JP2014530892A

JP2014530892A - 心臓虚血再灌流障害からの保護のためのポリペプチド

Info

Publication number: JP2014530892A
Application number: JP2014537650A
Authority: JP
Inventors: マレクトレイマン; ヘンリクケー．サリング; クラウスドーラー; トーマスエングストローム
Original assignee: ファリスバイオテックゲーエムベーハー
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-29
Publication date: 2014-11-20
Also published as: CN104039344A; WO2013060887A1; EP2771025A1; US20160207970A1

Abstract

式Ｒ１−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を含む有機化合物であり、Ｒ２Ｒ３は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル基である）のペプチドは心臓虚血再灌流障害の治療および予防に用いることができる。

Description

本発明は、心臓虚血再灌流障害からの保護のためのポリペプチドに関する。

冠状動脈枝（心筋に供給する動脈）の閉塞の治療後、心筋にダメージが生じる。これは再灌流障害と呼ばれる。この現象は、実験的設定中で、今回の場合には単離されたラットの心臓上で、モデル化することができる。

虚血再灌流障害（ＩＲＩ）は、冠動脈血栓症または心臓手術で生じるような十分に長い中断後の血流回復後の心筋に影響する症候群である［１、２］。この症候群の主な構成要素には、心筋細胞死、気絶心筋、不整脈、および非再灌流が含まれる［１］。この３０年で、心筋細胞死およびそれを制限するアプローチを主な焦点とした、ＩＲＩの病態生理を解明することを目的とした大規模な実験リサーチが蓄積してきている。流れの回復と同時に心保護剤を投与する、薬理学的ポストコンディショニングはそのようなアプローチの１つである。冠動脈血栓症およびＳＴ上昇心筋梗塞に続いて起こる不可逆的心筋損傷を制限することが依然として主要課題である臨床的観点から、このタイミングは、ポストコンディショニングを意義のあるものにしている［３］。

Ｂｏｓｅ，Ａ．Ｋ．ｅｔａｌ．［４］は、Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:253-256において、ＧＬＰ−１単独では心筋梗塞は低減されないが、ＧＬＰ−１分解阻害剤バリンピロリジド（ＶＰ）との併用によって心筋梗塞の有意な低減が起こることを開示している。

欧州特許出願公開第１０１２１８８（Ａ）号明細書は、糖尿病および肥満を治療するためのＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドおよびその誘導体を開示している。

本発明の目的の１つは、単独の成分として投与できるＧＬＰ−１アナログを投与し、第２の化合物を含む薬物投与を回避することにより、心臓虚血再灌流障害の治療法を提供することである。

本発明は、本発明のペプチドが他の化合物を同時に投与することなく心血管系への保護的効果を有すること、具体的にはそれらが虚血再灌流障害から心臓を保護する効果を有するという驚くべき発見に基づく。Ｎ末端がブロックされＣ末端が切断されたＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドを用いたポストコンディショニングは、単離されたラット心臓において虚血再灌流障害を制限する。このＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドの有益な効果は、拡張期過収縮の減少および梗塞サイズの減少を介して現れた。

正常酸素濃度（Ａ）および虚血再灌流（Ｂ）実験のタイムコースの概略を示す図である。左心室拡張期圧（ＬＶＤ）、左心室最大圧（ＬＶＤＥＶ）、およびＲＰＰ（ｒａｔｅｐｒｅｓｓｕｒｅｐｒｏｄｕｃｔ）への虚血再灌流の影響を図２Ａ〜Ｃに示す。Ａ中、^＊は、「ペプチドなし」条件と比べてＰ＜０．０５であることを示す。梗塞サイズへのＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドの影響を示す図である。棒は、虚血領域（ＡｒｅａａｔＲｉｓｋ；ＡＡＲ）に対するパーセンテージとして計算した平均梗塞サイズ（ＩＳ）（Ｎ＝７〜１４）（％ＩＳ／ＡＡＲ）を表し、バーは標本平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。図２中に示した処置群が示されている。^＊は、「ペプチドなし」条件と比べてＰ＜０．０５であることを示す。

本発明によれば、式
Ｒ^１−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＲ^２Ｒ^３
（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を含む有機化合物であり、Ｒ^２Ｒ^３は、独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキル基である）のペプチドが心臓虚血再灌流障害の治療および予防に用いられ得る。

ペプチド配列中、アミノ酸は一文字コードで表されているが、ただし、Ｎ末端（Ｒ^１−ＮＨ−）およびＣ末端（−ＣＯＮＲ^２Ｒ^３）は明示的に示されている。

本発明の使用のためのペプチド中、Ｒ^１はアシル基を表す。

Ｒ^１は、特に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニルであり、且つ／またはＲ^２、Ｒ^３は、独立して、特に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、特にＲ^２Ｒ^３は水素、メチル、またはエチルである。例えば、ペプチドのＣ末端はアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミドであり得るが、モノメチルアミド、モノエチルアミド、メチルエチルアミド等のような混合アミドでもあってもよい。これらの組合せは当業者に容易に理解される。

ペプチドは、
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの８位のＡが、Ｓ、

Ｇ、Ｃ、

Ｓａｒ、ベータ−ａｌａ、およびＡｉｂからなる群から選択される中性アミノ酸で置換され；および／または
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの１０位のＧが中性アミノ酸で置換され；および／または
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの１５位のＤが酸性アミノ酸で置換される、
ように改変されていてよい。

特に、ペプチド中、ＡはＳ、

Ｇ、Ｃ、

Ｓａｒ、ベータ−ａｌａ、およびＡｉｂで置換されていてよい。

ペプチドは、好適な薬学的に許容される担体と組み合せて製剤化され得る。そのような担体は当業者に周知であり、製剤処方の教科書中に容易に見出すことができる。

例えば、本発明に係るペプチドは、持続放出またはパルス放出製剤として製剤化されてもよく、皮下、静脈内、動脈内、経口、筋肉内、または経肺投与用に製剤化されてもよい。

本発明の代表的なペプチドとして、天然ホルモンＧＬＰ−１の合成アナログであるＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドは、ＶＰ等のＧＬＰ−１分解を阻害する物質と一緒に投与する必要なしに、単離されたラット心臓中でこの心臓虚血再灌流障害を低減することが示された。

Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミド効果の適用方法の一般的な種類は薬理学的ポストコンディショニングと呼ばれる。この種の生物学的効果の細胞的および分子的詳細はまだ完全に理解されていない。作用機序についての如何なる仮説または理論にも限定されないが、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミド作用の機構は、心筋細胞上のＧＬＰ−１受容体の活性化、それによる細胞中の複数のシグナル伝達機構の活性化、その結果としての生存能力の向上をおそらく伴う。

以下に実施例を用いて本発明を更に説明するが、これは保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。上記の説明および以下の実施例中に開示される特徴は、別個であれ、その任意の組合せであれ、本発明の多様な形態を理解する上で重要であり得る。

方法
全虚血（３５分）−再灌流（１２０分）を、単離して逆行灌流したラット心臓に行った。ペプチドは再灌流の開始時に１５分間存在させた。灌流経過中の全体にわたって心機能パラメーター（１分間の拍動数、左心室の最大圧および拡張期圧、ＲＰＰ）を測定した。２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド染色およびプラニメトリ法により、回収した心臓の梗塞サイズを決定した。

結果
Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）−アミドは、梗塞サイズを２８．４％（ＳＥＭ２．８、Ｎ＝１４）から１１．４％（ＳＥＭ３．２、Ｎ＝８；Ｐ＜０．０５）に減少させた。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）−アミドは、虚血後拡張期収縮を有意に低減した。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）−アミドは、虚血を先行させずに投与された場合は、左心室最大圧（ＬＶＤＥＶ）またはＲＰＰに有意な影響を与えず、また、機能的心臓パラメーターのいずれにも影響を与えなかった。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）−アミドの効果はＧＬＰ−１受容体アンタゴニストであるエキセンディン（９−３９）の同時投与で消失した。

材料および方法
化学物質
Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）−アミドはポリペプチドラボラトリーズ社（米国サンディエゴ）によって合成された。エキセンディン（９−３９）はバッケムＡＧ社（ＢａｃｈｅｍＡＧ；スイス）から購入した。

動物および実験方法
雄のスプレーグ・ドーリーラット（３３０〜３７０ｇ；デンマークのタコニック社（Ｔａｃｏｎｉｃ）製）を用いた。動物実験は実験動物の管理と使用に関する指針（National Institutes of Health Publication No. 85-23, revised 1996）および動物実験について規定するデンマークの１９８７年の法律に従い、デンマーク司法省の動物実験検査官による許可が得られてから行った。

麻酔には、ミダゾラム（２．５ｍｇ／ｋｇ）、フルアニソン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、およびクエン酸フェンタニル（０．０８ｍｇ／ｋｇ）の混合物を皮下投与した。ヘパリン（ｋｇ当たり１０００単位）を大腿静脈から投与した。３５％Ｏ_２／６５％Ｎ_２の混合物で気管切開により動物に酸素供給し、胸腔を開いた。切り取った心臓をすぐに氷冷クレブス・ヘンゼライト（ＫｒｅｂｓＨｅｎｓｅｌｅｉｔ）バッファー中に置いた。心臓を素早くランゲンドルフ灌流システム（英国のＡＤインスツルメンツ社（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製）の上に乗せ、改変クレブス・ヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ１１８．５ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３２５．０ｍＭ、ＭｇＳＯ_４１．２ｍＭ、ＣａＣｌ_２１．４ｍＭ、グルコース１１．１ｍＭ）で灌流し、３７℃で５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２の混合ガスを用いてｐＨ７．４に平衡化した。左心耳を取り除き、サイズ７のバルーン（ＡＤインスツルメンツ社製）を左心房を介して左心室に挿入し、拡張期圧４〜１０ｍｍＨｇに調整した。灌流圧は７０ｍｍＨｇに設定し、流動抵抗に従ってペリスタルティックポンプの回転を連続的に調整するサーボ制御システム（ＭＬ１７５ＳＴＨＰｕｍｐＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、ＡＤインスツルメンツ社製）により、この平均値に維持した。心臓を２０分間安定化させた後、次の１０分間、左心室の機能的パラメーターのベースライン値を記録した：圧力（収縮期、ＬＶＳ；拡張期、ＬＶＤ；最大、ＬＶＤＥＶ＝ＬＶＳ−ＬＶＤ）、１分間の拍動数（ＢＰＭ）、およびＲＰＰ。ＡＤインスツルメンツ社のＰｏｗｅｒＬａｂ８／３０システムおよびＣｈａｒｔ５ＰｒｏＳｏｆｔｗａｒｅをこれらの記録に用いた。

除外基準
安定化期間の最後の１０分間の平均値が以下の基準を満たさなかった場合、その心臓を除外した：ＢＰＭ：２１０〜３５０ｍｉｎ^−１、ＬＶＤＥＶ：８０〜１５０ｍｍＨｇ、ＲＰＰ：＞２２，０００（ｍｍＨｇ×ｍｉｎ^−１）。再灌流中に５分を超えて続く心室細動が起こった場合にもその心臓を除外した。

処置群
図１は、正常酸素濃度（Ａ）および虚血再灌流（Ｂ）実験のタイムコースを示す図である。実験群は以下の通り：対照酸素正常状態、ペプチド添加なし；酸素正常状態、０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミド；対照虚血再灌流（ＩＲ）、ペプチド添加なし；ＩＲ、０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミド；ＩＲ、０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミド＋３ｎＭエキセンディン（９−３９）；ＩＲ、３ｎＭエキセンディン（９−３９）。図１は正常酸素濃度灌流（Ａ）および虚血再灌流（Ｂ）の灌流期間を示すスキームを表す。「Ｓｔａｂ」は３０分間の安定化期間を示す。ペプチドは、存在する場合、灌流（Ａ）または再灌流（Ｂ）の最後の１２０分間の始まりから１５分間添加された。合計灌流時間は常に１８５分間であり、これは、３０分間の安定化、その後の１５５分間の正常酸素濃度灌流（図１Ａ）または３５分間の全虚血−１２０分間の再灌流（図１Ｂ）からなるものとした。

梗塞サイズの決定
再灌流後、以前に記載［５］されているように、心臓を２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド染色に供し、プラニメトリ法による梗塞サイズ決定を行った。定量化は、実験条件について盲検の研究者が行った。梗塞サイズ（ＩＳ）は全虚血領域（ＡＡＲ）に対するパーセンテージとして表した（％ＩＳ／ＡＡＲ）。

統計解析
全ての値は平均値として表され、ＳＥＭを括弧内に示す。一元配置分散分析およびダネットの事後検定（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）５）を用いて処置結果を対照条件と比べた。Ｐ＜０．０５を有意と見なした。

結果
機能的パラメーター
ベースラインのパラメーターの値は以下の通りであった（全てのケースでＮ＝１４）：ＢＰＭ２９１（７）ｍｉｎ^−１、ＬＶＤＥＶ１０５．２（５．４）ｍｍＨｇ、ＬＶＤ８．３（０．７）ｍｍＨｇ、ＲＰＰ３０３０２（１４３４）ｍｍＨｇｍｉｎ^−１。正常酸素濃度灌流の終了時の値は以下の通りであった（Ｎ＝５）：ＢＰＭ２１５（１４）ｍｉｎ^−１、ＬＶＤＥＶ７５．２（８．６）ｍｍＨｇ、ＬＶＤ１９．２（５．２）ｍｍＨｇ、およびＲＰＰ１６０６０（１７４０）ｍｍＨｇｍｉｎ^−１。正常酸素濃度実験におけるこれらのパラメーターの時間プロファイルは、灌流の３５分から５０分の間、すなわち虚血再灌流実験のペプチド投与に相当する期間中、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドの存在による影響を受けなった。

ＬＶＤ、ＬＶＤＥＶ、およびＲＰＰへの虚血再灌流の影響を図２Ａ〜Ｃに示す。虚血再灌流実験における左心室拡張期圧（ＬＶＤ）（Ａ）、左心室最大圧（ＬＶＤＥＶ）（Ｂ）、およびＲＰＰ（Ｃ）のタイムコース。点は７〜１４回の実験の平均値を表し、バーはＳＥＭを表す。虚血および再灌流期間の開始、ペプチド投与期間（再灌流開始時の１５分間）、および曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した期間が示されている。以下の処置群が印で示されている（Ａ〜Ｃで同じ印）：対照虚血−ペプチドが存在しない；０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミド；０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミド＋３ｎＭＥｘｅ（９−３９）（エキセンディン（９−３９））；３ｎＭＥｘｅ（９−３９）。「ベースライン値」としてマークされた点は、安定化期間の最後の１０分間の各群の平均値を表す。^＊は、「ペプチドなし」条件と比べてＰ＜０．０５であることを示す。

ＬＶＤは、流れ中断後に急激に上昇し、虚血期間の最後に向かって幾分低下し、再灌流開始時に再度急激に上昇した（図２Ａ）。再灌流開始の５〜１０分後あたりにピーク値に達し、約６０分後にほぼプラトーになるまで低下した。曲線下面積（ＡＵＣ）を、再灌流の最後の６０分間にわたる機能的パラメーター値の時間積分測定値として用いた。ＬＶＤでこれらのＡＵＣ値は、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）アミドによるポストコンディショニング後に対照虚血と比べて有意に低下した。これは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストのエキセンディン（９−３９）存在下でのＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）アミドによるポストコンディショニングまたはエキセンディン（９−３９）を単独で用いた時のいずれでも影響を受けなかった（図２Ａ）。

Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）アミドを用いたポストコンディショニングによってＬＶＤＥＶまたはＲＰＰのＡＵＣ値が有意に上昇することはなかった（それぞれ図２Ｂおよび２Ｃ）。ＬＶＤＥＶ上昇の傾向は明らかであろう。

梗塞サイズ
ポストコンディショニングなし（対照虚血再灌流）では、梗塞サイズは２４．８％（２．８％、Ｎ＝１４）であった（図３）。この図は、０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドを用いたポストコンディショニングの梗塞サイズ（％ＩＳ／ＡＡＲ）への影響も示している。処置群は図２に示されている通りである。^＊は、「ペプチドなし」条件と比べてＰ＜０．０５であることを示している。０．３ｎＭＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）アミドによるポストコンディショニングでは梗塞サイズが１１．４％（３．２％、Ｎ＝８、Ｐ＜０．０５）に減少した。エキセンディン（９−３９）はＧＬＰ−１の梗塞制限作用を消失させることが示された。エキセンディン（９−３９）存在下でＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドを用いたポストコンディショニングでは、梗塞サイズは２１．４％（２．４、Ｎ＝８）であり、対照虚血またはエキセンディン（９−３９）単独存在下での値（２１．７％；３．６、Ｎ＝９）と異ならなかった。

本発明は、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドにより例示される本発明のペプチドの心保護効果を開示している。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドは、Ｎ末端がアセチル化され、Ｃ末端が切断された、ＧＬＰ−１のアナログである。

ポストコンディショニング剤としての心保護作用についてＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドを調べた。全虚血が終わった直後に、再灌流を１２０分間続けると共にＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドを１５分間投与した。この態様では、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドは心筋能力および梗塞サイズの程度の両方に有益な効果を示した。ＬＶＤが最も強く影響されたパラメーターであり、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドによるポストコンディショニング後に有意な低下を示した（図２Ａ）。虚血後ＬＶＤの上昇、または過収縮は、機械的ストレスによる筋線維鞘の破裂を介した再灌流による心筋細胞死の一因となる主な機構の１つである［６］。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドのＬＶＤ低下効果はＧＬＰ−１受容体アンタゴニストであるエキセンディン（９−３９）の存在下でブロックされた。したがって、虚血後収縮に対するＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドの改善作用は心筋中に存在することが知られているＧＬＰ−１受容体を介するものであった［７］。

拡張期過収縮は、回復中の筋細胞におけるＡＴＰ合成の回復不良および／または異常なＣａ^２＋サイクルを反映している可能性がある［８］。Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドによるポストコンディショニングはＬＶＤＥＶまたはＲＰＰに統計的に有意な影響を与えなかった（図２Ｂ）。しかし、Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドによるポストコンディショニング後にＬＶＤＥＶの改善傾向が存在しているようであり、これはエキセンディン（９−３９）の存在下では消失した（図２Ｂ）。

正常酸素濃度条件下で灌流中の心筋能力へのＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１−（７−３４）アミドの影響は見られなかった。

Ｎ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドによるポストコンディショニングは梗塞サイズを有意に減少させ（図３）、これは約５４％の相対的減少であった。上記で考察したＬＶＤへの効果と合致することに、このＮ−Ａｃ−ＧＬＰ−１（７−３４）アミドの梗塞サイズ制限作用はＧＬＰ−１受容体アンタゴニストであるエキセンディン（９−３９）の存在下では消失した。

参照文献
[1] Yellon DM, Hausenloy DJ (2007) Myocardial reperfusion injury. N.Engl.J Med. 357: 1121-1135
[2] Turer AT, Hill JA (2010) Pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury and rationale for therapy. Am J Cardiol 106: 360-368
[3] Ovize M, Baxter GF, Di Lisa F, et al (2010) Postconditioning and protection from reperfusion injury: where do we stand? Position paper from the working group of cellular biology of the heart of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 87: 406-423
[4] Bose A. K., Mocanu MM, Carr RD, Yellon DM (2007) Myocardial ischaemia-reperfusion injury is attenuated by intact glucagon like peptide-1 (GLP-1) in the in vitro rat heart and may involve the p70s6K pathway. Cardiovasc Drugs Ther 21:253-256
[5] Ossum A, van Deurs U, Engstrom T, Jensen JS, Treiman M. (2009)
The cardioprotective and inotropic components of the postconditioning effects of GLP-1 and GLP-1(9-36)a in an isolated rat heart. Pharmacol Res 60: 411-417
[6] Inserte J, Barrabes JA, Hernando V, Garcia-Dorado D (2009) Orphan targets for reperfusion injury. Cardiovasc.Res. 83: 169-178
[7] Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, Bolz SS, Drucker DJ, Husain M (2008) Cardioprotective and vasodilatory actions of Glucagon-like Peptide 1 are mediated through both Glucagon-Like Peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 117:2340-2350
[8] Ladilov Y, Efe O, Schafer C, et al (2003) Reoxygenation-induced rigor-type contracture. J Mol Cell Cardiol. 35: 1481-1490

Claims

心臓虚血再灌流障害の治療または予防に用いるための、式
Ｒ^１−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＲ^２Ｒ^３
（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を含む有機化合物であり、Ｒ^２Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル基である）のペプチド。
Ｒ^１がアシル基を表す、請求項１に記載のペプチド。
Ｒ^１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニルであり、且つ／またはＲ^２、Ｒ^３が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、特にＲ^２Ｒ^３は水素、メチル、またはエチルである、請求項１または２に記載のペプチド。
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの８位のＡが、Ｓ、

Ｇ、Ｃ、

Ｓａｒ、ベータ−ａｌａ、およびＡｉｂからなる群から選択される中性アミノ酸で置換されており、
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの１０位のＧが中性アミノ酸で置換されており、且つ／または
Ｒ−ＧＬＰ−１−（７−３４）−アミドの１５位のＤが酸性アミノ酸で置換されている、
請求項１〜３の少なくとも１項に記載のペプチド。
Ａが、Ｓ、

Ｇ、Ｃ、

Ｓａｒ、ベータ−ａｌａ、およびＡｉｂで置換されている、請求項４に記載のペプチド。
好適な薬学的に許容される担体と組み合わされた、請求項１〜５の少なくとも１項に記載のペプチド。
前記ペプチドが持続放出またはパルス放出型で製剤化されていることを特徴とする、請求項１〜６の少なくとも１項に記載のペプチド。
前記ペプチドが、皮下、静脈内、動脈内、経口、筋肉内、または経肺投与用に製剤化されていることを特徴とする、請求項１〜６の少なくとも１項に記載のペプチド。