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ−Ｈ］＋、２６６［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（フェネチルオキシカルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のフェネチル−２−ピリジル−カーボネートおよびフェネチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．４５９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３５ｇ、８９％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．３３ （ｍ， ５Ｈ） １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．フェネチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（フェネチルオキシカルボニルアミノ）−ブタン酸（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１８５ｇ、５７％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４９ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３４．６−フェニルヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．６−フェニルヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよび６−フェニルヘキシル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６−フェニルヘキサン−１−オール（０．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．４４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．４３ｇ、８６％）が、６−フェニルヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよび６−フェニルヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００ Ｍ−Ｈ］＋、３２２［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（６−フェニルヘキソキシカルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６−フェニルヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよび６−フェニルヘキシル−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２５ｇ、７８％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．６−フェニルヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（６−フェニルヘキソキシカルボニルアミノ）−ブタン酸（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１２ ｇ、５０％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２６−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−４．０６ （ｍ． ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３５． ５−シクロヘキシルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−シクロヘキシルペンタン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（６７ｍＬ）中のＥｔ２Ｏ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（１３．０４ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ）溶液の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−シクロヘキシルペンタン酸（１．２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、出発材料の完全変換後、Ｈ２Ｏ（１３．０４ｍＬ）、３Ｍ ＫＯＨ（１３．０４ｍＬ）溶液およびＨ２Ｏ（４３．６５ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、残留した有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．９８ｇ、８８％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．７７−０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．３４（ｍ、１０Ｈ）、１．３５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７６（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．５−シクロヘキシルペンチル２−ピリジルカーボネートおよび５−シクロヘキシルペンチル２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５−シクロヘキシルペンタン−１−オール（０．５５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．９１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．９２ｇ、９８％）が、５−シクロヘキシルペンチル２−ピリジルカーボネートおよび５−シクロヘキシルペンチル ２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ−Ｈ］＋、３１４［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−シクロヘキシルペントキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の５−シクロヘキシルペンチル２−ピリジルカーボネートおよび５−シクロヘキシルペンチル２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３２ｇ、８１％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１６［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．７７−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２−１．３７ （ｍ， １３Ｈ）， １．４５−１．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８８−３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ４．５−シクロヘキシルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−シクロヘキシルペントキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１２ｇ、３９％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ： δ ０．７８−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．３３ （ｍ， １０Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１−１．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９２−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３６．２−フェネチルオキシエチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．２−フェネチルオキシ酢酸の調製
窒素流下のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中のフェネチルアルコール（１．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（０．３９ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を６０℃で１０分間撹拌した。クロロ酢酸（０．７７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を次いでＨ２Ｏに注ぎ、水相を２．０Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１．０に酸性化した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水すると、表題化合物（１．１１ｇ、７５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １２．６４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２．２−フェネチルオキシエタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．９３ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の２−フェネチルオキシ酢酸（１．１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．９３ｍＬ）、３．０Ｍ ＫＯＨ溶液（０．９３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１２ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗混合物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から６０：４０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．６９ｇ、６８％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ３．２−フェネチルオキシエチル ２−ピリジルカーボネートおよび２−フェネチルオキシエチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の２−フェネチルオキシエタノール（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジルカーボネート（０．５４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間放置し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、橙色の油（０．５７ｇ、８８％）が、２−フェネチルオキシエチル−２−ピリジルカーボネートおよび２−フェネチルオキシエチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３１０［Ｍ−Ｎａ］＋、２８８［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ４．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−フェネチルオキシエトキシ−カルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−フェネチルオキシエチル−２−ピリジルカーボネートおよび２−フェネチルオキシエチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗異性体混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３８ｇ、９４％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １２．２０ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５．２−フェネチルオキシエチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−フェネチルオキシエトキシ−カルボニルアミノ）−ブタン酸（０．４６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．１８ｇ、６０％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３７．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート。
ステップ１．５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５−フェニルペンタン−１−オール（０．３８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６４ｇ、定量的）が、５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ−Ｈ］＋、３０８［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−フェニルペントキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＬ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．５３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３３ｇ、８８％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ ［Ｍ−Ｎａ］＋， ３２７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １２．３３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ブタン酸（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、７０％）が白色固体として得られた。［α］２５ Ｄ ＋２１．３ （ｃ ０．１， ＣＨＣｌ３）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３８．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５−フェニルペンタン−１−オール（０．３８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．６４ｇ、定量的）が、５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ−Ｈ］＋、３０８［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５−フェニルペントキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−ａｌｌｏ−トレオニン（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２３ｇ、８９％）が無色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ ［Ｍ−Ｎａ］＋， ３２７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １２．３３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ブタン酸（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１５ ｇ、６９％）が白色固体として得られた。［α］２５ Ｄ ＋２８．２３ （ｃ ０．１， ＣＨＣｌ３）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３８−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３９．ヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．ヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘキシル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のヘキサン−１−オール（０．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．７６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．５８ｇ、９０％）が、ヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘキシル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］＋、２４６［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヘキソキシカルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のヘキシル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘキシル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２７ ｇ、８８％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３−０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．ヘキシル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヘキソキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用した撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、７３％）が白色固体として得られた。［α］２５ Ｄ −２５．１ （ｃ ０．１， ＣＨＣｌ３）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３０ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８−１．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４０．ヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．ヘプチル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘプチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のヘプタン−１−オール（０．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色い油（０．５９ｇ、９６％）が、ヘプチル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘプチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ−Ｈ］＋、２６０［Ｍ−Ｎａ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヘプトキシカルボニルアミノ）−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のヘプチル−２−ピリジル−カーボネートおよびヘプチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３ｇ、９１％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８−１．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ） １２．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．ヘプチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヘプトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用した撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、典型的なカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１０ｇ、３７％）が白色固体として得られた。［α］２５ Ｄ −２３．１ （ｃ ０．１， ＣＨＣｌ３）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２−１．２０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４１．５−フェニルペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）−アミノ］−ブタン酸の調製。
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、市販の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ブタン酸を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。その後、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、０．２１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．９５ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を順次添加した。反応物を０℃で２．０時間、および室温で１５時間放置し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液の滴下による添加によりｐＨ２に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗混合物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＴＢＭＥ（６０：４０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（１．１ｇ、６７％）が、無色の油として、２つの回転異性体の混合物（２：１比）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１．１３−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ、微量回転異性体）、１．４１（ｓ、９Ｈ、主要回転異性体）、２．８４（ｓ、３Ｈ、微量回転異性体）、２．８７（ｓ、３Ｈ、主要回転異性体）、４．１３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、微量回転異性体）、４．５７−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、主要回転異性体）、７．２３−７．３５（ｍ、１０Ｈ）。
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）−アミノ］−ブタン酸（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量＝１．０ｍＬ／分、Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝６０℃］。水素化された溶液を乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３５ｇ、９６％）が、無色の油として、２つの回転異性体の混合物（１：１．３比）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１．０６−１．１２（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ、微量回転異性体）、１．４０（ｓ、９Ｈ、主要回転異性体）、２．８６（ｓ、３Ｈ、微量回転異性体）、２．８９（ｓ、３Ｈ、主要回転異性体）、４．１５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ、微量回転異性体）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、主要回転異性体）。
ステップ３．［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アンモニウムトルエン−４−スルホネートの調製。
ハート型フラスコ内で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．０８６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をｐ−ＴｓＯＨ（０．０７３、０．３９ｍｍｏｌ）と混合し、固体混合物を０℃に冷却した。その後、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を１０分にわたり添加し、反応混合物を０℃で１５分間反応させた。浴液を３０℃未満に維持しながら溶液を回転蒸発させ、得られた油を真空下で１時間放置した。次いで油を無水Ｅｔ２Ｏに溶解すると、白色の沈殿物が形成された。溶液をデカンテーションし、固体を数回同じ溶媒で洗浄すると、純粋な生成物（０．１１ｇ、定量的）が白色の粘着性の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ４．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［メチル−（５−フェニルペントキシカルボニル）−アミノ］−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アンモニウムトルエン−４−スルホネート（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ （１．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン １−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３７、ステップ１に関して調製された］を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、希釈し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．０５ｇ、４５％）が、無色の粘着性の油として、２つの回転異性体の混合物（比１．５：１）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．６６（ｍ、８Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ、微量回転異性体）、２．９１（ｓ、３Ｈ、主要回転異性体）、３．９２−４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ、微量回転異性体）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、主要回転異性体）、７．１３−７．３１（ｍ、１０Ｈ）。
ステップ５．５−フェニルペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製。
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［メチル−（５−フェニルペントキシカルボニル）−アミノ］−ブタン酸（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０１ｇ、２３％）が、無色の油として、２つの回転異性体の混合物（比１：１．５）として得られた。［α］２５ Ｄ −１６．６６（ｃ ０．１， ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１．２９−１．４１（ｍ、１０Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ、８Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、６Ｈ）、３．９８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、４．７７−４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．３３（ｍ、１Ｈ、主要回転異性体）、５．３５−５．４３（ｍ、１Ｈ、微量回転異性体）、７．１３−７．３２（ｍ、１０Ｈ）。
実施例４２．（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート。
ステップ１．（４−シクロヘキシルフェニル）−メタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５．３ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水Ｅｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の市販の４−シクロヘキシル安息香酸（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．４５ｍＬ）、３．０Ｍ ＫＯＨ溶液（０．４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．４６ｇ、定量的）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０５−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１２ Ｈｚ）， ２．５９ （ｔｔ， １Ｈ Ｊ ＝ １１．４１， ３．２７ Ｈｚ）， １．９７−１．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ２．（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルフェニル）−メタノール（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．４１１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色の油（０．４６４ｇ、９５％）が、（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３５０［Ｍ−Ｋ］＋．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（４−シクロヘキシルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．４６４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３２ｇ、９６％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ − １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４．（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（４−シクロヘキシルフェニル）−メトキシカルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３９７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３６６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０６ｇ、２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１６ ［Ｍ−Ｈ］＋，３３５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ − １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４３．１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート。
ステップ１．１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メタノール（０．３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．５１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色の油（０．５０６ｇ、９４％）が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３１２［Ｍ−Ｋ］＋．
ステップ２．（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．１４６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．５０６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３３７ｇ、９２％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ４．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３．１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．３３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４３６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１３２ｇ、４２％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ−Ｋ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ − ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４４．［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート。
ステップ１．［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の市販の４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−安息香酸（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．２３ｍＬ）、３．０Ｍ ＫＯＨ溶液（０．２３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７７ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．３ｇ、７９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２．２−ピリジル−［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチルカーボネートおよび［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メタノール（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．３０９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色の油（０．３ｇ、６８％）が、２−ピリジル−［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチルカーボネートおよび［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３９６［Ｍ−Ｎａ］＋、４１２［Ｍ−Ｋ］＋．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メトキシカルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．０６３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０６７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−ピリジル−［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチルカーボネートおよび［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物が透明な油（０．２１ｇ、定量的）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．５９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４．［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］−メトキシカルボニルアミノ］−ブタン酸（０．２１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（０．２０５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋， ４１８ ［Ｍ−Ｋ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４５．［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．［４−（３−チエニル）−フェニル］−メタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．９２ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の市販の４−（３−チエニル）−安息香酸（０．４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）、３．０Ｍ ＫＯＨ溶液（０．３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２２２ｇ、６５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２．２−ピリジル−［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチルカーボネートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の［４−（３−チエニル）−フェニル］−メタノール（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、白色固体（０．２６３ｇ、７３％）が、２−ピリジル−［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチルカーボネートおよび［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ−Ｎａ］＋、３５０［Ｍ−Ｋ］＋．
ステップ３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［４−（３−チエニル）−フェニル］−メトキシ−カルボニルアミノ］−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．０６７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−ピリジル−［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチルカーボネートおよび［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．２６３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．１８８ｇ、定量的）が白色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３ ［Ｍ−ＮＨ４］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， １２．５８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４．［４−（３−チエニル）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［４−（３−チエニル）−フェニル］−メトキシ−カルボニルアミノ］−ブタン酸（０．１８８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０４８ｇ、２７％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋， ３５６ ［Ｍ−Ｋ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４６．［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート。
ステップ１．エチル４−（シクロヘキソキシ）−ベンゾエートの調製
エチル４−ヒドロキシベンゾエート（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（６．０ｍＬ）を互いに混合し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流下で２時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を５％ＮａＯＨ溶液（３ｘ４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（１．１７ｇ、７８％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４９ ［Ｍ−Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ − １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２．［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メタノールの調製
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、９．４２ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（シクロヘキソキシ）−ベンゾエート（１．１７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で４時間反応させ、次いで、Ｈ２Ｏ（０．７０ｍＬ）、３．０Ｍ ＫＯＨ溶液（０．７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）を、０℃で非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過して固体残渣を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。有機溶液を再び濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．５７ｇ、５９％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２１ − １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ３．（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メタノール（０．５７１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジ−２−ピリジル−カーボネート（０．７１７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、まず飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色の油（０．７７９ｇ、８６％）が、（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレートの混合物（比１．８：１）として得られた。異性体の混合物を分離せず、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３６６［Ｍ−Ｋ］＋．
ステップ４．（２Ｒ，３Ｓ）−２−［［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メトキシ−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＤ−トレオニン（０．０８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．３２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．２１４ｇ、９１％）が透明な油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ − １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ５．［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［［４−（シクロヘキソキシ）−フェニル］−メトキシ−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタン酸（０．２１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２３４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。出発材料の完全変換後、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲル上で吸収させ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０８５ｇ、４２％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７２ ［Ｍ−Ｋ］＋， ３５１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４７．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル ２−（ジベンジルアミノ）−アセテートの調製
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のクロロ酢酸エチル（１．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジベンジルアミン（２．０９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃で２０分間加熱した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１．０Ｍ ＫＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（９８：２）で溶出しながら精製すると、表題化合物（１．８５ｇ、８０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ−Ｈ］＋［以前に文献Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８５， ９，８５０−８５５において報告された１Ｈ ＮＭＲ］。
ステップ２．エチル （２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、０．７７６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル ２−（ジベンジルアミノ）−アセテート（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレで滴下により添加した。１５分後、塩化プロパノイル（０．４６ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、その後Ｅｔ２Ｏを添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９８：２）で溶出しながら精製すると、純粋な化合物（０．６ｇ）が、無色の油として、２つの互変異性体の混合物（ケトン：エノール＝約８５：１５）として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４０ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５３−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２３， １８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２−４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．４７ （ｍ， １０Ｈ） （報告されたデータは、主要なケトン互変異性体を指す）。
ステップ３．エチル （２Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、ＥｔＯＨ（９０ｍｌ）中のエチル （２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエート（１．３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。触媒として１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して、混合物をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分、Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。溶媒の蒸発後、粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から５０：５０）で溶出しながら精製すると、表題生成物（２段階にわたり０．５４６ｇ、５５％）が無色の油として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８２ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２．１６， ７．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ４．エチル（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（５．０ｍＬ）中のエチル （２Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエート（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間の期間にわたり室温に温め、次いでＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用して、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から８０：２０）で溶出しながらクロマトグラフィー精製すると、表題化合物（０．２ｇ、５３％）が、無色の油として、ジアステレオ異性体（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）の混合物として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０ ［Ｍ−ＣＨ３ＣＯＯ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１３， ８．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ５．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸の調製
３５ｍｌのマイクロ波バイアル内で、エチル（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエート（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含有するジアステレオマー混合物を、６．０Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色固体の粗生成物が、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．２５， ５．８０， １１．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ３Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ６．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（０．１０７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．１０２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．３４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．１５５ｇ、６０％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １２．３５ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ７．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．１５５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１８５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０７５ｇ、５７％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ−ＮＨ４］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７１， ８．２７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．２８， ６．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３２， ８．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４８．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から５に関しては、実施例４７を参照されたい。
ステップ６．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（０．１０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．２０４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．２０６ｇ、７４％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５− ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３−４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９− ７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５７− ７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １１．３８− １３．４９ （ｍ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ７．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシカルボニルアミノ］−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシカルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．１９３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０８９ｇ、５７％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４３ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３２， ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２−７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４９．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエートの調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエート［実施例４７、ステップ１に関して調製された］（０．６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．８９ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（０．６６７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。最後の添加から１時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で吸収させ、２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨを９に補正した。抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（２段階にわたり０．３３ｇ、５５％）が、無色の油として、純粋なｓｙｎジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２ ［Ｍ−Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．６１， ７．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４１ （ｍ， ８Ｈ）．
ステップ２．エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−ペンタノエート（０．１６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分；Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。溶媒の蒸発後、表題化合物が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ３．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸の調製
３５ｍｌのマイクロ波バイアル内で、エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタノエート（０．０７８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を６．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（７．０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた黄色固体を、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ４．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（０．０６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．２１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（３段階にわたり０．０７６ｇ、４６％）がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．９３， ６．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ５．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．０８３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０４３ｇ、６５％）が、白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２３ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５− １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４− １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０８， ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０２， ９．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５− ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５０．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から３に関しては、実施例４９を参照されたい。
ステップ４．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（０．０６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．２３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（３段階にわたり０．１６４ｇ、９３％）がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．０２， ６．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０４， ９．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８− ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９−７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １２．５９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−エチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１６８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０５４ｇ、３８％）が、白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４３ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０７， ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９７， ９．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６０−７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５１．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル （２Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＤＩＰＡ（１．６ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のエチル ２−（ジベンジルアミノ）−アセテート［実施例４７、ステップ１に記載のように調製された］（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレで滴下により添加した。１５分後、２−メチル−プロパノイルクロリド（２．４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、その後Ｅｔ２Ｏを添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９８：２）で溶出しながら精製すると、粗化合物（３．２ｇ）が、無色の油として、２つの互変異性体の混合物（ケトン：エノール＝約６５：３５）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ケトン異性体： ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．４８ （ｍ， １０Ｈ）． エノール異性体： ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１６ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ − ７．４６ （ｍ， １０Ｈ）， １２．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２．エチル（２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のエチル （２Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。触媒として１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して、混合物をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分、Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。溶媒の蒸発後、粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から５０：５０）で溶出しながら精製すると、表題生成物（２段階にわたり０．５８ｇ、７５％）が無色の油として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７４ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１４ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３．エチル（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（６．０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（０．５８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２．０時間の期間にわたり室温に温め、次いでＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用して、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から７０：３０）で溶出しながらクロマトグラフィー精製すると、表題化合物（０．２８ｇ、４８％）が、無色の油として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９８ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４ ［Ｍ−ＣＨ３ＣＯＯ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７６ Ｈｚ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ４．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸の調製
３５ｍｌのマイクロ波バイアル内で、エチル （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエート（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有するジアステレオマー混合物を、６．０Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出し、水相を減圧下で濃縮すると、白色の粗固体（０．１５ｇ）が得られた。得られたジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）を、それ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５６， １０．１８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ８．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １３．５４ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ８２６７−８２７６もまた参照されたい］。
ステップ５．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．０５８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．０３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．０７９ｇ、５９％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８１， ９．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０８， ８．３９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．００ − １２．９６ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ６．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．０７６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．０９１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０４１ｇ、５６％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３９， ９．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４０， ８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５２．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から４に関しては、実施例５１を参照されたい。
ステップ５．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．０６ ｇ、５０％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８７， ９．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．７４， ６．７０， ７．４２ Ｈｚ， ４Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ６．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．０５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．０６５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０１ｇ、１７％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３８， ９．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３９， ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６３ − ７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５３．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエートの調製
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−オキソ−ペンタノエート［実施例４７、ステップ１に関して調製された］（２．７６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２３ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（８．３４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（２．９５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。最後の添加から１時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で吸収させ、２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨを９に補正した。抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（２段階にわたり１．３３ ｇ、４８％）が、無色の油として、純粋なｓｙｎジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ ［Ｍ−Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ） ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．４５ （ｍ， １０Ｈ）．
ステップ２．エチル （２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエート（１．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分；Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。溶媒の蒸発後、表題化合物（０．５７ｇ、定量的）が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７６ ［Ｍ−Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３６， ８．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ０．９９， ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ３．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸の調製
３５ｍｌのマイクロ波バイアル内で、エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエート（０．２３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を６．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出し、水相を減圧下で濃縮すると、白色固体（０．２３ｇ、８１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｔｑ， Ｊ ＝ ５．７９， ６．４６， １１．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １３．７２ （ｓ， １Ｈ） ［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ８２６７−８２７６もまた参照されたい］。
ステップ４．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．１５２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０８８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．９６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．１４５ｇ、４１％）が黄色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ − １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８３， ９．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．０５２ｇ、４０％）が、白色固体として、純粋なｓｙｎジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５３， １０．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９２， １０．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９２， ９．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５４．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から３に関しては、実施例５３を参照されたい。
ステップ４．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．１５６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．１９６ｇ、５２％）が黄色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８８， ９．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １２．５７ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５．（４−フェニルフェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）−メトキシカルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．１９３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０４１ｇ、２２％）が、白色固体として、純粋なｓｙｎジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５７ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９３， １０．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９０， ９．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ − ７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５５．（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から４に関しては、実施例５１を参照されたい。
ステップ５．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．１６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．２３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−ピリジルカーボネートおよび（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ））を含有する異性体混合物［実施例２５、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、主に表題化合物からなる粗生成物（０．１１７ｇ）が、未反応出発材料と共に、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８：２）として得られた。粗混合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ−ＮＨ４］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ−Ｈ］−．
ステップ６．（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペンチル）−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−イソプロピル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［（１，１−ジメチル−５−フェニル−ペントキシ）−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１００：０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０１９ｇ、１８％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６５ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５２， ８．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４０， ９．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４０， ８．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５６．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル （２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．２９ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、０．７７６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル２−（ジベンジルアミノ）−アセテート［実施例４７、ステップ１に記載のように調製された］（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレで滴下により添加した。１５分後、トリメチルアセチルクロリド（０．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、その後Ｅｔ２Ｏを添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９８：２）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．４９２ｇ、７６％）が無色の油として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．４１ （ｍ， １０Ｈ）．
ステップ２．エチル （２Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエート（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を２つの一定量に分割し、触媒として１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して、それぞれをＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分、Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。一定量を合わせ、溶媒の蒸発後、粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から５０：５０）で溶出しながら精製すると、表題生成物（１．２４ｇ、６４％）が無色の油として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８６ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７２ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３．エチル （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエートの調製
丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（２６ｍＬ）中の（２Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエート（１．１９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５８．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間の期間にわたり室温に温め、次いでＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用して、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（７０：３０）で溶出しながらクロマトグラフィー精製すると、表題化合物（０．９９５ｇ、８３％）が、無色の油として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９：１）として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２ ［Ｍ−Ｎａ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４８ ［Ｍ−ＣＨ３ＣＯＯ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７５ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ４．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸の調製
丸底フラスコ内で、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエート（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含有するジアステレオマー混合物を、６．０Ｍ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２つの等しい一定量に分割し、１３０℃で１時間撹拌した。全ての部分を合わせ、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水相を減圧下で濃縮すると、黄色固体の粗生成物が、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９：１）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ−Ｈ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ５．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（０．２３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．１１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．３４ｇ、７０％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９：１）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ２Ｈ， ｕｎｄｅｒ ｗａｔｅｒ ｓｉｇｎａｌ）， ３．８５ − ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．９１ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ６．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−（５−フェニルペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．３２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３５６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．１６５ｇ、５４％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６５， ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５７．（４−フェニル−フェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から３に関しては、実施例５６を参照されたい。
ステップ４．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−［（４−フェニル−フェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（０．２８８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）ならびにＮａＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含有する撹拌ジアステレオマー混合物に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（２段階にわたり０．２１ｇ、３２％）が、オフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９：１）として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１０ ［Ｍ−Ｋ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １２．２１ （ｓ， １Ｈ）（報告されたデータは、主要なａｎｔｉジアステレオ異性体を指す）。
ステップ５．（４−フェニル−フェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−［（４−フェニル−フェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−［（４−フェニル−フェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．２０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０６３ｇ、５８％）が、白色固体として、純粋なａｎｔｉジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６５， ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６０ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５８．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１．エチル （２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエートの調製
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中のエチルエチル（２Ｓ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエート［実施例４７、ステップ１に関して調製された］（０．６３７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．８６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（０．６５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。最後の添加から１時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で吸収させ、２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨを９に補正した。抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が油として得られた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０）で溶出しながら精製すると、表題化合物（０．５５ｇ、８６％）が、無色の油として、純粋なｓｙｎジアステレオ異性体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０ ［Ｍ−Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．４７ （ｍ， １０Ｈ）．
ステップ２．エチル （２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエートの調製
梨型フラスコ内で、エチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエート（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解し、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置フロー反応器に通過させた［流量：１．０ｍＬ／分；Ｐ＝１．０バール、Ｔ＝７０℃］。溶媒の蒸発後、表題化合物（０．７４ｇ、７０％）が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９０ ［Ｍ−Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸の調製
丸底フラスコ内で、エチル （２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノエート（０．５９６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を６．０Ｍ ＨＣｌ溶液（７０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２つの等しい一定量に分割し、１３０℃で１時間撹拌した。全ての部分を合わせ、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。水相を減圧下で濃縮し、得られた黄色固体の粗生成物（０．６７５ｇ、９３％）を、それ以上精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １３．８８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４．（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−（５−フェニル−ペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４．４−ジメチル−ペンタン酸（０．３６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１８８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−フェニル−ペンチル−２−ピリジル−カーボネートおよび５−フェニル−ペンチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例３２、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３４６ｇ、４４％）がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９５， ９．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３．９３， ６．５９， １０．９４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １１．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５．５−フェニルペンチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート の調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−（５−フェニル−ペントキシ−カルボニルアミノ）−ペンタン酸（０．３４６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から７０：３０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．１２５ｇ、３８％）が、白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３７， ７．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３２， ８．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５９．（４−フェニル−フェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメート
ステップ１から３に関しては、実施例５８を参照されたい。
ステップ４．（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−［（４−フェニル−フェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸の調製
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（０．３５３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１８４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（４−フェニルフェニル）−メチル−２−ピリジルカーボネートおよび（４−フェニルフェニル）−メチル−２−オキソピリジン−１−カルボキシレート（０．８１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含有する異性体混合物［実施例１７、ステップ１に関して調製された］を室温で添加した。室温で１５時間後、粗混合物を回転蒸発させて有機物を除去し、その後Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水相を２．０Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．１８１ｇ、２１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ−Ｋ］＋；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ５．（４−フェニル−フェニル）−メチル−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−オキセタン−３−イル］−カルバメートの調製
窒素雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−［（４−フェニル−フェニル）−メトキシ−カルボニルアミノ］−ペンタン酸（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．１８６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間撹拌した。次いで、有機物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置を使用したカラムクロマトグラフィーにより、Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（９０：１０から８０：２０）で溶出しながら精製すると、純粋な表題化合物（０．０１１ｇ、６％）が、白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７１ ［Ｍ−ＮＨ４］＋； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ−Ｈ］−． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１８， ８．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６０−マウスにおけるカラギーナン誘発性炎症反応に対する化合物６の効果
ここでの結果は、化合物６の抗炎症活性およびその薬理学的機構を示す。ＮＡＡＡは、先天的免疫細胞において主に発現し、これは炎症におけるこの酵素の役割を示唆している。以前の研究では、ＮＡＡＡ阻害剤が、核内受容体ＰＰＡＲ−アルファを介したＰＥＡシグナル伝達の増加により、マウスにおいて強い抗炎症効果をもたらすことが示されている（Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ Ｃ， ｅｔ ａｌ （２００９） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １０６：２０９６６−７１を参照されたい）。
方法は、以下を含む：カラギーナン（１％）を、Ｓｗｉｓｓアルビノマウスの左後足に注入した。浮腫容積測定装置（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｈｅｒ）を使用して、足浮腫を測定した。皮膚痛覚過敏（熱的）を、足底試験により評価した（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋ， ｅｔ ａｌ（１９８８）， Ｐａｉｎ ３２： ７７−８８を参照されたい）。化合物６を局所投与した。データを、複数の比較のためＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ試験により分析した。
この実施例、および図３〜６は、急性炎症のカラギーナンモデルにおいて、化合物６が顕著な抗炎症および抗痛覚過敏効果を生成することを示している。他のＮＡＡＡ阻害剤に関して以前に示されたように、これらの効果は、ＰＰＡＲ−アルファにより媒介される。
実施例６１−皮膚の完全性に対する効果：ステロイドとの比較
ここでの結果は、皮膚の完全性に対する化合物６の反復局所投与の効果を示す。
この実験は、皮膚の完全性に対する、化合物６またはデキサメタゾンによる反復（１４日間）局所投薬の効果を評価するものであった。
結果は、デキサメタゾン等のステロイドの反復局所投与が皮膚萎縮をもたらすことを示したが、これは、これらの薬剤の治療上の使用に対する大きな制限である（Ｓｃｈｏｅｐｅ ｅｔ ａｌ （２００６）， Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５： ４０６−４２０を参照されたい）。また、結果は、ＰＰＡＲ−アルファ活性化因子が、表皮に対するグルココルチコイドの有害事象に対抗することを示している（Ｄｅｍｅｒｊｉａｎ ｅｔ ａｌ， （２００９）， Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １８： ６４３−６４９を参照されたい）。
方法は、以下を含んでいた。ＣＤ１マウスの両耳に、薬物またはビヒクルを１４日間局所投与した。マイクロメータを使用することにより耳の厚さを測定した。組織病理学的分析を、厚さ５ｍｍのヘマトキシリン−エオシンで染色したホルマリン固定パラフィン包埋耳切片に対し行った。各耳の処置領域にわたる１２の異なるサンプリングから、標準的な形態学的方法で表皮の厚さを測定した。データを、複数の比較のためＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ試験により分析した。化合物６（１および３０％）の反復投与（１４日間）は、耳の厚さの減少として測定される皮膚の完全性に影響を与えなかった。耳の組織病理学的および形態学的分析は、細胞構造の変化を示さなかった。結果は、皮膚の厚さの顕著な減少により示唆されるように、デキサメタゾンの反復投与が皮膚萎縮をもたらしたことを示している。組織病理学的および形態学的分析では、デキサメタゾン誘発性皮膚萎縮が、表皮の厚さの減少；多層円柱上皮から単層への、表皮細胞構築の損失；およびケラチン生成細胞の形態学的変化（微小化および扁平化）に関連することが明らかであった。
これらの結果は、化合物６が、皮膚の完全性の崩壊（皮膚萎縮）に関して、ある特定のステロイドが示す長期使用に対する制限を示さないことを示している。これは予想外の結果であり、皮膚関連障害の処置における大幅な進歩である。
実施例６２−マウスにおけるＤＮＦＢ誘発性皮膚炎
ここでの結果は、ＤＮＦＢ皮膚炎における化合物６の効果を示す。
ここでの結果は、耳浮腫（炎症）の増加に対する効果を示す。
この実験は、接触皮膚炎のＤＮＦＢモデルにおける化合物６の有効性を決定するものであった。この実験はまた、化合物６をある特定の参照化合物と比較した。
この実験は、以下を含むいくつかの基準を試験した。ＮＡＡＡ阻害剤は、ＰＥＡ分解を防止し、ＰＰＡＲαのＰＥＡ活性化を回復することにより、顕著な抗炎症効果を発揮することが示されている（Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ Ｃ， ｅｔ ａｌ （２００９） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １０６：２０９６６−７１を参照されたい）。ＰＥＡは、人間および動物の皮膚炎において保護効果を有することが示されている（Ｐｅｔｒｏｓｉｎｏ ｅｔ ａｌ， （２０１０）， Ａｌｌｅｒｇｙ， ６５：６９８−７１１を参照されたい）。ＰＰＡＲα欠損マウスは、野生型マウスよりも、接触アレルゲンに対しより感受性であることが示されている（Ｄｕｂｒａｃ ｅｔ ａｌ， （２０１１）， ＥｕｒＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ４１：１−１２）。
方法は、以下を含んでいた。Ｂｕｃｋｌｅｙ ａｎｄ Ｎｉｊｋａｍｐ （１９９４） ， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １４９：４００−７により説明されるように、２−４ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を使用して、マウスに皮膚炎を生成した。連続２日間０．５％ＤＮＦＢ溶液を剃毛した胴体に塗布して、マウスを感作した。８日目に、耳に０．２％ＤＮＦＢ溶液を負荷した。マイクロメータを使用することにより耳の厚さを測定した。６０分の期間当たりの症状発現の数として、引っかきを評価した。データを、ＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ試験により分析した。関連情報に関して、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋ， ｅｔ ａｌ（１９８８）， Ｐａｉｎ ３２： ７７−８８もまた参照されたい。
ここでの結果は、化合物６が、確立されたＤＮＦＢ誘発性耳浮腫を逆転させること（治療効果）を示している。反復投薬プロトコルにおいて、化合物６は、０．０１〜１％の用量範囲において効果的である。完全有効性は、投与から３日後に観察される。化合物６の有効性はまた、単回投薬プロトコルにおいても見られた。完全有効性は、１０〜３０％の用量で観察される。化合物６は、ＤＮＦＢ誘発性増加耳浮腫を防止する（予防効果）。反復投薬プロトコルを使用した（ＤＮＦＢ負荷の８日前）。有効性は、０．１〜１％の用量で完全である。
また、ここでの結果は、ＤＮＦＢ誘発性皮膚炎における化合物６の免疫反応に対する効果を示す。
この実験は、化合物６の有効性プロファイルを、一般に皮膚炎に関連する免疫学的変化に拡大する。
この研究は、アトピー性皮膚炎が、Ｔ細胞が支配的な炎症に主に起因する免疫反応の異常調節を特徴とすることを示している（Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ；（２００４）， Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １１３：６５１−６５７を参照されたい）。この研究は、ＤＮＦＢが、Ｔ細胞を活性化する化学ハプテンであることを示している（Ｈｅｙｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ， （１９９６） Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ． １０９： ５７−６５）。また、この研究は、化合物６が、ＤＮＦＢ誘発性浮腫に効果的であることを示している。
方法は、以下を含む。前述のように、２−４ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）でマウスにおける皮膚炎を誘発した。ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＦＮ−ｇ、およびＩｇＥ 血液レベルを、免疫測定法により決定した。単回処置プロトコルを使用して、化合物６の効果を試験した。データを、複数の比較のためＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ試験により分析した。
ここでの結果は、化合物６の局所投与が、ＤＮＦＢ皮膚炎における悪化した免疫反応を正常化することを示している。また、ここでの結果は、化合物６の単回投与が、１％から３０％の用量範囲において完全有効性を提供することを示している。ここでの結果は、化合物６の効果が、ステロイドの効果よりも優れていることを示している。また、化合物６の効果は、ＰＰＡＲ−αでのＰＥＡおよびＯＥＡシグナル伝達の正常化により媒介される。
ＤＮＦＢ皮膚炎における化合物６の効果−痒み−引っかきサイクルの遮断
この実験は、化合物６の有効性プロファイルを、皮膚炎に関連した引っかきに拡張する。
痒み−引っかきサイクルは、アトピー性皮膚炎および他の皮膚炎に関連した一般的な医学的問題である。引っかきが悪化すると、皮膚損傷をもたらし、ひいては病原体が感染および症状の拡大を引き起こす好適な環境を形成する可能性がある。痒み−引っかきサイクルの遮断に利用可能なものは、非常に限られている。
この実験は、化合物６が他の皮膚炎関連効果に対し効果的であることを示す。
方法は、以下を含む。前述のように、ＤＮＦＢによりマウスにおける痒みを誘発した。４８／８０モデル（マスト細胞脱顆粒の誘導因子）で、追加的な試験を行った。４８／８０を皮下投与した（１ｋｇ当たり３０ｍｇ）。データを、複数の比較のためＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ試験により分析した。化合物６の単回用量の局所投与は、マウスにおける痒み（引っかきとして評価）を防止した。ＤＮＦＢモデルにおいて、化合物６は、０．００１％までの低い用量で効果的である。完全な効果は、１〜３％で観察される。
マスト細胞脱顆粒の４８／８０モデルにおいて、化合物６は、０．０１％までの低い用量で効果的であり、効果は１％で最大である。ＤＮＦＢモデルにおいて、化合物６は、確立された症状に対し（治療効果）、または症状発現の防止に対し（予防効果）非常に効果的である。また、この実験は、薬理学的効果が、反復投与プロトコルにより最大化されたことを示しているが、単回投薬後でも有効性が観察され、化合物が負荷用量アプローチに好適であることを示している。さらに、マウスにおけるＤＦＮＢは、アトピー性皮膚炎患者において観察されているような免疫反応の異常調節を引き起こす。ここでの結果は、化合物６が、ＤＮＦＢ投与後の免疫学的プロファイルを安定化することができることを示している。この効果は、治療有効性のさらなる指標である。
ここでの結果は、化合物６が、ＤＮＦＢ刺激または４８／８０誘発性マスト細胞脱顆粒に起因する引っかきを低減することができることを示している。これは、主として難治性の症状における有効性を示唆している。ここでの実験プロトコルにおいて、化合物６の有効性は、参照薬物の有効性に匹敵した、またはそれより優れていた。したがって、化合物６は、アトピー性皮膚炎、および痒みに関連した他の皮膚炎を処置するための有望な化合物である。
本明細書において列挙される全ての参考文献の内容は、参照することにより、全ての目的においてその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例６２−ｈ−ＮＡＡＡの阻害
ヒトＮＡＡＡ（ｈ−ＮＡＡＡ）タンパク質調製
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ９６ウェルブラックプレートにおいて、２００μＬの全反応体積でアッセイを行った。ＮＡＡＡタンパク質調製物（４μｇ）を、３．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０５％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する１００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の様々な濃度の試験化合物またはビヒクル対照（５％ＤＭＳＯ）と共に、１０分間プレインキュベートした。Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−クロメン−７−イル）−ヘキサデカンアミドを基質（５．０μＭ）として使用し、反応を３７℃で３０分間継続した。試料における蛍光性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダにおいて、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光を使用して定量した。ＩＣ５０値は、標準勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ−ＵＳＡ）を使用して、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析により計算した。
ＵＰＬＣ／ＭＳ ｈ−ＮＡＡＡアッセイ
ＮＡＡＡタンパク質調製物（１０μｇ）を、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ Ｔｒｉ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｉｔｒａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒａｔｅ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、３ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ４．５中の様々な濃度の試験化合物またはビヒクル対照と共に、３７℃で３０分間プレインキュベートした。次いで２つの試料を、５０μＭ Ｃ１７：１ １０−ｃｉｓ−ヘプタデセノイルエタノールアミド（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬ−ＵＳＡ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。内部標準として１ｎｍｏｌのヘプタデカン酸（ＮｕＣｈｅｋ Ｐｒｅｐ、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ−ＵＳＡ）を含有する０．２ｍＬ の冷メタノールの添加により、反応を停止させた。次いで、試料をＵＰＬＣ／ＭＳにより分析した。ヘプタデセン酸およびヘプタデカン酸を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、細孔径１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上で、０．５ｍＬ／分で１．５分間、共に０．２５％酢酸および５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９５％メタノールおよび５％水の溶媒混合物で定組成溶離した。カラム温度は４０℃であった。エレクトロスプレーイオン化はネガティブモードであり、キャピラリ電圧は２．７ｋＶであり、コーン電圧は４５Ｖであり、抽出器電圧は３Ｖであった。源温度は１５０℃、脱溶媒和温度は４００℃であった。乾燥ガスとして、Ｎ２を１００Ｌ／時間のコーン流量および８００℃の脱溶媒和流量で使用した。［Ｍ−Ｈ］−イオンを、選択イオン監視モードで監視した（ｍ／ｚ値：ヘプタデセン酸２６７．３７、ヘプタデカン酸２６９．３７）。較正曲線は、市販のヘプタデセン酸（ＮｕＣｈｅｃｋ Ｐｒｅｐ）を使用して生成した。ＮＡＡＡ活性の阻害は、ビヒクル対照と比較した試料中のヘプタデセン酸の低減として計算した。ＩＣ５０値は、標準勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ−ＵＳＡ）を使用して、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析により計算した。
蛍光性 ｈ−ＮＡＡＡアッセイ
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ９６ウェルブラックプレートにおいて、２００μＬの全反応体積でアッセイを行った。ＮＡＡＡタンパク質調製物（４．０μｇ）を、３．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０５％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する１００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の様々な濃度の試験化合物またはビヒクル対照（５％ＤＭＳＯ）と共に、１０分間プレインキュベートした。Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−クロメン−７−イル）−ヘキサデカンアミドを基質（５．０μＭ）として使用し、反応を３７℃で３０分間継続した。次いで試料を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダにおいて、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光を使用して読み出した。ＩＣ５０値は、標準勾配曲線フィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ−ＵＳＡ）を使用して、ｌｏｇ［濃度］／阻害曲線の非線形回帰分析により計算した。
上記発明は、明確な理解のために図および例を用いてある程度詳細に説明されているが、当業者には、添付の特許請求の範囲内で、ある特定の変更および修正がなされてもよいことが理解される。さらに、本明細書に記載の各参考文献は、各参考文献が個々に参照により組み込まれるのと同等に、参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書に記載の参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先されるものとする。

Claims (44)

  1. 炎症状態、病状、または皮膚疾患、障害もしくは状態に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害し、それにより前記哺乳動物を処置するのに効果的な量の、
    Figure 2014533730
     （式中、
    Ａは、ＯまたはＳを表し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
    Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を有する基を表し；
    Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または式−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを有する基を表し；
    Ｒ４は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
    Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    ｎは、２から５の整数であり；
    ｍは、０から４の整数であり；
    ｐは、０から４の整数であり；
    Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯまたはＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、非置換フェニルではない）の構造を有する化合物、
    またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  2. Ａは、Ｏであり、Ｘは、Ｏである、請求項１に記載の方法。
  3. Ａは、Ｏであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、低級アルキルであり、Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇである、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記炎症状態は、急性炎症、慢性炎症、関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸器疾患、慢性気管支炎、肺気腫、咳、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、移植片対宿主反応（すなわち移植片対宿主病）、急性および慢性同種移植拒絶反応、急性呼吸窮迫症候群、変形性関節炎、多発性硬化症、再狭窄、嚢胞性線維症、結晶誘発性関節炎、眼の炎症、酸素過剰誘発炎症、脂質異常症、筋膜炎、手根管症候群、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記病状は、片頭痛、副鼻腔炎による頭痛、三叉神経疾患、歯痛、サルコイドーシス、多発性筋炎、歯肉炎、損傷後に生じる腫脹、捻挫、挫傷、術前の投薬、術後外傷、骨損傷、またはがんである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記病状は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、末梢もしくは多発神経障害疼痛、中毒性神経炎、化学療法薬により引き起こされる慢性神経障害、未熟網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型が好ましい黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、血管炎、または歯周炎である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記皮膚疾患、障害または状態は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、座瘡、乾癬、掻痒、苔癬、乾癬性関節炎座瘡、瘢痕、皮膚創傷治癒、様々な原因、例えば日焼けもしくは放射線治療熱傷から生じる、および様々な重症度の皮膚熱傷（第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷）、強皮症、光線角化症、扁平上皮細胞がん、または黒色腫である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記哺乳動物は、人間である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記投与は、局所的、皮下、関節内もしくは肺内、または直腸内投与であり、製剤は、各投与経路投与に適切である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記局所的投与は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチまたは包帯剤の形態で前記化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 一連の好適な合成変換を含む、請求項１７〜３５、３７、または４２のいずれか一項に記載の化合物を合成するためのプロセス。
  12. ｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＡＡＡを請求項１７〜３５、３７、または４２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、ＮＡＡＡを阻害する方法。
  13. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項１、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項１、１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記皮膚疾患、障害、または状態は、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、またはアレルギー性接触皮膚炎、酒さ、または掻痒である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記病状は、疼痛状態である、請求項１に記載の方法。
  17. 以下の構造：
    Figure 2014533730
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を表し；
    Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
    Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    ｎは、２から５の整数であり；
    ｍは、０から４の整数であり；
    ｐは、０から４の整数であり；
    Ｙ−Ｗは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素またはメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではなく；
    Ｗは、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、非置換フェニルではない）
    を有する化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩。
  18. 炎症状態、病状、または皮膚疾患、障害もしくは状態に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、
    Figure 2014533730
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を表し；
    Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを表し；
    Ｒ４は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
    Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    ｎは、２から５の整数であり；
    ｍは、０から４の整数であり；
    ｐは、０から４の整数であり；
    Ｙ−Ｗは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素またはメチルである場合、ｔｅｒｔ−ブチルではなく；
    Ｗは、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、非置換フェニルではない）
    の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容されるその塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  19. Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または基−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり；Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または基−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｙは、ペンチルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、低級アルキルである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２は、メチルである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２は、エチルである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ２は、ｉｓｏ−プロピルである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２は、ｔ−ブチルである、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｑは、Ｏである、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｎは、２、３、または４である、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｍは、０、１、２、または３である、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ｐは、０、１、２、または３である、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｗは、シクロヘキシル、フェニル、またはビフェニルである、請求項１７から１９または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｗは、非置換シクロヘキシル、非置換フェニル、または非置換ビフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｗは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジルオキシ、フェノキシ、シクロヘキシル、チアゾール、ＣＦ３、およびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される１個から５個の置換基で随意に置換されたフェニルである、請求項１７から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Figure 2014533730
    Figure 2014533730
    Figure 2014533730
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  34. Figure 2014533730
     である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Figure 2014533730
     である、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項１７から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 請求項１７から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  38. Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害し、それにより前記哺乳動物を処置するのに効果的な量の、
    Figure 2014533730
     （式中、
    Ａは、ＯまたはＳを表し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリールを表し、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に考慮された場合、シクロアルキル残基を表し；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４を表し；
    Ｙは、結合、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−（式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ６である）を有する基を表し；
    Ｗは、Ｈ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または式−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＣＲｅＲｆＲｇを有する基を表し；
    Ｒ４は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリルを表し、または、それが結合しているＹおよび窒素原子と一緒に考慮された場合、ヘテロシクリルを表し；
    Ｒ５は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ６は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
    ｎは、２から５の整数であり；
    ｍは、０から４の整数であり；
    ｐは、０から４の整数であり；
    Ｗは、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、非置換フェニルではない）の構造を有する化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  39. 各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロゲンである、請求項１７から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
  41. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
  42. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
  43. 前記化合物は、
    Figure 2014533730
     である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
  44. 以下の構造を有する、請求項１６に記載の化合物。
    Figure 2014533730
JP2014543589A 2011-11-22 2012-11-21 Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン Active JP6266528B2 (ja)

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