JP2014526475A5 - - Google Patents
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Description
幹細胞は、大きい増殖の潜在能力を有し、いくつかの細胞系統へ分化することができ、かつ移植により組織を再定着させる未分化細胞である。幹細胞は、次には分化した、または分化可能な娘細胞を生じさせることができる多数の母細胞を産生する能力を有するより多くの前駆体細胞を生じさせ得る。典型的な幹細胞は、胚性幹細胞であり、それは、無制限の自己複製および多能性分化の潜在能力を有する(Orkin、Int. J. Dev. Biol. 42:927〜34、1998;Reubinoffら、Nat Biotech. 18:399404、2000;Shamblottら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:13726〜31、1998;Thomsonら、Science 282:114〜7、1998;Thomsonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:7844〜8、1995;Williamsら、Nature 336:684〜7、1988)。
幹細胞のように、がん細胞は、広範囲にわたる増殖能力を有する。しかしながら、制御された様式で外部因子に応答する幹細胞とは対照的に、がん細胞は、外部因子に対して適切には応答せず、無制御な増殖を示す。最近の知見により、腫瘍形成および成長が、がん幹細胞(CSC)と名付けられたがん細胞の亜集団によって作動され、そのがん幹細胞は、播種し、原発腫瘍および二次腫瘍を生じる能力を有することが示されている。ミクロRNAによる自己複製および多能性の遺伝的調節を含む、CSCと胚性幹細胞との間の多数の類似点は、研究によって網羅されていない(Mallick Bら、RNA Biol 8:3、2011)。いくつかの型のがんにおける証拠により、Wnt、Notch、Shh(ソニックヘッジホッグ)、およびXIAP(X連鎖アポトーシス抑制タンパク質)などの正常な幹細胞機能において顕著な経路が、CSCにおいて調節不全になることが示されている(Reyaら、Nature 414:105、2001;Dontu Gら、Breast Cancer Res 6:R605、2004;Rosner AKら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:15853;Yang LZら、Cancer Res 63:6815、2003;Liu Sら、Breast Cancer Res 7:86、2005;Mikaelian Iら、Breast Cancer Res 6:R668、2004)。
CSCはまた、腫瘍惹起細胞、がん幹様細胞、がん幹細胞様細胞、高腫瘍原性細胞、または超悪性細胞とも呼ばれる。がん幹細胞は、腫瘍の創始細胞であり得る(すなわち、それは、腫瘍塊を構成するがん細胞の前駆細胞である)。CSCは、実験動物に少数で移植された場合、新しい腫瘍を首尾よく播種する能力によって他の腫瘍細胞と区別される。対照的に、非CSC細胞は、多数で移植された場合でも、インビボで腫瘍成長を惹起することができない(Dalerbaら、Annu. Rev. Med. 58:267〜284、2007)。したがって、CSCは、発がん、がん転移、およびがん再発に有意に寄与する。
がん幹細胞は、腫瘍の残りの90%くらい(すなわち、腫瘍塊)と比べて、腫瘍原性がより高く、相対的に成長がより遅く、またはより不活発であり、相対的に腫瘍塊より化学療法剤抵抗性が高い場合が多い、腫瘍の独特な亜集団(0.1〜10%くらいの場合が多いが、0.1〜20%またはそれ以上)を構成する。通常の治療およびレジメンが、典型的には、急速に増殖する細胞(すなわち、腫瘍塊を構成するがん細胞)を攻撃するように設計されていることを考慮すれば、それゆえに、がん幹細胞は、通常の治療およびレジメンに対して、より速く成長する腫瘍細胞より抵抗性が高い。がん幹細胞は、多剤抵抗性、より高いDNA修復能力、および上昇した抗アポトーシス活性など、より高い化学療法剤抵抗性にもさせる他の特徴を発現し得る。これらの特質は、標準腫瘍学治療レジメンが、進行期がんを有するほとんどの患者において長期間の恩恵を保証することができない、すなわち、がん幹細胞を十分にターゲットして、根絶することができないことについての鍵となる根拠を構成する。
がん治療の効力は、それらが、全滅させる腫瘍体積の量によって測定される場合が多い。CSCは一般的に、腫瘍の非常に低い割合を形成し、それらの分化した子孫とは著しく異なる生物学的特性を有するため、腫瘍体積の測定は、幹細胞に特異的に作用する薬物を必ずしも選抜し得えない。換言すれば、通常の化学療法は、分化した、または分化性細胞を殺し、それらの細胞は、新しい細胞を産生することができない腫瘍塊を形成する。腫瘍を生じさせるがん幹細胞集団は無傷のままであり得、その疾患の再燃を引き起こし得る。さらに、化学療法剤での治療は、化学療法抵抗性がん幹細胞のみを残す可能性があるため、次の腫瘍もまた、化学療法および放射線療法に抵抗性である可能性が高いであろう。
生存しているがん幹細胞は腫瘍を再定着させ、再燃を引き起こすことができるため、がん幹細胞をターゲットすることにより、侵襲性の切除不可能な腫瘍、および不応性または再発性がんを有する患者を治療し、加えて、腫瘍転移および再発を防ぐことが可能であろう。がん幹細胞およびがん幹様細胞にターゲットされた治療は、がん治療として有望である。したがって、がん幹細胞にターゲットされる特異的治療の開発は、がん患者の、特に転移性疾患の病人について、生存および生活の質の向上への希望を抱かせる。手術、化学療法、放射線照射、小分子治療および抗体治療(それらの全ては、腫瘍を収縮させるが、不死の腫瘍細胞を除去しない)の後でさえも高い再発率および転移率は、再発性および転移性疾患を排除するためにがん幹細胞を特異的にターゲットして殺滅する新しい治療ストラテジーを同定する必要性を強めている。
本開示は、幹細胞およびがん幹細胞の増殖、分化、または進展を阻害するための方法および薬理学的組成物を提供する。組成物は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物(Unigene Cluster product)のアンタゴニストを含む。本方法は、治療有効量のHs.459642ユニジーンクラスター産物のアンタゴニストを患者に投与することを含む。好ましい実施形態において、アンタゴニストは、Hs.459642ユニジーンクラスター産物CACNA1Hの阻害剤である。抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの特異的なアンタゴニストもまた、本開示によって提供される。そのような方法、アンタゴニスト、および組成物は、例えば、がんの治療において、有用であり得る。
追加の抗がん剤での併用療法もまた、本開示によって提供される。追加の抗がん治療には、手術、放射線療法、または化学療法剤の投与を挙げることができるが、それらに限定されない。併用療法は、本発明の組成物が患者に提供され、続いて、その後の抗がん治療が行われる、interlaced therapyであり得る。あるいは、併用療法は、本発明の組成物の、さらなる抗がん治療との同時的、またはオーバーラップする施行を含むことができる。
Hs.459642ユニジーンクラスター産物のアンタゴニストは、Hs.459642ユニジーンクラスター産物特異的抗体であり得る。その抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであり得、完全に、または部分的にヒト化することができる。特定の例において、その抗体は、CACNA1H特異的抗体である。アンタゴニストはまた、CACNA1HなどのHs.459642ユニジーンクラスター産物を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド分子であり得る。
本開示は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害によってがん幹細胞(CSC)およびがん幹様細胞をターゲットにする、がんについての治療を提供する。本開示はさらに、腫瘍においてCSCおよび非CSC細胞の両方をターゲットし、そうして、複数のがん細胞型を治療し、より効果的な治療レジメンを生み出す、併用療法の施行を含む、がんを治療する方法を提供する。Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害は、がん細胞、ならびに、それらに限定されないが、胚性幹細胞、成体幹細胞、がん幹細胞、およびがん幹様細胞を含む全ての型の幹細胞の増殖、成長、および進展を阻止するのに有用である。
本発明は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物(複数可)がCSC中に存在するという発見に関連している。本発明は、CSCを発現する腫瘍の成長を阻害する方法を提供する。本方法は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤を含む組成物を、CSCの成長を阻害するのに有効な量で個体に投与することを含む。個体においてがん細胞の転移を阻害する方法であって、そのがん細胞が、Hs.459642ユニジーンクラスターの1つまたは複数の産物を含む、方法もまた提供される。本方法は、転移を阻害するのに有効な量のHs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤を含む作用物質を、個体に投与することを含む。
ヒト(Homo sapien)(Hs.)459642ユニジーンクラスターは、ヒト16番染色体上に位置する。「ユニジーンクラスター」は、同じ転写座内に方向づけられた1セットの転写産物の配列を表し、転写座は遺伝子、または発現した偽遺伝子である。Hs.459642は、少なくともCaV3.2/CACNA1H(カルシウムチャネル、電位依存性、T型、α1Hサブユニット)ならびにそれのスプライスバリアントおよび転写産物バリアント、ならびにCaV3.2タンパク質を含み、とりわけ、Genbank受託番号NP_006921.2およびNM_001005407.1を有する。本明細書で挙げられる場合の「Hs.459642ユニジーンクラスター産物」または単に「産物」とは、Hs.459642ユニジーンクラスター遺伝子座から産生または発現したどのようなものも指し、完全または部分的ヌクレオチド転写産物、完全または部分的に翻訳されたペプチド、ならびに未成熟および成熟タンパク質、ならびにそれらの断片を含む。
好ましいHs.459642ユニジーンクラスター産物は、CACNA1Hカルシウムチャネルである。このHs.459642産物は、HアイソフォームT型カルシウムチャネルである。増殖および分化におけるCaV3.2/CACNA1Hの関与は、以前に記載されている(Lory Pら、Cell Calcium 40:135〜46、2006)。
T型カルシウム/Ca2+チャネルは、小さい膜脱分極に従って開く低電位活性化イオンチャネルである。以下の3つのT型α1カルシウムチャネルサブユニットがある:α1G、α1H、およびα1I。Hs.459642ユニジーンクラスターは、基準のα1Hについての配列を含有する。α1は、チャネルのイオン伝導性タンパク質であり、それは、4つのドメインを含み、各ドメインは6つの膜貫通セグメントを含んでいる。T型カルシウムチャネルのα1サブユニットは、他のα1カルシウムチャネルサブユニットとは違って、スタンドアロンの複合体として機能することができる。T型Ca2+チャネルは、神経細胞機能および心筋細胞機能の関連において主に研究されており、癲癇および心機能不全などの過剰興奮性障害に結びつけられている。電位開口型カルシウムチャネルは、一般的には、非興奮性細胞に発現しないが、T型カルシウムチャネルが、非興奮性系統のがん細胞において発現しているという証拠がある(Taylor JTら、World J Gastroenterol. 14:4984〜4991、2008)。
T型Ca2+チャネルは、小さい膜脱分極によって活性化および不活性化され、遅い不活性化速度を示す。したがって、これらのチャネルは、低い膜電位で脱分極電流を運び、細胞の「ウィンドウ」電流を媒介し、その電流は、低または静止膜電位での活性化と定常状態不活性化との間の電位重複内で生じる(Tsien RWら、Low-voltage-activated T-type Ca2+ channels、Chester: Adis International Ltd、1〜394ページ、1998;Crunelli Vら、J Physiol. 562:121〜129、2005)。T型Ca2+チャネルは、無刺激下膜電位または静止膜電位でのウィンドウ電流を維持し、それにより、不活性化されていないチャネルの一部により運ばれる内向きのカルシウム電流の持続を可能にすることができる(Bean BP、McDonough SI、Neuron 20:825〜828、1998)。ウィンドウ電流の媒介は、T型Ca2+チャネルが、神経細胞などの電気的発火細胞と非興奮性組織の両方において、無刺激下、または静止細胞条件のもとで、細胞内カルシウムレベルを調節することを可能にする。
細胞内カルシウム調節は、細胞周期移行およびアポトーシスを調節する複数のシグナル伝達経路の重要な要素である。がん細胞は、細胞周期を経て進行し、かつ正常なカルシウム媒介性チェックポイントを迂回することができ、がん細胞が、細胞内カルシウムを調節する代替の機構を発達させていることを示している。がん細胞がT型カルシウムチャネルを発現するという新しい証拠は、これらのチャネルが、チェックポイント非依存性細胞周期進行および細胞増殖において役割を果たすことを示唆している(Taylor JTら、World J Gastroenterol. 14:4984〜4991、2008)。しかしながら、カルシウムシグナル伝達とT型カルシウムチャネルの発現を結びつける以前の研究は、CSC亜集団におけるこれらの独特なカルシウムチャネルの存在を同定していないし、いくつかのがん細胞がT型カルシウムチャネルを発現しているという知見中にそのような仮説が潜在することもない。実際、カルシウムと細胞増殖との間の相互関係は、T型カルシウムチャネルが、がん幹細胞中よりむしろ、高速分裂性、迅速増殖性の非幹細胞のがん細胞中に存在するであろうことを示唆している。
本発明者らは、CACNA1H T型カルシウムチャネルが、CSCによって発現されること、ならびにHs.459642ユニジーンクラスター産物の発現および/または活性を阻止するように設計された治療、特に、CACNA1HおよびCACNA1H遺伝子座の産物の発現および/または活性を阻止する治療が、がん幹細胞、加えて非幹細胞のがん細胞をターゲットにし、それによって、より完全な範囲のがん性細胞を治療するために用いることができることを発見している。Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害、特にCACNA1HおよびCACNA1H産物の阻害は、がん細胞増殖をブロックし、またCSC活性を阻止し、それによって、腫瘍サイズおよび成長を低下させ、また悪性度、転移、ならびに腫瘍再発および再燃を阻止することができる。Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害はまた、胚性または成体幹細胞増殖および/または活性などの非がん性幹細胞の望ましくない増殖および/または活性の阻止にも有用であり得る。
CACNA1Hの発現配列タグ(EST)の発生過程での発現および相対的存在量は、図1に示されている。図1は、胚様体、胚盤胞、および胎児において、加えて、若年性組織および成体組織においてCACNA1H発現を同定しているが、新生児および乳幼児において発現は存在しない。100万個のESTのプールサイズに対して標準化されたCACNA1Hの発現は、胚様体において、高度に上昇したレベルで明らかである(100万個あたり約56個のタグ、任意の他の発生段階におけるこの遺伝子の発現の倍より多い)。胚様体は、胚性幹細胞の凝集体であり、CACNA1Hの大量の発現は、これらの細胞における高レベルのHs.459642ユニジーンクラスター活性を示している。幹細胞における高い発現レベルは、CSCにおける同じ産物(複数可)の発現と相関し、CACNA1Hは、がん幹細胞において同様に活性があることを示している。
胚様体におけるCACNA1H ESTの大量発現は、CACNA1G ESTもCACNA1I ESTも胚様体において発現していないため(図2および3)、全てのT型カルシウムチャネルアイソフォームの非特異的形質ではない。したがって、CACNA1Hは、独特にも、他のT型カルシウムチャネルと比べて、幹細胞活性およびがん幹細胞活性にとって重要である。
本明細書で用いられる場合、用語「幹細胞」は、いくつかの最終の分化細胞型へ分化する能力がある細胞を指す。幹細胞は、全能性細胞、多能性細胞、または単能性細胞であり得る。全能性幹細胞は、典型的には、いかなる細胞型へも発生する能力を有し、通常、胚起源である。多能性細胞は、典型的には、数個の異なる最終の分化細胞型へ分化する能力がある幹細胞系における細胞である。単能性細胞は、典型的には、単一の細胞型へ分化する能力がある。非胚性幹細胞は、通常、多能性または単能性である。単能性および多能性幹細胞は、様々な組織または器官系が起源であり、その系には、血液、神経、筋肉、皮膚、腸、骨、腎臓、肝臓、膵臓、胸腺などが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、「腫瘍」細胞または「がん」細胞は、制御されない増殖、および周囲組織を浸潤する潜在能力を示す異常な細胞を意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「がん幹細胞」もしくは「CSC」または「がん幹様細胞」もしくは「CSLC」は、高増殖性がん細胞の前駆細胞であり得、または前駆細胞を生じることができる細胞を指す。がん幹細胞は、マウスなどの免疫不全哺乳類において腫瘍を形成する能力、典型的には、マウスなどの免疫不全哺乳類においてその後の連続的な移植によって腫瘍を形成する能力によって実証されるような、腫瘍を再成長させる能力を有する。がん幹細胞はまた、典型的には、腫瘍塊と比べて成長が遅い;すなわち、がん幹細胞は一般的に静止状態である。がん幹細胞は、腫瘍の約0.1〜20%に相当し得る。がん幹様細胞は、がん幹細胞の特性の一部または全部を示すがん細胞である。
CSCは、接触阻害の喪失、足場非依存性成長、アルカリフォスファターゼの新規発現、および生殖系特異的Oct4プロモータの活性化などの胚性幹細胞に特有の1つまたは複数の活性を示すことができる。Pouドメイン、クラス5、転写因子(Pou 5fl)のメンバーである、Oct4(Genbank受託番号S68053)は、初期胚細胞および生殖細胞によって発現された哺乳類POU転写因子の1つであり、哺乳類における多能性幹細胞についてのマーカーである。
本明細書で用いられる場合、用語「前駆細胞」は、特定の細胞系統にコミットされている細胞であって、かつ一連の細胞分裂によってこの系統の細胞を生じる細胞を指す。前駆体細胞は、幹細胞よりも分化していてもよいが、それ自体は完全に分化しているわけではない。前駆体細胞の例は、筋芽細胞であり、それは、たった1つの細胞型へ分化する能力があるが、それ自体、完全に成熟または完全に分化したわけではない。
細胞に関して本明細書で交換可能に用いられる場合の用語「増殖」および「成長」は、細胞分裂、迅速かつ反復した細胞再生、細胞周期、および細胞成長、特に無制御細胞成長による、同型細胞の数の増加を指す。「進展」とは、より小さい、より単純な、または良性な形態から、より大きい、より複雑な、または新生物の形態への進行を指す。例えば、腫瘍は、小さい体積からより大きい体積へ進展し得る。がん幹細胞の進展は、非がん性細胞状態からがん性細胞状態への進行、または非新生物組織形成から新生物もしくは腫瘍形成への進行を指し得る。
本明細書で用いられる場合、用語「分化」は、細胞が特定の機能に特定化される発生過程を指し、例えば、細胞は、最初の細胞型のものとは異なる1つまたは複数の形態学的特性および/または機能を獲得する。用語「分化」は、系統コミットメント過程および終末分化過程の両方を含む。分化は、例えば、免疫組織化学法または当業者に公知の他の手順を用いて、系統マーカーの存在または非存在をモニターすることにより、評価し得る。前駆体細胞に由来する分化した子孫細胞は、その前駆体細胞の源である組織と同じ胚葉または組織に関係し得るが、必ずしもそうであるとは限らない。
本明細書で用いられる場合、用語「終末分化」は、細胞の、成熟の完全に分化した細胞への最終の分化を指す。通常、終末分化は、細胞周期からの離脱および増殖の休止を伴う。本明細書で交換可能に用いられる場合の用語「系統コミットメント」および「特定化」は、特定の限定された範囲の分化細胞型を形成するようにコミットされた前駆体細胞を幹細胞が生じるという、幹細胞が起こす過程を指す。コミットされた前駆体細胞は、自己複製または細胞分裂の能力がある場合が多い。
本発明は、がん幹細胞をHs.459642ユニジーンクラスター産物の1つまたは複数の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤と直接的または間接的に接触させることにより、がん幹細胞の増殖、成長、および進展を阻害し、ならびに/またはがん幹細胞の終末分化を誘導する方法を提供する。これらの方法はまた、胚性または成体幹細胞などの非がん幹細胞の増殖、成長、および進展を阻害し、ならびに/または非がん幹細胞の終末分化を誘導することにも有用である。
本明細書で用いられる場合、「阻害」は、活性の低下または阻止を指す。
本発明によって阻害することができるHs.459642ユニジーンクラスター産物(複数可)の活性には、細胞のカルシウム取り込み;細胞内カルシウムレベルの調節および/または媒介;細胞内ウィンドウ電流の調節および/または媒介;カルシウム媒介性シグナル伝達および/またはカルシウムシグナル伝達経路の調節;細胞成長および増殖、特に過剰な、または望まれない増殖を惹起および/または維持すること;新生物および/または腫瘍成長を惹起および/または維持すること;ならびに血管新生および/または転移を惹起および/または維持することが挙げられるが、それらに限定されない。
「アンタゴニスト」は、活性または機能を阻害する。例えば、化合物は、タンパク質発現を阻害し、低下させ、もしくは排除することにより、またはタンパク質活性を阻止することにより、またはタンパク質の他のタンパク質との相互作用を阻止し、その結果、タンパク質媒介性機能もしくはシグナル伝達の阻害を生じることにより、アンタゴニストとして作用することができる。アンタゴニストの例には、Hs.459642ユニジーンクラスターの1つまたは複数の産物の活性または機能を阻害し、特に、CACNA1Hの活性または機能を阻害する、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi/siRNA、小分子、化学療法剤、ならびにそれらの断片、誘導体、および類似体が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、ペプチド結合または改変型ペプチド結合によって一緒に連結されたアミノ酸残基の配列を指す。典型的には、ポリペプチドまたはタンパク質は、少なくとも6アミノ酸長であり、ペプチドは、少なくとも3アミノ酸長である。タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、天然、組換え、合成、またはこれらの組合せであり得る。タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、天然のタンパク質またはポリペプチドの断片であり得る。ポリペプチドおよびペプチドという用語はまた、ペプチド類似体、ペプチド誘導体、およびペプチド模倣化合物を含む。そのような化合物は、当技術分野において周知であり、天然のペプチドを越える重要な利点を有する場合があり、その利点には、例えば、より高い化学的安定性、タンパク質分解に対する抵抗性の増加、薬理学的性質(半減期、吸収、効力、および有効性など)の増強、特異性の変化(例えば、広域の生物活性)、および/または抗原性の低下が挙げられる。
「バリアント」タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはそれらの断片は、野生型タンパク質のアミノ酸配列に現れるものについて、1つまたは複数のアミノ酸残基が欠失し、付加され、または置換されているものである。本発明の関連において、バリアントはまた、野生型タンパク質と実質的に同じ活性を保持する。典型的には、バリアントが1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する場合、それらは、「保存的」置換である。保存的置換は、1つのアミノ酸残基の、類似した側鎖性質を有する別の残基による置き換えを含む。当技術分野において公知であるように、20個の天然のアミノ酸が、それらの側鎖の物理化学的性質に従って分類することができる。適切な分類は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、フェニルアラニン、およびトリプトファン(疎水性側鎖);グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、およびグルタミン(極性、非荷電側鎖);アスパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側鎖)、ならびにリジン、アルギニン、およびヒスチジン(塩基性側鎖)を含む。アミノ酸の別の分類は、フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシン(芳香族側鎖)である。保存的置換は、アミノ酸の、同じグループ由来の別のアミノ酸での置換を含む。
本発明によって企図されるタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドの阻害剤には、Hs.459642ユニジーンクラスター産物を天然で阻害するタンパク質、ならびにそのような阻害剤の活性断片および活性バリアントが挙げられる。阻害剤の他の例には、Hs.459642ユニジーンクラスター産物を阻害し、それによって、カルシウム活性化型シグナル伝達活性を阻止するペプチド誘導体、類似体、またはペプチド模倣体が挙げられる。特定の例において、阻害剤はCACNA1Hを阻害する。
本発明はまた、野生型タンパク質の作用に干渉し、それゆえにタンパク質活性の阻害剤として作用する、生物学的に不活性のタンパク質またはタンパク質の断片の使用を企図する。例として、ドミナントネガティブ変異体が挙げられる。本発明によって企図される生物学的に不活性のタンパク質または断片は、野生型タンパク質より実質的に低い活性を有するものである。候補阻害性断片は、野生型タンパク質から生成されたランダム断片から選択することができる。候補ポリペプチド断片を生成する方法は、当業者に周知である。生物学的に不活性のタンパク質もまた、例えば、そのタンパク質をコードする核酸の部位特異的もしくはランダムな突然変異誘発技術により、または化学的もしくは物理的手段によるそのタンパク質の不活性化により、生成することができる。
がん幹細胞の増殖、分化、または進展の阻害に加えて、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤は、胚性幹細胞、成体幹細胞、および他の多能性、多分化能性、または単能性幹細胞の増殖、分化、または進展も同様に阻害することができる。
それらに限定されないが、新生物、腫瘍、転移、白血病、または無制御の細胞成長によって特徴づけられる任意の疾患もしくは障害を含む、がんまたは新生物疾患は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤の予防または治療有効量を、それを必要としている対象に投与することによって、阻止、治療、および/または管理することができる。
いかなる型のがんも、本発明に従って、阻止、治療、および/または管理することができる。本発明に従って阻止、治療、および/または管理することができるがんの非限定的例には、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫および結合組織肉腫、脳腫瘍、乳がん、副腎がん、甲状腺がん、膵臓がん、下垂体がん、眼がん、腟がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管癌腫、肺がん、精巣がん、前立腺がん、陰茎がん、口腔がん、基底がん(basal cancers)、唾液腺がん、咽頭がん、皮膚がん、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、膀胱がんが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「対象」および「患者」は、交換可能に用いられ、動物、好ましくは、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)および霊長類(例えば、サルおよびヒト)などの哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で用いられる場合、「治療」は、治療されることになっている個体または細胞の疾患経過を変化させようとする試みにおける臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理の経過中のいずれでも実施することができる。治療の治療効果には、非限定的に、疾患の進展または再発を阻止すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減少、疾患進行の速度の低下、疾患状態の回復または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、がん患者の治療は、腫瘍サイズの低下、悪性細胞の排除、転移の阻止、または腫瘍が退行している患者における再燃の阻止であり得る。
本明細書で用いられる場合、用語「治療有効量」および「有効量」は、がん幹細胞もしくはがんおよびその1つもしくは複数の症状の進展、再発、もしくは発症の阻止を生じ、別の治療の予防効果(複数可)を増強し、もしくは向上させ、がんの重症度および期間を低下させ、がんの1つもしくは複数の症状を回復させ、がんの進行を阻止し、がんの退行を引き起こし、ならびに/または追加の抗がん治療(複数可)の治療効果(複数可)を増強し、もしくは向上させるのに十分である、本発明の組成物の量を指すために交換可能に用いられる。
治療有効量は、疾患を緩和し、回復させ、安定化し、逆戻りさせ、または疾患の進行を遅くし、または別のやり方で、疾患の病理学的結果を低下させ、もしくは疾患の症状を低下させるのに十分な1回または複数回の用量で患者に投与することができる。回復または低下は、永久である必要はないが、少なくとも1時間、少なくとも1日間、または少なくとも1週間、またはそれ以上からの範囲である期間であり得る。有効量は、一般的に、ケースバイケースで医師によって決定され、当業者の技能の範囲内である。有効量に達するように適切な用量を決定する場合、典型的には、いくつかの因子が考慮される。これらの因子には、患者の年齢、性別、および体重、治療されることになっている状態、状態の重症度、加えて、投与経路、剤形およびレジメン、ならびに所望の結果が挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、治療有効量は、ひとたびそれが投与されたならば、以下の結果の1つ、2つ、または3つもしくはそれ以上を達成するのに有効である量である:(1)がん幹細胞集団の低減または消失;(2)総がん細胞集団の低減または消失;(3)腫瘍または新生物の成長または増殖の低下;(4)腫瘍の形成の減少;(5)原発性、限局性、および/または転移性がんの根絶、除去、または制御;(6)死亡率の低下;(7)無病、無再発、無進行、および/または全体の生存、期間、または率の増加;(8)応答速度、応答の持続性、または応答し、もしくは寛解期である患者数の増加;(9)腫瘍のサイズが維持され、かつ増加せず、または10%未満、もしくは5%未満、もしくは4%未満、もしくは2%未満、増加している;(10)寛解期の患者数の増加;(11)寛解の長さまたは持続期間の増加;(12)がんの再発率の減少;(13)がんの再発までの時間の増加;(14)がん関連症状および/または生活の質の回復、ならびに(15)がん細胞の薬剤抵抗性の低下。
いくつかの実施形態において、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤の量またはレジメンは、腫瘍塊サイズの低下、加えて、がん幹細胞集団の低減を生じる。特定の実施形態において、腫瘍塊サイズの低下;腫瘍塊サイズの低下、および薬剤抵抗性がん幹細胞を含むがん幹細胞集団の低減;または腫瘍塊サイズの低下、がん幹細胞集団の低減、およびがん細胞集団の低減が、定期的にモニターされる。したがって、1つの例において、本発明は、対象においてがんを阻止、治療、および/または管理する方法であって、(a)それを必要としている対象に、有効量のHs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤の1回または複数回の用量を投与することを含む、方法を提供する。特定の例において、阻害剤はCACNA1Hを阻害する。
本発明に従って、がんに関与する幹細胞を含む幹細胞の増殖、分化、または進展を阻害するための、Hs.459642ユニジーンクラスター産物をアンタゴナイズ(antagonize)する抗体が提供される。そのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得、任意の適切な種において産生することができる。モノクローナル抗体は、作製している種の本来のものでもよいし、または完全に、もしくは部分的にヒト化されてもよい。特定の例において、抗体(複数可)はCACNA1Hを阻害する。
抗体の調製のための様々な方法は当技術分野において公知である(Antibodies: A Laboratory Manual、CSH Press、HarlowおよびLane編(1988);Harlow、Antibodies、Cold Spring Harbor Press、NY (1989)参照)。例えば、抗体は、患者から単離された細胞全体の試料で適切な哺乳類宿主を免疫することにより調製することができる。簡潔に述べると、哺乳類において免疫応答(例えば、体液性および/または細胞性)を生じるそのような方法は、CACNA1HなどのHs.459642ユニジーンクラスター産物(複数可)に哺乳類の免疫系を曝露し、その結果、哺乳類が、Hs.459642ユニジーンクラスター産物(複数可)に特異的である免疫応答を生じる(例えば、1つまたは複数のHs.459642ユニジーンクラスター産物タンパク質エピトープを特異的に認識する抗体を生じる)ステップを含む。
抗体は、本明細書に記載されているようなモノクローナル抗体の作製を含め、細胞培養技術によって、または組換え抗体の産生を可能にするために抗体遺伝子の適切な細菌もしくは哺乳類細胞宿主へのトランスフェクションを介して、産生することができる。1つの技術において、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の試料は、最初、幅広い種類の哺乳類(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、またはヤギ)のいずれかに注射される。試料が、ウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンなどの担体タンパク質と共に注射される場合には、より優れた免疫応答が誘発される場合がある。試料は、好ましくは1つまたは複数の追加免疫を組み入れた所定のスケジュールに従って、動物宿主へ注射され、動物は、抗体の力価が計られて、抗体形成の妥当性を決定することができるように、定期的に採血される。その後、そのポリペプチドに特異的なポリクローナル抗体は、例えば、適切な固体支持体に結合した患者試料由来の細胞を用いるアフィニティークロマトグラフィにより、そのような抗血清から精製されてもよい。
「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、すなわち、微量で存在する、起こり得る天然の突然変異を除けば、同一である集団を含む抗体である。Hs.459642ユニジーンクラスター産物に特異的なモノクローナル抗体は、例えば、KohlerおよびMilstein、Eur. J. Immunol. 6:511〜519、1976の技術およびそれの改良を用いて調製されてもよい。簡潔に述べると、これらの方法は、所望の特異性(すなわち、Hs.459642ユニジーンクラスター産物との反応性)を有する抗体を産生する能力がある不死の細胞系の調製を含む。そのような細胞系は、例えば、上記のように免疫された動物から得られる脾臓細胞から、産生されてもよい。その後、脾臓細胞は、例えば、骨髄腫細胞融合パートナー、好ましくは、免疫された動物と同系である骨髄腫細胞融合パートナーとの融合により、不死化される。様々な融合技術が用いられてもよい。例えば、脾臓細胞および骨髄腫細胞は、非イオン性界面活性剤を用いて数分間、組み合わされ、その後、ハイブリッド細胞の成長を援助するが、骨髄腫細胞の成長を援助しない選択培地上に低密度で蒔かれてもよい。好ましい選択技術は、HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)選択を用いる。十分な時間、通常、約1〜2週間後、ハイブリッドのコロニーが観察される。単一のコロニーが選択され、それらの培養上清が、Hs.459642ユニジーンクラスター産物に対する結合活性について試験される。Hs.459642ユニジーンクラスター産物に対する高い反応性および特異性を有するハイブリドーマは、治療を目的にすることにとって重要である。適切な不死化細胞培養物が同定されると、その細胞を増殖させ、抗体を産生させることができる。
加えて、収量を増強するために、マウスなどの適切な脊椎動物宿主の腹膜腔へのハイブリドーマ細胞系の注射など、様々な技術が用いられ得る。その後、モノクローナル抗体が、腹水または血液から採取され得る。夾雑物は、クロマトグラフィ、ゲル濾過、沈殿、および抽出などの通常の技術により抗体から除去され得る。
本発明の抗体はまた、組換え手段によって産生することができる。Hs.459642ユニジーンクラスター産物へ特異的に結合する抗体はまた、複数の種起源のキメラ抗体または相補性決定領域グラフト化抗体の関連において産生することができる。「ヒト化」またはヒト抗体もまた産生することができ、治療関連に用いるのに好ましい。非ヒト抗体配列のうちの1つまたは複数を、対応するヒト抗体配列に代わって用いることによる、マウスおよび他の非ヒト抗体をヒト化する方法は周知である[例えば、Jonesら、Nature 321:522〜525 (1986);Riechmannら、Nature 332:323〜327 (1988);Verhoeyenら、Science 239:1534〜1536 (1988)、Carterら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285(1993);およびSimsら、J. Immunol. 151:2296 (1993)参照]。これらのヒト化抗体は、ヒトレシピエントにおいてそれらの部分の治療的適用の持続時間および有効性を制限する齧歯類抗ヒト抗体分子への望まれない免疫学的応答を最小にするために設計される。したがって、本発明の治療方法に用いられる好ましい抗体は、完全にヒトであるかまたはヒト化されているかのいずれかであり、かつHs.459642ユニジーンクラスター産物へ高親和性で特異的に結合するが、患者において低い抗原性を示し、または抗原性を示さないものである。
本発明の完全ヒトモノクローナル抗体は、大きいヒトIg遺伝子コンビナトリアルライブラリー(すなわち、ファージディスプレイ)を用いるクローニング技術を用いて作製することができる(GriffithsおよびHoogenboom、Building an in vitro immune system: human antibodies from phage display libraries.、Protein Engineering of Antibody Molecules for Prophylactic and Therapeutic Applications in Man、Clark, M.(編)、Nottingham Academic、45〜64ページ (1993);BurtonおよびBarbas、Human Antibodies from combinatorial libraries.同上65〜82ページ)。本発明の完全ヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するように操作されたトランスジェニックマウスを用いて産生することができる(Jakobovits、Exp. Opin. Invest. Drugs 7(4):607〜614 (1998);2000年12月19日に発行された米国特許第6,162,963号;2000年11月12日に発行された第6,150,584号;および2000年9月5日に発行された第6,114,598号も参照)。
抗イディオタイプ抗体もまた、本発明において企図される。本発明の抗イディオタイプ抗体は、CSCに対する免疫応答を誘導するために用いることができる。抗イディオタイプ抗体の作製は、当技術分野において周知である;Hs.459642ユニジーンクラスター産物エピトープを模倣する抗Hs.459642ユニジーンクラスター産物タンパク質の抗イディオタイプ抗体を作製するために、この方法論を容易に適応させることができる[例えば、Wagnerら、Hybridoma 16:33〜40 (1997);Foonら、J. Clin. Invest. 96:334〜342 (1995);Herlynら、Cancer Immunol. Immunother. 43:65〜76 (1996)参照]。抗イディオタイプ抗体は、本明細書に記載されているようながん治療をさらに増強するために用いることができる。
がんを治療する本発明の抗体には、腫瘍に対して強力な免疫応答を惹起するもの、または直接的細胞傷害性であるものが挙げられる。この点において、本発明の抗体は、補体媒介性細胞傷害性機構または抗体依存性細胞傷害性(ADCC)機構のいずれかにより腫瘍細胞溶解を誘発することができ、それらの機構のどちらも、補体タンパク質上のエフェクター細胞Fc受容体部位との相互作用のために免疫グロブリン分子の無傷のFc部分を必要とする。直接的細胞傷害性抗体が作用する機構には、細胞成長の阻害、細胞分化の変調、腫瘍血管形成因子プロファイルの変調、およびアポトーシスの誘導が挙げられる。本発明の特定の抗体が抗腫瘍効果を発揮する機構(複数可)は、当技術分野において一般的に知られているように、ADCC、ADMMC、補体媒介性細胞溶解などの細胞死を評価するインビトロアッセイのいくつでも用いて評価することができる。
抗Hs.459642ユニジーンクラスター産物抗体(複数可)の特異性は、当技術分野において公知の多くの技術によって試験することができる。例えば、特異性は、ELISAによって決定されてもよい。当技術分野において公知の方法を用い、患者から単離された細胞全体を用いて、マルチウェルプレートのウェルをコーティングする。ウェルをHs.459642ユニジーンクラスター産物でコーティングする。抗Hs.459642ユニジーンクラスター産物抗体を加え、Hs.459642ユニジーンクラスター産物との反応性を、抗体結合親和性によって決定する。当業者に周知の特異性を決定する他の手段には、FACS分析および免疫化学法が挙げられる。
本発明の抗体は、患者に導入することができ、その結果、その抗体は、腫瘍内のHs.459642ユニジーンクラスター産物に結合し、CSCおよび他の腫瘍細胞の破壊を媒介し、および/またはその成長を阻害する。そのような抗体が治療効果を発揮する機構には、補体媒介性細胞溶解、抗体依存性細胞傷害性、本発明のタンパク質の生理学的機能の変調、Ca2+結合もしくはCa2+取り込みの阻害、腫瘍細胞分化の変調、Ca2+細胞内シグナル伝達経路の変化、および/またはアポトーシスを挙げることができる。Hs.459642ユニジーンクラスター産物に対して生じた免疫応答は、例えば、がん細胞死、またはがん細胞増殖の低下もしくは阻止をもたらすことができる。
好ましい実施形態において、1つまたは複数の免疫賦活剤が、本発明の抗Hs.459642ユニジーンクラスター産物抗体に加えて、患者に投与されるであろう。免疫賦活剤とは、抗原への免疫応答(抗体および/または細胞性)を増強または強化する任意の物質を指す。1つの好ましい型の免疫賦活剤はアジュバントを含む。多くのアジュバントは、水酸化アルミニウムまたはミネラルオイルなどの、抗原を迅速な異化反応から保護するように設計された物質、およびリピドA、百日咳菌(Bortadella pertussis)または結核菌(Mycobacterium tuberculosis)由来タンパク質などの、免疫応答の刺激物質を含有する。特定のアジュバントは、例えば、フロイント不完全アジュバントおよび完全アジュバント(Difco Laboratories、Detroit、Mich.);Merck Adjuvant 65(Merck and Company,Inc.、Rahway、N.J.);AS−2(SmithKline Beecham、Philadelphia、Pa.);水酸化アルミニウムゲル(alum)またはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩;カルシウム、鉄、または亜鉛の塩;アシル化チロシンの不溶性懸濁液;アシル化糖;カチオンまたはアニオン誘導体化多糖;ポリホスファゼン;生分解性ミクロスフェア;モノホスホリルリピドAおよびquil Aとして市販されている。GM−CSF、インターロイキン−2、インターロイキン−7、インターロイキン−12などのサイトカインおよび他の成長因子もまた、アジュバントとして用いられてもよい。
本発明による抗体組成物の、注射、エアロゾル、経口、経皮、経粘膜、胸膜内、髄腔内、または他の適切な経路を介する投与により、患者の免疫系は、患者のCSCに特異的な大量の免疫細胞を産生することにより応答する。その結果として、患者は、そのようながん細胞に対して免疫感受性が増加し、または患者は、少なくともいくつかの治療的恩恵を引き出す。
細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた本発明の抗体を用いて患者を治療する方法が、本開示においてさらに企図される。抗体を細胞傷害性薬物にコンジュゲートすることは日常的である[Sieversら、Blood 93:11 3678〜3684 (1999)]。細胞傷害性および/または治療用薬物が、細胞へ直接的に、例えば、その細胞によって発現した分子に特異的な抗体にそれらをコンジュゲートすることにより、送達される場合、細胞傷害性薬物は、それらの細胞へその既知の生物学的効果(すなわち、細胞傷害性)を発揮するであろう。例えば、抗体は、カリチアマイシンまたはマイタンシノイドまたはY91またはI131の抗体へのコンジュゲーションなど、毒素または放射性同位元素へコンジュゲートすることができる。
抗体調製物の約4mg/kg患者体重 IVの初回抗体負荷用量、続いて、約2mg/kg IVの週1回の用量は、許容できる投与レジメンを代表する。好ましくは、初回負荷用量は、90分間以上の注入として投与される。初回用量が良好な耐容性を示したならば、定期的維持用量は、30分間以上の注入として投与される。当業者によって認識されているように、具体的な場合において、様々な因子が理想的な投与レジメンに影響を及ぼし得る。そのような因子には、例えば、用いられる抗体(複数可)の結合親和性および半減期、患者における本発明のタンパク質の発現の度合い、循環している脱落Hs.459642ユニジーンクラスター産物の程度、望ましい定常状態抗体濃度レベル、治療の頻度、ならびに本発明の治療方法と組み合わせて用いられる化学療法剤または他の作用物質の影響、加えて、特定の患者の健康状態が挙げられる。
本発明の抗体製剤は、抗体をがん細胞へ送達することができる任意の経路を介して投与される。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、皮内などが挙げられるが、それらに限定されない。治療は、一般的に、静脈内注射(IV)などの許容できる投与経路を介する、典型的には、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、または25mg/kg体重の範囲での用量での本発明の抗体調製物の反復投与を含む。一般的に、1週間あたり10〜1000mgの抗体の範囲での用量が、効果的であり、かつ耐容性が良い。
本発明のワクチンと共に用いることができる担体は、当技術分野において周知であり、それらには、例えば、チログロブリン、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン、破傷風トキソイド、ポリL−リジン、ポリL−グルタミン酸などのポリアミノ酸、インフルエンザ、B型肝炎ウイルスコアタンパク質などが挙げられる。ワクチンは、水、または生理食塩水、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水などの生理学的に耐えられる(すなわち、許容できる)希釈液を含有することができる。
この開示はまた、オリゴヌクレオチド阻害剤も提供し、それらには、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi、dsRNA、siRNA、およびリボザイムが挙げられるが、それらに限定されない。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Hs.459642ユニジーンクラスター産物をアンタゴナイズして、がんに関与する幹細胞を含む幹細胞の増殖、分化、または進展を阻害する。好ましい例において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、CACNA1Hへ向けられる。
本明細書に用いられる場合、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、配列(3’−5’)が、mRNAの分子のセンス配列に相補的である、通常化学修飾された、一本鎖DNAまたはRNAのひと続きを指す。それによるアンチセンス分子は、RNA/DNA二重鎖を形成することにより遺伝子発現を効果的に阻害し、化学療法または放射線照射より、がん治療としてより高くターゲットされた選択肢を提供する。アンチセンスは、様々な機構によって働くと考えられており、その機構には、リボソームがメッセンジャーRNAに沿って移動する能力を物理的にブロックすること、およびmRNAがサイトゾル内で分解される速度を加速することが挙げられる。
デオキシリボヌクレアーゼによる消化を回避するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、化学修飾される場合が多い。例えば、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドは、DNAの非架橋性ホスホリル酸素の1つを硫黄部分で置換することにより、ヌクレアーゼ消化に抵抗するように安定化されている。アンチセンスオリゴヌクレオチド安定性の増加はまた、参照により組み入れられた米国特許第6,451,991号、および米国公開特許出願第US−2003−0158143−A1号に一般的に記載されているように、2−メトキシエチル(MOE)置換型バックボーンを有する分子を用いて達成することもできる。したがって、本発明の組合せおよび方法において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、同じ配列の非修飾オリゴヌクレオチドと比べてインビボ安定性を増強するために修飾される。修飾は、(2’−O−2−メトキシエチル)修飾であってもよい。オリゴヌクレオチドは、全体を通してホスホロチオエートバックボーンを有してもよく、ヌクレオチド1〜4および18〜21の糖部分は、2’−O−メトキシエチル修飾を有してもよく、残りのヌクレオチドは2’−デオキシヌクレオチドであってもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の配列に対応する5−10−5 gap−merメトキシルエチル修飾(MOE)オリゴヌクレオチドであってもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、10〜25塩基長、または15〜23塩基長、または18〜22塩基長、または21塩基長であってもよい。一実施形態において、このオリゴヌクレオチドは、全体を通してホスホロチオエートバックボーンを有する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、有効であるために、それの標的配列の相補体と100%同一性を有する必要はないことは当技術分野において理解されている。したがって、本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的配列の相補体と少なくとも約70%同一である配列を有する。本発明の一実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的配列の相補体と少なくとも約80%同一である配列を有する。他の実施形態において、それらは、数個の塩基のギャップまたはミスマッチを許容する、標的配列の相補体と少なくとも約90%同一、または少なくとも約95%同一である配列を有する。同一性は、例えば、University of Wisconsin Computer Group(GCG)ソフトウェアのBLASTNプログラムを用いることにより、決定することができる。
本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、長さが7ヌクレオチドから100ヌクレオチドの間である。一実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約7個から約50個までのヌクレオチド、またはヌクレオチド類似体を含む。別の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約7個から約35個までのヌクレオチド、またはヌクレオチド類似体を含む。他の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約12個から約35個までのヌクレオチド、またはヌクレオチド類似体、および約15個から約25個までのヌクレオチド、またはヌクレオチド類似体を含む。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドがHs.459642産物の発現を阻害することに機能するために、それらが、標的配列に対する十分な特異性を示し、かつ細胞内の他の核酸配列に結合しないことが必要である。したがって、標的配列の相補体との適切なレベルの配列同一性を有することに加えて、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、他の既知の配列に酷似するべきではない。したがって、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、いかなる他の哺乳類核酸配列とも50%未満同一であるべきである。
Hs.459642産物の量の低下は、RNA干渉または「RNAi」を用いて達成されてもよい。RNAiまたは二本鎖RNA(dsRNA)は、脊椎動物を含む多くの生物体において、遺伝子特異的な転写後サイレンシングを指示する。siRNAによって媒介されるRNA干渉は、転写後遺伝子サイレンシングにおいて重要な役割を果たすことが当技術分野において公知である(Zamore、Nature Struc. Biol.、8:746〜750、2001)。天然において、siRNA分子は、典型的には、21〜22塩基対長であり、長い二本鎖RNA分子が内因性リボヌクレアーゼの作用によって切断されたとき、生成される。RNAiは、細胞へ直接、導入すること、またはそのようなsiRNAもしくはsiRNA様分子の適切な前駆体(例えば、ベクターなど)を細胞へ導入することにより細胞内に生成することを介して、もたらされ得る。その後、siRNAは、他の細胞内成分と会合して、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)を形成し得る。標的遺伝子の一部と同一の配列を有する合成siRNA分子での哺乳類細胞のトランスフェクションは、標的遺伝子のmRNAレベルの低下をもたらす(Elbashirら、Nature、411:4914498、2001)。
本発明によるオリゴヌクレオチド阻害剤は、対象の遺伝子にターゲットされるsiRNA分子であり得、それゆえに、siRNAの配列は、前記遺伝子の一部に対応する。本発明に用いられるRNA分子は、一般的に、RNA部分およびいくつかの追加の部分、例えば、デオキシリボヌクレオチド部分を含む。RNA分子におけるヌクレオチドの総数は、RNAiの効果的な媒介物であるために、適切には、49個未満である。好ましいRNA分子において、ヌクレオチドの数は16〜29個、より好ましくは18〜23個、最も好ましくは21〜23個である。本発明の特定の実施形態において、siRNAまたはsiRNA様分子は、約30ヌクレオチド長未満である。さらなる実施形態において、siRNAまたはsiRNA様分子は、約21〜23ヌクレオチド長である。一実施形態において、siRNAまたはsiRNA様分子は、19〜21bp二重鎖部分を含み、各鎖は2ヌクレオチドの3’オーバーハングを有する。本発明の特定の実施形態において、siRNAまたはsiRNA様分子は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物コード核酸またはそれらの断片もしくはバリアントと実質的に同一である。
二本鎖siRNA分子はさらに、その分子のリボヌクレアーゼ媒介性分解を最小にするために3’末端および5’末端にポリTまたはポリUオーバーハングを含むことができる。典型的には、3’末端および5’末端におけるオーバーハングは、2個のチミジン残基または2個のウリジン残基を含む。siRNA分子の設計および構築は、当技術分野において公知である(例えば、Elbashirら、Nature、411:494498、2001;BitkoおよびBarik、BMC Microbiol.、1:34、2001参照)。加えて、インビトロ転写によるsiRNA分子を構築する迅速かつ効率的な手段を提供するキットもまた、市販されており(Ambion、Austin、Tex.;New England Biolabs、Beverly、Mass.)、本発明のsiRNA分子を構築するために用いられてもよい。
本発明はさらに、対象のタンパク質をコードするmRNAを特異的にターゲットするリボザイムオリゴヌクレオチドモジュレータを企図する。リボザイムは、リボザイムが、他の別個のRNA分子をヌクレオチド配列特異的様式で繰り返し、切断することを可能にする酵素活性を有するRNA分子である。そのような酵素的RNA分子は、事実上、いかなるmRNA転写産物にもターゲットされ得、効率的切断は、インビトロで達成することができる(Kimら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、84:8788、1987;HaseloffおよびGerlach、Nature、334:585、1988;Cech、JAMA、260:3030、1988;Jefferiesら、Nucleic Acids Res.、17:1371、1989)。
典型的には、リボザイムは、極めて近くに保持された以下の2つの部分を含む:標的mRNA配列に相補的な配列を有するmRNA結合部分、および標的mRNAを切断するように作用する触媒部分。リボザイムは、標的mRNAをまず認識し、リボザイムの標的mRNA結合部分を通して相補的な塩基対形成により標的mRNAを結合することにより作用する。いったん、それがそれの標的に特異的に結合したならば、リボザイムは、標的mRNAの切断を触媒する。そのような戦略的な切断は、標的mRNAが、コードされたタンパク質の合成を指示する能力を破壊する。それのmRNA標的を結合および切断したならば、リボザイムは、遊離され、新しい標的mRNA分子を繰り返し、結合および切断することができる。
本発明はまた、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の小分子阻害剤を提供し、その小分子阻害剤には、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ならびに合成および天然の有機分子および無機分子が挙げられる。本明細書で用いられる場合、小分子は、1200ダルトン未満、好ましくは1000ダルトン未満、または好ましくは800ダルトン未満の分子として定義される。特定の例において、小分子阻害剤は、CACNA1Hを含むT型カルシウムチャネルを阻害する。既知のT型カルシウムチャネル阻害性化合物/小分子には、ミベフラジル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン(ryosidine)、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル、ピモジド、チオリダジン、ミベフラジル、NNC 55−0396、TTL−1177、アナンダミド、ベンザゼピン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他のT型カルシウムチャネル特異的アンタゴニストには、米国特許第7,319,098号に開示されているような1,3−ジオキソイソインドール誘導体が挙げられる。
本発明はさらに、がんに関与する幹細胞を含む幹細胞の増殖、分化、または進展を阻害するための、Hs.459642ユニジーンクラスター産物をアンタゴナイズする薬理学的組成物を提供する。組成物は、細胞傷害性を誘導することにより、または細胞死を誘導することにより、作用することができる。組成物は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の上記で同定された阻害剤またはアンタゴニストのいずれかを含み得、その阻害剤またはアンタゴニストには、ポリクローナルまたはモノクローナル阻害性抗体、完全または部分的ヒト化阻害性抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子阻害剤、または本明細書に開示された任意の他の阻害剤もしくはアンタゴニストが挙げられる。特定の例において、阻害剤またはアンタゴニスト、特に、ポリクローナルまたはモノクローナル阻害性抗体、完全または部分的ヒト化阻害性抗体、RNAi、または小分子阻害剤は、CACNA1Hを阻害またはアンタゴナイズする。
錠剤またはカプセルなどの好ましい経口剤形は、Hs.459642産物阻害剤を、約0.1から約500mgまで、好ましくは約125から約200mgまで、より好ましくは約25から約150mgまでの量で含有することができる。非経口投与について、Hs.459642産物阻害剤は、約0.005mg/kgから約10mg/kgまで、好ましくは約0.01mg/kgから約1mg/kgまでの範囲内の量で用いることができる。
本発明の薬理学的組成物および治療方法はさらに、がんに関与する幹細胞を含む幹細胞の増殖、分化、または進展を阻害するために、他の治療剤と併用して提供される。この組合せは、同時に、または連続的に投与することができる。Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤の予防的および/または治療有効量またはレジメンは、本明細書において、1つまたは複数の追加の治療と併用して施行することができる。
例えば、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特に、CACNA1Hの阻害剤は、1つまたは複数の追加のがん治療剤または抗がん剤と併用して投与することができる。用語「がん治療剤」および「抗がん剤」は、細胞の機能、発現、もしくは活性を阻害もしくは阻止し、および/または細胞の破壊を引き起こす任意の物質を指す。その用語は、放射性同位元素、化学療法剤、小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素などの、それらの断片および/またはバリアントを含む毒素を含むことが意図される。細胞傷害性薬物の例として、マイタンシノイド、イットリウム、ビスマス、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリチアマイシン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、およびグルココルチコイド、ならびに他の化学療法剤、加えて、放射性同位元素が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい例において、追加の抗がん剤は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤でもアンタゴニストでもなく、特に追加の抗がん剤は、CACNA1Hの阻害剤ではない。
例えば、本明細書において本発明により提供される場合の併用療法には、がん細胞およびがん幹細胞をターゲットする追加の治療と併用した、本発明の組成物での治療が挙げられる。がん細胞およびがん幹細胞は、JAK/STAT、WNT、またはp53などの増殖性シグナル伝達経路のアンタゴニストにより;テロメラーゼ阻害剤により;ならびにCD34(白血病性CSC)、CD138(骨髄腫CSC)、および/またはCD44(乳がんCSC)などのがん幹細胞マーカーをターゲットする治療用物質により阻害され得る。
好ましい例において、本発明の組成物は、別の抗がん治療と併用して、「interlaced therapy」として提供される。そのようなinterlaced therapyにおいて、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤を含む組成物は、一定の期間患者に投与され、例えば、組成物は、1、3、5、7、14、もしくは21日間もしくはそれ以上の期間にわたって、または1ヶ月間、2ヶ月間、もしくはそれ以上にわたって、投与される。投与の期間が完了したならば、その後、患者は、追加の抗がん治療で、その抗がん治療の標準治療レジメンに従って、治療される。このように、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害、特にCACNA1Hの阻害は、追加の抗がん治療に先行し、追加の抗がん治療の有効性を増加または向上させる。
Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤と、1つまたは複数の追加の抗がん治療は、別々に、同時に、または連続的に、または患者による耐容能に最適の任意の様式で投与することができる。作用物質の組合せは、同じ、または異なる投与経路によって対象に投与されてもよい。代替の実施形態において、2つ以上の予防剤または治療剤は、単一の組成物として投与される。
本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、ならびに/または、免疫療法および/もしくは標的療法を含む生物学的療法を受けるであろう、受けている、または受けた対象、加えて、手術を受けた対象に投与することができる。
併用療法に用いられる1つまたは複数の、追加の抗がん剤の用量は、患者においてがんを阻止、治療、および管理するために用いられた、または現在、用いられている用量より低くてもよい。がんの阻止、治療、および/または管理のために現在、用いられる1つまたは複数の追加の治療の推奨される用量は、当技術分野における任意の参考文献から得ることができ、その参考文献には、その全体が参照により本明細書に組み入れられている、Hardmanら編、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics、第10版、Mc-Graw-Hill、N.Y.、2001;およびPhysician's Desk Reference (第60版、2006)が挙げられるが、それらに限定されない。
したがって、例えば、約0.01mg/kgから約100mg/kgまで、好ましくは約0.1mg/kgから約25mg/kgまでの範囲内の経口投薬用の量でのHs.459642産物阻害剤を、約0.01mg/kgから約100mg/kgまで、好ましくは約0.1mg/kgから約25mg/kgまでの範囲内の量での追加の抗がん治療剤と併用して用いることで、満足のいく結果を得ることができ、そのHs.459642産物阻害剤および追加の抗がん治療剤は、同じ経口剤形で、または同時に服用される別々の経口剤形で、一緒に用いられてもよい。
1つの治療形態において、本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、腫瘍、がん細胞、または新生物を除去するための手術を受けることになっている、または受けた対象に投与される。特定の適用において、本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、腫瘍、がん細胞、または新生物を除去するための手術と同時に、または手術後に対象に投与される。別の特定の適用において、本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、腫瘍または新生物を除去するための手術の前に対象に投与され、さらに手術中、および/または手術後、投与することができる。
特定の実施形態において、本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、1つまたは複数の治療に失敗した、またはその治療に対して不応性である対象に投与される。治療に対して「不応性」であるがんとは、がん細胞の少なくともいくらかの重要な部分も、治療に応答して殺滅されず、またはそれらの細胞分裂が停止されないことを意味する。がん細胞が不応性であるかどうかの決定は、治療のがん細胞への効果を評価するための当技術分野において公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロのいずれかで、そのような関連における不応性の当技術分野で認められた意味を用いて行うことができる。
本発明の組成物の治療有効量またはレジメンは、化学療法およびホルモン療法などの異なる治療レジメンに対して抵抗性のがん細胞の進展に関連している、サイトカインIL−6のレベルが増加している患者に投与することができる。
本発明の組成物は、本明細書に提供されているような抗体阻害剤、オリゴヌクレオチド阻害剤、小分子阻害剤、またはカルシウムチャネルブロッカーの任意の組合せを含み、1つまたは複数のHs.459642産物阻害剤を組み合わせて含んでもよい。本発明はさらに、本明細書に記載されているような任意の他の抗がん治療と併用した、Hs.459642産物阻害剤の任意の組合せを提供する。
がん幹細胞の量は、当業者に公知の標準技術を用いてモニターすることができる。がん幹細胞は、例えば、組織/腫瘍試料、血液試料、または骨髄試料などの試料を対象から採取し、試料中のがん幹細胞を検出することにより、モニターすることができる。試料中のがん幹細胞の量(例えば全細胞または全がん細胞の、パーセンテージとして表されてもよい)は、がん幹細胞におけるHs.459642産物の発現を検出することにより評価することができる。当業者に公知の技術は、これらの活性を測定するために用いることができる。Hs.459642産物の発現は、例えば、イムノアッセイによってアッセイすることができ、そのイムノアッセイには、ウェスタンブロット、免疫組織化学法、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈殿アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光イムノアッセイ、免疫蛍光法、プロテインAイムノアッセイ、フローサイトメトリ、およびFACS分析が挙げられるが、それらに限定されない。そのような状況において、対象由来の試験試料におけるがん幹細胞の量は、参照試料(例えば、検出可能ながんを有しない対象由来の試料)中の幹細胞の量と、または所定の参照範囲と、またはより早い時点(例えば、治療前、または治療中)での患者におけるCSCと結果を比較することにより、決定され得る。
本開示は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物に特異的に結合する作用物質またはマーカーを個体、または個体から採取された生体試料に投与することによる、幹細胞およびがん幹細胞の検出のための方法を提供する。
本開示はさらに、Hs.459642ユニジーンクラスター産物に方向づけられた抗体を個体、または個体から採取された生体試料に投与することによる、幹細胞およびがん幹細胞の検出のための方法を提供する。例えば、腫瘍内のHs.459642ユニジーンクラスター産物特異的抗体の検出は、腫瘍内のCSCを同定する。
前述のマーカーは、免疫組織化学法またはセルソーティングなどの通常の方法を用いて、がん幹細胞を同定するために用いることができる。がん幹細胞は、本質的には、Al-Hajjら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:3984〜3983、2003により記載されたセルソーティング方法を用いて同定することができる。本発明は、Hs.459642ユニジーンクラスター産物を発現するがん幹細胞が、抗Hs.459642産物抗体を用いて同定することができるように、この方法の適応を提供する。
一実施形態において、がん幹細胞の同定は、標準セルソーティング手順を用いて、フローサイトメトリによって実施することができる。例えば、通常の技術を用いて、患者浸出液または生検から得られた細胞は、壊死組織片および赤血球夾雑物を除去するためにその液体(典型的には、500ml〜2L)をまず、フィコール処理により処理してもよい。ゲーティングもまた、血液細胞に関して区別するために実行することができる。がん幹細胞表現型分析のためのフローサイトメトリ染色は、「系統陰性」細胞を同定することができる。FACS分析について、FITC標識抗Hs.459642産物抗体が、がん患者腫瘍組織由来の細胞をアッセイするために用いることができる。
本発明の抗Hs.459642産物抗体は、がんの管理において、様々な診断アッセイ、画像化方法論、および治療方法に用いることができる。例えば、個体においてがん幹細胞の成長を阻害し、またはがん幹細胞を排除することにおける本方法の効力は、Hs.459642産物を発現するがん幹細胞の存在を決定するための治療前および治療後の生検の分析、免疫組織化学分析、またはセルソーティング分析によるなどの治療前および治療後に個体から採取された試料の分析によって確認することができる。候補化合物は、単離されていても、または単離されてなくてもよく、純粋でも、部分的に精製されていても、または粗混合物の形でもよい;例えば、それは、細胞、細胞由来の溶解物もしくは抽出物、または細胞由来の分子の形をとってもよい。候補化合物が、1つより多い分子実体を含む組成物内に存在する場合、組成物は、そのまま試験され得、および/または任意で、適切な手順によって分画され、その分画された試料が、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤、特にCACNA1Hの阻害剤として作用する、組成物の特定の画分または成分を同定するための本発明の方法または別の方法を用いて、試験され得ることが企図される。試験組成物の細画分が、Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害剤として同定されたサブコンビネーションから不活性成分を排除するという最終目的の下、再分画され、本発明の方法を用いて繰り返し、アッセイされてもよいことがさらに企図される。化合物の単離、精製、および/または特徴づけの介在するステップは、必要に応じて、または適切ならば、含まれてもよい。
候補化合物は、合成または天然の化合物の大きいライブラリーの形で得ることができる。糖、ペプチド、および核酸に基づいた化合物のランダムおよび定方向合成のために多数の手段が、現在、用いられており、当技術分野において周知である。合成化合物ライブラリーは、いくつかの会社から市販されており、その会社には、Maybridge Chemical Co.(Trevillet、Cornwall、UK)、Comgenex(Preton、N.J.)、Brandon Associates(Merrimack、N.H.)、Microsource(New Milford、Conn.)、およびAldrich(Milwaukee、Wis.)が挙げられる。コンビナトリアルライブラリーもまた入手可能であり、または標準手順に従って調製することができる。あるいは、細菌、真菌、植物、および動物の抽出物の形をとる天然化合物のライブラリーが、例えば、Pan Laboratories(Bothell、Wash.)もしくはMycoSearch(North Carolina)から入手でき、または容易に作製することができる。追加として、天然の、および合成的に作製されたライブラリーおよび化合物は、通常の化学的、物理的、および生化学的手段を通して容易に修飾される。
本出願はさらに、以下の非限定的例によって記載される。
Hs.459642ユニジーンクラスター産物の阻害のがん幹細胞への効果を決定するために、2つのT型カルシウムチャネル阻害剤の効果を研究し、CACNA1H阻害が、さらなる抗がん治療に対するがん細胞の感受性を増加させるかどうかを決定した。多形神経膠芽腫前駆体細胞を含む神経膠腫幹細胞系中に各阻害剤をインビトロで投与し、続いて、抗がん剤で治療した。CACNA1H阻害剤に続いて抗がん剤を投与する併用治療の後、細胞増殖を示す蛍光強度、より高い強度は細胞増殖の増加を示す、を分析した。
テモゾロミド(TMZ)への神経膠腫幹細胞(GSC)の感受性増加に対するミベフラジル(Mi)の効果。GSCを24ウェルプレートに50,000細胞/ウェルで一晩播種した。それらを、ヒト組換えEGF、bFGF(R&D systems)を追加した無血清neurobasal培地(Invitrogen)中、37℃で加湿された5%CO2環境下で成長させた。細胞を、T型カルシウムチャネルブロッカーである30nMの最終濃度でのミベフラジル、または3μMの最終濃度でのTTL−1177で、24時間処理し、洗浄し、その後5μMの最終濃度での抗がん剤テモゾロミドで24時間処理した。各ウェルにおいて10%alamarBlue(登録商標)の最終濃度に達するように、試薬alamarBlue(登録商標)(Invitrogen)を各ウェルへ加えた。プレートを1〜2時間インキュベートし、540nmの励起波長および590nmで測定される発光での蛍光読み取りのために、100μlの上清を96ウェルプレートに移した。GBM、多形神経膠芽腫。Mi、ミベフラジル(Mi)。TMZ、テモゾロミド。GSC、神経膠腫幹細胞。
図4に見られるように、蛍光強度は、Mi、続いてTMZを含んだ併用療法を施行された細胞において劇的に低下した。
テモゾロミド(TMZ)へのGSCの感受性増加に対するTTL−1177(TTL)の効果。GSCを、図4と同じ方法を用いて播種した。細胞を、T型カルシウムチャネルブロッカーのTTL−1177(30μM)で24時間処理し、その後、テモゾロミド(5μM)で24時間処理した。細胞を、上記のように、alamarBlue(登録商標)アッセイを用いて試験した。GBM、多形神経膠芽腫。TTL、TTL−1177。GSC、神経膠腫幹細胞。
図5に示されているように、蛍光強度は、TTL−1177、続いてTMZを含んだ併用療法を施行された細胞において劇的に低下した。
患者は、患者の肺において明らかな腫瘍によって特徴づけられる肺がんを有する。肺腫瘍の生検により患者から取り出されたがん細胞の免疫組織化学的分析を実施する。抗Hs.459642産物抗体、具体的にはCACNA1Hに結合する抗体を、試料中に存在するCACNA1H抗原への抗体の結合を可能にするのに適した条件下で、患者生検試料に適用する。処理後の試料の分析により、試料中のCACNA1H陽性細胞の存在によって同定されるように、腫瘍内のCSCの亜集団が明らかにされる。
CACNA1H特異的抗体、またはCACNA1HのRNA配列に相補的なRNAアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤での治療、続いて、化学療法の抗がん剤での治療を含んだinterlaced therapyレジメンで患者を治療する。
併用療法に応答して、患者の腫瘍は退行し、転移は形成しない。
本発明は、様々な特定の、かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変更および改変がなされ得ることは理解されるべきである。本明細書に具体的に記載されたもの以外の組成物、方法、装置、装置要素、材料、手順、および技術が、過度の実験に頼らずに、本明細書に幅広く開示されているような本発明の実施に適用できることは、当業者に明らかであろう。本明細書に記載された組成物、方法、装置、装置要素、材料、手順、および技術の全ての当技術分野で公知の機能的等価物は、本発明によって包含されることが意図される。範囲が開示されるときはいつでも、全ての部分的範囲および個々の値が包含される。本発明は、本明細書に例示された任意のものを含む、開示された実施形態によって限定されるべきではなく、その実施形態は、例または例証として示され、限定としてではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
Claims (22)
- 幹細胞またはがん幹細胞の増殖、分化、または進展の阻害を必要としている患者において、幹細胞またはがん幹細胞の増殖、分化、または進展の阻害に使用するための、CACNA1H産物のアンタゴニスト。
- 1つまたは複数の追加の抗がん治療と併用して投与するための、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 追加の抗がん治療が、手術、放射線療法、または化学療法剤の投与である、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- 追加の抗がん治療より前に投与するための、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- 追加の抗がん治療と同時に投与するための、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストがCACNA1H産物特異的抗体である、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- CACNA1H産物特異的抗体がモノクローナルである、請求項6に記載のアンタゴニスト。
- CACNA1H産物特異的抗体がポリクローナルである、請求項6に記載のアンタゴニスト。
- CACNA1H産物特異的抗体が完全または部分的ヒト化モノクローナル抗体である、請求項7に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチドアンタゴニストである、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 患者のがん性細胞が癌幹細胞を含む、前記患者における癌の治療に使用するためのCACNA1H産物のアゴニスト。
- アンタゴニストが抗体である、請求項11に記載のアンタゴニスト。
- がんが腫瘍である、請求項11に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストが抗体である、請求項13に記載のアンタゴニスト。
- 患者におけるがん幹細胞の存在が、治療の前に決定される、請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 患者におけるがん幹細胞の存在が、患者から試料を採取し、前記試料中のがん幹細胞の存在を決定することにより決定されるものである、請求項15に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストが抗体である、請求項15または16に記載のアンタゴニスト。
- 試料中のがん幹細胞の存在が、CACNA1H産物に対する抗体を用いて決定されるものである、請求項17に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストが、放射線療法または化学療法剤と併用して投与するためのものである、請求項11に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストが抗体である、請求項19に記載のアンタゴニスト。
- 放射線療法または化学療法剤の投与が、アンタゴニストを投与する前に行われるものである、請求項19に記載のアンタゴニスト。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のアンタゴニストを含む、薬理学的組成物。
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