JP2014524747A - ウイルス抗原およびワクチンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は以下の局面、主題および好ましい態様を提供し、それらはそれぞれ単独で若しくは組合せで利用されて本発明の目的を解決することに寄与する。すなわち、
(1)以下の段階すなわち
a)エンベロープウイルスを含んでなる液体を提供する段階、
b)前記エンベロープウイルスを含んでなる液体を澄明化して前記エンベロープウイルスを含んでなる液体収集物をもたらす段階、
c)段階b)後に得られる液体収集物の容量を低減して濃縮された液体収集物を得る段階、
d)洗剤、または陽イオン性洗剤を含んでなる若しくはそれよりなる洗剤の混合物を段階c)で得られる濃縮された液体収集物に添加することにより、該液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階、
e)段階d)後に得られる組成物からウイルスコアを分離する段階、
f)場合によっては、段階e)後に得られる組成物から陽イオン性洗剤を除去する段階、および
g)ウイルス抗原を精製する段階
を示される順序で含んでなり、
段階c)に段階d)が直接続く、
エンベロープウイルス由来のウイルス抗原の製造方法。
1)に記載の方法。
ィロウイルス、ラブドウイルス、ブニヤウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルスおよびアレナウイルスを含んでなり、また、エンベロープDNAウイルスはヘパドナウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスを含んでなり、好ましくはエンベロープウイルスがエンベロープRNAウイルスから選択され、より好ましくはエンベロープウイルスがオルソミクソウイルス、最も好ましくはインフルエンザウイルスA、B若しくはCのようなインフルエンザウイルスである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
フは好ましくは100kDa以上およびより好ましくは300kDa以上である。さらに、該膜の分子量カットオフは好ましくは500kDa以上でない。
マトグラフィーのようなクロマトグラフィー段階を含んでなり、そして、上で定義されるモル濃度を有する組成物は緩衝液、例えば使用されるそれぞれのクロマトグラフィー法と組合せの使用に適する塩を含んでなる負荷緩衝液および/若しくは平衡化緩衝液である。
i)細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物から得られるエンベロープウイルスを含有する液体収集物の容量を低減してそれにより濃縮された液体収集物を得る段階、および
ii)洗剤、若しくは陽イオン性洗剤を含んでなる洗剤の混合物を段階i)で得られる濃縮された液体収集物に添加することにより液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階であって、
段階i)に段階ii)が直接続き、ならびに
それによりワクチン製剤中に存在する宿主細胞DNAの低減が最低2.5対数、好ましくは最低3.0対数、より好ましくは最低3.5対数、なおより好ましくは最低4.0対数である、
を示される順序で含んでなる、細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物由来のウイルス抗原を含有するワクチン製剤の製造方法の使用。
本発明は今や、好ましい態様および実施例によりより詳細に記述されるが、それらはしかしながら具体的説明の目的上のみ提示されかつ本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると理解されるべきでない。
について、現在(2011年)耐えられる汚染の最大量は、1用量あたり120μgのヘマグルチニン(HA)以外のタンパク質および1用量あたり10ngのDNA(こうした言及において、1用量は500μlのワクチン製剤に対応する)である。本発明の方法のさらなる一利点は、それを細胞に基づく若しくは卵に基づく系で増殖されるウイルスに独立に適用し得ることである。従って、例えば細胞に基づく系をウイルス増殖に使用する場合、本発明の方法は宿主細胞DNA汚染の大きな低減を提供し、また、卵に基づく系をウイルス増殖に使用する場合、該方法は卵培養物から生じる汚染の低減を提供する。
a)エンベロープウイルスを含んでなる液体を提供する段階、
b)前記エンベロープウイルスを含んでなる液体を澄明化して前記エンベロープウイルスを含んでなる液体収集物をもたらす段階、
c)段階b)後に得られる液体収集物の容量を低減して濃縮された液体収集物を得る段階、
d)洗剤、若しくは陽イオン性洗剤を含んでなる洗剤の混合物を段階c)で得られる濃縮された液体収集物に添加することにより、該液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階、
e)段階d)後に得られる組成物からウイルスコアを分離する段階、
f)場合によっては、段階e)後に得られる組成物から陽イオン性洗剤を除去する段階、および
g)ウイルス抗原を精製する段階
をこの順序で含んでなり、
段階c)に段階d)が直接続く、
エンベロープウイルス由来のウイルス抗原の製造方法に関する。
ら選択され、とりわけ好ましいエンベロープRNAウイルスはインフルエンザA、インフルエンザB若しくはインフルエンザCのようなオルソミクソウイルスである。
支持物質を除去することがこの澄明化段階の目的である。本発明の意味内で、澄明化段階は例えば液体から微粒子物質を除去するが、しかしエンベロープウイルスのウイルス抗原の80%以上を保持する。タンパク質不純物は例えばアラントイン、コラーゲンおよび/若しくは卵アルブミンのようなアルブミンであり得る。澄明化のため、当業者に既知であるいずれの適する手段若しくは方法も使用し得る。とりわけ、接線流濾過(TFF)、深層濾過若しくは遠心分離を適用し得る。それに関して、それぞれ適用される澄明化手段(TFF、深層濾過、遠心分離)のそれぞれの状況は、上で示される目的が達成されるような方法で選ばれる。一般に、およびこの目的を考えれば、それぞれの手段のそれぞれの前記状況は当業者に既知である。本発明の好ましい一態様において、遠心分離を適用する場合、10000gに等しいか若しくはより小さい遠心力を2分(min)に等しいか若しくは未満の時間適用し得る。この澄明化段階で2分に等しいか若しくは未満の時間、より小さい遠心力、例えば1000gに等しいか若しくは未満、好ましくは500gに等しいか若しくは未満、より好ましくは300gに等しいか若しくは未満を適用することは、本発明の有益な効果になおより寄与し、例えば、それはウイルス抗原のさらに高められた回収率に寄与し得る。遠心分離を適用する場合のさらなるパラメータに関して、ならびに接線流濾過若しくは深層濾過のパラメータに関して、本明細の別の場所に言及がなされる。
および/若しくはβ−プロピオラクトンでのウイルスの処理を包含する不活化は段階d)の前に実施されない。別の局面において、ウイルスの不活化の段階をエンベロープウイルスの可溶化の段階後すなわち段階d)後に適用することが可能である。なおさらなる一局面において、不活化段階は段階a)ないしf)の間に全く実施されない。これは、例えば費用および/若しくは作業に関する本発明の方法の強化にさらに寄与し得る。ときに、β−プロピオラクトンは、ウイルス増殖が細胞に基づく系で実施された場合に存在し得る残余の宿主細胞DNAの不活化にもまた使用される。しかしながら、β−プロピオラクトンはDNAのみならずしかし生成物抗原(ウイルス抗原)もまたアルキル化するアルキル化剤であり、そして従って前記抗原の例えば安定性および/若しくは免疫原性に関して品質に負の影響を与えるかもしれない。従って、驚くべきことに、β−プロピオラクトンのような不活化剤の省略にもかかわらず、(ワクチン製剤のような)最終生成物中の最大の許容される宿主細胞DNA不純物の限界に従うことができることが、本発明の方法の一利点である。
せずかつ所望の抗原の免疫原性を変えないような化学物質が選ばれる。
とが好ましい。
ヌクレアーゼ処理を伴わずにさえ達成され得ることは今や驚くべきことに見た。これは費用効率および時間に関して該方法を大きく高める。さらに、BPL処理は必要とされずそしてあれば所望の場合に制限され得る。ある態様においてBPL処理は段階d)の前に実施されず、ある態様においてBPL処理は全く実施されない。
交換クロマトグラフィーおよび疎水性相互作用クロマトグラフィーである。
i)細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物から得られるエンベロープウイルスを含有する液体収集物の容量を低減してそれにより濃縮された液体収集物を得る段階、および
ii)段階a)で得られる濃縮された液体収集物に洗剤、若しくは陽イオン性洗剤を含んでなる洗剤の混合物を添加することにより、液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階
を示される順序で含んでなる、細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物由来のウイルス抗原を含有するワクチン製剤の製造方法の使用も指し、
段階i)に段階ii)が直接続き、かつ
ワクチン製剤中に存在する宿主細胞DNAの低減が最低2.5対数、好ましくは最低3.0対数、より好ましくは最低3.5対数である。
本実施例は、インフルエンザウイルス収集物を、最小限の生成物損失を伴いかつ宿主細胞DNAの3対数以上の低減を伴いウイルス表面抗原ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)の部分的に精製された中間体に加工する方法を示す。得られる中間体はクロマトグラフィーを使用することによりさらに精製されることができる。
中間体である。HAを一元放射免疫拡散法(SRD)により測定し、また、DNAを定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)により測定した。
A/Uruguay X−175C、3220gで8min澄明化、300kDaカセットを使用して10倍濃縮、900μg/mlのTween−80および3000μg/mlのCTABで可溶化、100,000gで30min遠心分離、ならびにAmberlite処理された収集物のHA回収率。可溶化中に導入される希釈について補正された後の全体的濃縮係数は4倍である。すなわち、
実施例2は、澄明化、濃縮、可溶化されたAmberlite収集物の濾液のHAおよびNA抗原を、その総タンパク質(TP)/100μg HAが240μg/100μg
HAより低くかつその宿主細胞DNAが20ng/100μg HA未満となるようにイオン交換クロマトグラフィーにより十分に精製し得ることを示す。NA抗原はHA抗原と一緒になって共精製される。
実施例3は、澄明化、濃縮、可溶化されたAmberlite収集物の濾液のHAおよびNA抗原を、その総タンパク質/100μg HAが240μg/mlより低くかつその宿主細胞DNA含量が20ng/100μg HA未満となるように疎水性相互作用クロマトグラフィーにより十分に精製し得ることを示す。NA抗原はHA抗原と一緒になって共精製される。
方法および材料
インフルエンザウイルスをMDCK細胞中で増殖させた。収集物を300gで2min若しくは3220gで8minの遠心分離により澄明化した。澄明化された収集物は100〜300kDaカセットを使用するTFFにより多様な倍数濃縮した。澄明化されかつ濃縮された収集物を、600〜3000μg/mlのCTABおよび300〜900μg/mlのTween−80を使用して2〜8℃で可溶化した。澄明化、濃縮かつ可溶化された収集物を2〜8℃で100,000gで30min.遠心分離した。上清を収集した。Amberliteを、100:1のCTABの質量に対するAmberliteの質量の比で、収集された上清に添加した。2〜8℃で16hインキュベーション後に、添加されたAmberliteは該懸濁液に5μm深層フィルターを通過させることにより除去した。濾液をHA−SRD(一元放射免疫拡散アッセイ)、NA、DNAについて測定し、また、総タンパク質分析を実施した。
本実施例は、高濃縮係数および陽イオン性洗剤の高濃度の組合せが抗原の回収率および宿主細胞DNAの除去の双方に好ましいことを示す。使用された株はB/Brisbaneであった。澄明化および濃縮後に収集物を洗剤の存在下に多様な条件でインキュベートした。洗剤の濃度、インキュベーション時間および濃縮係数は多様であった。CTABの濃度および濃縮係数の主要表面抗原HAの回収率およびDNA低減に対する影響を図1お
よび図2に示した。見ることができるとおり、陽イオン性洗剤の濃度および濃縮係数の増大が生成物の回収率(図1)および宿主細胞DNAの低減(図2)双方に有益である。
本実施例は、B/Florida/4/2006の高い生成物回収率および宿主細胞DNAの大きな低減の双方が、3000μg/mlのCTABおよび900μg/mlのTween−80を使用することならびに次いで100,000gで30minの遠心分離により実現され得ることを示す。
本実施例は、A/Wisconsinの高い生成物回収率および宿主細胞DNAの大きな低減の双方が、3000μg/mlのCTABおよび900μg/mlのTween−80を使用することならびに次いで100,000gで30minの遠心分離により実現され得ることを示す。
本実施例は、A/Victoriaの高い生成物回収率および宿主細胞DNAの大きな低減の双方が、3000μg/mlのCTABおよび900μg/mlのTween−80を使用することならびに次いで100,000gで30minの遠心分離により実現され得ることを示す。
本実施例は、A/Californiaの高い生成物回収率および宿主細胞DNAの大きな低減の双方が、3000μg/mlのCTABおよび900μg/mlのTween−80を使用することならびに次いで100,000gで30minの遠心分離により実現され得ることを示す。
Claims (28)
- 以下の段階すなわち
a)エンベロープウイルスを含んでなる液体を提供する段階、
b)前記エンベロープウイルスを含んでなる液体を澄明化して前記エンベロープウイルスを含んでなる液体収集物をもたらす段階、
c)段階b)後に得られる液体収集物の容量を低減して濃縮された液体収集物を得る段階、
d)洗剤、若しくは陽イオン性洗剤を含んでなる洗剤の混合物を段階c)で得られる濃縮された液体収集物に添加することにより、該液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階、
e)段階d)後に得られる組成物からウイルスコアを分離する段階、および
f)場合によっては、段階e)後に得られる組成物から陽イオン性洗剤を除去する段階、ならびに
g)ウイルス抗原を精製する段階
を示される順序で含んでなり、
段階c)に段階d)が直接続く、
エンベロープウイルス由来のウイルス抗原の製造方法。 - エンベロープウイルスを特異的に精製することに向けられる精製段階が段階d)の前に実施されない、請求項1に記載の方法。
- 実施される唯一のクロマトグラフィー段階が段階g)で実施される、請求項1若しくは2に記載の方法。
- 密度勾配超遠心分離法および/若しくはクロマトグラフィーが段階d)の前に実施されない、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 不活化段階および/若しくはウイルス除去段階が実施される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階c)の容量が最低4、好ましくは最低5の係数だけ低減される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 陽イオン性洗剤の最終濃度が最低2000μg/mlである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 陽イオン性洗剤が四級アンモニウム陽イオンに基づく、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階b)に段階c)が直接続きこれに段階d)が直接続く、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 洗剤交換が起こらない、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- ヌクレアーゼ若しくは他のDNA消化酵素が段階d)の前に添加されず、好ましくはヌクレアーゼが該方法のいずれの段階でも添加されない、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- エンベロープウイルスが、エンベロープRNAウイルス、エンベロープDNAウイルス
若しくはエンベロープレトロウイルスよりなる群から選択され、エンベロープRNAウイルスがフラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、D型肝炎ウイルス、フィロウイルス、ラブドウイルス、ブニヤウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルスおよびアレナウイルスを含んでなり、また、エンベロープDNAウイルスがヘパドナウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスを含んでなり、好ましくはエンベロープウイルスがエンベロープRNAウイルスから選択され、より好ましくはエンベロープウイルスがオルソミクソウイルス、最も好ましくはインフルエンザウイルスA、B若しくはCのようなインフルエンザウイルスである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。 - 段階a)の液体が、細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物若しくは卵に基づくエンベロープウイルス増殖培養物由来である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物が、哺乳動物細胞株、好ましくは動物細胞株の細胞を含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 細胞が接着細胞として培養される、請求項14に記載の方法。
- 卵に基づくエンベロープウイルス増殖培養物が鶏卵を含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 段階a)の液体が使い捨てバイオリアクターを使用することにより製造される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階b)が、遠心分離、接線流濾過および深層濾過よりなる群から選択される方法を適用することにより実施される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階c)が、接線流濾過、超遠心分離法および沈殿よりなる群から選択される方法を適用することにより実施される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階e)が超遠心分離法および接線流濾過よりなる群から選択される方法を適用することにより実施される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 段階g)がクロマトグラフィーを適用することにより実施され、好ましくは、クロマトグラフィーが、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーよりなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- ウイルス抗原がエンベロープウイルスの一部であり、好ましくはウイルス抗原がウイルスタンパク質である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- ウイルスタンパク質がインフルエンザウイルスからのHAおよび/若しくはNAである、請求項22に記載の方法。
- 得られるウイルス抗原を製薬学的組成物中に処方する付加的な段階を含んでなる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 製薬学的組成物がワクチン製剤若しくはその中間体であり、好ましくは製薬学的組成物がインフルエンザウイルスワクチンである、請求項24に記載の方法。
- 段階g)が、25℃に言及される場合、3.0に等しいか若しくはより大きいないし5
.0mS/cm未満の間、好ましくは3.5に等しいか若しくはより大きいないし4.7mS/cmに等しいか若しくは未満の間の範囲、なおより好ましくは3.6に等しいか若しくはより大きいと4.65mS/cmに等しいか若しくは未満の間の範囲の伝導率を有する組成物の使用を含んでなる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。 - 段階g)が、25℃に言及される場合、1.0Mに等しいか若しくはより大きいないし3.5Mに等しいか若しくは未満の間の範囲、好ましくは1.0Mに等しいか若しくはより大きいないし3.0Mに等しいか若しくは未満の間の範囲、より好ましくは1.5Mに等しいか若しくはより大きいないし3.0Mに等しいか若しくは未満の間の範囲、およびなおより好ましくは1.5Mに等しいか若しくはより大きいないし2.6Mに等しいか若しくは未満の間の範囲のモル濃度を有する組成物の使用を含んでなる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 以下の段階すなわち
i)細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物から得られるエンベロープウイルスを含有する液体収集物の容量を低減してそれにより濃縮された液体収集物を得る段階、および
ii)洗剤、若しくは陽イオン性洗剤を含んでなる洗剤の混合物を段階i)で得られる濃縮された液体収集物に添加することにより液体収集物中に存在するエンベロープウイルスを可溶化する段階であって、
段階i)に段階ii)が直接続き、ならびに
それによりワクチン製剤中に存在する宿主細胞DNAの低減が最低2.5対数である、
を示される順序で含んでなる、細胞に基づくエンベロープウイルス増殖培養物由来のウイルス抗原を含有するワクチン製剤の製造方法の使用。
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